CN1115756A - 对中枢神经系统具有药理活性的化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备具有以下所示的式(I)的嘧啶化合物或其酸加成盐的方法(见式I)
式中：
R1是N-吗啉代或N-(C1-C6烷基)哌嗪基；R2是氨基；R3是氢，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，(C1-C6烷基)，硫代(C1-C6烷基)，二[(C1-C6烷基)氧基](C1-C6烷基)或其中的X是C1-C6烷氧基，苯氧基或苄氧基的CH2X基；R4，R5，R7和R8是相同的或不相同的基团并分别是选自氢或卤素或者R4和R5一起表示-CH＝CH-CH＝CH-基；R8是氢，卤素，硝基或氨基。
本发明的方法所制备的化合物可应用于治疗其谷氨酸释放受影响的哺乳动物的中枢神经系统疾病和失调症。

Description

对中枢神经系统具有药理 活性的化合物的制备方法
本发明涉及用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和失调，如预防大脑局部缺血损伤的嘧啶类化合物，涉及含有它们的药物组合物，涉及它们在治疗这类失调中的应用，并涉及制备它们的方法。
谷氨酸是一种可作为神经传递质的刺激性氨基酸。但是，当其细胞外的浓度足够高时，谷氨酸就作为强的神经毒素，能够杀死中枢神经系统中的神经元(Rothman和Olney(1986)Prog.Brain.Res.，63，69)。谷氨酸的神经中毒效应和许多中枢神经系统失调和疾病症状，包括大脑局部缺血损伤、癫痫和慢性神经变性失调，如早老性痴呆、运动原系统失调、和亨廷顿舞蹈病有关(Meldrum Clinical Science(1985)68,113～122)。此外，谷氨酸和其它神经病学的失调，如躁狂抑郁症、抑郁症、精神分裂症、高压神经病学综合症、慢性疼痛、三叉神经病和偏头痛有关。
在欧洲专利申请No21121中公开了一组3，5-二氨基-6-(取代苯基)-1，2，4-三嗪，它们具有治疗中枢神经失调，例如治疗癫痫的活性。该申请中所述的一个化合物，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪(lamotrigine)已经显示出抑制刺激性氨基酸、谷氨酸和天冬氨酸的释放，(Leach等；癫痫27，490～497，1986，A.A.Miller等，新抗惊厥药(New anticonvulsant drugs)Ed.Meldrum和Porter，165～177，1987)。
本发明者发现了一系列如结构式I所定义的取代的嘧啶化合物，它们是有效的谷氨酸释放的抑制剂，这些化合物被用于治疗上述中枢神经系统的失调和疾病症状，结构式I的嘧啶化合物也是天冬氨酸释放的抑制剂。
因此，本发明的第一方面提供了结构式I化合物或其酸加成盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的中枢神经系统失调或疾病的药物中的应用，其中在结构式I中，
R1和R2是相同的或不同的，并选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷硫基和NR′R″基，其中R′和R″是相同的或不同的，并选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或它们与氮原子连接在一起形成以一个或多个烷基任意取代的，并任意地含有另外的杂原子的环；
R3是氢、被一个或多个卤素基团任意取代的烷基、或是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、卤素、氨甲酰基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、S(O)n烷基、二(烷氧基)烷基、-C(R)：NOH或-COR或-CO2R，其中R是氢或烷基、或CH2X基，其中X是羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤素、氰基、NR′R″，其中R′和R″如上文所定义、S(O)n-烷基，其中n为1或2、或SO2NR′R″；
每一个R4至R8是相同的或不同的，并且其每一个选自氢、卤素、烷基、全卤代烷基、氰基、氨甲酰基、羧基、COR、硝基、氨基、烷基磺酰氨基、烷氧基、S(O)n-烷基，其中n为1或2、或SO2NR′R″；或R4和R5或R5和R6一起为-CH＝CH-CH＝CH-基或-CH2-CH2-CH2-CH2-基，此时R7和R8均为氢；并且嘧啶环上的任意一个氮原子可以为N烷基取代的或任意地为N氧化物；上述的烷基或包含烷基的部分具有1至6个碳原子，芳基或含芳基的芳基部分含有6或10个碳原子。
结构式I的某些化合物为手性的，并且预计在这些例子中，结构式I既包括外消旋混合物又包括这些化合物的单个对映体。也可预计到当R1、R2和R3中的一个或多个为羟基时，它们可能以其互变异构体形式存在。
优选的作为谷氨酸的有效抑制剂的一类结构式I的化合物是在结构式I中R1和R2之一为氨基、而另一个选自氨基、羟基、卤素、吗啉代、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N，N-二烷基氨基、N-烷基氨基或烷硫基；R3为被一个或多个卤素基团任意取代的烷基、或为烷基、烷硫基、氢、羟基、烷氧基、卤素、羧基、氨甲酰基、或CH2X基，其中X为羟基、苯氧基、苄氧基、烷氧基或烷硫基；R4和R5之一为卤素，而另一个选自卤素或氢；R6为卤素、氢、硝基或氨基；R7为氢、卤素、氰基、烷硫基、SO2NR′R″、烷基、硝基、氨基或甲基亚磺酰氨基；和R8为氢或卤素。
在本发明中，R1优选地为羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、吗啉代、哌嗪基、N-烷基哌嗪基；R2优选为氯、氨基、N，N-二烷基氨基或哌啶子基；R3优选为氢、烷基、甲氧基甲基、三氟甲基、苄氧基甲基、苯氧基甲基或甲硫基甲基；R4至R8优先选自氢和氯，优选的烷基部分含有1至4个碳原子。
在结构I中，有利的为至少R1和R2之一为氨基，而另一个为氨基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基；和R3为氢、甲基、三氟甲基或甲氧基甲基。
结构式I优选的特征为R4、R5和R7中的两个为氯，特别优选的R4、R5和R7均为氯。这类化合物为谷氨酸释放的高效抑制剂。NR ′R″基的优选实例为氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、和吗啉代。
在结构式I中尤其最佳的一类化合物为其中R1选自氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-吗啉代、N，N-二甲基氨基、和N-乙基氨基；R2为氨基；R3选自三氟甲基、氢、甲基、苄氧基甲基、甲氧基甲基和甲硫基甲基；R4为氯；和R5、R6和R7中至少一个为氯，其余的选自氢、氯和硝基；和R8为氢；或R4和R8均为氢，R5和R7均为氯和R6选自氢、氯和硝基。
本发明还提供了结构式I的一小类化合物，它们在作为谷氨酸释放的有效的抑制剂的同时，只显示出对二氢叶酸还原酶弱的(即IC50大于20μm)或小的抑制效应。此外，在本发明的优选实施方案中提供了结构式I的化合物，其中R1至R8如前文所定义，其条件为当R7为卤素时，那么R3为氢、全卤代烷基、甲基或甲氧基甲基和/或R6为硝基和/或R1为N-烷基哌嗪基、吗啉代、N，N-二甲基氨基、哌嗪基或N-乙基氨基；或者其条件为当R6为氯时，那么R4为卤素，并且R3为氢、全卤代烷基、甲氧基甲基、甲基或卤素和/或R1为N-甲基哌嗪基、哌嗪基、吗啉代或N，N-二甲基氨基、或N-乙基氨基。
结构式I的化合物可用于治疗或预防哺乳动物的中枢神经系统的急性和慢性失调。急性疾病包括由各种病因，如中风、心动停止、分流术外科、新生期缺氧和低血糖而引起的大脑局部缺血；而且也包括身体损伤或脊髓或脑的损伤所引起的大脑局部缺血。可被治疗的慢性神经变性的失调包括早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、橄榄体脑桥小脑的萎缩、运动原系统失调。其它可用结构式I化合物治疗的神经病学疾病包括抑郁症、躁狂抑郁症、精神分裂症、慢性疼痛、癫痫、三叉神经痛和偏头痛。
另一方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物包括人的CNS失调或疾病的方法，其包括给哺乳动物服用非中毒有效量的结构式I化合物或其酸加成盐。
本发明尤其提供了治疗易被感染的或中枢神经系统具有神经中毒细胞外谷氨酸浓度的哺乳动物的方法，其包括给哺乳动物服用非中毒有效量的结构式I化合物或其酸加成盐。
本发明某些取代的苯基嘧啶在本领域中已知具有抗疟活性。如参见Brit.J.Pharmacol.6，185～200(1951)；JACS，73，3763～70，(1951)。其它的苯基嘧啶见于Chem.Biol.Pteridines，463～468，(1982)和Pharmacotherap.Budesinsky P129～141，(1963)，ed.Oldrich Hanc。
尽管如此，本发明的某些化合物是新的，因此，本发明提供了结构式I化合物或其酸加成盐，其中R1至R8如本文所定义，其条件为R4至R8中至少有一个不是氢、而且另外的条件为当R1和R2均为氨基，或当R1为羟基和R2为氨基，并且R3为烷基或氢，R7为氢时，R4和R5均为卤素。
本发明另一类新化合物为结构式I中R1至R3和R8如前文所定义和R4或R5之一不是氢，和R7为卤素、烷基、全卤代烷基、氰基、硝基、氨基、烷硫基、S(O)n-烷基或SO2NR′R″。
本发明第三类新化合物为结构式I中R1为吗啉代、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N，N-二烷基氨基、N-烷基氨基或烷硫基，R2至R8如前文所定义。
本发明第四类新化合物为结构式I中R1和R2如前文所定义；R3为烷氧基、烷硫基或由一个或多个卤素基团取代的烷基、或为CH2X基，其中X为烷硫基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基或羟基；R4至R6是相同的或不同的，并且每一个选自氢、卤素、全卤代烷基、氰基、硝基、氨基或烷硫基； R7为卤素、烷基、全卤代烷基、氰基、硝基、氨基或SO2NR′R″基，其中R″为烷基；和R8为氢或卤素。
本发明的第五类新化合物为结构式I中R1和R2和R4至R8如本文所定义，并且R3，为烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或烷硫基。
本发明优选的新化合物包括如下，数字指下文出现的实施例号：实施例No.1. 4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5
-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶2. 2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲氧基
甲基嘧啶3. 4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5
-三氯苯基)嘧啶4. 2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲
基嘧啶5. 2，4-二氨基-5-(4-硝基-2，3，5-三氯苯基)嘧
啶6. 2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲基嘧
啶7. 4-氨基-2-N-吗啉代-5-(2，3，5-三氯苯基)-
6-三氟甲基嘧啶8. 4-氨基-2-N，N-二甲基氨基-5-(2，3，5-三氯
苯基)-6-三氟甲基嘧啶9. 4-氨基-2-N-吗啉代-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧
啶10. 4-氨基-2-N，N-二甲基氨基-5-(2，3，5-三
氯苯基)嘧啶11. 4-氨基-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-
(2，3，5-三氯苯基)嘧啶14. 2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基
嘧啶15. 2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲基嘧啶16. 2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲氧基甲
基嘧啶25. 2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-三氟甲基
嘧啶26. 6-苄氧基甲基-2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)
嘧啶27. 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氨基-5-(2，4-二氯苯基)
嘧啶28. 2，4-二氨基-5-(2，5-二氯苯基)-6-三氟甲基
嘧啶29. 2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶36. 4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-(4
-甲基哌嗪-1-基)嘧啶58. 4-氨基-2-N-乙基氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)
嘧啶79. 4-氨基-2-N-甲基氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)
嘧啶或其酸加成盐
结构式I化合物的适宜的酸加成盐包括与有机或无机酸形成的盐。这些酸加成盐一般为药学上可接受的。因此，优选的盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯基磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸形成的盐。这些盐可通过作为游离碱的该化合物与合适的酸反应来制备。
尽管结构式I化合物可以以未加工的化学制剂形成给药，但优选的为提供它们的药物制剂。本发明的制剂包括如上定义的结构式I的新化合物，或其药学上可接受的盐与一种或多种可接受它们的载体，并且含优选的其它疗法的组分。在能与制剂的其它成分相匹配并对其受者无害的意义上，载体必须为“可接受的”。
该制剂包括适于口服、肠胃外的(包括皮下的、真皮内的、肌内的和静脉内的)、直肠的和表面的(包括皮肤的、颊的和舌下的)给药的那些制剂，尽管最适宜的方法取决于例如受者的疾病和失调。可用单位剂量形式方便地提供该制剂并且该制剂是通过药剂学领域任何已知的方法来制备的。所有的方法都包括使结构式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐(“活性组分”)与由一种或多种附加成分所组成的载体结合在一起的步骤。一般地通过均匀并且直接地使活性组分与液体载体或粉碎的固体载体或二者的混合体结合在一起来制备该制剂，如果需要，可使产品成形为所需制剂。
适于口服给药的本发明的制剂可以独立的单位，如每个含有预定量的活性组分的胶囊剂、扁形胶囊剂或片剂；或以粉末或颗粒；或以在水或非水液体中的溶液或悬浮液；或以水包油乳浊液或油包水乳浊液提供。活性组分也可以药丸、药糖剂或糊剂提供。
任意地用一种或多种附加成分通过压缩或模压可制备片剂。在一个合适的机器中，通过将自由流动形态，如粉末或颗粒的活性组分与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑油、表面活性剂或分散剂任意混合，经压缩可制得压缩的片剂。在一个合适的机器中，通过将用一种惰性液体稀释剂浸湿的粉末状化合物的混合物模压可制得模压的片剂。该片剂可任意地被包衣或划痕，并且可以经配制，以便提供活性组分的缓慢或可控制的释放。
