ES2250967T3 - Derivados de fenilpirimidina sustituidos, utiles en el tratamiento o prevencion de los trastornos del snc. - Google Patents

Derivados de fenilpirimidina sustituidos, utiles en el tratamiento o prevencion de los trastornos del snc.

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ES2250967T3
ES2250967T3 ES95120378T ES95120378T ES2250967T3 ES 2250967 T3 ES2250967 T3 ES 2250967T3 ES 95120378 T ES95120378 T ES 95120378T ES 95120378 T ES95120378 T ES 95120378T ES 2250967 T3 ES2250967 T3 ES 2250967T3
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Abstract

SE PRESENTA UNA CLASE DE COMPUESTOS DE FENILPIRIMIDINA SUSTITUIDOS QUE SON POTENTES INHIBIDORES DEL AMINOACIDO EXCITATORIO, GLUTAMATO. LOS COMPUESTOS SON UTILES EN EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE UNA GAMA DE ENFERMEDADES DEL CNS QUE INCLUYEN LOS DAÑOS ISQUEMICOS CEREBRALES Y LA EPILEPSIA.

Description

Derivados de fenilpirimidina sustituidos, útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos del SNC.
Compuestos farmacológicamente activos sobre el SNC.
La presente invención se refiere a una clase de compuestos de pirimidina que son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central (SNC) tales como la prevención de lesiones isquémicas cerebrales, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a su uso en el tratamiento de dichos trastornos, y a métodos de preparación de los mismos.
El glutamato es un aminoácido excitatorio que funciona como neurotransmisor. Sin embargo, cuando su concentración extracelular es suficientemente alta, el glutamato actúa como una poderosa neurotoxina, capaz de matar neuronas en el sistema nervioso central (Rothman & Olney (1986) Prog. Brain. Res., 63, 69). Se ha considerado que el efecto neurotóxico del glutamato está implicado en una serie de trastornos y estados patológicos del sistema nervioso central entre los que se incluyen lesión isquémica cerebral, epilepsia y trastornos neurodegenerativos crónicos tales como enfermedad de Alzheimer, trastornos del sistema motor y corea de Huntington (Meldrum Clinal Science (1985) 68 113-122). Se ha considerado además que el glutamato está implicado en otros trastornos neurológicos tales como maniaco-depresión, depresión, esquizofrenia, síndrome neurológico de altas presiones, dolor crónico, neuralgia del trigémino y migrañas.
La solicitud de Patente Europea Nº 21121 des un grupo de 3,5-diamino-6-(fenil sustituido)-1,2,4-triazinas que son activas en el tratamiento de trastornos del SNC, por ejemplo, en el tratamiento de la epilepsia. Se ha visto ahora que un compuesto descrito en esa solicitud, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina (lamotrigina), inhibe la liberación de aminoácidos excitatorios, glutamato y aspartato (Leach et al., Epilepsia 27, 490-497 1986, A.A. Millar et al. New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum and Porter 165-177, 1987).
Los autores de la presente invención han encontrado ahora que una serie de compuestos de pirimidina sustituidos, como se define en la Fórmula I, son inhibidores potentes de la liberación de glutamato; estos compuestos son útiles en el tratamiento de los trastornos y estados patológicos del sistema nervioso central mencionados anteriormente. Los compuestos de pirimidina de fórmula I también son inhibidores de la liberación de aspartato.
Por lo tanto, de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención se proporciona 
\hbox{una pirimidina de
fórmula I:}
1
en la que,
R_{1} es N-metilpiperazinilo;
R_{2} es amino;
R_{3} se selecciona entre trifluorometilo, hidrógeno, metilo, benciloximetilo, metoximetilo y metiltiometilo;
R_{4} es cloro; y
al menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7} es cloro, y los restantes R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan entre hidrógeno y cloro en el caso de R_{5} y R_{7}, y entre hidrógeno, cloro y nitro en el caso de R_{6}, excepto que R_{6} no es hidrógeno cuando R_{1} es N-metilpiperazino, R_{2} es amino, cada uno de R_{3} y R_{6} es hidrógeno y cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{7} es cloro;
R_{8} es hidrógeno;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
Ciertas pirimidinas de Fórmula (I) son quirales, y se entenderá que en algunos casos, la Fórmula (I) incluye tanto la mezcla racémica como los enantiómeros individuales de dichos compuestos.
