KR0145308B1 - 피리미딘계 화합물 및 이를 함유하는 중추신경계 질환치료용 약학 조성물 - Google Patents

피리미딘계 화합물 및 이를 함유하는 중추신경계 질환치료용 약학 조성물

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KR0145308B1
KR0145308B1 KR1019890018094A KR890018094A KR0145308B1 KR 0145308 B1 KR0145308 B1 KR 0145308B1 KR 1019890018094 A KR1019890018094 A KR 1019890018094A KR 890018094 A KR890018094 A KR 890018094A KR 0145308 B1 KR0145308 B1 KR 0145308B1
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에인슬리 밀러 앨리스테어
스튜어트 나브즈 말콤
말틴 하이드 리챠드
존 리치 마이클
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엘.디.젠킨스
더 웰컴 화운데이션 리미티드
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내용 없음

Description

피리미딘계 화합물 및 이를 함유하는 중추신경계 질환 치료용 약학 조성물
본 발명은 뇌 허혈증의 예방 등 중추신경계(CNS) 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 피리미딘계 화합물과 이를 함유한 약제 조성물, 상기 장애를 치료하기 위한 용도 및 그것의 제조 방법에 관한 것이다.
글루타메이트는 신경 전달 물질로 작용하는 흥분성 아미노산이지만, 이것의 세포의 농도가 충분히 높은 경우에는, 중추신경계내의 뉴런을 죽일 수 있는 강력한 신경독으로 작용한다(Rothman Olney(1986) Prog. Brain. Res., 63, 69). 글루타메이트의 신경독 작용은 뇌허혈증, 간질 및 알쯔하이머 질환, 운동계 장애와 헌팅톤 무도병 등의 만성 신경변성 장애를 비롯한 중추신경계 장애를 포함하는 수많은 중추신경계 장애 및 질환과 관련이 있다(Meldrum Clinical Science(1985), 68, 113-122). 또한 글루타메이트는 조울증, 우울증, 언어착란증, 고혈압 신경병, 만성통증, 삼차 신경통 및 편두통과 같은 신경성 장애와도 관련이 있다.
유럽 특허출원 제21121호에서는 중추신경계 장애, 예를들면, 간질 치료에 활성이 있는 3,5-디아미노-6-(치환 페닐)-1,2,4-트리아진류가 개시되어 있다. 상기 출원에 개시되어 있는 한 화합물인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(라모트리긴)은 흥분성 아미노산인 글루타메이트와 아스파테이트의 분비를 억제시키는 것으로 나타났다(Leach et al Epilepsia 27, 490-497 1986, A.A. Miller et al. New anticonvulsant drugs, Ed. Meldrum and Porter 165-177, 1987).
본 발명자들은 하기 화학식(1)으로 정의된 바와 같이 치환된 일련의 피리미딘계 화합물이 글루타메이트 분비의 강력한 억제제임을 발견하였다. 이 화합물은 상기 언급한 중추신경계의 장애 및 질환 상태를 치료하는데 유용하다. 또한 화학식(1)의 피리미딘 화합물은 아스파테이트 분비의 억제제이기도 하다.
따라서, 본 발명은 포유동물의 CNS 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조에 있어서 하기 화학식(1) 화합물 또는 그것의 산 부가 염의 용도를 제공한다.
Figure kpo00001
상기 식(1)에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알킬티오 및 NR1R11기로부터 선택되는데, NR1R11에서 R1및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되거나 그들과 결합된 질소원자와 함께 시클릭고리를 형성하며, 이 시클릭 고리는 하나 이상의 알킬기로 임의 치환되고 헤테로원자를 임의로 더 포함하기도 하고; R3은 수소, 하나 이상의 할로라디칼에 의해 임의 치환된 알킬이거나, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로, 카바모일, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 알킬티오, 알킬티오 알킬, S(O)n알킬, 디(알킬옥시)알킬, -C(R):NOH 또는 -COR이나 -CO2R(R은 수소 또는 알킬) 또는 CH2X기(X는 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 할로, 시아노, -NR1R11(R1및 R11은 상기 정의된 것과 동일함), S(O)n-알킬(n은 1 또는 2) 또는 SO2NR1R11)이고;
R4내지 R8은 각각 동일하거나 상이한 것으로, 각각 수소, 할로, 알킬, 퍼할로알킬, 시아노, 카바모일, 카르복시, COR, 니트로, 아미노, 알킬설포닐아미노, 알콕시, S(O)n-알킬(n은 1 또는 2) 또는 SO2NR1R11이거나;
R4와 R5또는 R5와 R6가 함께 -CH=CH-CH=CH-기 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-기이고, 이런 경우 R7과 R8은 둘다 수소이며, 피리미딘 고리에서 질소 원자중 하나는 선택적으로 N-알킬화되거나 선택적으로 N-옥사이드일 수 있으며; 전술한 알킬기 또는 알킬 함유 기의 알킬 부는 C1-6이고, 상기 아릴기 또는 아릴 함유기의 아릴 부는 C6-10이다. 화학식(1)의 일부 화합물은 키랄이며, 이러한 경우에 화학식(1)은 이 화합물의 라세미 혼합물과 각각의 거울상 이성질체를 모두 포함한다. 또한, R1, R2및 R3중 하나 이상이 히드록시인 경우에는 이것의 호변이성질체 형으로도 존재할 수 있을 것이다.
글루타메이트의 강력한 억제제인 화학식(1) 화합물의 바람직한 군은 R1과 R2중 하나가 아미노이고 다른 하나는 아미노, 히드록시, 할로, 모르폴리노, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, N,N-디알킬아미노, N-알킬아미노 또는 알킬티오로부터 선택되며; R3은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 알킬이거나 또는 알킬, 알킬티오, 수소, 히드록시, 알콕시, 할로, 카르복시, 카바모일 또는 CH2X기(X는 히드록시, 페녹시, 벤질옥시, 알콕시 또는 알킬티오임)이며;
R4와 R5중 하나는 할로이고, 다른 하나는 할로나 수소로부터 선택되고;
R6은 할로, 수소, 니트로 또는 아미노이고;
R7은 수소, 할로, 시아노, 알킬티오, SO2NR1R11, 알킬, 니트로, 아미노 또는 메탄설폰아미드이며;
R8은 수소 또는 할로이다.
본 발명에서,
R1은 히드록시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 모르폴리노, 피페라지닐, N-알킬피레라지닐이 바람직하며;
R2는 클로로, 아미노, N,N-디알킬아미노 또는 피페리디노가 바람직하고;
R3은 수소, 알킬, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시메틸, 페녹시메틸 또는 메틸티오메틸이 바람직하고;
R4내지 R8은 수소와 클로로로부터 선택하는 것이 바람직하며, 알킬 부는 C1-4가 바람직하다.
화학식(1)에서, R1과 R2중 적어도 하나는 아미노이며 다른 하나는 아미노, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노이며;
R3는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시메틸이 이롭다.
화학식(1)의 바람직한 형태는 R4, R5및 R7중 두개가 클로로이며, 특히 바람직한 것은 R4,, R5및 R7모두가 클로로인 경우이다. 이러한 화합물은 글루타메이트 분비의 매우 강력한 억제제이다. NR1R11기의 바람직한 예는 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리노이다.
화학식(1)의 범위에 속하는 특히 바람직한 화합물류는 다음과 같다.
R1은 아미노, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-모르폴리노, N,N-디메틸아미노 및 N-에틸아미노로부터 선택되며;
R2는 아미노이고;
R3는 트리플루오로메틸, 수소, 메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시메틸 및 메틸티오메틸로부터 선택되며;
R4는 클로로이고;
R5, R6및 R7중 적어도 하나는 클로로이고, 나머지는 수소, 클로로 및 니트로로부터 선택되며;
R8이 수소이거나, 또는
R4와 R8둘다 수소이고, R5와 R7둘다 클로로이며 R6이 수소, 클로로 및 니트로로부터 선택되는 것이다.
또한, 본 발명은 글루타메이트 분비의 강력한 억제제이지만 디히드로폴레이트 환원 효소에 대해서는 약하거나(즉, IC5020μm), 극미한 억제 효과를 나타내는 화학식(1) 화합물의 아군을 제공하기도 한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구체적인 양태로서, 화학식(1)의 화합물은
R7이 할로일 때, R3이 수소, 퍼할로알킬, 메틸 또는 메톡시메틸 및/또는 R6이 니트로 및/또는 R1이 N-알킬피페라지닐, 모르폴리노, N,N-디메틸아미노, 피페라지닐 또는 N-에틸아미노인 것을 전제로 하거나; R6이 클로로일때, R4가 할로이며, R3이 수소, 퍼할로알킬, 메톡시메틸, 메틸 또는 할로 및/또는 R1이 N-메틸피페라지닐, 피페라지닐, 모르폴리노 또는 N,N-디메틸아미노 또는 N-에틸아미노인 것을 전제로 한다면, R1내지 R8은 상기에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.
화학식(1)의 화합물은 포유동물의 중추신경계에 있어서 급성 및 만성 질환을 예방하거나 치료하는데 사용할 수 있다. 급성 질환으로는 발작, 심박동 정지, 우회 수술, 신생아 산소 결핍증 및 저혈당증을 비롯한 각종 원인으로부터 야기될 수 있는 뇌 허혈증; 및 척수나 뇌의 물리적 부상 또는 외상을 포함한다. 치료할 수 있는 만성 신경변성 장애로는 알쯔하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 올리브적핵소뇌 위축, 운동계 장애를 포함한다. 화학식(1)의 화합물로 치료할 수 있는 기타 다른 신경병으로는 우울증, 조울증, 언어착란증, 만성 통증, 간질, 삼차 신경통 및 편두통을 포함한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 비독성 유효량의 화학식(1)의 화합물 또는 그것의 산 부가염을 포유동물(사람 포함)에게 투여함으로써, 포유동물의 CNS 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명은 비독성 유효량의 화학식(1)의 화합물 또는 그것의 산부가염을 포유동물에 투여하여 중추신경계에 신경 독성인 세포외 글루타메이트 농도를 갖거나 소인성이 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 몇몇 치환된 페닐피리미딘류는 항 말라리아 활성을 갖는 것으로서 당해 기술 분야에 공지되어 있다(참고. Brit. J. Pharmacol. 6, 185-200(1951); JACS, 73, 3763-70(1951)). 기타 다른 페닐 피리미딘류는[Chem. biol. Pteridines, 463-468, (1982)와 Pharmacotherap. Budesinsky, p. 129-141(1963), ed. Oldrich Hanc]에 공지되어 있다.
그럼에도 불구하고, 본 발명의 일부 화합물은 신규한 것으로서, 따라서 본 발명은 R4내지 R8중 적어도 하나가 수소 이외의 다른 것임을 전제로 하고, 또한 R1과 R2가 둘다 아미노이거나, R1이 히드록시이고 R2가 아미노이며 R3이 알킬 또는 수소이며, R7이 수소일 때, R4와 R5가 둘다 할로인 것을 전제로 한다면 R1내지 R8이 전술한 바와 같은 화학식(1)의 화합물 또는 그것의 산 부가염을 제공한다.
본 발명의 신규 화합물중 제2부류는 R1내지 R3과 R8이 상기에서 정의한 바와 같으며, R4또는 R5중 하나가 수소이외의 다른 것이며, R7이 할로, 알킬, 퍼할로알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬티오, S(O)n-알킬 또는 SO2NR1R11인 화합물이다.
본 발명의 신규 화합물중 제3부류는 R1이 모르폴리노, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, N,N-디알킬아미노, N-알킬아미노 또는 알킬티오이며 R2내지 R8이 전술한 바와 같은 화학식(1)의 화합물이다.
본 발명의 신규 화합물중 제4부류는 R1과 R2가 상기 정의한 바와 같고; R3이 알콕시, 알킬티오 또는 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 알킬이거나, 또는 X가 알킬티오, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알킬옥시 또는 히드록시인 CH2X기이며; R4내지 R6는 동일하거나 상이하며 각각은 수소, 할로, 퍼할로알킬, 시아노, 니트로, 아미노 또는 알킬티오로부터 선택되며; R7은 할로, 알킬, 퍼할로알킬, 시아노, 니트로, 아미노 또는 SO2N(R111)2기(R111은 알킬)이며; R8은 수소 또는 할로인 화학식(1)의 화합물이다.
본 발명의 신규 화합물중 제5부류는 R1과 R2및 R4내지 R8이 상기 정의한 바와 같으며, R3이 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 알킬티오닌 화학식(1)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 신규의 화합물은 다음과 같으며, 번호는 이하 제시할 실시예의 번호를 나타낸다:
1. 4-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘
2. 2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-메톡시메틸피리미딘
3. 4-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘
4. 2,4-다아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘
5. 2,4-디아미노-5-(4-니트로-2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘
6. 2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-메틸피리미딘
7. 4-아미노-2-N-모르폴리노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘
8. 4-아미노-2-N,N-디메틸아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘
9. 4-아미노-2-모르폴리노-N-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘
10. 4-아미노-2-N,N-디메틸아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘
11. 4-아미노-6-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘
14. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘
15. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피리미딘
16. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메톡시메틸 피리미딘
25. 2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘
26. 6-벤질옥시메틸-2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘
27. 2-N-메틸피페라지닐-4-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘
28. 2,4-디아미노-5-(2,5-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘
29. 2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘
36. 4-아미노-5-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘
58. 4-아미노-2-N-에틸아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘
79. 4-아미노-2-N-메틸아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘
또는 이것들의 산 부가 염.
화학식(1) 화합물의 적당한 산 부가염은 유기산 또는 무기산으로 형성된 화합물을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 일반적으로 약학적 허용성일 것이다. 따라서, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 이스에티온산으로부터 형성된 염들을 포함한다. 상기 염들은 유리 염기로서의 화합물을 적당한 산과 반응시킴으로써 만들 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 원료 화학물질로서 투여하는 것이 가능하지만, 약제 형태로서 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제는 상기 정의한 신규 화학식(1) 화합물 또는 그것의 약학적 허용성 염과 함께 1종 이상의 허용성 담체 및 선택적으로 기타 치료 성분을 포함한다. 담체(류)는 그것의 수용체에게 해롭지 않고 제제의 다른 성분과 상용할 수 있는 점에서 '허용성'이어야 한다.
