HU211677A9 - Pharmacologically active cns compounds - Google Patents

Pharmacologically active cns compounds Download PDF

Info

Publication number
HU211677A9
HU211677A9 HU95P/P00740P HU9500740P HU211677A9 HU 211677 A9 HU211677 A9 HU 211677A9 HU 9500740 P HU9500740 P HU 9500740P HU 211677 A9 HU211677 A9 HU 211677A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
diamino
preparation
dichlorophenyl
prepared
Prior art date
Application number
HU95P/P00740P
Other languages
English (en)
Inventor
Alistair Ainslie Miller
Richard Martin Hyde
Malcolm Stuart Nobbs
Michael John Leach
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888828620A external-priority patent/GB8828620D0/en
Priority claimed from GB898908561A external-priority patent/GB8908561D0/en
Priority claimed from GB8918893A external-priority patent/GB8918893D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU211677A9 publication Critical patent/HU211677A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

HU 211 677 A9
A találmány pirimidin-származékokra, valamint ilyen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítására és alkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti pirimidin-származékok, valamint gyógyszerkészítmények alkalmasak a központi idegrendszerrel (CNS) kapcsolatos megbetegedések kezelésére, mint például agyi íschémiás károsodások megelőzésére.
A glutamát egy serkentőleg ható aminosav, amely idegátvivő szerepet tölt be. Azonban, ha a sejten belüli koncentrációja megfelelően magas, a glutamát erőteljes neurotoxinként hat és képes a központi idegrendszer (central nervous system, CNS) idegsejtjeit megölni (Rothman és Olney 1986, Prog. Brain. Rés., 63,69). A glutamát neurotoxikus hatása kiváltója számos, a központi idegrendszerrel kapcsolatos betegségnek, beleértve az agyi íschémiás megbetegedéseket, epilepsziát, valamint a krónikus neurodegeneratív betegségeket, így például az Alzheimer kórt, a mozgató rendszer betegségeit és a Huntington-féle chorea-t [Meldrum Clinical Science (1985). 68, 113-122], A glutamát kiváltója továbbá más egyéb idegi eredetű betegségeknek is. így például a mániákus depressziónak, skizofréniának, nagynyomású neurologikus szindrómának, krónikus fájdalmaknak, trigeminális neuralgiának és migrénnek is.
Az EP 21 121 számú szabadalmi bejelentésben 3,5diamino-6-(szubsztituált-fenil)-l,2,4-triazinokat ismertetnek, amelyek alkalmasak a CNS betegségeinek, így például az epilepszia kezelésére. Egy vegyületről, a
3.5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l,2,4-triazinról (lamotrigin) megemlítik, hogy gátolja a serkentő aminosavak, a glutamát és aszpartát felszabadulását (Leach és mtársai. Epilepsia 27 490-497, 1986. A. A. Miller és mtársai. New convulsant drugs, Meldrum és Porter 165-177, 1987).
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képlettel jellemzett szubsztituált piridin-származékok hatásosan képesek gátolni a glutamát felszabadulását és így ezek a vegyületek alkalmasak a fentiekben említett betegségek kezelésére és megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek az aszpartát felszabadulását is gátolják.
így a találmány vonatkozik az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint savaddíciós sói alkalmazására a központi idegrendszerrel kapcsolatos emlősöknél előforduló megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál. Az (I) általános képletben
R, és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénalom, hidroxi-, alkoxi-, alkil- vagy alkil-tio- vagy NR'R általános képletű csoport. amely képletben
R1 és R11 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport. vagy együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált ciklusos csoportot alkotnak, amely csoport adott esetben még további heteroatomot is tartalmazhat,
R? jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, továbbá amino. alkil-amino-, dialkil-amino-, ciano-, nitro, halogén-, karbamoil-, hidroxil-, karboxil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-tio-alkil-, S(O)n-alkil-, di(alkíl-oxi)-alkil-, -C(R):NOH- vagy -COR vagy -CO2R általános képletű csoport, amely csoportokban
R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy CH2X általános képletű csoport, amely képletben
X jelentése hidroxil-, alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi-, halogén-, ciano- vagy -NR'R11 általános képletű csoport - amely képletben R' és R jelentése a fenti - továbbá S(O)nalkil-csoport - amely képletben n értéke 1 vagy 2 -, továbbá lehet még SO2NR'R általános képletű csoport,
R4-R8 jelentése azonos vagy különböző és mindegyik lehet hidrogénatom, halogénatom, alkil-, perhalogénezett alkil-, ciano-, karbamoil-, karboxil-, COR, nitro-, amino-, alkil-szulfonil-amiono-, alkoxi-, S(O)n-alkil-csoport - ahol n értéke 1 vagy 2 továbbá lehet még SO2NR'R általános képletű csoport, vagy
R4 és R5 vagy R5 és R6 jelentése együttesen -CH=CHCH=CH- vagy -CH2-CH2-CH2-CH2-csoport, és ebben az esetben R7 és R8 jelentése hidrogénatom, és adott esetben a pirimidin-gyűrű nitrogénatomja
N-alkilezett lehet vagy lehet N-oxid is.