R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan preferiblemente entre hidrógeno y cloro.
Una característica preferida de la Fórmula (I) es que al menos uno de R_{5} y R_{7} son cloro. En particular, es preferible que ambos R_{5} y R_{7} sean cloro. Dichos compuestos son inhibidores muy potentes de la liberación de glutamato.
La presente invención proporciona también una subclase de pirimidinas de Fórmula (I), que aunque son potentes inhibidores de la liberación de glutamato solo muestran efectos inhibitorios débiles (es decir, tienen una IC_{50} > 20 \mum) o insignificantes sobre la enzima dihidrofolato reductasa. En consecuencia, en una realización preferida de la presente invención se proporcionan pirimidinas de Fórmula (I) en las que R_{1} a R_{8} son como se han definido anteriormente en este documento con la condición de que cuando
R_{7} es cloro, entonces
R_{3} es hidrógeno, metilo o metoximetilo y/o
R_{6} es nitro;
o con la condición de que cuando
R_{6} es cloro entonces
R_{4} es cloro, y R_{3} es hidrógeno, metoximetilo, metilo o halo.
Los compuestos preferidos de la presente invención son:
2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)-6-trifluorometilpirimidina;
2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)-6-metilpirimidina;
2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-amino-5-(2,4-diclorofenil) pirimidina; y
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida la presente invención proporciona también una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de una pirimidina como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento o profilaxis de trastornos agudos o crónicos del sistema nervioso central de mamíferos. El estado agudo comprende isquemia cerebral que puede surgir por diversas causas incluyendo apoplejía, parada cardiaca, cirugía de derivación coronaria, anoxia neonatal e hipoglucemia; también lesiones físicas o traumatismo de la médula espinal o craneal. Los trastornos neurodegenerativos crónicos que pueden tratarse incluyen enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, atrofia olivoponteocerebral y trastornos del sistema motor. Otras afecciones neurológicas que pueden tratarse con un compuesto de la invención incluyen depresión, depresión maniaca, esquizofrenia, dolor crónico, epilepsia, neuralgia trigeminal y migraña.
Un compuesto de la invención puede usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central de un mamífero en el que está implicado el glutamato extracelular.
Por lo tanto puede tratarse un mamífero predispuesto o que tiene niveles de glutamato extracelular neurotóxico del sistema nervioso central.
Ciertas fenilpirimidinas sustituidas de la presente invención se conocen en la técnica por tener actividad antimalárica. Véase por ejemplo, Brit. J. Pharmacol. 6, 185-200 (1951); JACS, 73, 3763-70, (1951). Otras fenolpirimidinas se conocen a partir de Chem. Biol. Ptderidines, 463-468, (1982) y Pharmacotherap. Budesinsky, pág. 129-141, (1963), ed. Oldrich Hanc.
Aún así, los compuestos de la presente invención son nuevos y de acuerdo con la presente invención proporcionan una pirimidina de Fórmula (I) o una sal de adición de ácidos de la misma en la que R_{1} a R_{8} son como se han definido anteriormente en este documento.
Los nuevos compuestos preferidos de la presente invención incluyen los siguientes, refiriéndose los números a los Ejemplos que aparecen posteriormente en este documento:
Ejemplo Nº
1. 4-Amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(2,3,5-triclorofenil)-6-trifluorometilpirimidina
2. 4-Amino-6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(2,3,5-triclorofenil) pirimidina
3. 2-N-metilpiperazinil-4-amino-5-(2,4-diclorofenil) pirimidina
o una sal de adición de ácidos de los mismos.
\newpage
Las sales de adición de ácidos adecuadas de los compuestos de Fórmula I incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácidos normalmente serán farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, las sales preferidas incluyen aquellas formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, succínico, oxálico, fumárico, maleico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico e isotiónico. Estas sales pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto como base libre con el ácido apropiado.
Mientras sea posible para los compuestos de Fórmula I administrarlos como materia prima, es preferible presentarlos como formulación farmacéutica. Las formulaciones de la presente invención comprenden un nuevo compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos aceptables para el mismo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular e intravenosa), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal y sublingual) aunque la vía más adecuada puede depender por ejemplo de la afección o trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de Fórmula I o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si fuera necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma de unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos conteniendo cada uno de ellos una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo puede presentarse también en forma de un bolo, electuario o pasta.