본 제제는 예컨대 수용체의 상태 및 질환에 따라서 가장 적당한 투여 경로가 달라질 수 있지만 경우, 비경구(예, 피하, 피내, 근육내 및 정맥내), 직장 및 국소(예, 피하, 협측 및 설하) 투여에 적당한 제제를 포함한다,. 이 제제는 용이하게 단위 투여 형태로 제공하는 것이 편리하며, 그 제조 방법은 조제 기술 분야에 공지된 모든 방법을 사용할 수 있다. 이 방법들은 모두 1종 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 화학식(1)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용성 산 부가 염(활성 성분)을 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이 제제는 활성 성분을 액체 담체나 미분된 고체 담체 또는 둘다와 함께 균일하게 완전히 혼합하여 제조하며, 필요한 경우, 그 다음 생성물을 소정의 제제로 성형함으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 소정량의 활성 성분을 함유한 캡슐, 카셋(cachet) 또는 정제같은 별개 단위로서; 분말이나 과립으로서; 용액이나 수성 액체 또는 비수성 액체중의 현탁액으로서; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 유제 또는 유중수(water-in-oil) 액체 유제로서 제공할 수 있다. 또한, 활성 성분은 환괴, 지약 또는 페이스트로 제공할 수도 있다.
정제는 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기기내에서 분말이나 과립같은 자유-유동형의 활성성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활용 계면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기기내에서 불활성 액체 희석제로 가습된 분말형 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 피복하거나 홈을 만들 수 있으며, 그 안의 활성 성분이 서서히 또는 조절 방출될 수 있도록 조제할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제로서, 산화방지제, 완충액, 제균제 및 목적 수용체의 혈액에 등장성을 부여하는 용질 등을 함유하는 수성 및 비수성의 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유하는 수성 및 비수성의 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제제는 예를 들면 봉인된 앰플 및 바이알과 같은 단위-투여형 또는 복수 투여형 용기로 제공할 수 있으며, 사용 직전에 주사용 물과 같은 멸균 액체 담체의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 전술된 종류의 정제로부터 제조할 수 있다.
직장 투여에 적합한 제제는 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 일반적인 담체와 함께 좌약으로서 제공할 수 있다.
협측이나 설하와 같이 경구로 국소 투여하기에 적합한 제제로는 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기재에 활성 성분을 함유하는 로렌지 및 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로즈 및 아카시아와 같은 기재에 활성 성분을 함유하는 파스틸을 포함한다.
바람직한 단위 투여 제제는 후술하는 유효량의 활성 성분 또는 그것의 적당한 소분량을 포함하는 것이다.
특히 상기에서 언급된 성분이외에, 본 발명의 제제는 관련 제제 타입과 관련하여 당해 기술 분야에 통상적인 기타 다른 제제를 포함할 수 있는데, 예를 들면 경구 투여에 적합한 제제에는 향미제를 포함할 수 있다.
정제 또는 별도 단위로 제공되는 제품의 기타 형태는 화학식(1)의 화합물을 유효 투여량으로, 또는 이 용량을 복수 투여량으로 함유할 수 있는데, 예컨대 5mg 내지 500mg, 일반적으로 약 10mg 내지 250mg을 함유하는 단위로 제공하는 것이 바람직하다.
화학식(1)의 화합물은 경구 투여 또는 주사(비경구내 또는 피하주사)로 중추신경계 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하는 것이 바람직하다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 재량에 달려 있다. 그러나, 사용량은 환자의 나이와 성별, 치료할 정확한 질환 및 그 질환의 정도를 비롯하여 여러가지 요인에 따라 결정된다. 따라서, 예를 들면, 간질 환자를 치료하는 경우, 투여량의 범위는 뇌 허혈 손상을 완화시키기 위하여 발작 후 환자를 치료할 때 보다 현저하게 낮을 수 있다. 또한, 투여 경로는 환자의 상태 및 질환 정도에 따라 변화 가능하다.
화학식(1)의 화합물은 매일 0.1 내지 30mg의 투여량으로 경구 투여하거나 주사할 수 있다. 성인의 경우 투여량은 일반적으로 8 내지 2,400mg/일이며 35 내지 1,050mg/일이 바람직하다. 화학식(1)의 몇몇 화합물은 장기간 작용하기 때문에, 첫날 최초 투여량으로 70 내지 2,400mg을 투여한 후 그 다음날 부터는 20 내지 1,200mg의 소량으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
이러한 장기간 작용하는 화합물의 예는 다음과 같다:
2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘;
4-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘; 및
4-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-피리미딘.
임상에 있어서 장기간 작용하는 화합물은 다루기가 더 용이하기 때문에 이롭다. 이 화합물은 만성 질병의 경우, 침제 없이 투여할 수 있고, 직접적인 약물 관여시의 최소량을 사용하며; 또한 급성 질병의 경우, 일일 투여량을 최소로 하므로써 환자의 순응을 고취시킨다. 이와 대조적으로, 단기간 작용하는 화합물은 다음과 같다.
2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-메톡시메틸피리미딘
상기 화합물은 중추신경계로부터 빠르게 제거되기 때문에 의사가 매우 정확하게 그 약리적 효과를 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당해 기술 분야에 공지된 유사 화합물의 제조 방법으로 제조할 수 있다(예, JACS vol. 73(1951) 3763-70).
또한, 본 발명은 하기 화학식(2)의 화합물을 하기 화학식(3)의 화합물 또는 그것의 염과 반응시키는 단계, 생성된 화학식(1)의 화합물을 유리 염기로서 또는 그것의 산 부가 염으로서 분리하는 단계, 이 염기를 선택적으로 그것의 산 부가 염이나 기타 다른 산 부가 염 또는 다른 화학식(1)의 화합물 또는 그것의 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 화학식(1)의 화합물이나 그것의 산 부가 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 식에서,
R1과 R3내지 R8은 상기 정의한 바와 같으며,
L은 이탈기, Y는 시아노 또는 카르복시, 카르보닐 또는 알콕시 카르보닐이다.
화학식(3)의 몇몇 화합물은 예를 들면, R1이 히드록시인 화합물은 상응하는 호변이성질체 형태(예, 우레아)로 존재할 수 있다.
화학식(1) 화합물의 상호 전환의 예로서, 상기 방법의 생성물증 R1, R2또는 R3중 하나가 히드록시인 경우, 이 화합물은 예컨대 빌스마이어 하크 시약이나 옥시염화인(POCl3)을 사용하여 상응하는 할로 화합물로 할로겐화시킬 수 있다. 이 화합물은 적당한 알킬티올레이트와 반응시켜, R1, R2또는 R3이 알킬티오인 화학식(1)의 화합물로 추가 전환시키거나 적합한 용매(예, 알칸올, 구체적으로 에탄올)중에서 적당한 아미노 화합물과 반응시키므로써 상응하는 아미노 화합물(R1, R2또는 R3가 NR1R11)로 추가 전환시키거나 또는 적당한 알콕사이드와 반응시키므로써 R1, R2또는 R3가 알콕시인 화합물로 추가 전환시킬 수 있다.
R4내지 R8중 하나가 니트로인 화학식(1)의 화합물을 제조할 필요가 있는 경우에는 표준 질화 조건(예, 황산과 질산 칼륨)을 사용함으로써 R4내지 R8중 하나가 수소인 상응하는 화학식(1)의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 그 다음 추가로 표준 반응 수단을 사용하여 상응하는 아미노 화합물(예, PtO2, AcOH, H2를 사용)로 전환시킬 수 있다.
아미노 또는 할로 화합물은, 예를 들면 디아조늄염을 통하여 표준 상호 전환법으로 본 명세서에서 정의한 바와 같은 R4내지 R6으로 더 전환시킬 수 있다. R3이 알킬인 경우에는 이것은 적합한 용매(예, 아세트산)중의 적당한 할로겐 또는 N-할로숙신이미드(NXS)와 반응시킴으로써 퍼할로알킬이나 할로겐화 알킬 부로 전환될 것이다.
R3이 CH(OEt)2인 화합물은 희석 산(류)으로 가수분해하여 상응하는 알데히드로 전환시킨 다음, 표준 환원제(예, 붕수소화 나트륨, NaBH4)를 이용하여 상응하는 알코올로 환원시키거나, 또는 상응하는 옥심(에탄올중의 히드록실아민 염산염)으로 전환시킨 뒤, 예컨대 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)을 사용하여 상응하는 시아노 화합물로 전환시키고, 그 다음 농황산을 사용하여 상응하는 아미드 화합물로 전환시킬 수 있다. 또는, 알데히드는 KMnO4(과망간산 칼륨)으로 산화시켜 상응하는 산으로 만든 다음, 알코올과 반응시켜 상응하는 에스테르를 생성할 수 있다.
상기 방법의 생성물에서 R3이 CH2OR(여기에서 R은 알킬 또는 아릴알킬임)기인 경우에, 생성물은 예컨대 아세트산 중에 함유된 HX(X=할로)와 반응시켜 CH2X로 전환시킬 수 있고, 그 다음 예컨대 시안산 나트륨으로 처리하여 상응하는 시아노 화합물로 전환시키거나 또는 예컨대 플루오르화 세슘(CsF)으로 처리하여 플루오로메틸로 전환시키거나 또는 적당한 아민과 반응시켜 CH2NR1R11기로 전환시킬 수 있다. 또는, CH2OR기는 예컨대 Me3SiI를 이용하여 탈알킬화시켜 상응하는 알코올을 만들 수 있으며, 이것은 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)를 이용하여 플루오로메틸로 추가 전환시킬 수 있다.
R3내지 R8이 알킬티오 부를 포함하는 경우, 이것은 MCPBA(메타클로로퍼벤조산)을 사용하여 상응하는 설폭사이드와 설폰으로 산화시킬 수 있다.
기타 다른 상호 전환도 표준 방법을 사용하여 당업자에게 필요한 경우마다 수행할 수 있다.
적당한 이탈기(L)의 예로는 상기 정의한 바와 같은 C1-4알콕시, 할로, NR1R11, 예컨대 아닐리노, 모르폴리노, C1-4알킬아미노, 벤질아미노 또는 알킬티오가 있다. 화학식(3)의 화합물에서, R1은 히드록시, 알콕시, 알킬티오 또는 상기 정의한 NR1R11기인 것이 바람직하다. R1이 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐인 것이 이롭다.
화학식(1) 화합물과 화학식(2) 화합물의 반응은 비수성 용매, 예컨대 에탄올과 같은 알칸올중에서, 고온(예컨대 50 내지 100℃)하에 염기중에서, 바람직하게는 알칸옥사이드중에서, 바람직하게는 염기로서 에톡시화 나트륨을 사용하여 환류하에 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식(1)의 화합물이나 그것의 산 부가 염은 화학식(3)의 화합물을 하기 화학식(4)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기 식에서,
R3내지 R8과 Y는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 이 반응은 바람직하게는 환류하에 고온에서 비수성 용매(예컨대, 에탄올 등의 알칸올)내에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식(4)의 화합물은 당해 기술 분야에 공지된 방법(JACS, 1951, 73, 3763-3770)으로 제조할 수 있다.
화학식(2)의 화합물은, 예컨대 화학식(4)의 화합물을 디아조메탄이나 알킬오르토에스테르와 반응시키거나(JACS, 1952, 74, 1310-1313), 또는 화학식(4)의 화합물을 아민과 축합 반응시키는 등, 당해 기술분야에 공지된 방법(JACS, 1951, 73, 3763-3770)에 의해 제조할 수 있다.
R1이 피페라지닐이나 알킬 피페라지닐인 화학식(3)의 화합물은 R1이 알킬티오인 공지된 화학식(3)의 화합물을 적당한 아민(예컨대, N-메틸피페라진)과 반응시키는 등의 표준 방법으로 제조할 수 있다. 이 반응은 수중에서 실온하에 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식(1)의 화합물은 하기 화학식(5)의 화합물을 화학식(3)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기 식에서, Y와 R3은 상기 정의한 바와 같으며 R10과 R11은 알킬이거나 결합하여 (CR2)n기를 형성하며, 여기에서 n은 2 내지 4이고 R은 H 또는 알킬이다. R1이 아미노, 피페라지닐 또는 메틸 피페라지닐인 것이 가장 바람직하다. 이 반응은 염기로서 에톡시화 나트륨을 사용하여 환류하에 비수성 용매(예컨대, 에탄올)중에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식(1)의 화합물은 또한 표준 탈수소화 조건을 사용하여 상응하는 디히드로피리미딘으로부터 제조할 수 있다(예. JCS, 1956, 1019).
상기의 디히드로피리미딘은 화학식(2)의 화합물(R3내지 R8은 상기 정의한 바와 같으며 L은 수소임)을 화학식(3)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
하기에 기술되는 본 발명의 실시예중에서 사용된 화학 물질의 약어 및 기타 다른 약어는 본 기술 분야에서 표준적으로 사용되는 것이며, 그 의미는 다음과 같다:
NaBH4:붕수소화 나트륨
CHCl3:클로로포름
NaHCO3:중탄산나트륨
MgSO4:황산 마그네슘
PBr3:삼브롬화 인
DMF:디메틸포름아미드
KCN:시안화 칼륨
Et2O:디에틸 에테르
NaOEt:에톡시화 나트륨
EtOH:에탄올
H2SO4:황산
AcOH:아세트산
MeOH:메탄올
N2:질소
HCl:염산
NaOH수산화 나트륨
SiO2:실리카
DMSO:디메틸설폭사이드
Na:나트륨
DME:디메톡시에탄
MeI:메틸 요오다이드(요오도메탄)
EtOAc:에틸 아세테이트
CH2Cl2:디클로로 메탄
Et3N:트리에틸아민
MeNH2:메틸 아민
NH4OH:수산화 암모늄
SOCl2:티오닐 클로라이드
THF:테트라히드로푸란
NaH:수소화 나트륨
CCl4:사염화 탄소
DHFR:디히드로폴레이트 환원 효소
PtO2:산화 백금(아담 촉매)
NXS:N-할로 숙신이미드
X2:할로겐
TFAA:트리플루오로 아세트산 무수물
CsF:플루오르화 세슘
Me3SiI:트리메틸실릴 요오다이드
DAST:디메틸아미노설퍼 트리플루오라이드
MCPBA:메타클로로퍼벤조산
AIBN:α,α'-아조이소부티로니트릴(2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴))
[실시예 1]
4-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘의 제법
1. N-메틸피페라지노포름아미딘 요오드화수소산염의 제조
티오우레아(10.8g)를 50℃에서 아세톤(250ml)중에 용해시켰다. 여기에 요오도 메탄(10ml)을 가하고, 반응물을 4시간 동안 50℃에서 교반했다. 냉각 후, 용액을 에테르(1리터)로 희석시키고, 메트요오다이드 염을 여과한 뒤, 에테르로 세척한 다음 진공 건조시켰다(29.2g,113-115℃). 이 메트요오다이드염(5g)을 물(30ml)중에 용해시키고, N-메틸피페라진을 가했다. 용액을 질소 취입하면서 24시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에탄올로 슬러리화시키고, 여과한 뒤 진공하에 건조시켰다(4.98g, 융점:230-242℃).