用于肠胃外给药的制剂包括水和非水无菌注射溶液，它们含有抗氧剂、缓冲剂、制菌剂和可提供与预期的受者的血液等渗的制剂的溶质；和水和非水无菌悬浮液，它们包括悬浮剂和增稠剂。该制剂可以装入单位剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓶和小瓶，而且也可以储藏在仅需在使用之前加入无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)的条件下。临时的注射溶液和悬浮液可以用无菌粉末、颗粒和上述种类的片剂制备。
用于直肠给药的制剂可以用通常的载体如可可脂或聚乙二醇的栓剂来提供。
用于口内表面给药，例如颊地或舌下地给药的制剂包括糖锭，它们由调味基，如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶和含有其中的活性组分所组成，以及锭剂，它们由载体，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶和含于其中的活性组分所组成。
优选的单位剂量制剂为含下面所叙述的有效量的活性组分或其合适的部分。
可以理解，除了上面特别提到的成分以外，本发明的制剂还可以包括与上述制剂类型有关的本领域常规的其它附加剂，例如用于口服的制剂可以包括调味剂。
以独立的单位提供的片剂或其它形式的制剂可以方便地含有一定的有效剂量或该剂量的倍数的结构式I化合物，例如含5mg至500mg单位，通常为10mg至250mg。
结构式I化合物优选地通过口服或注射(肠胃内的或皮下的)给药用于治疗CNS失调或疾病。给病人服用化合物的准确量将是主治医师的责任。但是所用剂量依赖于多种因素，包括病人的年令和性别、被治疗的确切的失调及其严重程度。因此，例如治疗癫痫病人时所用剂量范围可能大大低于治疗中风后为减轻大脑局部缺血损伤的病人时所用剂量范围。服药方式也可随疾病和其严重程度而改变。
结构式I化合物可以每天0.1至30mg/kg的剂量通过口服或注射给药。成年人的剂量范围一般为8至2400mg/天，且优选的为35至1050mg/天。由于结构式I的某些化合物具有长效，所以有利的为第一天服用的起始剂量为70～2400mg，然后接下来每天服用的软低剂量为20～1200mg。
这种具有长效的化合物的例子有：
2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲
基嘧啶
4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5
-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶；和
4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5
-三氯苯基)嘧啶。
临床学中具有长效的化合物是更为有利的，因为它们易于掌握。在慢性病情中，可以不用注射给药，并且具有最小的直接医疗障碍，在急性疾病中，也可通过减少每天的剂量鼓励病人的顺应性。相反地，短效化合物如，2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶，使临床医师必须极其准确地控制化合物的药理效应，因为这类化合物将迅速地从中枢神经系统内消失。
本发明的化合物可按照任何已知的制备该领域中已知的类似化合物的方法来制备(例如，JACS Vol 73(1951)，3763～70)。
本发明还提供了制备结构式I化合物或其酸加成盐的方法，其包括将如下结构式II的化合物其中R3至R8如前文所定义，L为离去基团，Y为氰基或羧基、羰基、或烷氧基羰基，与如下结构式III
Figure A9510585000211
的化合物或其盐反应，其中R1如本文所定义，随后分离出结构式I化合物的游离碱或其酸加成盐，任意地将碱转化为其酸加成盐或另一种酸加成盐，或转化成结构式I的另一种化合物或其酸加成盐。
可以预计结构式III的某些化合物，例如，其中R1为羟基，将以相应的互变异构形式(例如，作为尿素)存在。
作为结构式I化合物互变的例子，为在上述方法的产物中R1、R2或R3之一为羟基时，该化合物可以，例如用VilsmeierHaack试剂或三氯氧化磷(POCl3)，卤化为相应的卤代化合物。该化合物通过与适当的烷基硫醇盐反应可进一步转化为结构式I中R1R2或R3为烷硫基的化合物，或通过与适当的氨基化合物，在适宜的溶剂，如烷基醇，例如乙醇中反应转化为氨基化合物(R1、R2或R3为NR′R″)，或通过与适当的烷氧化物反应转化为R1、R2或R3为烷氧基的化合物。
如果需要制备结构式I(其中R4至R8之一为硝基)的化合物，可使用标准的硝化条件，如硫酸和硝酸钾，以相应的R4至R8之一为氢的结构式I化合物来制备，然后通过标准的还原方法，如用PtO2·AcOH·H2，进一步转化为相应的氨基化合物。
可以预计到，通过标准的互变，例如，通过重氮盐，可将氨基或卤代化合物进一步转化为R4至R8如本文所定义的化合物。当R3为烷基时，通过与适当的卤素或N-卤代琥珀酰亚胺(NXS)在适宜的溶剂，如乙酸中反应，将该部分转化为全卤代烷基，或部分卤代烷基。
通过用稀酸水解，R3为CH(OEt)2的化合物可转化为相应的醛，然后用标准的还原剂(例如，硼氢化钠NaBH4)将其还原为相应的醇，或转化为相应的肟(在乙醇中的盐酸羟胺)，接着用例如三氟乙酸酐(TFAA)将其转化为相应的氰基化合物，然后用浓硫酸转化为相应的酰氨基化合物。另一方面，醛可用KMnO4(高锰酸钾)氧化，得到相应的酸，酸可以接着与醇反应得到相应的酯。
如果上述方法的产物中R3为CH2OR基(其中R为烷基或芳烷基)，这一产物可通过与HX(X＝卤素)在例如乙酸中反应转化为CH2X，后者通过用氰化钠和DMF处理转化为相应的氰基化合物，或用例如氟化铯(CsF)处理转化为氟甲基，或通过与适当的胺反应转化为CH2NR′R″基。另一方面，CH2OR基可，例如用Me3SiI，去烷基得到相应的醇，并且用二乙基氨基硫三氟化物(DAST)可进一步转化为氟甲基。
如果R3至R8含有一个烷硫基部分，用例如MCPBA(间氯过苯甲酸)可将该化合物氧化为相应的亚砜和砜。
可以预期，由本领域技术人员使用标准的方法学也可以按需要实现其它的互变。
适宜的离去基(L)的实例包括C1-4烷氧基、卤素、如本文所定义的NR′R″，例如，苯胺基、吗啉代、C1-4烷基氨基、苄氨基、或烷硫基。结构式III中优选的为R1为羟基、烷氧基、烷硫基、或本文所定义的NR′R″。有利的是R1为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
结构式I和II的化合物的反应优选地在无水溶剂，如烷基醇，例如乙醇、在高温(例如，在50～110℃)下、在碱，优选的是烷氧金属，优选的是以乙氧基钠为碱、在回流条件下进行。
另一方面，结构式I化合物或其酸加成盐也可以通过结构式III化合物与结构式IV化合物反应来制备，其中R3至R8和Y如本文所定义。反应优选地在无水溶剂，例如烷基醇，诸如乙醇中，并且在高温下，优选地在回流条件下进行。
结构式IV化合物可通过本领域已知的方法(JACS，1951，73，3763-377O)制备。
结构式II化合物可通过本领域已知的方法(JACS Supra)制备，例如将结构式IV化合物与重氮甲烷或烷基原酸酯反应(JACS1952，74，1310-1313)，或与胺缩合来制备。
式III中，当R′是哌嗪基或烷基哌嗪基时，上述化合物可用标准方法制得，例如通过已知的结构式III化合物(其中R′是硫代烷基)与合适的胺(例如N-甲基哌嗪)反应，该反应最好在室温，于水中进行。
结构式I化合物也可通过结构式V化合物〔其中Y和R3如上述定义，R10和R11是烷基或集合形式的基团(CR2)n(其中n是2-4，R是H或烷基)与结构式III化合物反应制得。R1最好是氨基，哌嗪基或甲基哌嗪基。该反应最好在以乙醇钠为碱的无水溶剂(例如乙醇)中进行。
结构式I化合物也可在标准脱氢条件下，由相应的二氢嘧啶制得(例如JCS，1956，1019)。
上述二氢嘧啶可通过结构式III化合物与结构式II化合物(其中R3-R8如上定义，L是氢)反应制得。
本发明下列实施例中，所用的化合物和其他缩写在本领域中都是标准的，并且有下列含义：
NaBH4       ：        硼氢化钠
CHCl3       ：        氯仿
NaHCO3      ：        碳酸氢钠
NgSO4       ：        硫酸镁
PBr3        ：        三溴化磷DMF     ：    二甲基甲酰胺KCN     ：    氰化钾Et2O   ：    二乙醚NaOEt   ：    乙醇钠EtOH    ：    乙醇H2SO4 ：    硫酸AcOH    ：    乙酸MeOH    ：    甲醇N2     ：    氮气HCl     ：    盐酸NaOH    ：    氢氧化钠SiO2   ：    二氧化硅DNSO    ：    二甲基亚砜Na      ：    钠DME     ：    二甲氧基乙烷MeI     ：    甲基碘(碘甲烷)EtOAC   ：    乙酸乙酯CH2Cl2：    二氯甲烷Et3N   ：    三乙胺MeNH2  ：    甲胺NH4OH  ：    氢氧化铵SOCl2  ：    硫酰氯THF     ：    氢呋喃NaH     ：    氢化钠
CCl4     ：  四氯化碳
DHFR      ：  二氢叶酸还原酶
PtO2     ：  氧化铂(亚当斯催化剂)-
NXS       ：  N-卤代琥珀酰亚胺
X2       ：  卤素
TFAA      ：  三氟乙酐
CsF       ：  氟化铯
Me3SiI   ：  三甲硅碘化物
DAST      ：  三氟化二乙氨基硫
MCPBA     ：  间氯过苯甲酸
AlBN      ：  α，α′-偶氮双异丁腈
              (2，2′-偶氮双(2-甲基丙
              腈))
               实施例1制备4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶
1.制备N-甲基哌嗪甲咪氢碘化物
在50℃，将硫脲(10.8g)溶于丙酮(250ml)中，加入碘代甲烷(10ml)，并将该反应物在50℃搅拌4小时。冷却后，用醚(1升)稀释该溶液，滤出甲碘盐，用醚洗涤，真空干燥，得到29.2g，溶点为113-115℃的产物。将该甲碘盐(5g)溶于水(30ml)，并加入N-甲基哌嗪。将该溶液在室温鼓入氮气，搅动24小时，真空浓缩该溶液，用乙醇使该残余物成浆，过滤，并真空干燥，得到4.98g，熔点230-242℃的残余物。
2.制备2，3，5-三氯苄醇
在室温，将硼氢化钠(7.00g)加到2，3，5-三氯苯甲醛(Aldrich，50g)在乙醇(1.0升)的溶液中，并将生成的混合物搅拌3.5小时，用水骤冷反应物，真空蒸出溶剂，然后将残余物分布在CHCl3和饱和的NaHCO3溶液之间，用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，留下白色固体43.00g，熔点为90-93℃。
3.制备2，3，5-三氯苄基溴
在N2气氛下，将PBr3(126.58g)加到乙醇在苯(400ml)的溶液中，将该混合物在55-60℃搅拌3.5小时。冷却后，将该混合物倒入碎冰(2升)中，分离苯层，用苯×3洗涤水相，用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤混合的苯萃取物，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到褐色的液体，静置固化，得到37.53g固体，熔点为40-42℃的产物。
4.制备2，3，5-三氯苯基乙腈
在0℃，将溴化物悬浮在DNF(130ml)/水(86.67)ml)中，将KCN(12.99g)分批加入，在30-35℃，搅拌3小时后，用水稀释该悬浮液，用Et2O萃取，用水洗涤混合的醚萃取物，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，用己烷-20％醚己烷洗脱硅胶柱，进行色层分离，得到所需的白色固体产物18.52g，熔点为60-62℃。
5.制备2-(2，3，5-三氯苯基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁腈
在室温，在氮气氛下，将腈(8.40g)加到NaOEt(由1.04g钠制得)在EtOH(60ml)中的溶液中，接着加入三氟乙酸乙酯(6.57g)。将该混合物在回流下搅拌5小时。冷却后，真空除去溶剂，将残余物溶于水中，用Et2O洗涤水相(除去)，用H2SO4酸化，并用Et2O萃取。将混合的Et2O萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，得到油状物，将该油用石油醚研磨，过滤出固体，干燥，将该固体与甲苯(X5)共沸，得到4.89克，溶点为160-163℃的产物。
6.制备2-(2，3，5-三氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲氧基-2-烯腈
在室温，将Et2O(79.62ml)中的重氮甲烷(由8.55g Diazald制得)加到三氟甲基酮在Et2O(39.62ml)的溶液中，将生成的混合物在室温下静置一夜，然后，在真空下，将过量的重氮甲烷移入ACOH中，残余物溶入Et2O，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂，得到带褐色的油状物5.20g。
7.制备4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶
将N-甲基哌嗪甲脒氢碘化物(1.39g)加入到NaOEt(由0.144gNa制得)在EtOH(12.5ml)中的溶液中，在室温下搅拌10分钟后，加入上述中间体(0.85g)在EtOH(2.5ml)中的溶液，将生成的混合物在回流下搅拌4.5小时。冷却后，过滤出悬浮物，并将滤液真空蒸发至于。用CHCl3-4％甲醇/CHCl3洗提硅胶柱，进行色层分离，得到所需产物，用石油醚(沸点40-60℃)研磨，并真空干燥，得到0.56g产品，熔点为127-129℃。
8.4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶甲磺酸酯
将苯基嘧啶碱(9.6g)溶于无水乙醇，在0℃下冷却，并加甲磺酸(2.14g，1.62ml)。在室温搅拌2小时后，将溶液蒸发至干，残余物用Et2O研磨，过滤，真空干燥，得到米色固体。将该固体溶于水(500ml)，并冷冻干燥，得到10.7g棕褐色固体。该甲磺酸盐可通过tBaOH(30ml)研磨，进一步提纯，过滤，然后溶于水，再冷干燥，得到灰白色固体的标题化合物8.33g，熔点为145-7℃。
                  实施例2
制备2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶
A.2-(2，3，5-三氯苯基)-4-甲氧基-3-氧代-丁腈
在5分钟内，将2，3，5-三氯苯基乙腈(11g)和甲氧基乙酸乙酯(8.85g)在无水DME(25ml)中的混合物，在回流下加到搅拌着的乙醇钠(由1.38g钠制得)在乙醇(25ml)中的回流溶液中，4小时后该混合物用冰冷却，逐滴加入乙酸(约6ml)，进行酸化，用冰水(150ml)稀释，用二氯甲烷(2×100ml)萃取，二氯甲烷萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到黄色固体，该固体用少量醚研磨，过滤，通过薄层色谱(19∶1CH2Cl2∶甲醇)分析，得到8.6g均匀产物。