Puede prepararse un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos comprimidos prepararse comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada de manera de flujo libre desde dicho polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente lubricante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo que hay en su interior.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la solución sea isotónica con la sangre del receptor al que va destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de una sola dosis o multi-dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones de inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y cápsulas del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con los vehículos habituales tales como manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o sublingual, incluyendo grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa o goma arábiga.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se cita a continuación en este documento, o en una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debería entenderse que además de los ingredientes mencionados particularmente anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionados en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad del compuesto de Fórmula I que es eficaz a dicha dosificación o como múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, normalmente aproximadamente de 10 mg a 250 mg.
Los compuestos de la Fórmula I se usan preferiblemente para tratar trastornos o enfermedades del SNC por administración oral o inyección (intraparenteral o subcutánea). La cantidad precisa del compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico practicante. Sin embargo la dosis empleada dependerá de numerosos factores, incluyendo la edad y sexo del paciente, el trastorno preciso a tratar y su gravedad. Por lo tanto, por ejemplo, cuando se trata a un paciente con epilepsia el intervalo de dosis es probable que sea significativamente menor que cuando se trata a un paciente después de una isquemia para aliviar la lesión isquémica cerebral. También la vía de administración es probable que varíe dependiendo de la afección y su gravedad.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por vía oral o mediante inyección a una dosis de 0,1 a 30 mg/kg por día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de 8 a 2,400 mg/día y preferiblemente de 35 a 1,050 mg/día. Como ciertos compuestos de la Fórmula (I) son de acción prolongada, puede ser ventajoso administrar una dosis inicial de 70 a 2,400 mg el primer día y después una dosis menor de 20 a 1,200 mg en los días posteriores.
Un ejemplo de dichos compuestos de acción prolongada es 4-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(2,3,5-triclorofenil)-6-trifluorometilpirimidina.
Los compuestos de acción prolongada en la clínica son ventajosos porque son más fáciles de manejar. En la situación crónica, pueden administrarse sin infusión y hay la mínima intervención médica directa; también en afecciones agudas, la conformidad del paciente se estimula minimizando las dosificaciones diarias. A la inversa, los compuestos de corta acción permiten al médico controlar el efecto farmacológico del compuesto con gran precisión, ya que dichos compuestos se aclararán rápidamente del sistema nervioso central.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de una manera conocida para preparar compuesto análogos conocidos en la técnica (por ejemplo, JACS vol 73 (1951) 3763-70).
La presente invención proporciona también un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácidos del mismo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):
2
en la que R_{3} a R_{8} son como se han definido anteriormente en este documento, L es un grupo saliente, e Y es ciano con un compuesto o sal del mismo de fórmula (III):
(III)H_{2}N --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{NH}}
--- R_{1}
en la que R_{1} es como se ha definido anteriormente en este documento; aislando el compuesto de Fórmula (I) como base libre o como una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; y convirtiendo opcionalmente la base en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o en otra pirimidina de Fórmula (I) o una sal de adición de ácidos del mismo.
Si fuera necesario preparar un compuesto de Fórmula (I) en el que R_{6} sea nitro, esto puede realizarse a partir del compuestos de Fórmula (I) correspondiente en el que R_{6} es hidrógeno utilizando condiciones de nitración convencionales, por ejemplo, ácido sulfúrico y nitrato potásico, y después convirtiéndolo adicionalmente por medios de reducción convencionales al compuesto amino correspondiente, por ejemplo, utilizando PtO_{2}, AcOH, H_{2}.
Se entenderá que los compuestos amino o halo pueden convertirse adicionalmente en R_{4} a R_{8} como se ha definido en este documento por interconversión estándar, por ejemplo, mediante las sales de diazonio. Cuando R_{3} es alquilo este puede convertirse en perhaloalquilo, o un resto alquilo halogenado por reacción con el halógeno o N-halo succinimida apropiada (NXS) en un disolvente adecuado tal como ácido acético.