2. 2,3,5-트리클로로 벤질 알코올의 제조
실온에서 에탄올(1.0ℓ)중의 2,3,5-트리클로로벤즈알데히드(알드리히, 50g) 용액에 NaBH4(7.00g)를 가하고, 얻어진 혼합물을 3.5시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 급냉시키고, 용매를 진공하에 증발시킨 다음 잔여물을 CHCl3와 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 탈수시킨 뒤 여과하고, 용매는 진공하에 증발시켜 백색 고체를 얻었다(43.00g, 융점:90-93℃).
3. 2,3,5-트리클로로벤질 브롬화물의 제조
N2하에서 벤젠(400ml)중의 알코올 용액에 PBr3(126.58g)를 가하고, 이 혼합물을 3.5시간 동안 55-60℃에서 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 얼음 조각(2ℓ)에 붓고 벤젠층을 분리해냈다. 수성 층은 벤젠으로 세척(×3)하고 이 벤젠 추출물을 합하여, NaHCO3포화 용액 및 물로 세척한 뒤 MgSO4상에서 탈수시키고 여과한 다음, 용매를 증발시켜 방치 상태에서 고화되는 갈색 액체를 얻었다(37.53g, 융점:40-42℃).
4. 2,3,5-트리클로로 페닐 아세토니트릴의 제조
상기 브롬화물을 0℃에서 DMF(130ml)/물(86.67ml)중에 현탁시키고, KCN(12.99g)을 소분하여 첨가했다. 3시간 동안 30-35℃에서 교반한 후, 이 현탁액을 물로 희석해 Et2O로 추출했다. 에테르 추출물을 합해 물로 세척하고, MgSO4상에서 탈수하고, 여과한 뒤, 용매를 진공하에 증발시켰다. 헥산/20%-에테르-헥산을 용출 용매로 사용해 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 백색 고체 상태의 목적 생성물을 얻었다(18.52g, 융점:60-62℃).
5. 2-(2,3,5-트리클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티로니트릴의 제조
N2하에서 실온에서 EtOH(60ml)중의 NaOEt(1.04g의 Na로부터 얻어짐)용액에 상기 니트릴(8.40g)을 가한 후 에틸 트리플루오로아세테이트(6.57g)를 가하고, 이 혼합물을 환류하에 5시간 동안 교반햇다. 냉각 후 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 수성 상은 Et2O(버려짐)로 세척하고 H2SO4로 산성화시킨 뒤 Et2O로 추출했다. Et2O 추출물들을 합하여 물로 세척하고 MgSO4상에서 탈수시킨 뒤 여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 얻었다. 이를 석유 에테르로 배산시키고 고체를 여과한 후 건조시켰다. 이 고체를 톨루엔(×5)과 함께 공비시켰다(4,89g, 융점:160-163℃).
6. 2-(2,3,5-트리클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메톡시부트-2-에노니트릴의 제조
실온에서 Et2O(39.62ml)중의 트리플루오로메틸 케톤 용액에 Et2O(79.62ml)중의 디아조메탄(디아잘드(Diazald) 8.55g에서 얻어짐)을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 방치했다. 과량의 디아조메탄은 AcOH로 진공하에 제거한 뒤, 그 잔여물은 Et2O에 용해시키고, MgSO4상에서 탈수한 뒤 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 오일을 얻었다(5.20g).
7. 4-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘의 제조
EtOH(12.5ml)중의 NaOEt(0.144g의 Na에서 얻어짐) 용액에 N-메틸피페라지노포름아미딘 요오드화수소산염(1.39g)를 가했다. 이를 실온에서 10분간 교반한 뒤, EtOH(2.5ml)중의 상기 중간 물질(0.85g) 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 4.5시간 동안 환류하에 교반했다. 냉각 후 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공하에서 증발 건조했다. CHCl3-4% MeOH/CHCl3를 용출 용매로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 목적 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르(비등점:40-60℃)로 배산시킨 뒤 진공하에 건조시켰다(0.56g, 융점:127-129℃).
8. 4-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 메탄 설포네이트
페닐 피리미딘 염기(9.6g)를 무수 에탄올중에 용해시켜 0℃로 냉각하고 메탄 설폰산(2.14g,1.62ml)을 가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 건조 상태로 증발시키고 잔여물을 Et2O로 배산시킨 뒤 여과하여 진공하에서 건조시킴으로써 베이지색 고체를 얻었다. 이를 물(500ml)중에 용해시키고 냉동 건조시켜 황갈색 고체 10.7g을 얻었다. 이 메탄설포네이트 염을 t-BuOH(30ml)로 배산시키고, 여과한 뒤 물에 용해시킨 다음 다시 냉동 건조시켜 추가 정제함으로써 회백색 고체 상태의 표제 화합물을 얻었다(8.33g, 융점:145-147℃).
[실시예 2]
2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-메톡시메틸 피리미딘의 제조
A. 2-(2,3,5-트리클로로페닐)-4-메톡시-3-옥소-부티로니트릴
에탄올(25ml)중에 용해된 에톡시화 나트륨(1.38g의 나트륨에서 산출)의 교반 환류 용액에 무수 DME(25ml)중의 2,3,5-트리클로로페닐 아세토니트릴(11g)과 에틸 메톡시 아세테이트(8.85g)의 혼합물을 5분 이상 첨가했다. 4시간 후 혼합물을 얼음상에서 냉각하고 아세트산(약 6ml)을 적가해 산성화시킨 뒤 빙수(150ml)로 희석하고, 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출했다. 이 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하고 MgSO4상에서 탈수시킨 뒤 농축시켜 황색 고체를 얻고, 이를 소량의 에테르로 배산시킨 뒤 여과했다(8.6g). TLC(19:1 CH2Cl2:MeOH)로 균질함을 확인했다.
B. 2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-메톡시 메틸 피리미딘의 제조
에테르(100ml)중의 미정제 아실 아세토니트릴(8.5g) 현탁액을 빙수에서 냉각시키면서, 과량의 에테르중의 디아조메탄 무알콜 용액(0.035M)으로 처리했다. 1시간 후 TLC(19:1 CH2Cl2:MeOH)에는 개시 물질이 전혀 나타나지 않았다. 이 용액을 농축시켜 갈색 왁스 상태의 고체를 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용했다.
에탄올(30ml)중의 에톡시화 나트륨(0.76g 나트륨에서 얻어짐) 용액에 구아니딘 염산염(2.9g)을 가했다. 15분 후 에탄올(25ml)중의 미정제 에놀에테르 용액을 가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류시키고 냉각한 뒤 농축시켰다. 잔여물을 2M NaOH(150ml)와 함께 진탕한 뒤 흑색 고체를 여거하고 물로 세척한 다음 공기중에서 건조시키고 에탄올(150ml)로 재결정화시켰다(5g, 융점:214-216℃). TLC(1:9MeOH:CHCl3) Rf∼0.35.
C. 2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-메톡시메틸피리미딘 에탄 설페이트
에탄올(75ml)중에 현탁된 페닐피리미딘(2g)의 교반 현탁액에 에탄올(10ml)중의 에탄설폰산(0.67g)을 적가했다. 약 30분 후 용액이 흐려졌다. 1.5시간 동안 더 교반을 계속하고 용매가 약 20ml가 되도록 농축시켰다. 에테르를 가한 뒤 고체를 여과해 내고 Et2O로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다(2.17g, 융점:265-268℃).
[실시예 3]
4-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘 메실레이트의 합성
1. 2-(2,3,5-트리클로로페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 나트륨 염의 제조
질소하에, 얼음중에서 냉각시킨 에탄올(55ml)중의 NaOEt 용액(0.803g의 나트륨에서 얻어짐)에 2,3,5-트리클로로페닐 아세토니트릴을 가했다(실시예 1.4참고). 에틸 포르메이트(5.1ml)를 가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 더 교반한 후, 냉각하고 여과했다. 여액을 증발시키고, 잔여물을 디에틸에테르로 배산시킨 뒤 여과한 다음 건조시켰다(6.82g).
2. 2-(2,3,5-트리클로로페닐)-3-메톡시-아크릴로니트릴의 제조
상기 고체를 DMF(36ml)중에 용해시키고 메틸 요오다이드(2ml)를 가했다. 반응 용기를 밀봉한 후 3시간 동안 40℃에서 내용물을 교반했다. 그 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트층으로 분리시켰다. 유기층을 물로 세척하고 탈수(MgSO4)시킨 뒤, 용매는 증발시켜 방치시 고화되는 적갈색 오일 상태의 미정제 생성물을 얻었다(5.04g).
3. 4-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘의 제조
에탄올(20ml)중의 NaOEt(0.21g의 나트륨에서 얻어짐) 용액에 N-메틸피페라지노 포름아미딘 요오드화수소산염(2.06g)를 가했다(실시예 1.1 참고). 10분간 더 교반한 후 실시예 3.2의 화합물(1g)을 가하고 이 혼합물을 4시간 동안 환류하에 교반했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 뒤 여과했다. 여액을 농축하고 잔류물을 용출 용매로 CHCl3-4% MeOH/CHCl3를 이용해 SiO2상에서 크로마토그래피 정제시켜 유리 염기 상태의 표제 화합물을 얻었다(0.89g, 융점:162-164℃).
이 유리 염기(0.805g)를 에탄올(35ml)중에 용해시키고 얼음조중에서 냉각시켰다. 메탄 설폰산(0.21g)을 가하고 이 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 디에틸에테르로 배산시키고 여과한 후, 냉수중에 용해시켜 냉동 건조시킴으로써 표제의 염을 엷은 녹색 고체로서 얻었다(0.98g, 융점:143-146℃).
[실시예 4]
2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘의 합성
EtOH(82ml)중의 NaOEt(Na 0.88g에서 얻어짐) 용액에 구아니딘 염산염(2.98g)를 가했다. 이와 같이 얻은 백색 현탁액을 10분간 실온에서 교반했다. 여기에 에탄올(27ml)중의 에놀 에테르(실시예 1.6) 용액을 가하고 얻어진 혼합물을 4.25시간 동안 환류하에 교반했다. 냉각 후 현탁액을 여과하고 그 여액을 진공하에 증발시켜 건조했다. CHCl3-2% MeOH/CHCl3를 용출 용매로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 얻었으며, 이를 Et2O로 저작하여 진공중에서 건조시켰다.(1.78g, mp. 226-227℃)
[실시예 5]
2,4-디아미노-5-(4-니트로-2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘의 제조
실시예 29에서 얻어진 화합물을 진한 황산(2.5ml)중에 용해시키고, 여기에 질산 칼륨(25.8mg)을 가한 뒤, 이 용액을 3시간 동안 교반했다. 이 용액을 얼음에 쏟아 붓고 10N NaOH를 사용해 염기성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(×3)로 추출하고 MgSO4상에서 탈수시키고 여과한 뒤 용매를 증발시켰다. 용출 용매로 에틸 아세테이트를 사용해 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 목적 화합물을 얻었다(40.7m, mp. 293-295℃).
[실시예 6]
2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-메틸피리미딘의 제조
1. 2-(2,3,5-트리클로로페닐)-3-옥소부티로니트릴의 제조
에탄올(20ml)중의 NaOEt(0.68g의 나트륨에서 얻어짐) 용액에, 2,3,5-트리클로로페닐 아세토니트릴(5g)과 에틸 아세테이트(4.43ml)를 가했다. 이 혼합물을 질소 환류하에 2.5시간 동안 가열했다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 방치했다. 혼합물을 농축시키고 그 잔여물을 물에 용해시켰다. 수성 층은 에테르로 세척하고 진한 H2SO4로 산성화시킨 뒤 에테르로 추출했다. 추출물을 합해 탈수(MgSO4)시킨 후 증발시켰다(2.59g,m.p.134-135℃).
2. 2-(2,3,5,-트리클로로페닐)-3-메톡시부트-2-에노니트릴의 제조
실온에서 에테르(100ml)중의 상기 케톤 용액에 에테르(50ml)중의 디아조메탄(5.43g 디아잘드에서 얻어짐)을 가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 방치했다. 에테르를 증류 제거하여 목적 화합물을 얻었다(2.45g).
3. 2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-메틸피리미딘의 제조
구아니딘 염산염(3.87g)을 에탄올(80ml)중의 에톡시화 나트륨(1.01g의 나트륨에서 얻어짐) 용액에 가했다. 얻어진 백색 현탁액을 10분간 실온에서 교반한 뒤 에탄올(20ml)중의 에놀 에테르(실시예 6.2)(5.60g) 용액에 가했다. 얻어진 혼합물을 질소하에 8시간 동안 환류하면서 교반했다. 냉각 후 현탁액을 여과하고, 여액을 진공하에서 증발 건조시켰다. 용출 용매로 CHCl3-2% MeOH/CHCl3를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 목적 화합물을 얻고 이를 에테르로 배산시킨 뒤 진공하에 건조시켰다. 수득량 1.70g, m.p. 236-238℃.
[실시예 7]
4-아미노-2-N-모르폴리노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘의 제조
EtOH(12.5ml)중의 NaOEt(0.144g의 Na에서 얻어짐) 용액에 모르폴리노포름아미딘 브롬화수소산염(1.08g)(랑케스터 합성)를 가했다. 얻어진 백색 현탁액을 실온에서 10분간 교반했다. EtOH(2.5ml)중의 에놀 에테르(0.85g)(실시예 1.6) 용액을 가해 얻어진 혼합물을 4.5시간 동안 환류하면서 교반했다. 냉각후 현탁액을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 건조했다. 용출 용매로 CHCl3를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 얻었으며, 이를 석유에테르(비등점 40-60℃)로 배산시킨 뒤 진공하에서 건조시켰다(0.47g, mp. 177-181℃).