A fenti (I) általános képletben az alkilcsoportok vagy az alkilcsoportokat tartalmazó csoportok általában 1-6 szénatomosak, az arilcsoportok vagy az árucsoportokat tartalmazó csoportok 6-10 szénatomosak.
A fenti (I) általános képletű vegyület bizonyos esetekben királis szénatomot tartalmaz, és ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartoznak a racém vegyületek és az egyes enantiomerek is.
Ha az R|. R2 és R3 csoport jelentése hidroxilcsoport, a vegyületek a megfelelő lautomer formában is előfordulhatnak
Előnyös glutamát-gátló hatással rendelkeznek azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, és R2 egyike aminocsoport, és a másik amino-, hidroxil-, halogén-, mortfolino-, piperazinil-, N-alkilpiperazinil-, Ν.Ν-dialkil-amino-, N-alkil-aminovagy alkil-tio-csoport,
R3 jelentése alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituálva van, továbbá alkil-, alkil-tio-, hidrogén-, hidroxi-, alkoxi-, halogén-, karboxi-, karbamoil- vagy CH2X általános képletű csoport, amely képletben
X jelentése hidroxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, alkoxivagy alkil-tio-csoport, továbbá
R4 és R5 közül az. egyik halogénatom és a másik halogénatom vagy hidrogénatom,
R6 jelentése halogénatom, nitro- vagy aminocsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, alkiltio-, SOiNR'R általános képletű csoport, alkil-, nitro-, amino- vagy metánszulfonamido-csoport, és
R8 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
HU 211 677 A9
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése hidroxi-, amino-, Ν-alkil-amino-, N,Ndialkil-amino-, morfolino-, piperazinil- vagy N-alkil-piperazinil-csoport,
R2 jelentése klóratom, amino-, N,N-dialkil-aminovagy piperidino-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, metoxi-metil-, trifluor-metil-, benzil-oxi-metil-, fenoxi-metil- vagy metil-tio-metil-csoport, ^4-^8 jelentése hidrogénatom vagy klóratom.
Ezen vegyületekben az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí és R2 közül legalább az egyik aminocsoport, és a másik jelentése amino-, piperazinil-, N-metil-piperazinil-, Ν-alkil-amino-, N,N-dialkil-amino-csoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, trifluor-metil- vagy metoxi-metil-csoport, továbbá
R4, R5 és R7 közül kettő klóratom, különösen előnyösen
R4, R5 és R7 mindegyike klóratom.
Az ilyen vegyületek különösen aktív glutamát-felszabadulást gátló hatásúak.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben továbbá
NR'R11 jelentése amino-, Ν-metil-amino-, N-etil-amino-, Ν,Ν-dimetil-amino-, piperazinil-, N-metil-piperazinil-, piperidinil- és morfolinocsoport, Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében
R, jelentése amino-, piperazinil-, N-metil-piperazinil-, N-morfolino-, Ν,Ν-dimetil-amino- vagy N-etil. amino-csoport,
R2 jelentése aminocsoport,
R3 jelentése trifluor-metil-, hidrogén-, metil-, benzil-, oxi-metil-, metoxi-metil- vagy metil-tio-metil-csoport,
R4 jelentése klóratom, és
R5, R^ és R7 csoportok közül legalább egynek jelentése klóratom, és a többié hidrogénatom, klóratom vagy nitrocsoport, és
Rs jelentése hidrogénatom, vagy
R4 és Rg jelentése egyaránt hidrogénatom,
R5 és R7 jelentése egyaránt klóratom és
R6 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy nitrocsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületnek van egy olyan alcsoportja, amelyek aktív glutamát-felszabadulást gátló hatásúak, de ugyanakkor igen gyenge (IC50>20 pmól) vagy legalábbis nem számottevő gátló hatással rendelkeznek a dihidrofolát-reduktáz enzimre. Ezen (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a vegyületek, amelyek képletében
R,-Rg jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy ha
R7 jelentése halogénatom, akkor
R; jelentése hidrogénatom, perhalogénezett alkil-, metil- vagy metoxi-metil-csoport és/vagy
R6 jelentése nitrocsoport és/vagy
Rj jelentése Ν-alkil-piperazinil-, morfolino-, N,N-dimetil-amino-, piperazinil- vagy N-etil-amino-csoport, vagy azzal a feltétellel, hogy ha
R6 jelentése klóratom, akkor
R4 jelentése halogénatom és
R3 jelentése hidrogénatom, perhalogénezett alkil-, metoxi- metil-, metilcsoport vagy halogénatom és/vagy
R, jelentése Ν-metil-piperazinil-, piperazinil-, morfolino- vagy Ν,Ν-dimetil-amino- vagy N-etil-aminocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak emlősök központi idegrendszerének akut és krónikus megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére. Az akut megbetegedések közé tartozik például az agyi ischémia, amely például agyvérzésből, szívműködés leállásából, bypass műtétekből, neonatális anoxiából vagy hypoglikémiából, továbbá a gerincagy vagy agy fizikai sérüléseiből vagy traumájából ered. A kezelhető krónikus neurodegeneratív betegségek közé tartoznak például a következők: Alzheimer-kór, Huntington-féle chorea, Olivopontocerebrelláris atropia, a mozgató rendszer betegségei.