Cuando el producto del proceso anterior R_{3} es un grupo CH_{2}OH en el que R es alquilo o arilalquilo este producto puede convertirse en CH_{2}X por reacción con HX (X = halo), por ejemplo, en ácido acético y éste convertirse a su vez en el compuesto ciano correspondiente, por ejemplo, por tratamiento por ejemplo con fluoruro de cesio (CsF). Como alternativa, el grupo CH_{2}OR puede desalquilarse para dar el alcohol correspondiente, por ejemplo con Me_{3}Sil, y éste convertirse a su vez en fluorometilo con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST).
Cuando R_{3} contiene un resto alquiltio, éste puede oxidarse al sulfóxido y sulfona correspondientes usando por ejemplo MCPBA (ácido metacloroperbenzoico).
Se entenderá que pueden realizarse otras interconversiones según lo requieran los especialistas en la técnica usando metodologías estándar.
Los ejemplos de grupos salientes (L) adecuados incluyen alcoxi C_{1-4}, halo, anilino, morfolino, alquilamino C_{1-4}, bencilamino, o alquiltio.
Ventajosamente, R_{1} es N-metilpiperazinilo. Preferiblemente L es alcoxi C_{1-4}.
Preferiblemente la reacción del compuesto de Fórmula (I) y (II) se realiza en un disolvente no acuoso, por ejemplo, un alcanol, por ejemplo, etanol a temperaturas elevadas (por ejemplo, entre 50 a 110ºC) en una base, preferiblemente un alcanóxido, preferiblemente a reflujo usando etóxido sódico como base.
Los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica (JACS supra) por ejemplo por el método de JACS, 1952, 74, 1310-1313.
En la Fórmula (III) cuando R^{1} es metil piperazinilo esto puede hacerse por métodos convencionales, por ejemplo por reacción de un compuesto conocido de Fórmula (III) en el que R^{1} es N-metilpiperazina. Esta reacción preferiblemente tiene lugar a temperatura ambiente en agua.
La presente invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de una pirimidina de Fórmula (I) comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V):
3
en la que R_{3} a R_{8} e Y son como se han definido anteriormente en este documento y R_{10} y R_{11} son ambos alquilo o juntos forman un grupo -(CR_{2})_{n}- en el que R es hidrógeno o alquilo, y n es un entero de 2 a 4, con un compuesto de Fórmula (III) como se ha definido anteriormente.
Preferiblemente la reacción se realiza en un disolvente no acuoso, por ejemplo etanol, a reflujo usando etóxido sódico como base.
La presente invención proporciona también una formulación farmacéutica que comprende una pirimidina Fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más vehículos aceptables para la misma.
Preferiblemente dicha formulación farmacéutica es adecuada para administración oral y comprende una pirimidina de Fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más vehículos aceptables para la misma.
Más preferiblemente la presente invención proporciona cápsulas o comprimidos adecuados para administración oral, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de una pirimidina de Fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para la misma.
La presente invención proporciona además una formulación farmacéutica adecuada para administración parenteral que comprende una pirimidina de Fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma o uno o más vehículos aceptables para la misma.
Preferiblemente dicha formulación farmacéutica adecuada para administración parenteral se presenta en recipientes monodosis y comprende una pirimidina de Fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para la misma.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse también a partir de la dihidropirimidina correspondiente utilizando condiciones de deshidrogenación convencionales (por ejemplo, JCS, 1956, 1019).
Dichas dihidropirimidinas pueden prepararse por la reacción de un compuesto de Fórmula (II) en la que R_{3} a R_{8} son como se han definido y L es hidrógeno con un compuesto de Fórmula (III).