[실시예 8]
4-아미노-2-(N,N-디메틸아미노)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘의 제조
EtOH(12.5ml)중의 NaOEt(0.144g의 Na에서 얻어짐) 용액에 1,1-디메틸 구아니딘 설페이트(1.4g)(알드리히)을 가했다. 얻어진 백색 현탁액을 10분간 실온에서 교반했다. 에탄올(2.5ml)중의 2-(2,3,5-트리클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메톡시부트-2-에노니트릴 용액(실시예 1.6 참조)(0.85g)을 가하고 얻어진 혼합물을 4.5시간동안 환류하면서 교반했다. 냉각후 현탁액을 여과하고 그 여액을 진공하에 건조상태로 증발시켰다. 용출 용매로 CHCl3를 사용해 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 얻었다(0.61g, mp. 124-126℃).
[실시예 9]
4-아미노-2-N-모르폴리노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘의 합성
에탄올(20ml)중의 NaOEt(0.21g의 나트륨에서 얻어짐) 용액에 모르폴리노 포름아미딘 브롬화수소산염(1.6g)을 가했다. 10분간동안 교반한 후 실시예 3.2의 부가 반응 생성물(1g)을 가하고, 이 혼합물을 4시간동안 환류하면서 교반했다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치한뒤 여과했다. 여액을 농축하고 그 잔류물을 SiO2겔상에서 용출 용매로 CHCl3를 사용해 크로마토그래피시킴으로서 정제하여 목적 생성물을 얻었다(0.73g, mp. 168-170℃).
[실시예 10]
4-아미노-2-(N,N(-디메틸아미노)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘의 합성
에탄올(20ml)중의 NaOEt(0.21g의 나트륨에서 얻어짐) 용액에 1,1-디메틸구아니딘 설페이트(2.07g)을 가했다. 10분간 교반한 후 실시예 3.2의 부가 반응생성물(1g)을 가하고 그 혼합물을 4시간동안 환류하에 교반했다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 후, 여과했다. 여액을 농축하여 그 잔류물을 용출 용매로 CHCl3를 사용해 SiO2상에서 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 생성물을 얻었다(0.69g, mp. 145-147℃).
[실시예 11]
4-아미노-6-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘의 합성
에탄올(15ml)중의 NaOEt(0.16g의 나트륨에서 얻어짐) 용액에 N-메틸피페라지노포름아미딘 요오드화수소산염(1.6g)을 가했다. 10분간 교반한 후, 에탄올(5ml)중의 실시예 6.2의 에놀 에테르(0.82g)를 가하고, 그 혼합물을 5시간동안 환류하면서 교반했다. 혼합물을 밤새 실온에서 방치한 후 여과했다. 여액을 농축한 후, 그 잔류물은 용출 용매로 CHCl3-4% MeOH/CHCl3를 사용해 SiO2겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 목적 생성물을 얻었다(0.31g, mp. 156-159℃).
[실시예 12]
2,4-디아미노-6-메틸-5-(2,3,5-트리클로로-4-니트로페닐)피리미딘의 합성
2,4-디아미노-6-메틸-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘(0.152g)(실시예 6)을 진한 황산에 용해시키고 질산 칼륨(50mg)를 가했다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한 뒤 얼음에 쏟아 붓고 0.880g 암모니아로 염기성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합해서 탈수(MgSO4)시켜 증발시켰다. 잔류물은 용출용매로 EtOAc-8% MeOH/EtOAc를 사용해 SiO2겔상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 목적 생성물을 얻었다(0.13g, mp. 32-315℃).
[실시예 13]
4-아미노-2-(N,N-디메틸아미노)-6-메틸-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘의 합성
에탄올(15ml)중의 NaOEt(0.16g의 나트륨에서 산출됨) 용액에 1,1-디메틸 구아니딘 설페이트(1.6g)를 가했다. 10분간 교반한 후 에탄올(5ml)중의 실시예 6.2의 에놀 에테르(0.82g)를 가하고, 이 혼합물을 5시간 동안 환류하면서 교반했다. 혼합물을 밤새 실온에서 방치한 뒤 여과했다. 여액을 농축하여, 그 잔류물을 용출 용매로 CHCl3를 사용하여 SiO2겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 목적 생성물을 얻었다(54mg, mp. 151-153℃).
[실시예 14]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘의 합성
1. 2,3-디클로로벤질 알콜의 제조
실온에서 알콜(800ml)중의 2,3-디클로로벤즈알데히드(알드리히, 50g) 용액에 NaBH4(8.54g)을 가하고 얻어진 혼합물을 1.5시간동안 교반했다. 반응물을 물로 급냉시키고 용매를 진공 증발시킨 후 잔류물을 CHCl3와 포화 NaHCO3용액층으로 분리시켰다. 유기 상은 염수로 세척하고 MgSO4상에서 탈수시킨뒤 여과하고 용매는 진공하에 증발시켜 백색 고체를 얻었다(48.38g, mp. 87-87.5℃).
2. 2,3-디클로로벤질 브로마이드의 제조
N2하에서 벤젠(500ml)중의 알콜 용액에 PBr3(167.8g)을 가하고, 이 혼합물을 3.5시간 동안 55-60℃에서 교반했다. 냉각 후, 이 혼합물을 얼음 조각(2ℓ)에 붓고, 벤젠층을 분리했다. 수성 상은 벤젠으로 세척(×3)하고 벤젠 추출물을 합하여 NaHCO3포화 용액과 물로 세척한 뒤 MgSO4상에서 탈수시키고 여과한 뒤 용매를 증발시키므로써 방치시 고화되는 갈색 액체를 얻었다(37.53g, mp. 31-32℃).
3. 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴의 제조
상기 브로마이드를 0℃에서 DMSO(155ml)/물(105ml)중에 현탁시키고 KCN(20.24g)을 소분량씩 가했다. 30 내지 35℃에서 2시간 동안 교반한 후 이 현탁액을 물로 희석시켜 Et2O로 추출했다. 에테르 추출물을 합하여 물로 세척하고 MgSO4로 탈수시킨 뒤 여과하고 진공하에서 용매를 증발시키므로써 백색 고체를 얻었다(27.52g, mp. 64-67℃).
4. 2-( 2,3-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부틸니트릴의 제조
N2하에 실온에서 EtOH(25ml)중의 NaOEt(1.48g의 Na에서 산출) 용액에 니트릴(10.0g)을 가한 뒤 에틸 트리플루오로아세테이트(9.3g)를 가하고, 이 혼합물을 5시간동안 환류하에 교반했다. 냉각 후 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 물중에 용해시켰다. 수성 상은 Et2O(버려짐)로 세척하고, H2SO4로 산성화한 뒤 Et2O로 추출했다. Et2O 추출물을 합하여 물로 세척하고, MgSO4로 탈수시켜 여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 얻었다. 이를 석유 에테르로 배산시키고 고체를 여과해 건조시켰다(9.56g, mp. 74-75℃).
5. 2-( 2,3-디클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메톡시부트-2-에노니트릴의 제조
실온에서 Et2O(90ml)중의 트리플루오로메틸 케톤 용액에 Et2O(180ml)중의 디아조메탄(디아잘드, 19.35g)을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 방치했다. 과량의 디아조메탄을 AcOH로 진공하에서 제거하고, 그 잔류물을 Et2O중에 용해시켜 MgSO4로 탈수시키고 여과시킨 후, 용매를 진공중에서 증발시켜 갈색 고체를 얻었다(6.44g).
6. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘의 제조
에탄올(37ml)중의 상기 에놀 에테르 용액에 구아니딘 염산염(1.92g)을 가한 후 EtOH(90ml)중의 NaOEt(Na 540m에서 얻어짐) 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반했다. 냉각후, 현탁액을 여과하고 여액은 진공하에서 건조 상태로 증발시켰다. 용출 용매로 CHCl3-2% MeOH/CHCl3를 사용해 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 얻고, 이를 Et2O로 배산시켜 진공하에서 건조시켰다(673mg, mp. 218-219℃).
7. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 메탄설포네이트
에탄올중의 상기 유리 염기(100g) 현탁액에 메탄술폰산(30mg)을 가하고 얻어진 맑은 용액을 실온에서 2시간동안 교반했다. 용액을 건조상태로 증발시켜 얻어진 고체를 에테르로 배산시키고 여과한 뒤 진공하에서 건조시켰다(107mg, mp. 253-256℃).
8. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 염산염
메탄올중의 상기 유리 염기(150mg) 용액에 에테르성 염화수소를 가했다. 교반후 용매를 건조상태로 증발시키고 수득한 고체를 에테르로 배산시키고 여과한 뒤 진공에서 건조시켰다(160mg, mp. 233-236℃).
[실시예 15]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피리미딘의 합성
이 화합물은 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴로부터 실시예 6의 화합물과 유사한 방법으로 제조하였다(mp. 245-247℃).
[실시예 16]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메톡시메틸 피리미딘의 합성
1. 2-(2,3-디클로로페닐)-4-메톡시-3-옥소-부티로니트릴의 제조
EtOH(25ml)중의 NaOEt(1.38g Na로부터 얻어짐)의 교반 환류 용액에 DME(20ml)에 용해된 에틸 메톡시아세테이트(8.85g)와 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴(실시예 14.3g)(9.3g)의 혼합물을 5분동안 가했다. 5시간후 침전물이 나타났다(생성물의 나트륨염). 이 혼합물을 냉각하고 여과한 뒤, 그 여액을 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 그 잔류물은 에테르와 물층으로 분리시켰다(에테르 상은 버렸다). 수성 잔류물은 2N H2SO4로 산성화시키고 에테르로 추출했다(2X). Et2O 추출물을 합하여 물로 세척하고, MgSO4로 탈수시키고 여과한 뒤 진공하에 증발시켜 황색 고체(a)를 얻었다. 상기 나트륨염은 물에 용해시키고, 이 용액을 에테르로 추출한 뒤 버렸다. 수용액은 2N H2SO4로 산성화시키고 에테르로 추출했다. 에테르 추출물은 물로 세척하고 MgSO4로 탈수시킨 뒤 여과하고 진공하에서 증발시켜 백색 고체(b)를 얻었다.
상기 생성물(a) 및 (b)를 합해 더 이상의 정제없이 사용 가능한 10.4g의 생성물을 얻었다. 이것을 TLC한 결과 단일점으로 나타났다(19:1 CH2Cl:MeOH) Rf 0.35.
2. 2-(2,3-디클로로페닐)-3,4-디메톡시부트-2-에노니트릴의 제조
에테르중의 상기 니트릴(9.4g)의 교반된 용액에 에테르중의 디아조메탄(0.4 내지 0.45M)을 소분량씩 가했다. 처음에는 강력한 포말이 일어났으나, 그 뒤 계속 첨가하여도 즉각적인 반응은 발생하지 않았다. 이 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한뒤 진공하에 AcOH로 증발시켜 에놀 에테르를 얻었다.
3. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메톡시메틸피리미딘의 제조
EtOH(40ml)중의 NaOEt(0.92g Na에서 얻어짐) 용액에 구아니딘 염산염(3.44g)을 가했다. EtOH(30ml)중의 상기 에놀에테르 용액을 가하고 이 혼합물을 약 3시간동안 환류시켰다. 냉각후 용매를 진공하에 증발제거시키고, 그 잔류물을 5N NaOH(약 50ml)로 처리했다. 적색 고체를 여과하고 AcOH(약 20ml)중에 용해시킨 뒤 물(40ml)로 희석한 다음 챠콜로 처리한 후 여과했다. 여액(황색 용액)을 2N NaOH를 사용해 알칼리성으로 만들고, 백색 침전물을 여과하여 탈수 및 EtOH로부터 재결정화시켜 목적화합물을 얻었다(4.39g, mp. 237-240℃).
[실시예 17]
2,4-디아미노-5-(1-나프틸)피리미딘의 제조
N2하에 실온에서 에탄올(60ml)중의 NaOEt(1.45g의 Na에서 얻어짐) 용액에 1-나프틸 아세토니트릴(10.02g, 알드히리)를 가했다. 10분 동안 교반한 후 에틸 포르메이트(8.88g)를 가하고 혼합물을 5시간동안 환류하에 교반했다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시킨 뒤 그 잔류물은 Et2O로 배산시키고 여과해 얻어진 고체를 진공하에 건조시켰다(6.86g).
상기 고체는 DMF(45ml)에 용해시키고, 메틸 요오다이드(5.4g)를 가한뒤 반응 용기를 밀폐하고, 그 내용물을 40℃에서 4시간동안 교반했다. 용매를 진공중에서 제거하고 그 잔류물은 EtOAc와 층으로 분리시켰다. 유기층은 물로 세정하고 과량의 MgSO4로 탈수하여 여과한뒤 용매를 진공하에 증발시키면 점성의 적색 오일(5.4g) 상태인 미정제 생성물이 얻어진다.
에탄올(80ml)중의 NaOEt(1.19g의 Na에서 얻어짐) 용액에 구아니딘 염산염(4.94g)을 가했다. 5분간 더 교반한 후 상기 중간물질을 에탄올에 용해시켜 이것을 가하고, 얻어진 혼합물을 환류하면서 3.5시간동안 교반했다. 냉각후 용매를 진공에서 제거하고 그 잔류물은 CHCl3와 물층으로 분리시켰다. 유기층은 물로 세척한뒤 MgSO4로 탈수시키고 여과해, 용매를 증발시킴으로써 담황색 고체를 얻었다. 용출용매로 CHCl3-4% CHCl3:MeOH를 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피 시킨뒤 에탄올로부터 재결정하여 백색 고체상태의 목적 생성물을 얻었다(2.82g, mp. 171-173℃).
[실시예 18]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸피리미딘의 제조
1. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)피리미딘
에탄올(25ml)중의 NaOEt(1.38g 나트륨에서 얻어짐)의 교반된 환류 용액에 5분간 무수 디메톡시에탄(20ml)중에 녹인 에틸디에톡시아세테이트(13.21g:75mmol)와 실시예 14.3의 2,3-디클로로페닐아세토니트릴(9.3g:50mmol)의 혼합물을 가했다. 4시간 냉각한 뒤 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물(100ml)과 에테르 (100ml)층으로 분리시켜 에테르층은 버리고 수성 잔류물은 1N H2SO4로 산성화시켰다. CH2Cl2로 추출해 더 이상의 정제 과정 없이 사용되는 아실아세토니트릴(13.47g)을 얻었다.
얼음에서 냉각시키면서 에테르(100ml)중의 상기 아실 아세토니트릴의 교반용액에 에테르중의 디아조메탄(약 3g) 용액을 소분량씩 가했다. 2시간 후 이 용액을 진공에서 증발시켜 더 이상의 정제 과정없이 사용되는 오일 상태의 목적 에놀에테르를 얻었다.