B.制备2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶
将冰冷却下的粗制酰基乙腈(8.5g)在醚(100ml)中的悬浮液，用过量乙醇游离溶液(重氮甲烷在0.035M醚中)进行处理，一小时后，用薄层色谱(19∶1CH2Cl2∶甲醇)分析，没发现初始物，将该溶液浓缩，得到褐色蜡状固体，该产物不用进一步提纯就可使用。
将盐酸胍(2.9g)加到乙醇钠(由0.76g钠制得)在乙醇(30ml)的溶液中，15分钟后，加入粗制烯醇醚在乙醇(25ml)中的溶液，将该混合物搅拌回流4小时，冷却并浓缩。用2MNaOH(150ml)搅拌残余物，过滤出黑色固体，用水洗涤，用空气干燥，用乙醇(150ml)重结晶，得到5g，熔点为214-216℃的产物，薄层色谱(1∶9甲醇∶CHCl3)分析，Rf～0.35。
C.2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶乙烷硫酸酯
将在乙醇(10ml)中的乙烷磺酸(0.67g)逐滴加入到搅拌着的苯基嘧啶(2g)在乙醇(75ml)中的悬浮液中，在约30分钟后，溶液变混浊，继续搅拌1.5小时，然后将溶液浓缩成约为20ml，加入醚，滤出固体，用Et2O洗涤，然后真空干燥，得到2.17g固体，熔点为265-268℃。
                  实施例3
合成4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶甲磺酰酯
1.制备2-(2，3，5-三氯苯基)-3-氧代-丙腈钠盐
将2，3，5-三氯苯基乙腈(见实施例1，4)，在氮气氛下加到用冰冷却的NaOEt(由0.803g钠制得)在乙醇(55ml)中的溶液中，加入甲酸乙酯(5.1ml)，将该混合物在室温搅拌整夜。在50℃，继续搅拌2.5小时后，将混合物冷却并过滤，蒸发滤液，用二乙醚研磨残余物，过滤并干燥(6.82g)
2.制备2-(2，3，5-三氯苯基)-3-甲氧基丙烯腈
将上述固体溶于DMF(36ml)，并加入甲基碘(2ml)，将反应容器密封，然后在40℃，将反应物搅拌3小时，蒸发溶剂，残余物分布在水和乙酸乙酯之间，用水洗涤有机相，用MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到红褐色油状粗制产物，固化后得到5.04g粗制产物。
3.制备4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶
将N-甲基哌嗪甲脒氢碘化物(2.06g)加到NaOEt(由0.21g钠制得)在乙醇(20ml)的溶液中(见实施例1.1)继续搅拌10分钟后，加入实施例3.2的化合物(1g)，将混合物在回流下搅拌4小时。将该混合物在室温下静置整夜，然后，过滤，将滤液浓缩，用CHCl3-4％甲醇/CHCl3汽提硅胶柱，色层分离残余物，得到如同游离碱的标题化合物0.89g，熔点为162-164℃。
然后，将游离碱(0.805g)溶于乙醇(35ml)，并在冰浴中冷却，加甲基磺酸(0.21g)，将反应物在室温搅拌2小时，然后蒸发溶剂，残余物用二乙醚研磨，过滤，溶于冷水并冷干燥，得到浅绿色固体的标题盐0.98g，熔点143-146℃。
                  实施例4
合成2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶
将盐酸胍(2.98g)加入NaOEt(由0.88g钠制得)在乙醇(82ml)的溶液中，在室温，将产生的白色悬浮液搅动10分钟，加入烯醇醚(实施例1.6)在乙醇(27ml)中的溶液，将产生的混合物在回流下搅拌4.25小时，冷却后，过滤悬浮液，并将滤液真空蒸发至干，用CHCl3-2％甲醇：CHCl3洗提硅胶柱，色层分离，用Et2O研磨并在真空干燥，得到所需产物1.78g，熔点226-227℃。
                  实施例5
制备2，4-二氨基-5-(4-硝基-2，3，5-三氯苯基)嘧啶
将实施例29化合物溶于浓硫酸(2.5ml)，加入硝酸钾(25.8mg)，并将溶液搅拌3小时，然后，将溶液倒入冰上，用10NNaOH碱化，该产物用乙酸乙酯(×3)萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，用乙酸乙酯汽提硅胶柱，色层分离，得到所需产物40.7mg，熔点为293-295℃。
                  实施例6
制备2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲基嘧啶
1.制备2-(2，3，5-三氯苯基)-3-氧代丁腈将2，3，5-三氯苯基乙腈(5 g)和乙酸乙酯(4.43ml)加到NaOEt(由0.68g钠制得)在乙醇(20ml)的溶液中，将该混合物在氮气氛中回流加热2.5小时，将该混合物在室温下静置一夜，然后浓缩该混合物，并将残余物溶于水，用醚洗涤水相，用H2SO4酸化并用醚萃取，将萃取物混合在-起，用MgSO4干燥并蒸发，得到2.59mg熔点为134-135℃的产物。
2.制备2-(2，3，5-三氯苯基)-3-甲氧基丁-2-烯腈
在室温，将重氮甲烷(由5.43g Diazald制得)在醚(50ml)中的溶液加到酮在醚(100ml)的溶液中，生成的混合物在室温下静置一夜，然后，蒸馏出醚，得到所需产物2.45g。
3.制备2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲基嘧啶
将盐酸胍(3.87g)加到乙醇钠(由1.01gNa制得)在乙醇(80ml)的溶液中，将生成的白色悬浮液在室温搅拌10分钟，然后，加到烯醇醚(实施例6.2)(5.60g)在乙醇(20ml)中的溶液中，将生成的混合物在氮气氛中回流搅拌8小时，冷却后，将悬浮液过滤，并将滤液真空蒸发至干，用C.HCl3-2％甲醇-CHCl3汽提硅胶柱，进行色层分离，得到所需产物，用醚研磨并真空干燥，得到1.70g产物，熔点为236-238℃。
                实施例7
制备4-氨基-2-N-吗啉代-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶
将吗啉代甲脒氢硼化物(1.08g)(Lancaster合成)加到NaOEt(由0.144g钠制得)在乙醇(12.5ml)的溶液中，将生成的白色悬浮液在室温搅拌10分钟，添加烯醇醚(0.85g)(实施例1.6)在乙醇(2.5ml)中的溶液，将生成的混合物在回流下搅拌4.5小时，冷却后，将悬浮液过滤，并将滤液真空蒸发至干，用CHCl3汽提硅胶柱，进行色层分离，得到所需产物(用石油醚(熔点40-60℃)研磨，并真空干燥)0.47g，熔点为177-181℃。
                  实施例8
制备4-氨基-2-N，N-二甲基氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶
将1.1-二甲基硫酸胍(1.4g)(Aldrich)加到NaOEt(由0.144g Na制得)在乙醇(12.5ml)的溶液中，将生成的白色悬浮液在室温下搅拌10分钟，添加2-(2，3，5-三氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲氧基丁-2-烯腈(见实施例1.6)(0.85g)在乙醇(2.5ml)中的溶液，将生成的混合物在回流下搅拌4.5小时，将悬浮液冷却后，过滤，并将滤液真空蒸发至干，用CHCl3洗提硅胶柱，进行色层分离，得到所需产品0.61g，熔点为124-126℃。
                   实施例9
合成4-氨基-2-N-吗啉代-5-(2，3，5-三氯苯基)-嘧啶
将吗啉代甲脒氢溴化物(1.6g)加到乙醇钠(由0.21gNa制得)在乙醇(20ml)中的溶液中，搅拌10分钟后，加入实施例3.2的产物(1g)，将该混合物在回流下搅拌4小时，在室温下静置一夜，然后过滤，将滤液浓缩，用CHCl3洗提硅胶柱.进行色层分离，提纯残余物，得到所需产物0.73g，熔点为168-170℃。
               实施例10合成4-氨基-2-N，N-二甲基氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-嘧啶
将1，1-二甲基盐酸胍(2.07g)加到在乙醇(20ml)中的乙醇钠(由0.21gNa制得)溶液中，搅拌10分钟后，添加实施例3.2的加合物(1g)，将该混合物在回流下搅拌4小时，在室温保持一夜，然后过滤，浓缩滤液，并用CHCl3汽提在SiO2上进行色谱分离，提纯残余物，得到所需产品0.69g，熔点为145-147℃。
                  实施例11合成4-氨基-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶
将N-甲基哌嗪甲脒氢碘化物(1.6g)加到乙醇钠(由0.16g钠制得)在乙醇(15ml)的溶液中，搅拌10分钟后，添加实施例6.2烯醇醚(0.82g)在乙醇(5ml)中的溶液，将该混合物在回流下搅拌5小时，在室温下静置一夜，然后过滤，将滤液浓缩，用CHCl3-4％甲醇/CHCl3汽提硅胶柱，进行色层分离，提纯残余物，得到所需产物0.31g，熔点为156-159℃。
                实施例12合成2，4-二氨基-6-甲基-5-(2，3，5-三氯-4-硝基苯基嘧啶
将2，4-二氨基-6-甲基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶(0.152g)(实施例6)溶于浓硫酸，并加入硝酸钾(50mg)，将该溶液在室温下搅拌整夜，然后，倒入冰上，并用0.880氨水碱化，将该产物萃取入乙酸乙酯，混合、干燥并蒸发，用乙酸-8％甲醇/乙酸乙酯汽提硅胶柱，进行色层分离，提纯残余物，得到所需产物0.13g，熔点为313-315℃。
              实施例13合成4-氨基-2-(N，N-二甲基氨基)-6-甲基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶
将1，1-二甲基盐酸胍(1.6g)加到乙醇钠(由0.16g钠制得)在乙醇(15ml)的溶液中，搅拌10分钟后，添加实施例6.2的烯醇醚(0.82g)在乙醇(5ml)中的溶液，并将混合物在回流下搅拌5小时，将混合物在室温下保持一夜，然后过滤，将滤液浓缩并用CHCl3洗提硅胶柱，进行色层分离，提纯残余物，得到所需产物54mg，熔点为151～153℃。
               实施例14合成2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶
1.制备2，3-二氯苄醇
在室温下，将NaBH4(8.54g)加入到2，3-二氯苯甲醛(Aldrich，50g)在乙醇(800ml)的溶液中，并将生成的混合物搅拌1.5小时，用水骤冷反应物，先真空蒸发溶剂，然后将残余物分布在CHCl3和饱和的NaHCO3溶液之间，用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶液，得到48.38g白色固体，熔点为87-87.5℃
2.制备2，3-二氯苄基溴
在氮气氛下，将PBr3(167.8g)加到醇在苯(500ml)的溶液中，并将该混合物在55-60℃搅拌3.5小时，将混合物冷却后倒入碎冰(2l)中，分离苯层，用苯(×3)洗涤水相，用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤混合的苯萃取物，用MgSO4干燥，过滤，蒸出溶剂，得到褐色液体，静置固化后得37.53g产物，熔点为31-32℃。
3.制备2，3-二氯苯基乙腈
在0℃，将溴化物悬浮在二甲基亚砜(155ml)/水(105ml)中，并分批加入KCN(20.24g)，将悬浮液在30-35℃搅拌2小时后，用水稀释，并用二乙醚萃取，用水洗涤混合的醚萃取物，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸出溶剂，得到白色固体27.52g，熔点为64-67℃。
4.制备2-(2，3-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁腈
在室温，氮气氛下，将腈(10.0g)加到乙醇钠(由1.48g钠制得)在乙醇(25ml)的溶液中，再加三氟乙酸乙酯(9.3g)。将混合物在回流下搅拌5小时，冷却后，真空除去溶剂，并将残余物溶于水中，用乙醚洗涤水相，用H2SO4酸化，用二乙醚萃取，用水洗涤混合的乙醚萃取物，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸出溶剂，得到油状物，该油用石油醚研磨，并过滤出固体，干燥，得到9.56g，熔点为74-75℃的产物。
5.制备2-(2，3-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲氧基丁-2-烯腈
将重氮甲烷(由19.35g Diazald制得)在乙二醚(180ml)中的溶液在室温下加到三氟甲基酮在二乙醚(90ml)的溶液中，将生成的混合物在室温下静置一夜，然后将多余的重氮甲烷真空下移入ACOH中，将残余物溶于二乙醚，过滤，用MgSO4干燥，真空蒸出溶剂，得到褐色固体6.44g。
6.制备2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶
将盐酸胍(1.92g)加到上述烯醇醚在乙醇(37ml)的溶液中，接着加乙醇钠(由540mgNa制得)在乙醇(90ml)的溶液，将生成的混合物在回流下搅拌3小时，将悬浮液冷却后，进行过滤，将滤液真空蒸发至干，用CHCl3-2％甲醇/CHCl3洗提硅胶柱，进行色层分离，得到所需产物(用二乙醚研磨并真空干燥)673mg，熔点为218-9℃。
7.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶甲基磺酸酯
将甲基磺酸(30mg)加到游离碱(100mg)在乙醇的悬浮液中，将生成的纯净溶液在室温下搅拌2小时，将该溶液蒸发至干，产生的固体用醚研磨，过滤，并真空干燥，得到107mg，熔点为253-256℃的固体。
8.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶氢氯化物
将氢氯化物醚溶液加到游离碱(150mg)在甲醇的溶液中，搅拌后，将溶剂蒸发至干，产生的固体用醚研磨，过滤，真空干燥，得到160mg熔点为233-236℃的固体。
                实施例15合成2，4-二氨基-5-(2.3-二氯苯基)-6-甲基嘧啶
用制备实施例6化合物的相似方法由2，3-二氯苯基乙腈制得上述化合物，熔点为245-247℃。
                实施例16合成2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶
1.制备2-(2，3-二氯苯基)-4-甲氧基-3-氧代-丁腈
在5分钟内，将甲氧基乙酸乙酯(8.85g)和溶于DME(20ml)的2，3-二氯苯基乙腈(9.3g)(实施例14.3)混合物在回流下加到搅拌着的乙醇钠(由1.38克钠制得)在乙醇(25ml)的溶液中，5小时后出现沉淀(产物的钠盐)，将该混合物冷却并过滤，将滤液真空蒸发至干，残余物分布在醚和水(醚相废弃)之间，含水残余物用2NH2SO4酸化，用醚(2X)萃取，混合的二乙醚萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到黄色固体(a)，将上述钠盐溶于水，用醚萃取溶液并除去，用2NH2SO4酸化含水溶液并用醚萃取。用水洗涤醚萃取物，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到黄色固体(b)。
将上述产物(a)和(b)混合，得到10.4g产物(不用提纯即可使用)，用薄层色谱(19∶1CH2Cl2∶甲醇)分析点样，Rf0.35。
2.制备2-(2，3-二氯苯基)-3，4-二甲氧基丁-2-烯腈