En los Ejemplos de la invención mostrados a continuación, las abreviaturas químicas y otras usadas son las convencionales en la técnica y tienen estos significados:
NaBH_{4} borohidruro sódico
CHCl_{3} cloroformo
NaHCO_{3} bicarbonato sódico
MgSO_{4} sulfato de magnesio
PBr_{3} tribromuro de fósforo
DMF dimetilformamida
KCN cianuro potásico
Et_{2}O éter dietílico
NaOEt etóxido sódico
EtOH etanol
H_{2}SO_{4} ácido sulfúrico
AcOH ácido acético
MeOH metanol
N_{2} nitrógeno
HCl ácido clorhídrico
NaOH hidróxido sódico
SiO_{2} sílice
DMSO dimetilsulfóxido
Na sodio
DME dimetoxietano
MeI yoduro de metilo (yodometano)
EtOAc acetato de etilo
CH_{2}Cl_{2} diclorometano
Et_{3}N trietilamina
MeNH_{2} metilamina
NH_{4}OH hidróxido de amonio
SOCl_{2} cloruro de tionilo
THF tetrahidrofurano
NaH hidruro sódico
CCl_{4} tetracloruro de carbono
DHFR dihidrofolato reductasa
PtO_{2} óxido de platino (catalizador de Adams)
NXS N-halo succinimida
X_{2} Halógeno
TFAA anhídrido trifluoroacético
CsF fluoruro de cesio
Me_{3}Sil yoduro de trimetilsililo
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
MCPBA ácido
AIBN \alpha,\alpha'-azoisobutironitrilo (2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
Ejemplo 1 Preparación de 4-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(2,3,5-triclorofenil)-6-trifluorometilpirimidina 1. Preparación de clorhidrato de N-metilpiperazinoformamidina
Se disolvió tiourea (10,8 g) en acetona (250 ml) a 50ºC. Se añadió yodometano (10 ml) y la reacción se agitó a 50ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la solución se diluyó con éter (1 litro) y la sal metyoduro se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío, 29,2 g, 113-115ºC. La sal metyoduro (5 g) se disolvió en agua (30 ml) y se añadió N-metilpiperazina. La solución se agitó, burbujeando nitrógeno a su través, a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se suspendió con etanol, se filtró y se secó al vacío, 4,98 g, p.f. 230-242ºC.
2. Preparación de alcohol 2,3,5-triclorobencílico
A una solución de 2,3,5-triclorobenzaldehído (Aldrich, 50 g) en etanol (1,0 l) a temperatura ambiente se le añadió NaBH_{4} (7,00 g) y la mezcla resultante se agitó durante 3,5 horas. La reacción se interrumpió con agua, y el disolvente se evaporó al vacío antes de repartir el residuo entre CHCl_{3} y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para dar un sólido blanco. 43,00 g, p.f. 90-93ºC.
3. Preparación de bromuro de 2,3,5-triclorobencilo
A una solución de alcohol en benceno (400 ml) en atmósfera de N_{2} se le añadió PBr_{3} (126,58 g), y la mezcla se agitó a 55-60ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre hielo triturado (2 l) y la capa de benceno se separó. La fase acuosa se lavó con benceno (x3) y los extractos de benceno combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3}, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó para dar un líquido parduzco que solidificó con reposo, 37,53 g, p.f. 40-42ºC.
4. Preparación de 2,3,5-triclorofenilacetonitrilo
El bromuro se suspendió en DMF (130 ml)/agua (86,67 ml) a 0ºC y KCN (12,99 g) se añadió en porciones. Después de agitar a 30-35ºC durante 3 horas, la suspensión se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos de éter combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano hasta éter al 20%-hexano dio el producto deseado en forma de un sólido blanco, 18,52 g, p.f. 60-62ºC.
5. Preparación de 2-(2,3,5-triclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butironitrilo
A una solución de NaOEt (de 1,04 g de Na) en EtOH (60 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} se le añadió nitrilo (8,40 g) seguido de trifluoroacetato de etilo (6,57 g) y la mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua. La fase acuosa se lavó con Et_{2}O (desechado), se acidificó con H_{2}SO_{4} y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos de Et_{2}O combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite. Éste se trituró con éter de petróleo, y el sólido se retiró por filtración y se secó. El sólido se azeotropizó con tolueno (x5), 4,89 g, p.f. 160-163ºC.
6. Preparación de 2-(2,3,5-triclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metoxibut-2-enonitrilo
A una solución de trifluorometil cetona en Et_{2}O (39,62 ml) a temperatura ambiente se le añadió diazometano (de 8,55 g Diazald) en Et_{2}O (79,62 ml), y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. Después se retiró el exceso de diazometano al vacío en AcOH, y el residuo se disolvió en Et_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite parduzco, 5,20 g.
7. Preparación de 4-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(2,3,5-triclorofenil)-6-trifluorometilpirimidina
A una solución de NaOEt (de 0,144 g de Na) en EtOH (12,5 ml) se le añadió yodhidrato de N-metilpiperazinoformamidina (1,39 g). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente se añadió una solución del intermedio anterior (0,85 g) en EtOH (2,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 4,5 horas. Después de enfriar, la suspensión se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3} - MeOH al 4%/CHCl_{3}, dio el producto deseado que se trituró con éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y se secó al vacío. 0,56 g, p.f. 127-129ºC.