에탄올(50ml)중의 NaOEt(1.4g 나트륨으로부터 얻어짐) 용액에 구아니딘 염산염(4.8g,50mmol)을 가했다. 에탄올(20ml)중의 상기 에놀 에테르 용액을 가하고, 그 혼합물을 4시간동안 환류, 냉각시킨뒤 진공에서 약 30ml로 농축시키고, 물로 희석해 암홍색 고체를 얻었으며, 이를 여과해 CH2Cl2에 용해시켰다. 물로 세척한뒤 MgSO4로 탈수시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 에탄올(50ml)로 배산시키고, 여과해 더 이상의 정제과정 없이 사용되는 목적생성물(8.4g)을 얻었다(mp. 214-217℃).
2. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-6-카르복스알데히드
상기 아세탈(7g)과 0.4M HCl(150ml)의 혼합물을 1시간동안 교반하면서 환류시키고, 얼음에서 냉각시킨 뒤 2M NaOH로 중화시켰다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척한뒤 공기중에서 건조시켜 더 이상의 정제과정없이 사용되는 목적 생성물(6.2g)을 얻었다.
3. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸피리미딘
디메톡시에탄(15ml)과 에탄올(15ml)의 혼합물중에 녹인 상기 알데히드(2.8g:10mmol)의 교반 용액에 붕수소화 나트륨(110mg,3mmol)을 소분량씩 가했다. 30분 후, 이 용액을 물(50ml)로 처리한 후 아세트산 몇방울을 가해 과량의 붕수소화물을 분해했다. 디클로로메탄으로 추출하고(2×50ml), 물로 세척한 뒤, 이 추출물을 MgSO4로 탈수시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 핑크색 고체를 얻은 후, 이를 에테르로 배산시키고 여과한 뒤 건조시켰다(1.6g). 메탄올(50ml)에서 재결정시켜 미세한 무색 결정 상태의 목적 생성물을 얻었다(0.65g, mp. 173-176℃).
4. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸피리미딘
무수 디클로로메탄(25ml)중의 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸피리미딘(185mg,1mmol)의 교반 현탁액에, 질소하에서 -70℃로 냉각한 후, 삼플루오르화 디에틸아미노황(236μl:2mmol)을 가했다. 이 혼합물을 0℃로 가온한 뒤 이 온도에서 4시간동안 유지시켰다. -70℃로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출(2×50ml)한 뒤, 포화 염수로 세척하고 탈수시켰다(MgSO4). 이것을 농축시켜 무색 검(0.2g)을 얻었다. 용출 용매로서 0.01:1:19의 Et3N:MeOH:CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 목적 생성물을 얻고, 이를 CCl4로 배산시킨 뒤, 진공에서 건조시켰다(111mg, mp. 224-226℃).
[실시예 19]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-페녹시메틸피리미딘
에탄올(70ml)중의 NaOEt(1.38g 나트륨에서 얻어짐)의 교반 용액에, 환류하면서 무수 디메톡시에탄(50ml)중의 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴(9.3g)과 에틸 페녹시아세테이트(13.5g)의 혼합물을 10분간 가했다. 환류하에서 3시간동안 교반한 후 혼합물을 냉각하고 여과해 용매는 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 에테르(버려짐)로 세척한 뒤, 2N 염산으로 산성화시킨 뒤 디클로로메탄으로 추출했다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 탈수(MgSO4)시킨 뒤 진공에서 증발시킴으로써 더 이상의 정제 과정없이 사용되는 황갈색 고체(8g)를 얻었다.
에테르(150ml)중의 미정제 아실 아세토니트릴(8g) 현탁액에 에테르중의 디아조메탄 용액을 과량으로 소분량씩 가했다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후 용액을 진공하에서 농축시켜 더 이상의 정제과정 없이 사용되는 에놀 에테르를 얻었다.
실온에서 에탄올(25ml)중의 에톡시화 나트륨(0.63g 나트륨에서 얻어짐) 용액에 구아니딘 염산염(2.39g)을 가했다. 15분 후, 상기 에탄올(25ml)중의 에놀 에테르 용액을 가하고 이 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반했다. 냉각후 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 2N NaOH(75ml)중에 현탁시키고 여과해 물로 세척하고 공기중에서 건조시킨 뒤 에탄올로부터 재결정함으로써 무색 고체상태의 목적 생성물을 얻었다(3.82g, mp. 211-213℃).
[실시예 20]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸티오메틸피리미딘
환류하에 에탄올(25ml)중의 NaOEt(1.38g 나트륨에서 얻은 것)의 교반용액에 무수 디메톡시에탄(20ml)중의 에틸 메틸티오아세테이트(10.07g)과 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴(9.3g)의 혼합물을 5분간 가했다. 환류하에서 5시간동안 교반한 후, 이 혼합물을 얼음에서 냉각시키고 아세트산(5ml)으로 산성화시킨 뒤 냉수에 쏟아 붓고 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 합해 물로 세척하고 탈수(MgSO4)시킨 뒤 농축하여 더 이상의 정제없이 사용 가능한 황색 오일을 얻었다.
N2하에 미정제 아실 아세토니트릴을 트리에틸 오르토포르메이트(40ml)와 함께 4시간 동안 140-150℃로 가열해 저 비등점의 물질은 증류 제거했다. 냉각후 이 혼합물을 진공에서 농축시켜 암색 오일(15.2g)을 얻었다. 이 오일을 에탄올(20ml)중에 용해시키고, 에탄올(50ml)중의 구아니딘 염산염(4.8g)와 에톡시화 나트륨(1.38g 나트륨에서 얻어짐) 혼합물에 가했다. 잔류물을 5M NaOH와 함께 진탕해 암색 오일을 얻은 뒤 디클로로메탄으로 추출했다. 이것을 물로 세척한 뒤 MgSO4로 탈수시켰다. 그 뒤, 진공에서 농축시켜 암색 검을 얻었다. 이것을 에탄올(20ml)에서 결정화시키면 목적 생성물이 밝은 황갈색 고체로서 얻어진다(0.57g, mp. 205-207℃).
[실시예 21A]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘의 제조
a. 2-(2,3-디클로로페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
에탄올(500ml)중의 NaOEt(Na 3.63g에서 얻어짐) 용액에 에탄올(150ml)중의 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴(실시예 14.3)을 가했다. 에틸 포르메이트(16.67g)를 가한 뒤 혼합물을 45분 동안 80℃에서 교반한 뒤 에틸 포르메이트(2.78g)를 더 가했다. 80℃에서 1.5시간 동안 더 교반한 후 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다. 고체를 물에 녹여 여과하고 진한 염산으로 산성화시킨 뒤 침전물을 여과해 진공에서 건조시켰다(14.35g, 45% 수득률).
b. 톨루엔(100ml)에 상기 생성물, 에틸렌 글리콜(9.19g) 및 p-톨루엔 술폰산(8.9g)을 용해시킨 용액을 환류하에서 교반하면, 물은 Dean Stark 트랩으로 수거된다. 냉각후 용액을, 물과 1N NaOH 및 물로 세척하고, 그 뒤 MgSO4로 탈수시켰다. 용매를 증발시켜 오일(20.17g)을 얻은 뒤 EtOH(70ml)에 용해시켰다. 1시간 동안 방치후 크림색 침전물을 여과하여 진공에서 건조시켰다(10.44g).
c. 에탄올(75ml)중의 NaOMe(5.1g) 용액에 구아니딘 염산염(8.2g)을 가했다. 30분 동안 교반한 후 NaCl을 여과하고 상기 아세탈을 가한 후 혼합물을 1시간 동안 환류하면서 교반했다. 그 후, 용매를 농축시키고, 그 생성물을 여과했다. 에탄올로부터 재결정을 실시해 백색 고체 상태의 생성물을 얻었다(7.67g, 70% 수득률, mp. 212.5-214℃).
디아미노-피리미딘(6.12g)을 에탄올(250ml)중에 용해시키고 진한 염산(2.07ml)을 가한 뒤 현탁액을 2시간 동안 냉각시켰다. 그후 침전물을 여과하고 건조시켜 염산염을 얻었다(5.52g).
[실시예 21B]
a. 2,3-디클로로페닐 아세트산
진한 염산(100ml)을 얼음 조각(150ml)에 붓고, 이 용액을 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴(30.6g)에 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물(500ml)로 희석하고 EtOAc(600ml)로 추출하여 얻은 유기층을 염수로 세정한 후 MgSO4로 탈수했다. 용매를 증발시킴으로써 백색 고체 31.3g을 수득했다.
b. 에틸 2,3-디클로로페닐아세테이트
상기 산이 현탁된 에탄올(200ml) 현탁액에 진한 황산(1ml)을 첨가한 후 수득한 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반했다. 이 혼합물을 냉각한 후, 용매를 증발시키고 수득한 잔류물을 진한 NH4OH(3ml)과 물(50ml)을 혼합한 용액으로 처리하였다. 유기층을 CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로 탈수한 후 용매를 증발시켜 투명한 액체 19.88g을 수득했다.
c. 에틸-2-(2,3-디클로로페닐)-3-N-모르폴리노-아크릴레이트
상기 에스테르, 모르폴린(40.7g) 및 에틸 오르토포르메이트(69.24g)의 혼합물에, 아세트산 무수물(0.5ml)을 첨가하고, 수득한 담황색 용액을 3시간 동안 환류하에 교반했다. 이 혼합물을 냉각한 후, 진공하에서 농축했다. 백색 침전물이 생성되기 시작하면, 이것을 여과하고 여과액을 더욱 농축하여 갈색의 투명한 오일을 수득했다. 진공하에서 밤새 방치하여 황색 고체 34.34g을 수득했다.
d. 5-(2,3-디클로로페닐)이소시토신
상기 에스테르에 2-메톡시에톡시화 나트륨(Na 6.6g)에 슬러리화된 구아니딘 염산염(26.6g)을 함유한 2-메톡시에탄올(150ml)을 첨가하여 얻은 혼합물을 밤새 환류하에 교반했다. 상기 혼합물을 식힌 후, 진공하에서 농축하고 물(100ml)로 희석한 후 Et2O(200ml)로 세정했다. 수성 층을 AcOH로 산성화하고 침전물을 여과한 뒤 EtOH과 그 다음 Et2O로 세정한 후, 진공에서 건조하여 13.48g을 수득했다.
e. N1-[4-클로로-5-(2,3-디클로로페닐)-2-피리미디닐]-N2,N3-디메틸포름아미딘
상기 이소시토신(14.4g)이 용해된 CH2Cl2(200ml) 혼합물에, 갓 제조된 빌스마이어-하악(Vilsmeier-Haack) 시약(SOCl22.75당량 및 DMF 2.58당량으로 제조됨)을 30분 동안 적가하고, 이 반응 혼합물을 6시간 동안 환류했다. 이 혼합물을 냉각한 후, 1N NaOH(250ml)를 서서히 첨가했다. 수성 층은 CH2Cl2로 세정하고 이 유기 추출액을 합하여 염수로 세정한 후 MgSO4로 탈수했다. 용매를 증발시키고 SiO2겔 상에서 EtOAc로 용출시켜 크로마토그래피함으로써 13.6g(mp. 113-115℃)을 수득했다.
f. 2-아미노-4-클로로-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘
포름아미딘을 함유한 EtOH(50ml)에 에탄올성 MeNH2(8당량)을 함유한 EtOH(50ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 Parr 반응기내에 넣어 밀폐하여 5시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 수득한 잔류물을 1N NAOH(75ml)와 혼합, 여과하고 물로 세정한 후, 진공하에서 건조했다:11.2g, mp. 228-230℃.
g. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘
2-아미노-4-클로로-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘(6.73g)에 에탄올성 암모니아(50ml EtOH중에 30당량)를 첨가하고 얻은 혼합물을 Parr 반응기내에 밀폐하고 38시간 동안 125℃로 가열했다. 이 혼합물을 냉각한 후, 진공하에서 농축하고 수득한 잔류물을 1N NaOH(75ml)와 혼합, 여과하고 물로 세정한 후 진공하에서 건조했다:6.14g, mp. 208-211℃.
[실시예 22]
2,4-디아미노-5-(2-클로로페닐)-6-메틸-피리미딘의 합성
상기 화합물을 참고문헌[JACS, 1951, 73, 3763-70]에 따라 제조했다; mp. 225℃.
[실시예 23]
2,4-디아미노-5-(2-클로로페닐)피리미딘의 합성
상기 화합물을 참고 문헌[JACS, 1951, 73, 3763-70]에 따라 제조했다; 125-128℃.
[실시예 24]
2,4-디아미노-5-(2-클로로페닐)-6-에틸피리미딘의 합성
에틸 아세테이트 대신에 에틸 프로피오네이트를 사용한 것외에는 실시예 22와 동일한 방식으로 제조했다; mp. 197-198℃.
[실시예 25]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸 피리미딘의 합성
상기 화합물은 2,4-디클로로페닐아세토니트릴(알드리히)을 사용하여 실시예 14의 화합물 제조방법과 유사하게 제조했다; mp. 220.5-221℃.
[실시예 26]
6-벤질옥시메틸-2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘의 합성
상기 화합물은 2,4-디클로로페닐아세토니트릴 및 에틸 벤질옥시아세테이트를 사용하여 실시예 16의 화합물 제조 방법과 유사하게 제조했다; 3.77g, mp. 171-172℃.
[실시예 27]
2-(N-메틸피페라진-1-일)-4-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘
A) 55.7g(0.4당량)의 S-메틸이소티오우레아 설페이트를 물 280ml에 용해시킨 용액을 제조하고 교반하면서 증기 배스에서 서서히 가열했다. N-메틸피페라진 40g(0.4몰)을 상기 용액에 서서히 적가하면서 이 플라스크는 질소로 세정하였다. 발생 가스를 132g의 염화 제2수은이 용해된 에탄올 용액 400ml의 여러 소분량에 회수한 결과 발생된 메틸 메르캡탄이 염화 메틸 제2수은으로 침전했다. N-메틸피페라진을 모두 첨가한 후, 염화 메틸 제2수은이 더 이상 침전되지 않을 때까지 반응을 계속했다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 냉각한 결과 N-메틸-N'-아미디노피페라진 설페이트가 결정화되었다; 50.79g(수득량).