将重氮甲烷(0.4-0.45M)在醚中的溶液分批加入搅拌着的上述腈(9.4g)在醚的溶液中，起初激烈起泡，继续加入，则无反应物立即生成，该混合物在室温搅拌3小时，并真空蒸发到乙酸中，得到烯醇醚。
3.制备2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶
将盐酸胍(3.44g)加到乙醇钠(由0.92gNa制得)在乙醇(40ml)的溶液中，添加烯醇醚(上述)在乙醇(30ml)中的溶液，将该混合物回流约3小时，冷却后，真空蒸出溶剂，用5NNaOH(约50ml)处理残余物，将红色固体过滤出，用5NNaOH(约50ml)处理残余物，将红色固体过滤出，溶于乙酸(约20ml)，用水(40ml)稀释，用活性炭处理，然后过滤，用2NNaOH使滤液(黄色溶液)呈碱性，并滤出白色沉淀物，干燥，并从乙醇中重结晶，得到4.39g熔点为237-240℃的产物。
              实施例17制备2，4-二氨基-5-(1-萘基)嘧啶
在室温，在氮气氛下，将1-萘基乙腈(Aldrich，10.02g)加到乙醇钠(由1.45gNa制得)在乙醇(60ml)的溶液中，搅拌10分钟后，加甲酸乙酯(8.88g)，将该混合物在回流下搅拌5小时。将混合物冷却，将溶剂蒸发，用二乙醚研磨残余物，然后过滤，并真空干燥固体(6.86g)。
将上述固体溶于二甲基甲酰胺(45ml)，加甲基碘(5.4g)，将反应容器密封后，在40℃将里面的反应物搅拌4小时，然后真空除去溶剂，残余物分布在乙酸和水之间，用水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，得到粘性的红色油状粗制产物(5.4g)。
将盐酸胍(4.94g)加到乙醇钠(由1.19gNa制得)在乙醇(80ml)的溶液中，继续搅拌5分钟后，添加上述在乙醇中的中间体溶液，将生成的混合物在回流下搅拌3.5小时，冷却后，真空除去溶剂，残余物分布在CHCl3和水之间，用水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到浅黄色固体，用CHCl3-4％CHCl3：甲醇洗提SiO2，色层分离，然后从乙醇中重结晶，得到所需白色固体产物2.82g，熔点为171-3℃。
            实施例18制备2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶
1.  2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-(二乙氧基甲基)嘧啶
在5分钟内，将二乙氧基乙酸乙酯(13.21g；75mmol)和(实施例14.3)2，3-二氯苯基乙腈(9.3g；50mmol)在无水二甲氧基乙烷(20ml)中的混合物在回流下加到搅拌着的在乙醇(25ml)中的乙醇钠(由1.38g Na制备)溶液，4小时后冷却，真空蒸发，该残余物分布在水(100ml)和醚100ml)之间，除去醚相，用1NH2SO4酸化含水残余物，用CH2Cl2萃取，得到不需进一步提纯就可使用的酰基乙腈(13.47g)。
在冰冷却下，将重氮甲烷(约3g)在醚中的溶液分批加到搅拌着的上述酰基乙腈在醚(100ml)的溶液中，2小时后，真空蒸发溶液，得到不需进一步提纯就可使用的所需的油状烯醇醚。将盐酸胍(4.8g；50mmol)加入乙醇钠(由1.4gNa制得)在乙醇(50ml)的溶液中，添加上述烯醇醚在乙醇(20ml)中的溶液，将该混合物回流4小时，冷却，真空浓缩至约30ml，用水稀释，得到深紫色固体，将该固体过滤，溶于CH2Cl2，用水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发，用乙醇(50ml)研磨残余物并过滤，得到不需进一步提纯就可使用的所需产物(8.4g)，熔点为214-217℃)
2. 2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶-6-甲醛
将上述乙缩醛(7g)和0.4MHCl(150ml)的混合物在搅拌情况下回流1小时，用冰冷却，并用2MNaOH中和，将该混合物过滤，用水洗涤并在空气中干燥，得到所需的产物(6.2g)该产物不需进一步提纯就能使用。
3. 2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-羟甲基嘧啶
将氢硼化钠(110mg；3mmol)分批加入上述醛(2.8g；10mmol)在二甲氧基乙烷(15ml)和乙醇(15ml)的混合物中的搅拌着的溶液中，30分钟后，该溶液用水处理(50ml)，滴加少量乙酸使过量氢硼化物消失，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，用水洗涤，萃取物用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得到粉红色固体，用醚研磨，过滤并干燥(1.6g)，从甲醇(50ml)中重结晶，得到所需的无色细小晶体产物0.65g，熔点为173-6℃。
4. 2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶
在-70℃，在氮气氛下，将二乙基氨基三氟化硫(263μl；2mmol)逐滴加到搅拌着的2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-羟甲基嘧啶(185mg，1mmol)在无水二氯甲烷(2.5ml)的悬浮液中，让该混合物升温至0℃，并保持在该温度4小时，将该混合物冷却至-70℃后，用含水碳酸氢钠骤冷，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，用饱和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩得到无色胶体(0.2g)，用0.01∶1∶19三乙胺∶甲醇∶CH2Cl2洗提硅胶柱进行色层分离，得到所需的产物(用CCl4研磨并真空干燥)111mg，熔点为224-6℃。
                 实施例192，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-苯氧基甲基嘧啶
在10分钟内，将2，3-二氯苯基乙腈(9.3g)和苯氧基乙酸乙酯(13.5g)在无水二甲氧基乙烷(50ml)中的混合物，在回流下加到搅拌着的在乙醇(70ml)中的乙醇钠(由1.38gNa制得)溶液中，在回流下搅拌3小时后，将该混合物冷却，过滤并在真空蒸发溶剂。将残余物溶于水，用醚洗涤(除去)，用2N盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤混合萃取物，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到褐色固体(8g)，该产物不需进一步提纯就可使用。
将重氮甲烷在醚中的过量溶液分批加到粗制酰基丁腈(8g)在醚(150ml)的悬浮液中，将该溶液在室温搅拌1小时后，真空浓缩，得到烯醇醚，该产物不需进一步提纯就可使用。
在室温下，将盐酸胍(2.39g)加到乙醇钠(由0.63gNa制得)在乙醇(25ml)的溶液中，15分钟后添加上述烯醇醚在乙醇(25ml)中的溶液，将该混合物在回流下搅拌4小时，冷却后，将溶剂真空蒸发，将残余物悬浮在2N NaOH(75ml)中，过滤，用水洗涤，在空气中干燥，并从乙醇中重结晶，得到所需产物(无色固体)3.82g，熔点为211-213℃。
                实施例202，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲基硫代甲基嘧啶
在5分钟内，将2，3-二氯苯基乙腈(9.3g)和甲基硫代乙酸乙酯(10.07g)在无水二甲氧基乙烷(20ml)的混合物，在回流下加到搅拌着的乙醇钠(由1.38gNa制得)在乙醇(25ml)的溶液中，将该混合物在回流下搅拌5小时后用冰冷却，用乙酸(5ml)酸化，倒入冷水中并用二氯甲烷萃取，用水洗涤混合的萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状物，该产物不需进一步提纯就可使用。
在氮气氛下，将粗制酰基乙腈与原甲酸三乙酯(40ml)在140-150℃加热4小时，蒸馏出低沸点物质，将该混合物冷却后真空浓缩，得到黑色油状物(15.2g)，将该油溶于乙醇(20ml)中，并加到盐酸胍(4.8g)和乙氧化钠(由1.38gNa制得)在乙醇(50ml)中的混合物中。将该混合物在回流下搅拌4小时后进行冷却并真空浓缩，该残余物用5NaOH摇动，得到黑色油状物，该油用二氯甲烷萃取，用水洗涤并干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黑色胶状物，从乙醇中重结晶得到所需产物(浅棕褐色固体)0.57g，熔点为205-7℃。
             实施例21A制备2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶
a，2-(2，3-二氯苯基)-3-氧代-丙腈
将乙醇(150ml)中的2，3-二氯苯基乙腈(实施例14.3)加到乙醇钠(由3.63gNa制得)在乙醇(500ml)中的溶液中，然后加入甲酸乙酯(16.67g)，将该混合物在80℃搅拌45分钟后继续加定量的甲酸乙酯(2.78g)，在80℃，再搅拌1.5小时后，过滤出沉淀物并真空干燥，将该固体溶于水，过滤用浓硫酸酸化，并滤出沉淀物，真空干燥，得到14.35g，产率45％。
b，将上述产物，1，2-亚乙基二醇(9.19g)和对甲苯磺酸(8.9g)在甲苯(100ml)中的溶液，在回流下搅拌，同时用迪安-斯达克榻分水器收集水，冷却后，将该溶液用水，1NNaOH和水洗涤，然后用NgSO4干燥，蒸发溶剂得到油(20.17g)，将该油溶于乙醇(70ml)，静置1小时后，滤出奶油色沉淀物，并真空干燥(10.44g)。
c，将盐酸胍(8.2g)加到乙醇钠在甲醇(75ml)中的溶液中，搅拌30分钟后过滤出NaCl，添加上述乙缩醛，将该混合物在回流下搅拌1小时，然后，将溶剂浓缩，将产物过滤出来，从乙醇中重结晶，得到白色固体产物7.67g，产率70％，熔点212.5-214℃ 。
将二氨基嘧啶(6.12g)溶于乙醇(250ml)，添加浓盐酸(2.07ml)，将悬浮液冷冻2小时，然后，滤出沉淀物并干燥，得到氢氯酸盐5.52g。
              实施例21B
a，2.3-二氯苯基乙酸
将浓盐酸(100ml)倒在碎冰(150ml)上，将该溶液加到2，3-二氯苯基乙腈(30.6g)中，并将该混合物回流3小时，将混合物冷却后用水(500ml)稀释，用乙酸(600ml)萃取，用盐水洗涤有机盐，然后用MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到白色固体31.3g。
b，2，3-二氯苯基乙酸乙酯
将浓H2SO4(1ml)加到在乙醇(200ml)中的该酸的悬浮液中，将该混合物在回流下搅拌3小时，冷却后将溶剂蒸发，残余物用浓NH4OH(3ml)的水(50ml)溶液进行处理，用CH2Cl2萃取有机相，用MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到纯净液体19.88g。
c，乙基-2-(2，3-二氯苯基)-3-N-吗啉代-丙烯酸酯
将乙酐(0.5ml)加入酯，吗啉代(40.7g)和原甲酸乙酯(69.24g)的混合物中，将得到的浅黄色溶液在回流下搅拌3小时，将该混合物冷却后进行真空浓缩，形成白色沉淀，将沉淀物过滤出来，然后浓缩滤液，得到褐色纯净油状物，将该油在真空静置一夜，得到黄色固体34.34g。
d，5-(2，3-二氯苯基)异胞嘧啶
将在2-甲氧基乙醇(150ml)中的2-甲氧基乙醇钠(由6.6gNa制得)浆化的盐酸胍(26.6g)，加到上述酯中，在搅拌下回流过夜。冷却后将该混合物在真空下浓缩，用水(100ml)稀释，然后用二乙醚(200ml)洗涤，水相用乙酸酸化，过滤出沉淀物，用乙醇洗涤，接着用二乙醚洗涤，然后真空干燥，得到13.48g产物。
e，N1-〔4-氯-5-(2，3-二氯苯基)-2-嘧啶〕-N2，N2-二甲基甲脒
在30分钟内，将新鲜的Vismeier-Hauch试剂(由2.75当量SoCl2和2.58当量二甲基甲酰胺得到)逐滴加到上述异胞嘧啶(14.4g)在CH2Cl2(200ml)的混合物中，将该混合物回流6小时，冷却后，慢慢加入1N NaOH(250ml)，用CH2Cl2洗涤水相，用盐水洗涤混合的有机萃取物，然后用MgSO4干燥，蒸发溶剂，用乙酸洗提硅胶柱，进行色层分离，得到13.6g溶点为113-115℃的产物。
f，2-氨基-4-氯-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶
将乙醇(50ml)中的乙醇甲胺(8当量)加到甲脒在乙醇(50ml)的溶液中，将该混合物密封在Parr反应容器中，然后在室温搅拌5小时，接着将反应混合物真空浓缩，将残余物与1NNaOH(75ml)混合，过滤，用水洗涤并真空干燥，得到11.2g，熔点为228-30℃。
g，2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶将乙醇氨(30当量，在50ml乙醇中)加到2-氨基-4-氯-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶(6.73g)中，将该混合物密封在Parr反应容器中，在38小时内加热至125℃，将该混合物冷却后在真空下浓缩、并将残余物与1NNaOH(75ml)混合，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到6.14g溶点为208-211℃的产物
                实施例22
2，4-二氨基-5-(2-氯苯基)-6-甲基-嘧啶的合成
这种化合物是按照JACS，(1951)，73，3763-70中的方法制备的，mp.225℃
                实施例23
2，4-二氨基-5-(2-氯苯基)嘧啶的合成
这种化合物是按照JACS(1951)，73，3763-70中的方法制备的。mp.125-8℃
              实施例24
2，4-二氨基-5-(2-氯苯基)-6-乙基-嘧啶的合成
除去用丙酸乙酯取代乙酸乙酯外，其他按实施例22的方法制备。mp.197-8℃
              实施例25
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
这种化合物是用类似于实施例14的化合物，从2，4-二氯苯基乙腈(Aldrich)来制备。mp.220.5-221℃。
              实施例26
6-苄氧甲基-2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶的合成这种化合物用类似于实施例16的方法，从2，4-二氯苯基乙腈和苄氧基醋酸乙酯来制备。3.77gms.mp.171-172℃
                 实施例27
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶。
A)利用55.7g(0.4当量)的S-甲基异硫脲硫酸酯在280ml水中的溶液，然后，在带有搅拌的蒸汽浴上缓慢地加热。当用氮气清扫烧瓶时，将40g(0.4mol)的N-甲基-哌嗪慢慢地滴加到上述溶液中。逸出的气体被收集在几份132g氯化汞在400ml乙醇中的溶液中，在这里将使逸出的甲基硫醇以甲基氯化汞的形式沉淀下来。在添加N-甲基哌嗪完了后，继续进行反应直到没有更多的甲基氯化汞沉淀下来为止。然后，在真空中浓缩反应混合物，并急冷，使得N-甲基-N′脒基哌嗪硫酸盐结晶出来；并收集得到50.79g。