8. 4-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(2,3,5-triclorofenil)-6-trifluorometilpirimidina metanosulfonato
La fenil pirimidina básica (9,6 g) se disolvió en etanol absoluto, se enfrió a 0ºC, y se añadió ácido metanosulfónico (2,14 g, 1,62 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con Et_{2}O, se filtró y se secó al vacío para dar un sólido de color beige. Este se disolvió en agua (500 ml) y se secó por congelación para dar 10,7 g en forma de un sólido de color tostado. La sal metanosulfonato podría purificarse adicionalmente triturándola con ^{t}BuOH (30 ml), filtrando, disolviendo en agua y de nuevo secando por congelación para dar el producto del título en forma de un sólido blanquecino. 8,33 mg. 145-7ºC.
Ejemplo 2 Síntesis de 4-amino-6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina
A una solución de NaOEt (de 0,16 g de sodio) en etanol (15 ml) se le añadió yodhidrato de N-metilpiperazinoforma-
midina (1,6 g). Después de agitar durante 10 minutos se añadió el enol éter del Ejemplo 6,2 (0,82 g) en etanol (5 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de SiO_{2}, eluyendo con CHCl_{3} hasta MeOH al 4%/CHCl_{3} para dar el producto deseado, 0,31 g, p.f. 156-159ºC.
Ejemplo 3 2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-amino-5-(2,4-diclorofenil)pirimidina
A) Una solución de 55,7 g (0,4 equiv.) de sulfato de S-metilisotiourea en 280 ml de agua se preparó y se calentó suavemente en un baño de vapor con agitación. Después se añadieron gota a gota lentamente 40 g (0,4 ml) de N-metil-piperazina a la solución mientras se limpiaba el matraz con nitrógeno. Los gases desprendidos se recogieron en varias porciones de una solución de 132 g de cloruro mercúrico en 400 ml de etanol, lo que provocó que el metilmercaptano desprendido precipitara en forma de cloruro metilmercúrico. Una vez completada la adición N-metilpiperazina, la reacción se continuó hasta que no precipitó más cloruro metilmercúrico. La mezcla de reacción se concentró después al vacío y se enfrió lo que provocó que cristalizara el sulfato de N-metil-N'-amidinopiperazina; se recogieron 50,79 g.
B) Una mezcla de 76,3 g (0,356 mol) de \alpha-formil-2,4-diclorofenil-acetonitrilo, 63,7 g de alcohol isoamílico, 0,36 g de ácido p-toluenosulfónico, 895 ml de tolueno, y 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado se calentaron a reflujo durante 20 horas en presencia de una trampa de Dean y Stark para retirar el agua formada en la reacción. Después se añadió una porción igual de alcohol i-amílico y unas pocas gotas de ácido sulfúrico, y la reacción se calentó durante 20 horas más, hasta que se hubo recogido la cantidad teórica de agua. La solución se enfrió.
C) Una porción de 8,2 g de sodio se disolvió en 500 ml de etanol absoluto, y se añadieron 50 g de sulfato de N-metil-N'-amidinopiperazina. La mezcla se dejó agitar durante 10 minutos. Esto se añadió a la solución B. La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 6 horas, se dejó reposar durante una noche y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se extrajo después con ácido clorhídrico diluido, que disolvió la mayor parte del mismo. La solución se extrajo tres veces con éter, seguido de la neutralización de la fracción acuosa, que precipitó una goma que solidificó después de reposar durante una noche; peso 30 g. Esta se cristalizó repetidamente en etanol al 50% con ayuda de carbón decolorante. Fue necesario un enfriamiento muy lento para que se formaran los cristales, p.f. 137ºC.
Análisis calculado para C_{15}H_{17}Cl_{2}N_{5};
C, 53,27; H, 5,07; N, 20,71;
Encontrado C, 53,58; H, 5,14; N, 20,40.
Entre los compuestos de fórmula (I) se prefiere la pirimidina del Ejemplo anterior, junto con sales de la misma (en concreto, sales farmacéuticamente aceptables); esta base tiene la siguiente estructura bi-dimensional.