B) 76.3g(0.356몰)의 α-포르밀-2,4-디클로로페닐아세토니트릴, 63.7g의 이소아밀알콜, 0.36g의 p-톨루엔술폰산, 895ml의 톨루엔 및 진한 황산 10방울의 혼합물을 Dean Stark 트랩중에서 20시간 동안 환류하에서 가열하여, 반응시 형성된 물을 제거하였다. 동량의 이소아밀 알콜과 서너방울의 황산을 첨가하고, 그 반응물을 이론양의 물이 회수될 때까지 20시간 동안 가열했다. 그 다음 이 용액을 냉각시켰다.
C) 8.2g 분량의 나트륨을 무수 에탄올 500ml에 용해시키고 50g의 N-메틸-N'-아미디노피페라진 설페이트를 첨가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반했다. 이것을 용액 B에 첨가했다. 혼합물을 6시간 동안 교반하에 환류하고 밤새 방치한 후 용매를 진공에서 제거했다. 대부분의 잔류물을 용해시키는 묽은 염산으로 잔류물을 추출했다. 이 용액을 에테르로 세 번 추출한 후에, 수성 분획을 중성화하여 밤새 방치하면 고형화되는 검이 침전되었다; 중량 30g. 이것을 탈색 챠콜과 함께 50% 에탄올로부터 반복하여 결정화했다. 결정을 생성하기 위하여 서서히 냉각시키는 것이 필요했다; mp. 137℃.
C15H17C12N5에 대한 원소 분석
계산치:C, 53.27; H, 5.07; N, 20.71
실측치:C, 53.58; H, 5.14; N, 20.40
[실시예 28]
2,4-디아미노-5-(2,5-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸 피리미딘의 합성
상기 화합물을 실시예 14의 화합물 제조 방법과 유사하게 2,5-디클로로벤질 알콜(랑케스터 합성법, 48.26g)로부터 제조하여 상기 표제 화합물(수득량:3.85g, mp.:215-217℃)을 수득했다.
[실시예 29]
2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘의 제조
구아니딘 염산염(3.20g)을 에톡시화 나트륨(848mg 나트륨)이 용해된 에탄올(52ml) 용액에 첨가했다. 수득한 백색 현탁액을 10분 동안 실온에서 교반했다. 실시예 3.2(4.40g)의 에놀 에테르를 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 교반했다. 혼합물을 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 여과액을 증발하여 진공하에서 건조했다.
CHCl3-3% MeOH/CHCl3를 용출 용매로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 얻었고, 이것을 에테르로 배산시킨 뒤 진공하에서 건조했다; 수득량=2.01g, mp. 246-249℃.
[실시예 30]
4-아미노-5-(3-브로모페닐)-6-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘의 합성
NaOEt(0.92g 나트륨)이 용해된 에탄올(75ml) 용액에, 3-브로모페닐아세토니트릴(알드리히, 7.85g) 및 에틸 아세테이트(3.52g)를 첨가했다. 이 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 식힌 후, 농축하여 얻은 잔류물을 물에 용해시켰다. 수성 층을 에테르로 세정하고 2N HCl로 산성화한 후 에테르로 추출했다. 추출액을 합쳐서 탈수(MgSO4)하고 증발시켰다; 3.8g, mp. 97-103℃.
수득한 케톤(3.7g), 에틸렌 글리콜(5ml) 및 p-톨루엔 술폰산(100mg)을 Dean Stark 기기에 함유된 톨루엔(100ml)중에서 환류하에 3.5시간 동안 가열했다. 이 혼합물을 냉각, 농축한 후, 물을 잔류물에 첨가했다. 생성물을 에테르로 추출하여 추출액을 합쳐서 탈수(MgSO4)하고 증발시켰다; 4.03g, mp. 68-71℃.
NaOEt(0.28g 나트륨)이 용해된 에탄올(30ml) 용액에 요오드화수소 N-메틸피페라지노 포름아미딘(2.7g)을 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, 케탈(1.41g)을 첨가하고 얻은 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각시킨 후, 그 현탁액을 여과하고 그 여과액을 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2겔, 용출액:10% MeOH/CHCl3)로 정제하여 목적 생성물을 수득했다; 0.48g, mp. 120-122℃.
[실시예 31]
2,4-디아미노-5-(1-나프틸)-6-트리플루오로메틸피리미딘의 합성
이 화합물은 실시예 14의 화합물 제조 방법과 유사하게 1-나프틸아세토니트릴(알드리히, 10g)로부터 제조하여 표제 화합물을 수득했다; 0.69g, mp. 224-226℃.
[실시예 32]
2-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-4,6-디클로로피리미딘의 제조
1. 에틸 2,4-디클로로페닐아세테이트
2,4-디클로로페닐아세토니트릴(27.9g,150mmol)을 2N NaOH(400ml)에 현탁하여 그 혼합물을 4시간 동안 환류했다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에테르로 추출하고(2×200ml), pH 3으로 산성화한 뒤 고체를 여과하여 건조했다(22, 70%).
생성물(20g)을 EtOH(300ml)에 용해시키고 진한 H2SO4(5ml)를 조심스럽게 첨가했다. 혼합물을 7시간 동안 환류했다. 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고 그 잔류물을 CH2Cl2 및 물(각각 30ml)층으로 분리했다. 유기층을 NaHCO3포화 용액(200ml)으로 추출하고 물(100ml)로 세정한 후, 탈수하여 진공하에서 증발시킴으로서 오일 형태의 에틸 2,4-디클로로페닐아세테이트를 수득했다(22.2g,89.5%).
2. 디에틸 2,4-디클로로페닐 말로네이트
나트륨(1.86g,0.081M)을 교반하의 무수 에탄올(150ml)에 소분량씩 첨가했다. 나트륨이 전부 용해된 후에, 에틸 2,4-디클로로페닐아세테이트(20g)가 용해된 디에틸 카르보네이트(50ml) 용액을 적가했다. 그 반응 혼합물을 EtOH이 증발될 때까지 가열했다. 첨가 속도를 조절하여 증류 속도와 일치시켰다. 첨가가 끝난 후에, 반응 혼합물을 가열하고 4시간 동안 추가 증류했다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물(300ml)과 EtOAc(300ml)층으로 분리하고 유기층을 탈수하여 진공하에서 증발시킴으로써 황색 오일을 수득했다(21g,85%).
3. 2-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-4,6-디히드록시피리미딘
나트륨(4.52g,0.196M)을 에탄올(150ml)에 소분하여 첨가했다. 나트륨이 전부 용해된 후, 구아니딘 염산염(12.44g,0.13M)을 첨가하고 이어서 2,4-디클로로페닐 말로네이트(20g,0.0655M)를 첨가했다. 그 혼합물을 6시간 동안 환류하고, EtOH을 감압하에서 제거한 후, 잔류물을 2N NaOH(400ml) 및 EtOAc(400ml)층으로 분리했다. 수성 층을 냉각하면서 진한 염산으로 산성화하고 침전된 고체를 여과하여 건조했다(11g,62%).
4. 2-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-4,6-디클로로피리미딘
2-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-4,6-디히드록시피리미딘(10g), 포스포릴 클로라이드(100ml) 및 디메틸아닐린(1.5ml)의 혼합물을 6시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 냉각시켜 얼음 조각에 조심스럽게 첨가하고 불용성 고체를 여과하여 2N HCl, 이어서 물로 세정했다. 고체를 물에 재현탁시키고 냉각하면서 중성화했다(0.88g,NH4OH). 그 혼합물을 실온에서 밤새 방치했다. 불용성 고체를 여과하고 탈수하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 수득했다(2.5g, 22%), mp. 211-213℃.
미량 원소 분석:
계산치:C, 38.83, H, 1.6; N, 13.59
실측치:C, 38.59; H, 1.53; N, 13.40
[실시예 33]
2,4-디아미노-6-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘의 합성
2-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-4,6-디클로로피리미딘(0.5g)(실시예 32), 암모니아로 포화된 EtOH(20ml) 및 구리 분말(0.05g)의 혼합물을 180℃의 오토클레이브에서 18시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시켜서 여과하고 증발하여 수득한 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 상기 표제 화합물(0.12g, 25%)을 수득했다; mp. 219℃.
미량 원소 분석:
계산치:C, 40.82; H 2.55; N, 19.05
실측치:C, 41.27; H, 2.46; N, 18.74
[실시예 34]
2-아미노-4-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-6-메틸티오 피리미딘의 합성
2-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-4,6-디클로로피리미딘(0.5g)(실시예 32), THF(15ml), 메탄티올 나트륨염(0.113g), 구리 분말(0.05g) 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(0.1g)의 혼합물을 180℃의 오토클레이브에서 18시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시켜 여과하고, 증발시켜 수득한 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.262g,52%)을 수득했다; mp. 201-202℃(연화 온도:196℃).
미량 원소 분석:
계산치:C, 41.19; H, 2.50; N, 13.10
실측치:C, 41.10; H, 2.52; N, 12.77
[실시예 35]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-메틸티오피리미딘의 합성
2-아미노-4-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-6-메틸티오 피리미딘(0.5g)(실시예 32), 암모니아로 포화된 EtOH(20ml), 구리 분말(0.05g) 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(0.01g)의 혼합물을 180℃의 오토클레이브에서 18시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시켜 여과하고, 증발하여 수득한 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물(0.11g,23.5%)을 수득했다. mp. 191-192℃.
미량 원소 분석:
0.2수화물의 경우,
계산치:C, 43.33; H, 3.41; N, 18.38
실측치:C, 43.37; H, 3.23; N, 18.33
[실시예 36]
4-아미노-5-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘
a. 3,5-디클로로페닐아세토니트릴
3,5-디클로로벤질알콜(알드리히, 25g), 티오닐 클로라이드(100ml) 및 DMF(0.5ml)의 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류했다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축하여 수득한 잔류물을 에테르에 용해시키고 NaHCO3포화 수용액 및 염수로 세정한 후 탈수(MgSO4)하여 진공하에서 농축함으로서 밝은 황색 고체의 3,5-디클로로벤질클로라이드를 수득했으며, 더 이상 정제하지 않고 사용했다; 28g, mp. 32-36℃.
3,5-디클로로벤질 클로라이드(28g)가 용해된 디클로로메탄(150ml)용액을 격렬하게 교반시키면서 KCN(27.5g) 및 황산수소 테트라부틸암모늄(2.38g) 혼합물을 함유한 물(110ml)의 혼합물을 첨가했다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후에, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 유기층을 물로 세정한 후 진공하에서 농축시킴으로서 오일을 수득했다. 톨루엔을 사용하여 실리카를 통해 여과하고 농축한 후 헥산으로 배산시켜 무색 고체의 목적 생성물을 얻었다; 15.8g, mp. 31-32℃.
b. 4-아미노-5-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘
환류하에 교반중인, NaOEt(0.69g 나트륨)이 용해된 에탄올(25ml) 용액에 3,5-디클로로페닐아세토니트릴(9.3g) 및 에틸 아세테이트(3.3g)를 함유한 무수디메톡시에탄(10ml) 혼합물을 5분 동안 첨가했다. 환류하에 4시간 동안 교반한 후에, 그 혼합물을 얼음상에서 냉각시켜서 아세트산으로 산성화하고, 냉수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출액을 합쳐서 물로 세정하고 농축하여 오일을 수득했다. 이것을 헥산으로 배산시켜 무색 고체의 2-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소부티로니트릴(4.15g)을 수득했다.
아실 아세토니트릴(4.1g)이 용해된 에테르(100ml) 용액에 디아조메탄이 용해된 과량의 에테르 용액을 소분하여 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 그 용액을 진공에서 농축하여 에놀에테르를 수득했다.
NaOEt(0.72g 나트륨)가 용해된 에탄올(25ml) 용액을 교반시키면서 요오드화 수소 N-메틸피페라지노포름아미딘(7.29g)을 첨가했다. 10분 후에, 상기 에놀에테르가 용해된 에탄올(25ml) 용액을 첨가하고 4.5시간 동안 교반 및 환류했다. 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 증발하여 수득한 잔류물을 2N NaOH(50ml)과 함께 진탕시켰다. 고체를 여과하고 물로 세정한 후 공기중에서 건조하여 크로마토그래피(실리카; 1:9 MeOH:CHCl3)함으로써 무색 고체의 목적 생성물을 수득했다; 1.6g, mp. 164-166℃.
[실시예 37]
2,4-디아미노-5-(2,5-디클로로페닐)-6-메틸피리미딘의 제조
상기 화합물은 실시예 6의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 2,5-디클로로벤질알콜(랑케스터 합성법)로부터 제조했다; mp. 226-228℃. TLC(SiO2:CHCl3/MeOH, 9:1) Rf=0.24.
[실시예 38]
2,4-디아미노-5-(3,4-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘의 제조
상기 화합물은 실시예 4의 화합물에 대한 제조방법과 유사하게 3,4-디클로로페닐 아세토니트릴(알드리히)로부터 제조했다; mp. 252-254.5℃. TLC(SiO2:메탄올/클로로포름 1:9) Rf=0.38.
[실시예 39]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐-4-니트로페닐)-피리미딘의 제조
상기 화합물은 실시예 5의 화합물에 대한 제조방법과 유사하게 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘(실시예 21)으로부터 제조했다. 이 반응으로 4-니트로와 5-니트로 유도체의 혼합물을 수득했는데, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 분리하여 상기 표제 화합물을 얻었다; mp. 237-239℃. 또한, 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로-5-니트로페닐)피리미딘도 같은 방법으로 분리하여 얻었다; mp. 264-266℃.
[실시예 40]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)피리미딘의 제조
이 화합물은 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-(디에톡시메틸)피리미딘(실시예 18.1)에 대한 제조방법과 유사하게 2,4-디클로로페닐아세토니트릴로부터 제조했다; mp. 225℃.
[실시예 41]
2,4-디아미노-5-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸 피리미딘의 제조
상기 화합물은 실시예 6의 화합물에 대한 제조방법과 유사하게 3,5-디클로로페닐아세토니트릴(알드리히)로부터 제조했다; mp. 242-244℃.
[실시예 42]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 N-옥사이드의 제조
실온에서 실시예 14의 화합물을 CHCl3중의 MCPBA와 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조했다; mp. 275-278℃.
[실시예 43]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-트리브로모메틸 피리미딘의 제조
실시예 15의 화합물을 아세트산중의 과량의 브롬 및 아세트산 나트륨과 환류하에 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조하였다. 상기 표제 화합물은 실시예 75의 화합물과의 혼합물로부터 컬럼 크로마토그래피로 분리한 것이다; mp. 210℃(분해).
[실시예 44]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-메톡시메틸 피리미딘의 제조
상기 화합물은 실시예 2의 제조방법과 유사하게 2,4-디클로로페닐 아세토니트릴로부터 제조했다; mp. 183-185℃. TLC상에 단일점으로 나타남.