B)76.3g(0.356mol)的α-甲酰基-2，4-二氯苯基-乙腈、63.7g异戊醇、0.36g对一甲苯磺酸、895ml甲苯和10滴浓硫酸的混合物，在有迪安-斯达克榻分水器存在下，回流加热20小时，以便除去反应中生成的水。然后，加入等量的异戊醇和几滴硫酸，反应液再加热20小时，直到收集理论量的水为止。冷却该溶液。
C)将8.2g钠溶解在500ml的无水乙醇中，并加入50gN-甲基-N′-脒基哌嗪硫酸酯，该混合物搅拌10分钟，然后，加到溶液B中去。在搅拌下使混合物回流6小时，并放置过夜和在真空下除去溶剂。然后，用稀盐酸萃取残余物，使其大部分溶解。溶液用乙醚萃取三次，接着中和水相，它是在过夜中沉淀出固化了的胶体；重量30g。将其在含有脱色碳的50％乙醇中多次结晶，为了形成晶体需要很缓慢的冷却；mp.137℃。
对于C15H17Cl2N5的元素分析；
计算值：
C，53.27；H，5.07；N，20.71；
实验值：
C，53.58；H，5.14 ；N，20.40
                 实施例28
2，4-二氨基-5-(2，5-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶的合成
此化合物按照类似于实施例14的方法，从2，5-二氯苄醇(Lancaster Synthesis，48.26g)来制备，得到标题化合物3.85gms，mp.215-217℃
                 实施例29
2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶的制备
将盐酸胍(3.20g)加入到乙醇钠(至少含有848mg钠)的乙醇溶液中(52ml)。将得到的白色悬浮液在室温下搅拌10分钟。加入由实施例3.2而得到的烯醇醚(4.40g)，然后，对得到的混合液在回流下搅拌3.5小时。在冷却之后，过滤悬浮液，并在真空下，将滤液蒸发至干。在硅胶色谱上用CHCl3至3％的MeOH-CHCl3洗脱，而得到的目的产物，用乙醚研制和在真空下干燥。产量＝2.01g，mp.246-249℃
                实施例30
4-氨基-5-(3-溴苯基)-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶的合成
将3-溴苯乙腈(Aldrich，7.85g)和乙酸乙酯(3.52g)加入到NaOEt(至少含0.92g钠)在乙醇(75ml)的溶液中。该混合物在回流下加热6小时。在冷却之后，浓缩混合物并将残余物溶解在水中。用乙醚洗涤水相，用2NHCl酸化和用乙醚萃取。收集萃取液，干燥(MgSO4)和蒸发，得到3.8g，mp.97-103℃
将得到的丙酮(3.7g)、乙二醇(5ml)和对甲苯磺酸(100mg)在Dean和Stark装置中，在甲苯(100ml)液中，回流条件下加热3.5小时。混合物冷却，浓缩并且将水加入到残余物中。产物用乙醚萃取并收集萃取液，干燥(MgSO4)和蒸发，得到4.03g，mp.68-71℃。
向NaOEt(钠含量至少0.28g)的乙醇溶液(30ml)中，加入N-甲基哌嗪甲脒基氢碘化物(2.7g)。在搅拌10分钟后，加入酮缩醇(1.41g)，并且将该混合物在回流下搅拌4小时。冷却后，过滤悬浮液，并浓缩滤液。残余物用SiO2凝胶色谱，和用10％MeOH/CHCl3洗脱，进行提纯后，得到所需的产物0.48g，mp.120-122℃。
                 实施例31
2，4-二氨基-5-(1-萘基)-6-三氟甲基嘧啶的合成
此化合物用类似于制备实施例14化合物的方法，从1-萘乙腈(Aldrich，10gms)，来制备，得到标题化合物，产量为0.69gms)，mp.224-226℃。
                实施例32
2-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备
1. 2，4-二氯苯乙酸乙酯
将2，4-二氯苯乙腈(27.9g，150mmol)悬浮在2N NaOH(400ml)中，并且将该混合物回流4小时。冷却后的反应混合物用乙醚(2×200ml)萃取，并酸化到pH值为3，然后，过滤出固体并干燥(22g，70％)。
将产物(20g)溶解在EtOH(300ml)中，并小心地加入硫酸(5ml)。将混合物回流7小时。在减压下蒸发冷却后的反应混合物，并且残余物分配在CH2Cl2和水中(都为30ml)。有机层用饱和的NaHCO3溶液(200ml)萃取，用水(100ml)洗涤，干燥和在真空下蒸发后，得到油状的2，4-二氯苯乙酸乙酯(22.2g，89.5％)。
2. 2，4-二氯苯基丙二酸二乙酯
在搅拌下，将钠(1.86g，0.081M)分批地加入到无水酒精中(150ml)。在所有的钠溶解后，滴加2，4-二氯苯乙酸乙酯(20g)在碳酸二乙酯(50ml)中的溶液。加热反应混合物直到EtOH蒸出。控制加料速度使其等于蒸出速度。在添加完毕后，反应混合物进一步加热和蒸馏4小时。冷却后的反应混合物分配在水(300ml)和EtOAC(300ml)之中，并且干燥有机层，在真空下蒸发，得到黄色的油状物(21g，85％)。
3. 2-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-4，6-二羟基嘧啶
将钠(4.52g，0.196M)分批地加入到乙醇(150ml)中。在所有的钠溶解后，加入盐酸胍(12.44g，0.13M)，接着加入2，4-二氯苯基丙二酸二乙酯(20g，0.0655M)。混合物回流6小时，在减压下除去EtOH，并且残余物分配在2N NaOH(400ml)和EtOAC(400ml)当中。在冷却下，用浓盐酸酸化水溶液层，然后，过滤沉淀的固体和干燥。(11g，62％)。
4. 2-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-4，6-二氯嘧啶
将2-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-4，6-二羟基嘧啶(10g)、磷酰氯(100ml)和二甲基苯胺(1.5ml)的混合物回流6小时，然后将冷却后的反应混合物小心地加入碎冰中并过滤出不溶的固体，然后用2NHCl洗涤，继而用水。将所得的固体再次悬浮在水中，并在冷却下中和(0.88NH4OH)，和在室温下将混合物放置过夜。过滤出不溶固体，干燥和用闪蒸柱色谱进行提纯，得到标题化合物(2.5g，22％)，mp.211-213℃。微量分析：
计算值：C，38.83；H，1.6；N，13.59；
实验值：C，38.59；H，1.53；N，13.40；
             实施例33
2，4-二氨基-6-氯-5-(2，4-二氯苯基)-嘧啶的合成
将2-氨基-5-(2，4-二氨苯基)-4，6-二氯嘧啶(0.5g)(实施例32)用氨(20ml)饱和了的EtOH和铜粉(0.05g)的混合物，在高压釜中，180℃下，加热18小时。过滤冷却后的反应混合物、蒸发并用闪蒸柱色谱提纯残余物，得到标题化合物(0.12，25％)，mp.219℃微量分析：
计算值：C，40.82；H，2.55；N，19.05；
实验值：C，41.27；H，2.46；N，18.74；
              实施例34
2-氨基-4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲硫基嘧啶的合成
将2-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-4，6-二氯嘧啶(0.5g)(实施例32)，THF(15ml)，甲硫醇钠盐(0.113g)，铜粉(0.05g)和三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺(0.1g)的混合物，在高压釜中，180℃下，加热18小时。然后将冷却后的反应混合物过滤、蒸发和用闪蒸柱色谱提纯由此得到的残余物，得到标题化合物(0.262g，52％)，mp。201-202℃(软化点196℃)。微量分析：
计算值：C，41.19；H，2.50；N，13.10；
实验值：C，41，10；H，2.52；N，12.77；
                实施例35
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲硫基嘧啶的合成
将2-氨基-4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲硫基嘧啶(0.5g)(实施例32)、用氨饱和了的EtOH(20ml)、铜粉(0.05g)和三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺(0.01g)的混合物在高压釜中，180℃下加热18小时。过滤冷却后的反应混合物，蒸发，并用闪蒸柱色谱提纯残余物，得到标题化合物(0.11g，23.5％)，mp.191-192℃微量分析：
计算值：对于0.2水合物
        C，43.33；H，3.41；N，18.38
实验值：C，43.37；H，3.23；N，18.33
              实例例36
4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶
a.3，5-二氯苯乙腈
将3，5-二氯苄醇(Aldrich，25g)，亚硫酰氯(100ml)和DMF(0.5ml)的混合物进行搅拌，并回流4小时。在冷却后，在真空下浓缩混合物，残余物用乙醚处理，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩，得到浅黄色固体的3，5-二氯苄基氯28g，它不需要进-步提纯，mp.32-36℃。
将KCN(27.5g)和四丁基硫酸氢铵(2.38g)在水(110ml)的混合物加入到激烈搅拌的3，5-二氯苄基氯(28g)在二氯甲烷(150ml)的溶液中。在室温下搅拌22小时后，用二氯甲烷稀释混合物，用水洗涤有机相和在真空下浓缩，剩下油状物。用甲苯通过二氧化硅过滤，接着浓缩，然后，用己烷研制，得到无色固体的目的产物15.8g，mp.31-32℃。
b.4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶
在5分钟内向搅拌的NaOEt(钠含量大于0.69g)在乙醇的(25ml)回流液中，加入3，5-二氯苯乙腈(9.3g)和乙酸乙酯(3.3g)在无水二甲氧乙烷(10ml)中的混合物中。在回流下搅拌4小时后，混合物在冰上冷却，用乙酸酸化，倾入冷水中，并且用二氯甲烷萃取。用水洗涤合并的萃取液并浓缩，得到油状物。用己烷研制得到2-(3，5-二氯苯基)-3-氧代丁腈，它是无色的固体(4.15g)。
向酰基乙腈(4.1g)的乙醚(100ml)溶液中，分批加入过量的重氮甲烷的乙醚溶液，在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩，得到烯醇醚。
向搅拌的NaOEt(钠含量大于0.72g)在乙醇(25ml)的溶液中，加入N-甲基哌嗪甲脒氢碘化合物(7.29g)。在10分钟后，加入上述烯醇醚在乙醇(25ml)的溶液，然后搅拌，并回流4.5小时。冷却后，在真空下蒸出溶剂，并且残余物用2NNaOH(50ml)振混。过滤出固体，用水洗，用空气干燥，并用色层分离(硅胶；1∶9 MeOH∶CHCl3)，得到目的产物，它是无色的固体，1.6g，mp.164-166℃。
                实施例37
2，4-二氨基-5-(2，5-二氯苯基)-6-甲基嘧啶的制备
此化合物可用类似于制备实施例6化合物的方法，从2.5-二氯苄醇(Lancaster Synthesis)来制备。mp.226-228℃∶TLC(SiO2∶CHCl3/MeOH，9∶1)Rf＝0.24。
               实施例38
2，4-二氨基-5-(3，4-二氯苯基)-6-三氟甲基-嘧啶的制备
此化合物可用类似于制备实施例4化合物的方法，从3，4-二氯苯乙腈(Aldrich)来制备。 mp.252-254.5℃∶TLC(SiO2；甲醇/氯仿，1∶9)Rf＝0.38。
               实施例39
2，4-二氨基-5-(2，3-二氯-4-硝基苯基)嘧啶
此化合物可用类似于制备实施例5化合物的方法，从2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶(实施例21)来制备。反应的结果得到了标题化合物的4-硝基和5-硝基衍生物的混合物，然后，用柱色谱(SiO2，EtOAC)分离，mp.237-9℃。用这种方法也可得到2，4-二氨基-5-(2，3-二氯-5-硝基苯基)嘧啶，mp.264-6℃。
               实施例40
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-(二乙氧基甲基)嘧啶的制备
此化合物类似于制备2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-(二乙氧甲基)嘧啶(实施例18.1)的方法，从2，4-二氯苯乙腈来制备，mp.225℃。
               实施例41
2，4-二氨基-5-(3，5-二氯苯基)-6-甲基嘧啶的制备
此化合物用类似于制备实施例6化合物的方法，从3，5-二氯苯乙腈(Aldrich)来制备。mp.242-244℃。
               实施例42
2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶N-氧化物的制备
此化合物通过实施例14的化合物与MCPBA在CHCl3中，室温下反应来制备，mp.275-278℃。
               实施例43
2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三溴甲基嘧啶的制备
此化合物通过实施例15的化合物与过量的溴和醋酸钠，在乙酸中，回流下反应来制备。标题化合物用柱色谱从含有实施例75化合物的混合物中分离出来。mp.210℃(分解)。
               实施例44
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶的制备
此化合物按照类似于实施例2的方法，从2，4-二氯苯乙腈制备，mp.183-185℃.在TLC上的单点。
               实施例45
2，4-二氨基-5-(2，6-二氯苯基)-6-甲基嘧啶的制备
此化合物按照类似于实施例6的方法，从2，6-二氯苯乙腈(Aldrich)制备，mp.250℃
                 实施例46
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-6-甲醛的制备
此化合物用类似于制备实施例18，2化合物的方法，从实施例40的化合物来制备，mp＞350℃。
                 实施例47
2，4-二氨基-5-(2，3-二氯-4-硝基苯基)-6-甲基嘧啶的制备
此化合物用类似于制备实施例39化合物的方法从实施例15的化合物来制备，mp.265℃。也可以从这个反应中得到2，4-二氨基-5-(2，3-二氯-5-硝基苯基)-6-甲基嘧啶
                 实施例48
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-肟基甲基嘧啶的制备
此化合物通过实施例46的化合物与盐酸胲在甲醇中反应来制备。mp.260-5℃。
                 实施例49
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-羟甲基嘧啶的制备
此化合物用类似于制备实施例18.3化合物的方法，从实施例46的化合物来制备，mp.169-171℃。
                  实施例50
2，4-二氨基-5-(2，3，4-三氯苯基)-6-甲基嘧啶的制备
此化合物可通过实施例47的化合物还原成胺(ptO2、H2、ACOH)，形成偶氮盐(NaNO2、H2SO4)，然后与CuCl反应(如实施例57)而得到。在275℃升华，均匀在TLC上(甲醇/氯仿，1∶9)Rf＝0.36.