Ejemplo 1
4
TABLA DE DATOS ^{1}H RMN (\delta)
Ejemplo Nº Disolvente Asignación
1 CDCl_{3} 7,56 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,65-4,50 (sa, 2H), 3,88 (t, 4H), 2,5 (t, 4H), 2,36 (s, 3H)
2 CDCl_{3} 7,51 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,40-4,22 (sa, 2H), 3,82 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,34 (s, 3H),
2,0 (s, 3H)
En lo anterior, las señales se han abreviado de la siguiente manera:
\begin{minipage}[t]{160mm}s = singlete; d = doblete; dd = doblete de dobletes; t = triplete; c = cuadruplete; m = multiplete; sa = singlete ancho; ta = triplete ancho.\end{minipage}
Actividad Farmacológica Inhibición de la liberación de Glutamato e Inhibición de Hígado de Rata (DHFR)
Se ensayó el efecto de los compuestos de Fórmula (I) sobre la liberación de glutamato provocada por veratrine de cortes de cerebro de rata de acuerdo con el protocolo descrito en Epilepsia 27 (5): 490-497, 1986. El protocolo para ensayar la inhibición de DHFR era una modificación del mostrado en Biochemical Pharmacology Vol. 20, pág. 561-574, 1971.
Los resultados se dan en la Tabla 1, siendo la IC_{50} la concentración de compuesto que provoca la inhibición del 50% de (a) liberación de glutamato provocada por veratrine y (b) de la actividad enzimática de DHFR.
TABLA 1
Compuesto IC_{50} (\muM) IC_{50}(\muM)
del Ejemplo Nº Liberación de Glutamato DNFR de Hígado de Rata
(límite P95) (límite P95)
1 1,18 (0,50 – 2,60) >100
2 4,80 (2,30 – 10,20) >100,00
3 aprox. 10,00 >100,00
Ejemplo Toxicológico
El compuesto del Ejemplo 1 se ha administrado por vía intravenosa a grupos de seis ratas Wistar macho y seis ratas Wistar hembra una vez al día a niveles de dosis de hasta 15 mg/kg/día. La dosis de efecto no observado fue de 2,5 mg/kg/día.
Ejemplo de Formulación Farmacéutica A: Comprimido
Ingrediente
Compuesto del Ejemplo 1 150 mg)
Lactosa 200 mg)
Almidón de Maíz 50 mg)
Polivinilpirrolidona 4 mg)
Estearato de magnesio 4 mg)
) = contenidos por comprimido.
El fármaco se mezcló con la lactosa y el almidón y se granuló con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Los gránulos resultantes se secaron, se mezclaron con estearato de magnesio y se comprimieron para dar comprimidos.
B: Inyección (I)
La sal del compuesto de Fórmula I se disolvió en agua estéril para inyección.
Formulación para inyección intravenosa (II)
Ingrediente activo 0,20 g
Tampón fosfato estéril, sin pirógenos (pH 9,0) hasta 10 ml
El compuesto del Ejemplo I se disuelve en forma de sal en la mayoría de tampones fosfato a 35-40ºC, después se lleva al volumen y se filtra a través de un filtro microporoso estéril en viales de vidrio estériles de 10 ml (Tipo 1) que se cierran herméticamente con cierres y sobrecierres herméticos.
En los siguientes Ejemplos, el compuesto activo puede ser cualquier compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
C: Formulaciones de cápsula Formulación de Cápsula A
La formulación A puede prepararse mezclando los ingredientes y llenando cápsulas de gelatina dura de dos partes con la mezcla resultante.
mg/cápsula
(a) Ingrediente activo 250
(b) Lactosa B.P. 143
(c) Almidón Glicolato Sódico 25
(d) Estearato de Magnesio 2
\overline{420}
Formulación de Cápsula B
mg/cápsula
(a) Ingrediente activo 250
(b) Macrogel 4000 BP 350
\overline{600}
Las cápsulas se pueden preparar fundiendo el Macrogel 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en el fundido, y llenado con ello cápsulas de gelatina dura de dos partes.
Formulación de Cápsula B (cápsula de liberación controlada)
mg/cápsula
(a) Ingrediente activo 250
(b) Celulosa Microcristalina 125
(c) Lactosa BP 125
(d) Etilcelulosa 13
\overline{513}
La formula de cápsula de liberación controlada puede prepararse extruyendo los ingredientes (a) a (c) mezclados usando una extrusora, esferoninzando después y secando el extruido. Los gránulos secados se recubren con etilcelulosa (d) como una membrana de liberación controladas y se usan para rellenar cápsulas de gelatina dura de dos partes.