[실시예 45]
2,4-디아미노-5-(2,6-디클로로페닐)-6-메틸 피리미딘의 제조
상기 화합물은 실시예 6의 제조방법과 유사하게 2,6-디클로로페닐아세토니트릴(알드리히)로부터 제조했다; mp. 250℃.
[실시예 46]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-6-카르복스알데히드의 제조
상기 화합물은 실시예 18.2의 화합물에 대한 제조방법과 유사하게 실시예 40의 화합물로부터 제조했다; mp. 350℃.
[실시예 47]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로-4-니트로페닐)-6-메틸 피리미딘의 제조
상기 화합물은 실시예 39의 화합물에 대한 제조방법과 유사하게 실시예 15의 화합물로부터 제조했다; mp. 265℃. 또한, 이 반응으로부터 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로-5-니트로페닐)-6-메틸 피리미딘을 수득했다.
[실시예 48]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-히드록시이미노메틸피리미딘의 제조
실시예 46의 화합물을 에탄올중의 히드록실아민 염산염과 반응시킴으로서 상기 화합물을 제조했다; mp. 260-265℃.
[실시예 49]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘의 제조
상기 화합물은 실시예 18.3의 화합물에 대한 제조방법과 유사하게 실시예 46의 화합물로부터 제조했다; mp. 169-171℃.
[실시예 50]
2,4-디아미노-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-6-메틸 피리미딘의 제조
실시예 47의 화합물을 아민으로 환원시키고(PtO2, H2, AcOH), 디아조늄염으로 만든 다음(NaNO2, H2SO4), 이것을 CuCl과 반응[실시예 57참조)시킴으로써 상기 화합물을 제조했다. 275℃에서 승화함. TLC(메탄올/클로로포름, 1:9)로 균질함을 확인했다. Rf=0.36.
[실시예 51]
2,4-디아미노-5-(2,6-디클로로페닐)-6-메톡시메틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 2의 화합물에 대한 제조방법과 유사하게 2,6-디클로로페닐 아세토니트릴(알드리히)로부터 제조했다; mp. 204-270℃.
[실시예 52]
2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-트리클로로메틸 피리미딘의 제조
실시예 6의 화합물을 AcOH중의 NCS와 100℃에서 반응시킴으로써(촉매:AIBN) 상기 화합물을 제조했다; mp. 226-227℃.
[실시예 53]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로메틸피리미딘
1. 2,4-디아미노-6-브로모메틸-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘
2,4-디아미노-6-벤질옥시메틸-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘(실시예 26)(6.5g)을 아세트산(75ml)중의 브롬화수소산 47% 용액에 용해시키고, 그 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반 및 가열했다. 실온에 방치한 후, 디브롬화수소산염을 여과하고 에테르로 세정한 후 진공에서 건조했다; 6g. 디브롬화수소산염(0.43g)이 용해된 디메틸 설폭사이드(4ml) 용액을 교반하면서, 이 용액에 물(10ml)에 용해된 중탄산 나트륨(0.84g) 용액을 적가했다. 30분후에, 침전물을 여과하고 물과 에테르로 세정하여 진공하에서 건조했다; 0.26g, mp. 270℃(분해).
2. 2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘
2,4-디아미노-6-브로모메틸-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘(1.04g)이 용해된 테트라메틸렌 설폰(4.5ml) 용액에 플루오르화 세슘(1g)을 첨가했다. 그 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반 및 가열한 뒤, 냉각하고 물로 세정하고 탈수한 다음(MgSO4), 진공하에서 농축했다. 그 잔류물을 크로마토그래피(실리카; 19:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)하고 에탄올로부터 재결정함으로써 상기 표제 화합물을 수득했다; 0.19g, mp. 210-211℃.
[실시예 54]
2,4-디아미노-5-[2-클로로-5-(N,N-디메틸설파모일)페닐]-6-메틸피리미딘의 제조
1. 2,4-디아미노-5-(2-클로로-5-니트로페닐)-6-메틸피리미딘
2,4-디아미노-5-(2-클로로페닐)-6-메틸 피리미딘(11.84g)(실시예 22)가 용해된 진한 H2SO4(100ml) 용액에 질산칼륨(5.1g)을 첨가했다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 그 용액을 얼음에 붓고 10N NaOH로 염기성화 했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 이것을 합하여 탈수(MgSO4)한 후 증발시켰다; 13.9g, 236-240℃.
2. 2,4-디아미노-5-(5-아미노-2-클로로페닐)-6-메틸피리미딘
2,4-디아미노-5-(2-클로로-5-니트로페닐)-6-메틸피리미딘(13.9g)이 용해된 아세트산(500ml) 용액을 PtO2(0.28g) 존재하에, 수소 대기하에서 환원시켰다. 그 호납물을 하이플로(hyflo)로 여과하고 여과액을 농축했다. 잔류물을 NaHCO3포화용액으로 중성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 이것을 합하여 탈수(MgSO4)한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO4겔; CHCl3-40% MeOH.CHCl3)함으로써 목적 생성물을 수득했다; 6g, mp. 117-121℃.
3. 2,4-디아미노-5-(2-클로로-5-N,N-디메틸설파모일페닐)-6-메틸피리미딘
2,4-디아미노-5-(5-아미노-2-클로로페닐)-6-메틸피리미딘(0.25g)을 물(0.8ml) 및 진한 HCl(0.5ml)에 용해시켰다. 용액을 10℃ 이하로 냉각시킨 후, 그 용액에 아질산 나트륨(0.07g)이 용해된 수용액(0.5ml)을 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 그 용액을 5℃로 냉각했다. 아세트산(0.97ml)중의 염화 제2구리(0.05g) 및 5.14M SO2를 첨가하고, 반응물을 밤새 5℃에서 교반했다. 그 혼합물을 여과하고 물로 세정하여 설포닐 클로라이드를 수득했다; 0.23g.
설포닐 클로라이드(0.16g)를 THF(2ml)에 용해시키고 디메틸아민(2ml) 수용액을 첨가했다. 밤새 교반시킨 후, 그 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 이것을 합하여 탈수(MgSO4)한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2겔; 2% MeOH/CHCl3)하여 목적 화합물을 수득했다; 0.047g, mp. 283-285℃.
[실시예 55]
2,4-디아미노-(3,5-디클로로페닐)-6-메톡시메틸피리미딘의 제조
상기 화합물은 실시예 2의 화합물에 대한 제조방법과 유사하게 3,5-디클로로페닐 아세토니트릴로부터 제조했다; mp. 228-230℃.
[실시예 56]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시피리미딘의 제조
1. 에틸-2-시아노-2-(2,3-디클로로페닐)아세테이트
나트륨(1.2g)을 에탄올(50ml)에 교반하면서 소분하여 첨가했다. 나트륨이 전부 용해된 후에, 2,4-디클로로페닐아세토니트릴(9.4g)이 용해된 디에틸카르보네이트(25ml) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 EtOH가 증류될 때까지 가열했다. 첨가 속도를 조절하여 증류 속도와 일치시켰다. 첨가가 끝난 후에, 반응 혼합물을 가열하여 4시간 동안 더 증발시켰다. 반응 혼합물을 식혀서 물 및 EtOAc(300ml 각각) 층으로 분리했다. 유기층을 탈수하고 진공하에서 증발시킨 후 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 상기 표제 화합물을 수득했다; (5g, 39%).
2. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시피리미딘
나트륨(1.2g, 0.052몰)을 무수 에탄올(50ml)에 교반하면서 소분하여 첨가했다. 나트륨이 용해된 후에 구아니딘 염산염(3.69g,0.039몰)을 첨가하고 이어서 에틸-2-시아노-2-(2,3-디클로로페닐)아세테이트(5g,0.0195몰)를 첨가했다. 그 혼합물을 8시간 동안 환류하고 EtOH을 감압하에 제거한 뒤 얻은 잔류물을 EtOAc 및 물층으로 분리했다. EtOAc층을 2N NaOH로 추출하고 그 추출액을 냉각시키면서 2N HCl로 중성화했다. 침전된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물을 수득했다; 0.22g, mp. 275℃(분해).
미량 원소 분석:
0.25 수화물의 경우,
계산치:C, 43.56; H, 3.09; N, 20.33
실측치:C, 43.76; H, 3.09; N, 20.03
[실시예 57]
2,4-디아미노-5-(2,4,5-트리클로로페닐)-6-메틸피리미딘의 합성
a. 2-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소-부티로니트릴의 제조
나트륨 금속(4.90g,213mmol) 및 무수 에탄올(60ml)로부터 동일계에서 제조한 에톡시화 나트륨의 에탄올 용액에 2,4-디클로로페닐아세토니트릴(30.00g,161mmol)(알드리히)이 용해된 무수 에틸 아세테이트(36ml) 용액을 적가했다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고 밤새 실온에 배치한 후 에탄올을 증발시켰다. 수득한 황색 고체를 물에 용해시키고 얻은 용액을 에테르로 2회 추출했다. 수성층을 식혀서 염산으로 산성화했다. 미정제 생성물을 에테르로 추출하여 백색 고체 23.31g을 수득했다.
b. 2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-메틸 피리미딘의 제조
미정제 2-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소-부티로니트릴(23.24g)이 용해된 무수 톨루엔(400ml) 용액을 에틸렌 글리콜(280ml) 및 p-톨루엔 술폰산(8.00g,42mmol)와 함께 Dean Stark 트랩을 사용하여 4시간 동안 환류했다. 냉각시킨 후, 유기층을 포화 NaHCO3로 세정하고 MgSO4으로 탈수한 후 용매를 증발시킴으로써 고체(24.0g)를 수득했다.
미분된 구아니딘 염산염(19.1g,200mmol)을, 무수 에탄올(500ml)중의 나트륨 금속(5.0g,218mmol)으로부터 동일계에서 제조한 에톡시화 나트륨의 에탄올 용액에 첨가했다. 케탈(25.0g,92mmol)이 용해된 무수 에탄올(10ml) 용액을 구아니딘 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류하고 실온에서 밤새 방치했다. 에탄올을 증발시키고 수득한 미정제 생성물을 뜨거운 아세톤으로부터 재결정하여 생성물 17.23g을 수득했다; mp. 222-222.5℃.
c. 2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로-5-니트로페닐)-6-메틸 피리미딘의 제조
미분된 질산 칼륨(6.5g,64mmol)을 2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-메틸피리미딘(17.23g,64mmol)이 용해된 진한 황산(150ml) 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 90분동안 교반했다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 및 얼음에 첨가했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트를 제거한 후에, 황색 고체를 수득했다(30.86g). 이 미정제 생성물 일부(7.0g)를 실리카 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통해 통과시켜(용출 용매:에틸 아세테이트) 순수 생성물(4,81g)을 수득했다.
d. 2,4-디아미노-5-(5-아미노-2,4-디클로로페닐)-6-메틸 피리미딘의 제조
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로-5-니트로페닐)-6-메틸피리미딘(4.80g,15mmol)을 빙초산(18ml)에 용해시켰다. 이 용액 및 아담 촉매(adam's catalyst)를 실온의 수소 대기하에서 4시간 동안 교반했다. 촉매를 여과하고 아세트산을 증발시켰다. 수득한 무색 액체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 3회 세정했다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 백색 고체를 수득했다(2.64g,9mmol).
e. 2,4-디아미노-5-(2,4,5-트리클로로페닐)-6-메틸피리미딘의 제조
2,4-디아미노-5-(5-아미노-2,4-디클로로페닐)-6-메틸피리미딘(1.95g,7mmol)을 진한 염산(3.6ml) 및 물(6ml)의 혼합물에 용해시켰다. 온도를 10℃로 낮추었다. 냉각된 아질산 나트륨(0.50g,7mol) 수용액(3.6ml)을 적가하고 온도를 10℃로 유지했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 냉각시킨 다음 염화 제1구리(1.7g,17mmol)가 용해되어 냉각된 진한 염산(50ml) 용액에 적가했다. 침전된 회색 고체를 여과하고 건조시켰다. 미정제 생성물(2.30g)을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수산화 암모늄 용액으로 2회 그리고 염수로 1회 세정했다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후 회백색 고체를 수득했다(2.04g). 클로로포름 중의 10% 메탄올로부터 재결정한 후, 순수 생성물을 수득했다; 0.55g, 2mmol, mp. 262℃(분해).
[실시예 58]
4-아미노-2-(에틸아미노)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘의 합성
NaOEt(0.1g 나트륨)가 용해된 에탄올(10ml) 용액에, 에틸구아니딘 설페이트(1g)(알드리히)를 첨가했다. 10분 동안 교반시킨 후, 에놀 에테르(실시예 3.2)(0.486g)를 첨가하고 그 혼합물을 4시간 동안 환류하면서 교반했다. 반응물을 실온에 밤새 방치한 후 여과했다. 여과액을 농축하고 그 잔류물을 크로마토그래피(SiO2겔; 용출 용매 CHCl3)로 정제하여 목적 생성물을 수득했다; 0.11g, mp. 149-152℃.
[실시예 59]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-시아노메틸피리미딘
실온에서 2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-브로모메틸피리미딘(실시예 53)을 DMF중의 시안화 나트륨과 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조했다; mp. 249-251℃.
[실시예 60]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-디메틸아미노메틸피리미딘
실온에서 2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-브로모메틸피리미딘[실시예 53)을 에탄올중의 디메틸아민과 반응시킴으로서 상기 화합물을 제조했다; mp. 170-172℃.
[실시예 61]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-시아노피리미딘
실시예 48의 화합물을 피리딘중의 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로서 상기 화합물을 제조했다; mp. 249℃.
[실시예 62]
2,4-디아미노-5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸 피리미딘
상기 화합물은 실시예 15의 화합물에 대한 제조 방법과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-플루오로톨루엔(알드리히)으로부터 자발적으로 제조된 2-클로로-4-플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 제조했다; mp. 238℃.
[실시예 63]
2,4-디아미노-5-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시메틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 2의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 3,4-디클로로페닐 아세토니트릴(알드리히)로부터 제조했다; mp. 204-206℃.
[실시예 64]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-에틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 15의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 에틸 프로피오네이트로부터 제조했다; mp. 228-230℃.
[실시예 65]
2,4-디아미노-5-(2,4-디플루오로페닐)-6-메틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 6의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 2,4-디플루오로페닐 아세토니트릴(알드리히)로부터 제조했다; mp. 291-296℃.