                 实施例51
2，4-二氨基-5-(2，6-二氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例2的方法，从2，6-二氯苯乙腈(Aldrich)来制备，mp.204-207℃。
                 实施例52
2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氯甲基嘧啶的制备
此化合物可由实施例6化合物与NCS在ACOH中，100℃下(AIBN作为催化剂)来制备，mp.226-227℃。
                 实施例53
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶
1. 2，4-二氨基-6-溴甲基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶
将2，4-二氨基-6-苄氧甲基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶(实施例26)(6.5g)溶解在47％氢溴酸在乙酸(75ml)的溶液中，并且对该混合物搅拌，在100℃下加热6小小时。在室温下静置过夜后，过滤出二氢溴化物盐，用乙醚洗涤，在真空下干燥，得到6g。
向搅拌的二氢溴化物盐(0.43g)在二甲基亚砜(4ml)的溶液中，滴加碳酸氢钠(0.84g)的水(10ml)中的溶液。30分钟后，过滤出沉淀，用水洗涤，然后用醚洗涤并在真空下干燥，得到0.26g，mp.＞270℃(分解)。
2. 2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶
向2，4-二氨基-6-溴甲基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶(1.04g)在环丁砜(4.5ml)的溶液中加入氟化铯(1g)。搅拌混合物，并在100℃下搅拌4小时，冷却，用水稀释，再用氯仿萃取。用水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩。残余物用色谱分离(硅胶；19∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/三乙胺)，得到的化合物从乙醇重结晶的标题化合物。最后得到0.19g，mp.210-211℃。
                  实施例54
2，4-二氨基-5-〔2-氯-5-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基〕-6-甲基嘧啶的制备
1. 2，4-二氨基-5-(2-氯-5-硝基苯基)-6-甲基嘧啶
向2，4-二氨基-5-(2-氯苯基)-6-甲基嘧啶(11.84g)(实施例22)在浓H2SO4(100ml)的溶液中，加入硝酸钾(5.1g)，室温下搅拌90分钟后，将溶液倾入到冰水中，并用10N NaOH碱化。产物用乙酸乙酯萃取、干燥(MgSO4)和蒸发，得到13.9g，235-240℃。
2. 2，4-二氨基-5-(5-氨基-2-氯苯基)-6-甲基嘧啶
2，4-二氨基-5-(2-氯-5-硝基苯基)-6-甲基嘧啶(13.9g)在乙酸(500ml)中的溶液在氢气氛下，PtO2(0.28g)存在下被还原。通过白色硅藻土载体过滤混合物，浓缩滤液。用饱和的NaHCO3溶液中和残余物，然后产物用乙酸乙酯萃取、收集、干燥(MgSO4)和蒸发。在SiO2凝胶色谱上分离，用CHCl3，再用40％MeOH/CHCl3洗脱，得到目的产物，6g，mp.117-121℃。
3. 2，4-二氨基-5-(2-氯-5-N，N-二甲基氨磺酰苯基)-6-甲基嘧啶
将2，4-二氨基-5-(5-氨基-2-氯苯基)-6-甲基嘧啶(0.25g)溶解在水(0.8ml)和浓HCl(0.5ml)中。向冷却后的溶液(低于l0℃)加入硝酸钠(0.07g)在水(0.5ml)中的溶液。室温下搅拌2小时后，将溶液冷却到5℃。加入氯化铜(0.05g)和5.14M SO2在乙酸(0.97ml)中的溶液并且在5℃下搅拌反应物一夜。过滤混合物，用水洗涤，得到磺酰氯0.23g。
将磺酰氯(0.16g)溶解在THF(2ml)中，加入含水的二甲胺(2ml)。在搅拌下过夜后，用水稀释溶液，用乙酸乙酯萃取、收集、干燥(MgSO4)和蒸发。在SiO2凝胶色谱上分离，用2％MeOH/CHCl3，洗脱，得到目的产物0.047g，mp283-285℃。
                   实施例55
2，4-二氨基-5-(3，5--二氯苯基)-6-甲氧甲基嘧啶的制备
此化合物用类似于制备实施例2化合物的方法从3，5-二氯苯乙腈制备，mp.228-230℃。
                   实施例56
2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-羟基嘧啶的制备
1. 2-氰基-2-(2，3-二氯苯基)乙酸乙酯
在搅拌下，将钠(1.2g)分批地加到乙醇中(50ml)。在钠溶解后，再将2，3-二氯苯乙腈(9.4g)在碳酸二乙酯(25ml)的溶液滴加到该溶液中。加热反应混合物直到EtOH蒸出为止。控制加入速率以便使它等于蒸出的速率。加入完成后，加热反应混合物，并蒸馏4小时。冷却后的反应混合物被分配在水和EtOAC(每300ml)中。干燥有机层并在真空下蒸发，用闪蒸柱色谱提纯残余物，得到标题产物(5g，39％)。
2. 2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-羟基嘧啶
在搅拌下，将Na(1.2g，0.052mol)分批地加入到无水乙醇(50ml)中。在钠溶解后，加入盐酸胍(3.69g，0.039mol)，继而加入2-氰基-2-(2，3-二氯苯基)乙酸乙酯(5g，0.0195mol)。将混合物回流8小时，在减压下除去EtOH，和残余物分配在EtOAC和水中。用2N NaOH萃取EtOAC层，并且用2N HCl，在冷却下中和萃取物。过滤出沉淀固体、干燥、得到标题化合物。(0.22g)，mp.275℃(分解)。微量分析：
计算值：对于0.25水合物
        C，43.56；H，3.09；N，20.33；
实验值：C，43.76；H，3.09；N，20.03。
                  实施例57
2，4-二氨基-5-(2，4，5-三氯苯基)-6-甲基嘧啶的合成
a.2-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-丁腈的制备
将2，4-二氯苯乙腈(30.00gms，161mmol)(Aldrich)在无水乙酸乙酯(36ml)中的溶液滴加到乙醇钠的乙醇溶液中，该溶液是就地从钠金属(4.90g，213mmol)和无水乙醇(60ml)配制而成的。反应混合物回流2小时，使其在室温下静置过夜和蒸发出乙醇。将得到的黄色固体溶解在水中，并用乙醚二次萃取该溶液。急冷含水层，用盐酸酸化。粗产物用乙醚萃取，得到23.31g白色固体。
b.2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲基嘧啶的制备
使用迪安-斯达克榻分水器将粗的2-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-丁腈(23.24gs)在无水甲苯(400ml)的溶液与乙二醇(280ml)和对甲苯磺酸(8.00g，42mmol)，回流4小时。冷却后，用饱和NaHCO3洗涤有机相，用MgSO4干燥，并蒸发出溶剂，剩下固体(24.0gm)。
微粒盐酸胍(19.1g，200mmol)加入到乙醇钠的乙醇溶液中，该溶液是就地由金属钠(5.0g，218mmol)在无水乙醇(500ml)中配制的。将酮缩醇(25.0g，92mmol)在无水乙醇(10ml)的溶液加入到胍溶液中。将混合物回流2小时并使其在室温下静置过夜。蒸发出乙醇，并且粗产物从热丙酮中重结晶，得到17.23g产物，mp.222-222.5℃。
c.2，4-二氨基-5-(2，4-二氯-5-硝基苯基)-6-甲基嘧啶的制备
将微粒硝酸钾(6.5g64mmol)加入到2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲基嘧啶(17.23g，64mmol)在浓硫酸(150ml)溶液中。混合物在室温下搅拌90分钟。然后，将反应混合物加到碳酸氢钠和冰中。用乙酸乙酯萃取产物，除去乙酸乙酯后，得到黄色固体(30.86g)。粗产物的-部分(7.0g)通过硅胶闪蒸色谱柱，并用乙酸乙酯洗脱，得到纯产物(4.8lg)。
d.2，4-二氨基-5-(5-氨基-2，4-二氯苯基)-6-甲基嘧啶的制备
将2，4-二氨基-5-(2，4-二氯-5-硝基苯基)-6-甲基嘧啶(4.80g，15mmol)溶解在冰醋酸中(18ml)。该溶液和10mg的亚当斯催化剂，在氢气氛下，室温下搅拌4小时。过滤出催化剂并蒸出醋酸。将得到的无色液体溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤3次。在蒸发出乙酸乙酯后，得到白色固体(2.64g，9mmol)。
e.2，4-二氨基-5-(2，4，5-三氯苯基)-6-甲基嘧啶的制备
将2，4-二氨基-5-(5-氨基-2，4-二氯苯基)-6-甲基嘧啶(1.95g，7mmol)溶解在浓盐酸(3.6ml)和水(6ml)的混合物中。使温度降到10℃。将急冷的硝酸钠0.50g，7mmol)水溶液滴加进去，保持在10℃的温度下。在把该混合物滴加到氯化铜(1.7g，17mmol)的浓盐酸(50ml)冷溶液之前，混合物在室温下搅拌2小时，然后急冷。沉淀出灰色固体，过滤并干燥。粗产物(2.30g)溶解在乙酸乙酯中，并用氢氧化铵洗涤2次，用盐水洗涤一次。在蒸发出乙酸乙酯后，得到不很白的固体(2.04g)。从10％甲醇的氯仿中重结晶后得到纯净产物(0.55g，2mmol)mp.262℃(分解)。
                实施例58
4-氨基-2-N-乙氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶的合成
向NaOEt(钠含量大于0.1g)在乙醇(10ml)中的溶液中加入乙基胍硫酸酯(1g)(Aldrich)。搅拌10分钟后，加入烯醇醚(实施例3，2)(0.486g)，并且混合物在回流下搅拌4小时。反应物在室温下放置过夜，然后过滤。浓缩滤液，残余物用SiO2凝胶柱色谱提纯，使用CHCl3洗脱.得到目的产物，0.11g，mp.149-152℃。
               实施例59
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-氰基甲基-嘧啶
此化合物由2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-溴甲基-嘧啶(实施例53)与氰化钠在DMF中，室温下反应来制备，mp.249-251℃。
               实施例60
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-二甲基氨甲基嘧啶
此化合物由2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-溴甲基-嘧啶(实施例5 3)与二甲胺，在乙醇中，室温下反应来制备，mp.170-172℃。
               实施例61
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-氰基嘧啶
此化合物由实施例48的化合物与三氟乙酸酐在吡啶中反应来制备，mp.249℃。
               实施例62
2，4-二氨基-5-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例15化合物的方法由2-氯-4-氟苯乙腈来制备，而该化合物本身是由2-氯-4-氟甲苯来制备的mp.238℃。
               实施例63
2，4-二氨基-5-(3，4-二氯苯基)-6-甲氧甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例2化合物的方法，由3，4-二氯苯乙腈(Aldrich)来制备，mp.204-206℃。
               实施例64
2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-乙基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例15化合物的方法，由丙酸乙酯来制备，mp.228-230℃。
               实施例65
2，4-二氨基-5-(2，4-二氟苯基)-6-甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例6化合物的方法，由2，4-二氟苯乙腈(Aldrich)来制备，mp.291-296℃。
               实施例66
2，4-二氨基-5-(2-萘基)-6-甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例6化合物的方法，由2-萘乙腈(Aldrich.)来制备，mp.221-222℃。
               实施例67
2，4-二氨基-5-(1-萘基)-6-甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例6化合物的方法，由1-萘乙腈(Aldrich)来制备，mp.224-225℃。
               实施例68
2-羟基-4-氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶
此化合物由实施例21的化合物与硝酸钠，在1N H2SO4中，回流条件下反应来制备的，得到标题化合物与实施例21B、d化合物的混合物。用柱色谱分离出标题化合物，mp.330-334℃。
               实施例69
2-氨基-4-乙氧基-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲硫基嘧啶
此化合物由实施例32.4的化合物通过与甲硫醇钠盐在乙醇中反应来制备，mp.123-124℃。
               实施例70
2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-羟甲基嘧啶
此化合物由实施例2的化合物与三甲基硅碘化物在环丁砜中，80℃下反应来制备，mp.101-105℃。
               实施例71
2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-氟甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例18的化合物的方法，由2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-羟甲基-嘧啶来制备，mp.215-217℃。
               实施例72
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-氨基甲酰基嘧啶
此化合物由实施例61的化合物与浓硫酸在室温下反应来制备，mp.298-299℃。
               实施例73
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-6-羧酸
此化合物由实施例46化合物与高锰酸钾反应而制备，mp.227℃。
               实施例74
2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-6-羧酸乙酯
此化合物由实施例73的化合物，在浓硫硫酸存在下，在甲醇中回流来制备，mp.177.5℃。
               实施例75
2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-二溴甲基嘧啶
此化合物由实施例15的化合物与2当量的NBS在CCl4中，并以AIBN作为引发剂进行反应来制备的。标题化合物，通过柱色谱从含有实施例43的混合物中分离出来，mp.270℃(分解)。
                实施例76
2-二甲氨基-4-氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶
此化合物用类似于制备实施例10化合物的方法，由2，4-二氯苯乙腈(Aldrich)来制备，mp.151℃。
                实施例77
2-二甲氨基-4-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-6-甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例13化合物的方法，由3，4-二氯苯乙腈来制备
               实施例78
2-N-哌啶基-4-氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶
此化合物用类似于制备实施例76化合物的方法，从1-哌啶羧脒硫酸酯(Bader)来制备，mp.169℃
               实施例79
4-氨基-2-N-甲氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶
此化合物用类似于制备实施例58的化合物的方法，由1-甲基-盐酸胍(Aldrich)来制备，mp.155-157℃。
               实施例80
2，4-二氨基-5-(2-氯-5-溴苯基)-6-甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例54化合物的方法，通过重氮盐与溴化亚铜反应来制备，mp.212-216℃。
               实施例81
2，4-二氨基-5-(2-氯-5-碘苯基)-6-甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例54化合物的方法，通过重氮盐与碘化钾反应来制备，mp.232-234℃。
               实施例82
2，4-二氨基-5-(2-氯-5-氰基苯基)-6-甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例54化合物的方法，通过重氮盐与氰化亚铜的反应来制备，mp.239-241℃。
               实施例83