Formulación de Sirope
Ingrediente activo 0,2500 g
Solución de sorbitol 1,5000 g
Glicerol 1,0000 g
Benzoato sódico 0,0050 g
Aromatizante 0,0125 ml
Agua purificada c.s. hasta 5,0 ml
El benzoato sódico se disuelve en una porción del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. El ingrediente activo se añade y se disuelve. La solución resultante se mezcla con glicerol y después se prepara el volumen requerido con el agua purificada.
Formulación de supositorio
mg/supositorio
Ingrediente activo (63 \muM)* 250
Grasa Dura, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770
\overline{2020}
* \begin{minipage}[t]{146mm} El ingrediente activo se usa como polvo donde al menos el 90% de las partículas tienen un diámetro de 63 \mu m o menos. \end{minipage} 
\newpage
Se funde un quinto del Witepsol H15 en un recipiente con camisa de vapor a 45ºC como máximo. El ingrediente activo se tamiza a través de un tamiz de 200 \mum y se añade a la base fundida con mezcla, usando un Silverson equipado con cabezal de corte, hasta que se consigue una dispersión sin grumos. Manteniendo la mezcla a 45ºC, se añade el Witepsol H15 restante a la suspensión que se agita para asegurar una mezcla homogénea. Se hace pasar toda la suspensión a través de un tamiz de acero inoxidable de 250 \mum y, con agitación continua, se deja enfriar a 40ºC. A una temperatura de 38-40ºC, se llenan moldes de plástico adecuados con alícuotas de 2,02 g de la mezcla y los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente.

Claims (13)

1. Una pirimidina de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que,
R_{1} es N-metil-piperazinilo;
R_{2} es amino;
R_{3} se selecciona entre trifluorometilo, hidrógeno, metilo, benciloximetilo, metoximetilo y metiltiometilo;
R_{4} es cloro; y
al menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7} es cloro, y los restantes R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan entre hidrógeno y cloro en el caso de R_{5} y R_{7}, y entre hidrógeno, cloro y nitro en el caso de R_{6}, excepto que R_{6} no es hidrógeno cuando R_{1} es N-metilpiperazino, R_{2} es amino, cada uno de R_{3} y R_{6} es hidrógeno y cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{7} es cloro;
R_{8} es hidrógeno;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan entre hidrógeno y cloro.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que uno o ambos R_{5} y R_{7} son cloro.
4. 2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)-6-trifluorometilpirimidina;
2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)-6-metilpirimidina;
2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-amino-5-(2,4-diclorofenil) pirimidina; y
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de una pirimidina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un proceso para la preparación de una pirimidina de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que R_{3} a R_{7} son como se han definido en la reivindicación 1, L es un grupo saliente e Y es ciano, con un compuesto de fórmula (III):
7
en el que R_{1} es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo; aislando la pirimidina de fórmula (I) resultante como la base libre o como la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma; y convirtiendo opcionalmente la base en una sal de adición de ácidos de la misma o en otra pirimidina de fórmula (I) o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que L es alcoxi C_{1}-C_{4}.
8. Un proceso para la preparación de una pirimidina de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
8
en la que R_{3} a R_{8} son como se han definido en la reivindicación 1, Y es como se ha definido en la reivindicación 6 y R_{10} y R_{11} son ambos alquilo o juntos forman un grupo -(C(R)_{2})_{n}- en la que R es hidrógeno o alquilo y n es un entero de 2 a 4, con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido en la reivindicación 6.
9. Una formulación farmacéutica que comprende una pirimidina de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más vehículos aceptables para la misma.
10. Una formulación farmacéutica adecuada para administración oral que comprende una pirimidina de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más vehículos aceptables para la misma.
11. Cápsulas o comprimidos adecuados para administración oral, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de una pirimidina de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más vehículos aceptables para la misma.
12. Una formulación farmacéutica adecuada para administración parenteral que comprende una pirimidina de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más vehículos aceptables para la misma.
13. Una formulación farmacéutica adecuada para administración parenteral, estando presente dicha formulación en recipientes mono-dosis y que comprende una pirimidina de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más vehículos aceptables para la misma.
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