[실시예 66]
2,4-디아미노-5-(2-나프틸)-6-메틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 6의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 2-나프틸아세토니트릴(알드리히)로부터 제조했다; mp. 221-222℃.
[실시예 67]
2,4-디아미노-5-(1-나프틸)-6-메틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 6의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 1-나프틸아세토니트릴(알드리히)로부터 제조했다; mp. 224-225℃.
[실시예 68]
2-히드록시-4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘
실시예 21의 화합물을 1N H2SO4중의 아질산 나트륨과 환류하에 반응시킴으로써 상기 화합물을 이 표제 화합물과 실시예 21B.d. 화합물의 혼합물로서 수득했다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 표제 화합물을 수득했다; mp. 330-334℃.
[실시예 69]
2-아미노-4-에톡시-5-(2,4-디클로로페닐)-6-메틸티오피리미딘
실시예 32.4의 화합물을 에탄올중의 메탄티올 나트륨염과 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조했다; mp. 123-124℃.
[실시예 70]
2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘
80℃에서 실시예 2의 화합물을 설포란중의 트리메틸실린 요오다이드와 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조했다; mp. 101-105℃.
[실시예 71]
2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘
상기 화합물은 실시예 18의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘으로부터 제조했다; mp. 215-217℃.
[실시예 72]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-카르바모일피리미딘
실시예 61의 화합물을 진한 황산과 실온에서 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조했다; mp. 298-299℃.
[실시예 73]
2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-6-카르복실산
실시예 46의 화합물을 과망간산칼륨과 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조했다; mp. 227℃.
[실시예 74]
에틸-2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 73의 화합물을 진한 황산 존재하에 에탄올중에서 환류시킴으로써 상기 화합물을 제조했다; mp. 177.5℃.
[실시예 75]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-디브로모메틸피리미딘
실시예 15의 화합물을 CCl4중의 2당량 NBS 및 개시제로서 AIBN과 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조했다. 상기 표제 화합물을 실시예 43의 화합물과의 혼합물로부터 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리했다; mp. 270℃(분해).
[실시예 76]
2-디메틸아미노-4-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘
상기 화합물은 실시예 10의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 2,4-디클로로페닐 아세토니트릴(알드리히)로부터 제조했다; mp. 151℃.
[실시예 77]
2-디메틸아미노-4-아미노-5-(3,4-디클로로페닐)-6-메틸 피리미딘
상기 화합물은 실시예 13의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 3,4-디클로로페닐아세토니트릴로부터 제조했다.
[실시예 78]
2-N-피페리딜-4-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘
상기 화합물은 실시예 76의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 1-피페리딘 카르복스아미딘 설페이트(Bader)로부터 제조했다; mp. 169℃.
[실시예 79]
2-메틸아미노-4-아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘
상기 화합물은 실시예 58의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 1-메틸-구아니딘 염산염(알드리히)으로부터 제조했다; mp. 155-157℃.
[실시예 80]
2,4-디아미노-5-(2-클로로-5-브로모페닐)-6-메틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 54의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 디아조늄염을 브롬화 제1구리와 반응시켜서 제조했다; mp. 212-216℃.
[실시예 81]
2,4-디아미노-5-(2-클로로-5-요오도페닐)-6-메틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 54의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 디아조늄염을 요오드화 칼륨과 반응시켜서 제조했다; mp. 232-234℃.
[실시예 82]
2,4-디아미노-5-(2-클로로-5-시아노페닐)-5-메틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 54의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 디아조늄염을 시안화 제1구리와 반응시킴으로써 제조했다; mp. 239-241℃.
[실시예 83]
2,4-디아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 54의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 디아조늄 테트라플루오로보레이트염을 사용하여 제조했다; mp. 195-197℃.
[실시예 84]
2,4-디아미노-5-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-6-메틸피리미딘
상기 화합물은 실시예 54의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 디아조늄염을 구리 분말 존재하에서 메탄티올과 반응시킴으로써 제조했다; mp. 194-198℃.
[실시예 85]
2-아미노-4,6-디(메틸티오)-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘
실시예 32.4의 화합물을 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민 및 구리 분말의 존재하에서 메탄올중의 메탄티올 나트륨염과 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조했다; mp. 164-165℃
[실시예 86]
2,4-디아미노-5-(2-클로로-5-메탄설포닐아미노페닐)-6-메틸피리미딘
실시예 54의 2,4-디아미노-5-(2-클로로-5-아미노페닐)-6-메틸피리미딘을 피리딘중의 메탄설포닐클로라이드와 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조했다; mp. 234-240℃.
[실시예 87]
2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-1-메틸피리미디늄 요오다이드
상기 화합물은 실시예 21의 화합물과 메틸 요오다이드로부터 제조했다; mp. 280-284℃.
[실시예 88]
2-아미노-4-메틸아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘
상기 화합물은 실시예 21B.g.의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 에탄올중의 메틸아민과 반응시킴으로써 제조했다; mp. 233-237℃.
[실시예 89]
2-아미노-4-디메틸아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘 염산염
상기 화합물은 실시예 21B.g.의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 에탄올중의 디메틸아민과 반응시킨 뒤 염산염으로 전환시켜 제조했다; mp. 295-300℃.
[실시예 90]
2-아미노-4-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘
상기 화합물은 실시예 21B.f.의 화합물에 대한 제조 방법과 유사하게 5-(2,4-디클로로페닐)이소시토신으로부터 제조했다; mp. 215-216℃
[실시예 91]
2-아미노-4-메틸아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘
실시예 90의 화합물을 에탄올중의 메틸아민과 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조했다; mp. 189-190℃.
[실시예 92]
2-아미노-4-디메틸아미노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘 염산염
실시예 90의 화합물을 에탄올중의 디메틸아민과 반응시킨 뒤, 염산염으로 전환시킴으로서 상기 화합물을 제조했다. mp. 297-301℃.
[실시예 93]
2-아미노-4-피페리디노-5-(2,4-디클로로페닐)피리미딘 염산염
실시예 90의 화합물을 에탄올중의 피페리딘과 반응시킨 뒤, 염산염으로 전환시킴으로써 상기 화합물을 제조했다. mp. 303℃(분해).
화학식(1)의 화합물중 바람직한 것은 전술한 실시예 1,2,3,4,14 및 16의 피리미딘을 비롯한 그것의 염(특히, 약학적 허용염)이다; 이 염기들은 각각 다음곽 같은 2차원 구조를 갖고 있다.
[실시예 1]
Figure kpo00006
[실시예 2]
Figure kpo00007
[실시예 3]
Figure kpo00008
[실시예 4]
Figure kpo00009
[실시예 14]
Figure kpo00010
[실시예 16]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
약리 활성
글루타메이트 분비억제 및 래트 간 DHFR의 억제
화학식 (I)의 화합물을 문헌[Epilepsia 27(5):490-497, 1986]에 기술된 방법에 따라서 래트 뇌 절편으로부터 베라트린에 의한 글루타메이트 분비에 상기 화합물의 효과를 시험하였다. DHFR 활성억제에 대한 시험 방법은 문헌[Biochemical Pharmacology Vol. 20pp 561-574, 1971]에 기술된 방법을 변형한 것이다.
그 결과를 표 1에 수록하였고, IC50은 (a) 베라트린에 의한 글루타메이트의 분비 및 (b) DHFR 효소 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도를 뜻한다.
Figure kpo00015
독성실험
실시예 1의 화합물은 15mg/kg/일 까지의 투여량으로 1일에 1회씩 6마리의 수컷 비스타 래트 및 6마리의 암컷 비스타 래트군에게 정맥내로 투여하였다. 투여 효과가 나타나지 않는 용량은 2.5mg/kg/일이었다.
실시예 2의 화합물은 래트와 개에게 시험하였다. 래트의 경우 투여 효과가 나타나지 않는 용량은 2.5mg/kg/일이었고, 개의 경우에는 14mg/kg/일이었다.
약제 실시예
A.정제
성분
Figure kpo00016
약물을 락토오즈 및 전분과 혼합하고 수중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화하였다. 수득한 과립을 건조하고 스테아르산 마그네슘과 혼합한 후 압축시켜서 정제를 수득했다.
B : 주사용 제제(I)
화학식 (1)의 화합물의 염을 주사용 멸균수에 용해시켰다.
정맥내 주사용 제제(II)
Figure kpo00017
염 형태의 실시예 1의 화합물을 35-40℃에서 대부분 양의 상기 인산염 완충액에 용해시킨 후, 소정의 최종 부피까지 채우고, 멸균 미세공 필터를 통해 10㎖ 멸균 유리병에 여과한 후, 이것을 멸균 뚜껑으로 밀봉하고 오버실링했다.
하기 실시예에서, 활성 화합물은 화학식(I)의 모든 화합물 또는 그 약학적 허용염이다.
C : 캡슐용 제제
캡슐용 제제 A
제제 A는 하기 성분들을 혼합하고, 수득한 혼합물을 2부분의 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킴으로써 제조 가능하다.
Figure kpo00018
캡슐 제제 B
Figure kpo00019
캡슐은 Macrogel 400BP를 용융시키고, 이 용융물 중에 활성 성분을 분산시킨 후, 2 부분의 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킴으로써 제조할 수 있다.
캡슐제제 B(조절 방출형 캡슐)
Figure kpo00020
조절 방출형 캡슐은 압출기를 사용하여 성분(a) 내지 (c)를 압출 혼합한 후, 압출물을 구형화하고 건조시킴으로써 제조한다. 건조한 펠릿을 조절 방출막으로서 에틸 셀룰로오즈(d)를 사용하여 피복하고, 이것을 2부분의 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
시럽제제
Figure kpo00021
벤조산 나트륨은 정제수 일부중에 용해시키고 여기에 소르비톨 용액을 첨가한다. 활성 성분을 첨가하여 용해시킨다. 산출 용액을 글리세롤과 혼합한 후 소정량의 정제수로 채운다.
좌약제제
Figure kpo00022
*활성성분은 입자의 90% 이상이 63μm 이하의 직경을 가진 분말로서 사용한다.
Witepsol H15의 1/5을 최고 45℃의 스팀-재킷식 팬에서 용융시킨다. 상기 활성 성분을 200μm 체를 통해 걸러내고, 절단 헤드를 구비한 Silverson을 사용하여 혼합하면서 용융 기제에 첨가하여 부드러운 현탁액을 얻었다. 45℃를 유지하면서 나머지 Witepsol H15를 상기 현탁액에 첨가하고, 이때 균일 혼합물이 얻어지도록 교반한다. 이 현탁액을 모두 250μm 스테인레스 스틸 체를 통해 통과시키고, 계속 교반하면서, 40℃로 냉각하였다. 38-40℃의 온도에서, 혼합물의 2.02g 일정량을 적절한 플라스틱 주형에 충진하고 생성된 좌약을 실온으로 냉각시켰다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식(2)은 피리미딘 화합물이나 이의 약학적 허용성 산 부가 염 및 이들의 1종 이상의 허용성 담체를 함유하는, 글루타메이트 방출과 관련있는 포유류의 중추신경계 질환을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 약제.
    [화학식 1]
    Figure kpo00023
    상기 식중에서, R1은 NH2, N(C1-C6알킬)아미노 또는 N,N-디(C1-C6알킬)아미노; R2은 NH2; R3은 트리플루오로메틸 또는 -CH2X(여기에서 X는 히드록시, 할로, C1-C6알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시임); R4및 R5는 각각 할로이고; R6내지 R8은 각각 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 NH2인 약제.
  3. 제1항에 있어서, R3이 플루오로메틸인 약제.
  4. 제1항에 있어서, R3이 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시메틸 또는 페녹시메틸인 약제.
  5. 제1항에 있어서, R4및 R5가 각각 클로로인 약제.
  6. 제1항에 있어서, R1이 NH2, N-에틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노; R2가 NH2; R3이 트리플루오로메틸, 벤질옥시메틸 및 메톡시메틸; R4및 R5가 각각 클로로; R6내지 R8이 각각 수소인 약제.
  7. 제1항에 있어서, 화학식(1)의 피리미딘 화합물 또는 이의 염이 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘; 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메톡시메틸피리미딘; 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸피리미딘; 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸피리미딘; 또는 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-페녹시메틸피리미딘; 또는 이들의 약학적 허용성 산 부가 염인 약제.
  8. 하기 화학식 (1)의 피리미딘 화합물 및 이의 약학적 허용성 산 부가 염:
    [화학식 1]
    Figure kpo00024
    상기 식중에서, R1은 NH2, N-(C1-C6알킬)아미노 또는 N,N-디(C1-C6알킬)아미노; R2는 NH2; R3은 트리플루오로메틸 또는 -CH2X(여기에서 X는 히드록시, C1-C6알콕시, 페녹시, 벤질옥시 또는 할로임); R4및 R5는 각각 할로이고; R6내지 R8은 각각 수소이다.
  9. 제9항에 있어서, R1이 NH2인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3이 플루오로메틸인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R3이 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 벤질옥시메틸 또는 페녹시메틸중에서 선택되는 것인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, R4및 R5가 각각 클로로인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, R1이 NH2, N-에틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노; R2가 NH2; R3이 트리플루오로메틸, 벤질옥시메틸 및 메톡시메틸중에서 선택되고; R4및 R5가 각각 클로로; R6내지 R8이 각각 수소인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘; 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메톡시메틸피리미딘; 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸피리미딘; 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메티리ㅍ리미딘; 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-페녹시메틸피리미딘 및 이의 약학적 허용성 산 부가 염중에서 선택되는 것인 화합물.
  15. 하기 화학식(2) 또는 (5)의 화합물을 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시키는 단계; 이로써 얻어지는 화학식(1)의 피리미딘 화합물을 유리 염기 또는 이의 약학적 허용성 산 부가 염으로서 분리하는 단계; 및 이와 같이 분리된 염기를 선택적으로 이의 약학적 허용성 산 부가 염이나 또다른 화학식(1)의 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적 허용성 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제9항에 기재된 화학식(1)의 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적 허용성 산 부가 염의 제조 방법.
    [화학식 2]
    Figure kpo00025
    [화학식 3]
    Figure kpo00026
    [화학식 5]
    Figure kpo00027
    상기 식중에서, R1및 R3내지 R8은 제9항에 정의된 바와 같고, R10및 R11은 둘다 알킬이거나 함께 -[C(R)2]n-기(여기에서, R은 수소 또는 알킬이고 n은 2 내지 4의 정수임)를 형성하고, L은 이탈기이며, Y는 시아노이다.
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