2，4-二氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)-6-甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例54化合物的方法，通过四氟硼酸重氮盐来制备，mp.195-197℃。
               实施例84
2，4-二氨基-5-(2-氯-5-甲硫苯基)-6-甲基嘧啶
此化合物用类似于制备实施例54化合物的方法，通过重氮盐与甲硫醇，在铜粉存在下反应来制备，mp.194-198℃
               实施例85
2-氨基-4，6-二(甲硫基)-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶
此化合物由实施例32.4化合物与甲醇中的甲硫醇钠盐，在三〔2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基〕胺和铜粉的存在下进行反应来制备，mp.164-165℃。
               实施例86
2，4-二氨基-5-(2-氯-5-甲磺酰氨基苯基)-6-甲基嘧啶
此化合物可用实施例54的方法，由2，4-二氨基-5-(2-氯-5-氨基苯基)-6-甲基嘧啶通过与甲磺酰氯在吡啶中反应来制备mp.234-240℃。
               实施例87
2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-1-甲基嘧啶碘化物
此化合物由实施例21的化合物和碘代甲烷来制备，mp.280-284℃。
               实施例88
2-氨基-4-甲氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶
此化合物用类似于制备实施例21B.g化合物的方法，通过与甲胺在甲醇中反应来制备，mp.233-237℃。
               实施例89
2-氨基-4-二甲氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶氢氯化物
此化合物用类似于制备实施例21B.g化合物的方法，通过与二甲胺在甲醇中反应，然后继续转化成氢氯化物的盐来制备，mp.295-300℃。
                实施例90
2-氨基-4-氯-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶
此化合物用类似于制备实施例21B、f化合物的方法，由5-(2，4-二氯苯基)异胞嘧啶来制备，mp.215-216℃。
                实施例91
2-氨基-4-甲氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶此化合物由实施例90化合物，通过与甲胺在乙醇中反应来制备，mp.189-90℃。
                实施例92
2-氨基-4-二甲氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶氢氯化物
此化合物由实施例90化合物，通过与二甲胺在甲醇中反应，并接着转化成氢氯化物盐来制备，mp.297-301℃。
                实施例93
2-氨基-4-哌啶子基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶氢氯化物
此化合物由实施例90的化合物，通过与哌啶在乙醇中反应，并接着生成氢氯化物盐来制备，mp.303℃(分解)。
在式(1)中优选的化合物是上述实施例1、2、3、4、14和16的嘧啶及它们的结合盐(特别是药物可接受的盐)；这些碱分别具有以下的二维结构。实施例1 实施例2
Figure A9510585000742
实施例3
Figure A9510585000743
实施例4
Figure A9510585000751
实施例14
Figure A9510585000752
实施例16
Figure A9510585000753
          1H   NMR数据(δ)表实施例号       溶剂                    测定值1              CDCl3       7.56(d，1H)，7.18
           (游离碱)     (d，1H)，4.65-4.50
                        (br.s，2H)，3.88(t，
                        4H)，2.5(t，4H)，
                        2.36(s，3H)2              DMSO-d6     3.06(s，3H，-OMe)，
                        3.8(d，1H，J12.5Hz，
                        -CH2OMe)，3.9(d，1H，
                        J12.5Hz，-CH2OMe)，
                        5.98(br.s，2H，-NH2)，
                        6.1(br.s，2H，-NH2)，
                        7.32(d，1H，J2.5Hz，
                        6′-H)，7.78(d，1H，
                        J2.5 Hz，4′-H)3              DMSO-d6     7.8(d，1H)，7.65(s，
           (游离碱)     1H)，7.36(d，1H)，
                        6.33-6.23(brs，2H)，
                        3.68(t，4H)，2.32
                        (t，4H)，2.2(s，3H)4              DMSO-d6     6.40(s，2H)，6.55
                        (s，2H)，7.35(s，1H)，
                        7.80(s，1H)5              DMSO-d6     8.6(s，1H)，7.49(s，
                        1H)，6.4-6.3(br.s，
                        2H)，6.25-6.15(br.
                        s，2H)6              DMSO-d6     1.70(s，3H)，5.75
                        (s，2H)，5.90(s，2H)，
                        7.30(s，1H)，7.75
                        (s，1H)7              CDCl3       7.55(d，1H)，7.18
                        (d，1H)，4.75-4.58
                        (br.s，2H)，3.9-
                        3.7(m，8H)8              CDCl3       7.55(d，1H)，7.18
                        (d，1H)，4.56-4.50
                        (br.s，2H)，3.2(s，
                        6H)9              DMSO-d6     7.79(d，1H)，7.67
                        (s，1H)，7.36(d，1H)，
                        6.47-6.27(br.s，
                        2H)，3.72-3.57(m，
                        8H)10             DMSO-d6     7.78(d，1H)，7.64
                        (s，1H)，7.35(d，1H)，
                        3.08(s，6H)11             CDCl3       7.51(d，1H)，7.17(
                        (d，1H)，4.40-4.22
                        (br.s，2H)，3.82(t，
                        4H)，2.48(t，4H)，
                        2.34(s，3H)，2.0(s，
                        3H)12             DMSO-d6     8.28(s，1H)，6.18-
                        6.04(br.d，4H)，2.1
                        (s，3H)13             CDCl3       7.51(d，1H)，7.18
                        (d，1H)，4.36-4.22
                        (br.s，2H)，3.16(s，
                        6H)，2.0(s，3H)14             DMSO-d6     6.10(s，2H)，6.45
                        (s，2H)，7.15(d，1H)，
                        7.30(t，1H)，7.55
                        (d，1H)15             DMSO-d6     1.70(s，3H)，5.60
                        (s，2H)，5.80(s，2H)，
                        7.15(d，1H)，7.30
                        (t，1H)，7.55(d，1H)16             DMSO-d6     3.04(s，3H，-OMe)，
                        3.76(d，1H，J12Hz，
                        -CH2OMe)3.85(d，1H，
                        J12Hz，-OCH2OMe)，
                        5.84(br.s，2H，-NH2)
                        6.05(br.s，2H，-NH2)，
                        7.22(dd，1H，J7.5，
                        1.5Hz，6′-H)，7.38
                        (dd，1H，J7.5Hz，
                        5′-H)，7.6(dd，1H
                        J7.5，1.5Hz，4′-H)17             DMSO-d6     7.3-8.0(m，8H)，6.0
                        -6.1(br.s，2H)，5.2
                        -5.4(br.s，2H)18             DMSO-d6     4.75(2×dd，2H，
                        J47.15Hz，-CH2F)，
                        5.95(br.s，2H，-NH2)
.                       6.15(br.s，2H，-NH2)，
                        7.25(dd，1H，J7.5，
                        1.0Hz，6′-H)，7.39
                        (dd，1H，J7.5Hz)，
                        7.64(dd，1H，J7.5，
                        1.0Hz)19             DMSO-d6     4.4(d，1H，J12Hz，
                        -CH2OPh)，4.52(d，1H，
                        J12Hz，-CH2OPh)，5.92
                        (br.s，2H，-NH2)，6.12
                        (br.s，2H，-NH2)，6.69
                        (dd，1H，J7.5，1.0Hz，
                        6′-H)，6.85(dd，1H，
                        J7.5Hz，5′-H)，7.10
                        -7.35(m，5H，-OPh)，
                        7.55(dd，1H，J7.5，
                        1.0Hz，4′-H)21             DMSO-d6     7.52(s，1H)，7.15-
                        7.75(m，3H)，6.02(br.
                        s，4H，2x-NH2)25             DMSO-d6     6.07(s，2H)，6.25(s，
                        2H)，7.25(d，1H)，7.45
                        (d，1H)，7.63(s，1H)26             DMSO-d6     3.88(d，1H，J11Hz)，
                        4.0(d，1H，J11Hz)，
                        4.3(s，2H)，5.9(br.
                        s，2H)，6.1(br.s，2H)，
                        7.05-7.2(m，2H)，7.2
                        -7.35(m，4H)，7.4(dd，
                        1H，J8，2.5Hz)，7.62
                        (d，1H，J2.5Hz)28             DMSO-d6     6.25(s，2H)，6.50(s，
                        2H)，7.30(s，1H)，7.40
                        (d，1H)，7.50(d，1H)29             DMSO-d6     5.85(s，2H)，6.1(s，
                        2H)，7.25(s，1H)，7.45
                        (s，1H)，7.7(s，1H)30             CDCl3       7.53-7.12(m，4H)，
                        4.48-4.30(br.s，2H)，
                        3.81(t，4H)，2.46(t，
                        4H)，2.33(s，3H)，
                        2.03(s，3H)32             CDCl3       7.38(d，1H)，7.2(dd，
                        1H)，7.08(d，1H)，
                        8.2(br.s，2H)33             DMSO-d6     7.7(d，1H)，7.48(dd，
                        1H)，7，29(d，1H)，
                        6.45(br.s，2H)，6.2
                        (br.s，2H)34             CDCl3       7.5(d，1H)，7.35(dd，
                        1H)，7.18(d，1H)，
                        5.25(br.s，2H)，2.44
                        (s，3H)35             CDCl3       7.52(d，1H)，7.32(dd，
                        1H)，7.21(d，1H)，
                        5.08(br.s，2H)，4.66
                        (br.s，2H)，2.42(s，
                        3H)36             DMSO-d6     1.9(s，3H，6-CH3)，
                        2.2(s，3H，N-Me)，
                        2.25-2.40(m，4H，
Figure A9510585000821
                          )，3.55-3.75(m，4H
                         )，5.85(2H，br.
                        s，-NH2)，7.2(d，2H，
                        J1.5Hz，2′，6′-H)，7.52
                        (dd，1H，J1.5Hz，4′
                        -H)56             DMSO-d6     7.58(dd，1H)，7.45
                        (dd，1H)，7.35(d，1H)，
                        7.24(br.s，1H)，3.35
                        (br.s，2H)，3.96(br.
                        s，2H)57             DMSO-d6     1.8(s，3H)，5.8(s，
                        2H)，5.95(s，2H)，
                        7.53(s，1H)，7.92(s，
                        1H)58             DMSO-d6     7.78(d，1H)，7.59(s，
                        1H)，7.36(d，1H)，
                        6.60-6.47(br.t，1H)，
                        6.25-6.03(br.s，2H)，
                        3.25(q，2H)，1.1(t，
                        3H)
在上述中的符号作以下简略
s＝单峰；d＝双峰；dd＝双重双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；br.s＝宽单峰；br.t＝宽三重峰；
药物活性
对于谷氨酸盐释放的抑制和鼠肝DHFR的抑制
根据公开在Epilepsia 27(5)：490-497，1986上的文献，对于式(1)化合物作用于引起谷氨酸盐从鼠大脑切片中释放的藜芦碱的效果进行了测试。该文献对于抑制DHFR活性的测试是Biochemical Pharmacology Vol.20.PP561-574、1971文献的改进。
其结果列在表1中，IC50是能够引起(a)产生谷氨酸盐释放的藜芦碱和(b)DHFR酶的活性50％抑制的化合物的浓度。
                 表1实施例的      IC50(μM)                        IC50(μM)化合物        谷氨酸盐释放(P95限量)            鼠肝DHFR(P95限量)1             1.18(0.50-2.60)                  ＞1002             0.56(0.23-1.37)                    33(27.00-40.00)3             2.15(0.90-5.10)                  ＞1004             0.33(0.196-0.566)                ＞30＜1005             3.50(1.10-10.40)                   Ca.1006             0.70(0.40-1.50)                    0.51(0.36-0.73)7             ＜10.00                          ＞10.08             ＜10.00                          ＞10.09             ＜10.00                          ＞100.0010            ＜10.00                          ＞100.0011              4.80(2.30-10.20)               ＞100.0012            ＜10.00                          ＞100.0013            ＜10                             ＞100.0014              3.1(2.1-4.6)                   ＞100.0015              2.7(1.0-7.2)                     8.7(5.2-14.7)
                              表1(续)实施例的         IC50(μM)                     IC50(μM)化合物           谷氨酸盐释放(P95限量)          鼠肝DHFR(P95限量)16               3.2(1.7-6.1)                  ＞10017               2.4(1.00-5.80)                  4.9(3.90-6.20)18             ＜10.00                           Ca.10019               2.6(0.80-8.50)                ＞100.0020               4.2(1.20-15.30)                 17.50(9.80-31.40)21               11.5(4.80-27.60)                16.01(12.05-21.282)22               2.80(0.80-9.80)                 23.800(9.00-61.00)23               8.70(2.60-29.10)                20.940(9.00-61.00)24               2.10(0.90-4.80)                 15.10(11.00-20.70)25               4.10(1.10-15.50)              ＞100.0026               Ca.3.00                         C10.0027               Ca.10.00                      ＞100.0028               4.6(1.60-13.30)                 46.10(14.30-148.90)29               1.57(0.94-2.62)                 0.53(0.348-0.812)
毒性试验
将实施例1的化合物通过静脉注射施用于一组由6个wistar公鼠和6个wistar母鼠组成的试验鼠，-天施用一次，剂量最多为15mg/kg/日，当剂量为2.5mg/kg/日时，没有观察到反应。
用实施例2的化合物对狗和鼠作试验，当剂量为2.5mg/kg/日时，在鼠上没有发现反应，当剂量为14mg/kg/日时，在狗上未发现反应。
药物制剂实施例
片剂：   组分
   A：   实施例1的化合物        150mg)
         乳糖                   200mg)
         玉米淀粉                50mg)
         聚乙烯基吡咯烷酮         4mg)
         硬脂酸镁                 4mg)
         )＝每片的含量
将药物与乳糖和淀粉混合，并用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液研成微粒，干燥得到的颗粒并与硬脂酸镁混合，然后挤压得到片剂。
B：注射剂
将实施例1化合物的盐溶解在无菌水中作为注射用。
体内注射液制剂(II)
    活性组分                      0.20g
无菌的无热源的磷酸盐缓冲液(PH9.0)10ml
将实施例1的化合物以盐的形式在35-40℃下溶解在大部分为磷酸盐的缓冲溶液中，然后配制到一定的体积，将其通过无菌微孔过滤器进行过滤并流入无菌的10ml玻璃瓶中(型号1)，该玻璃瓶是用无菌塞和密封剂密封的。
以下的例子中  活性化合物可以用式(1)中任何一种化合物或它们的药物上可接受的盐。
C：胶囊制剂
   胶囊制剂A
制剂A可通过先将各组分混合，然后再将混合后的混合物充填到分成二半的硬胶囊中的方法来制备。
                                      mg/一个胶囊
(a)活性组分                           250
(b)乳糖B.P                            143
(c)淀粉乙醇酸钠                       25
(d)硬脂酸镁                           2
                                      420
胶囊制剂B
                                      mg/一个胶囊
(a)活性组分                           250
(b)大粒凝胶4000BP                     350
                                      600
该胶囊剂可以通过熔融Macrogel 4000BP，然后将活性组分分散在熔融液中，并立即充填到二半的硬胶囊中的方法来制备。
胶囊制剂B(可控制释放量的胶囊)
                                   mg/一个胶囊
(a)活性组分                        250
(b)微晶纤维素                      125
(c)乳糖BP                          125
(d)乙基纤维素                      13
                                   513
可控制释放量的胶囊制剂可通过用挤压机挤压混合后的组分(a)～(c)，然后颗粒化和干燥挤出物。干燥后的小颗粒被覆上乙基纤维素(d)作为可控制释放量的外膜，然后充填到分成二半的硬胶囊中。
糖浆制剂
活性组分                           0.2500g
山梨糖醇溶液                       1.5000g
甘油                               1.0000g
苯甲酸钠                           0.0050g
香料                               0.0125ml
纯净水适量至                       5.0ml
将苯甲酸钠分批地溶解在纯净水中，然后加入山梨糖醇溶液。加入活性组分并使之溶解，得到的溶液与甘油混合。再加入纯净水至所需的体积。
  栓剂制剂
                                    mg/每一栓剂
活性组分(63μm)*                   250
硬脂、BP(witepsol H15-
Dynamit Nobel)                      1770
                                    2020
*活性组分使用至少有90％粒径为63μm或更小的粉末。
五分之一的witepsol H15，最高在45℃下，在一个带有蒸汽夹套的容器中熔融。活性组分通过200μm的筛网过滤。然后加入到熔融基体中，并使用带有切头的Silverson使其混合，直到均匀分散为止。保持混合物在45℃，将剩下的witepsol H15加入到悬浮液中，并确保均匀地混合。然后将全部的悬浮液通过250μm的不锈钢网，并继续搅拌和使其温度降到40℃。在38～40℃的温度下，将2.02g等分的混合物充填到相应的塑料模和载体中，同时，使栓剂冷却到室温。

Claims (26)

1.制备如下所示的式(I)的一种嘧啶化合物或它的酸加成盐的方法
式中：
R1是N-吗啉代或N-(C1-C6烷基)哌嗪基；
R2是氨基；
R3是氢，
    C1-C6烷基，
    三氟甲基，
    C1-C6烷氧基，
    C1-C6烷硫基，
    (C1-C6烷基)硫代(C1-C6烷基)，
    二[(C1-C6烷基)氧基](C1-C6烷基)，或
    其中X是C1-C6烷氧基，苯氧基或苄氧基的CH2X基；
R4，R5，R7和R8是相同的或不相同的基团并且是分别选自氢和卤素原子，或者R4和R5一起表示-CH＝CH-CH＝CH-基团；
R6是氢卤素原子，硝基或氨基，该方法包括将氯苯基丙烯腈与脒反应并分离所形成的如游离碱的嘧啶化合物或它的酸加成盐，其特征在于：
(1)将如下所示的式(II)化合物式中：
L是离去基团，
Y是氰基，
R3，R4，R5，R6，R7和R8的定义如上所述，与如下所示的式(III)化合物或它的盐进行反应
Figure A9510585000032
(2)将得到的具有式(I)的嘧啶化合物作为游离碱或它的酸加成盐分离出来，以及
(3)任意选择地将该游离碱转化成它的酸加成盐或者转化成另一种式(I)的嘧啶化合物或它的酸加成盐；
但其条件是：
(a)当R1是吗啉代或N-甲基哌嗪基时R6不是氯，R3是乙基而R4，R5，R7和R8分别是氢，以及
(b)当R1是N-甲基哌嗪基时R6不是氢，R3和R4分别是氢以及R4，R5和R7分别是氯。
2.根据权利要求1的方法，其中L是C1-4烷氧基。
3.根据权利要求1的方洗其中R1是N-甲基哌嗪基。
4.根据权利要求1的方法，其中R3是氢，C1-C4烷基，甲氧基甲基，三氟甲基，苄氧基甲基，苯氧基甲基或甲基硫代甲基。
5.根据权利要求1的方法，其中R4至R8是选自氢和氯的基团。
6.根据权利要求1的方法，其中R4，R5和R7中的两个或全部分别是氯。
7.根据权利要求1的方洗其中：
R1是N-吗啉代或N-(C1-C6烷基)哌嗪基；
R3是C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，氢，C1-C6烷氧基或是其中的X是苯氧基，苄氧基或C1-C6烷氧基的CH2X基；
R4和R5之一是卤素原子而另一个则是选自卤素原子或氢的基团；
R6是卤素原子，氢，硝基或氨基；
R7是氢或卤素原子；以及
R8是氢或卤素原子。
8.根据权利要求1的方法，其中R1是N-吗啉代或N-甲基哌嗪基；R3是选自三氟甲基，氢，甲基，苄氧基甲基，甲氧基甲基和甲基硫代甲基的基团；R4氯；R5，R6和R7中的至少一个是氯而在R5，R6和R7中所余下的如果是R5和R7则它们是选自氢和氯的基团，而如果是R6则它是选自氢氯和硝基的基团；R8是氢。
9.根据权利要求1的方洗其中R1是N-吗啉代或N-甲基哌嗪基；R3是选自三氟甲基，氢，甲基，苄氧基甲基，甲氧基甲基和甲基硫代甲基的基团；R4和R8两者都是氢；R5和R7两者都是氯而R6是选自氢，氯和硝基的基团。
10.根据权利要求1的方法，其中所说的盐是由下述的酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，柠檬酸，酒石酸，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，琥珀酸，延胡索酸，马来酸，草酰乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲基苯磺酸，苯磺酸或羟乙磺酸。
11.制备如在权利要求1中所定义的式(I)的一种嘧啶化合物的方法，该方法是通过将氯苯基乙醛与脒反应，其特征在于将如下所示的式(IV)化合物
式中R3至R8和Y的定义如在权利要求1中所述，与如在权利要求1中所定义的式(III)的化合物反应，以制成所说的式(I)的嘧啶化合物。
12.根据权利要求11的方法，其中R1是N-甲基哌嗪基。
13.根据权利要求11的方法，其中R3是氢，C1-4烷基，甲氧基甲基，三氟甲基，苄氧基甲基，苯氧基甲基或甲基硫代甲基。
14.根据权利要求11的方洗其中R4至R8是选自氢和氯的基团。
15.根据权利要求11的方法，其中R4，R5和R7中的两个或全部分别是氯。
16.根据权利要求11的方法，其中
R1是N-吗啉代或N-(C1-C6烷基)哌嗪基；
R3是C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，氢，C1-C6烷氧基或是其中的X是苯氧基，苄氧基或C1-C6烷氧基的CH2X基；
R4和R5之一是卤素原子而另一个则是选自卤素原子和氢的基团；
R6是卤素原子，氢，硝基或氨基；
R7是氢或卤素原子；以及
R8是氢或卤素原子。
17.根据权利要求11的方法，其中
R1是N-吗啉代或N-甲基哌嗪基；
R3是选自三氟甲基，氢，甲基，苄氧基甲基，甲氧基甲基和甲基硫代甲基的基团；
R4是氯原子；
R5，R6和R7中至少一个是氯原子而R5，R6和R7中所余下的如果是R5和R7则它们分别是选自氢和氯原子的基团，如果是R6则它是选自氢，氯和硝基的基团；
R8是氢。
18.根据权利要求11的方法，其中
R1是N-吗啉代或N-甲基哌嗪基；
R3是选自三氟甲基，氢，甲基，苄氧基甲基，甲氧基甲基和甲基硫代甲基的基团；
R4和R8两者都是氢；
R5和R7两者都是氯；以及
R6是选自氢，氯和硝基。
19.制备在权利要求1中所定义的式(I)的一种嘧啶化合物的方法，该方法是通过将氯苯基乙缩醛与脒反应，其特征在于将以下所示的式(V)的化合物
Figure A9510585000071
式中R3至R8以及Y的定义如权利要求1中所述而R10和R11两者都是烷基或者两者一起形成式中R是氢或烷基而n是2至4的整数的-(C(R)2)n基，与如在权利要求1中所定义的式(III)的化合物反应从而形成在权利要求1中所定义的式(I)化合物。
20.根据权利要求19的方法，其中R1是N-甲基哌嗪基。
21.根据权利要求19的方法，其中R3是氢，C1-C4烷基，甲氧基甲基，三氟甲基，苄氧基甲基，苯氧基甲基或甲基硫代甲基。
22.根据权利要求19的方法，其中R4至R8分别是选自氢或氯的基团。
23.根据权利要求19的方洗其中R4，R5和R7中的两个或全部分别是氯。
24.根据权利要求19的方洗其中：
R1是N-吗啉代或N-(C1-C6烷基)-哌嗪基；
R3是C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，氢C1-C6烷氧基或式中的X是苯氧基，苄氧基或C1-C6烷氧基的CH2X基；
R4和R5之一是卤素原子而另一个则是选自卤素原子和氢的基团；
R6是卤素原子，氢，硝基或氨基；
R7是氢或卤素原子；以及
R8是氢或卤素原子。
25.根据权利要求19的方洗其中：
R1是N-吗啉代或N-甲基哌嗪基；
R3是选自三氟甲基，氢，甲基，苄氧基甲基，甲氧基甲基和甲基硫代甲基的基团；
R4是氯；
R5，R6和R7中至少有一个是氯而在R5，R6和R7中所余下的如果是R5和R7则它们分别是选自氢和氯的基团，如果是R6则是选自氢，氯和硝基的基团；
R8是氢。
26.根据权利要求19的方法，其中：
R1是N-吗啉代或N-甲基哌嗪基；
R2是选自三氟甲基，氢，甲基，苄氧基甲基，甲氧基甲基和甲基硫代甲基的基团；
R4和R8两者都是氢；
R5和R7两者都是氯；以及
R5是选自氢，氯和硝基的基团。
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