További betegségek, amelyek az (I) általános képletű vegyületekkel kezelhetők, például a következők: depresszió, mániákus depresszió, skizofrénia, krónikus fájdalmak, epilepszia, trigenális neuralgia és migrén.
A találmány vonatkozik továbbá emlősöknél beleértve az embereket is a CNS elváltozásaival kapcsolatos betegségek kezelésére, amelynél az emlősöknek az (I) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sója hatásos, nem-toxikus mennyiségéi adagoljuk.
Különösen előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek olyan betegeknél, akik hajlamosak vagy már rendelkeznek is neurotikus sejten belüli glutamát szinttel.
Bizonyos, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek ismertek és ismert, hogy maláriaellenes hatásuk van [Brit. J. Pharmacol. 6, 185-200 (1951); JACS, 73, 3763-70, (1951)]. Bizonyos más, fenil-pirimidin-származékok a következő irodalmi helyen vannak leírva: Chem. Bioi. Pteridines, 463-468, (1982) and Pharmacotherap. Budesinsky, 129-141 (1963), szerkesztő: Oldrich Hanc.
Az (I) általános képletű vegyületeken belül új vegyületek azok, amelyek képletében R,-Rg jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy R4-Rg csoportok közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, továbbá azzal a feltétellel, hogy ha Rj és R2 mindegyike aminocsoport vagy ha R, jelentése hidroxicsoport és R2 jelentése aminocsoport, és R3 alkilcsoport vagy hidrogénatom és R7 jelentése hidrogénatom, akkor R4 és R5 mindegyike halogénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik csoportját képezik azok az új vegyületek, amelyek képletében Rj-Rj és Rg jelentése a fenti, és R4 vagy R5 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, és R7 jelentése halogénatom, alkil-, perhalogé3
HU 211 677 A9 nezett alkil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-tio-, S(O)n-alkil- vagy SOjNR'R11 általános képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó harmadik csoportot alkotják azok az új vegyületek, amelyek képletében R, jelentése morfolino-, piperazinil-, Nalkil-piperazinil-, Ν,Ν-dialkil-amino-, N-alkil-aminovagy alkil-tio-csoport és R2-R8 jelentése a fenti.
Az új vegyületek egy negyedik csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R] és R2 a fenti, R3 jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio- vagy egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, vagy lehet még CH2X általános képletű csoport, amely képletben X jelentése alkil-tio-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi-, alkil-oxi- vagy hidroxicsoport, R4-R6 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik lehet hidrogénatom, halogénatom, perhalogénezett alkil-, ciano-, nitro-, amino- vagy alkil-tio-csoport, R7 jelentése halogénatom, alkil-, perhalogénezett alkil-, ciano-. nitro-, amino- vagy SO2N(RH,)2 általános képletű csoport, ahol R111 jelentése alkilcsoport, és
R8 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
Az új vegyületek egy ötödik csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R) és R2 és R4-Rg jelentése a fenti, és R3 jelentése alkoxi-, aril-oxi-, aril-alkil-oxi- vagy alkil-tiocsoport.
A következőkben felsorolunk néhány új vegyületet, a számok a következőkben megadott példákra utalnak:
Példa száma:
1. 4-amino-2-(4-metiI-piperazíníl-l-íl)-6-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin,
2. 2.4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metoxi-metilpirimidin,
3. 4-amino-2-(4-metil-piperazin-1 -i 1)-5-(2,3,5-triklórfenib-pirimidin,
4. 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metilpirimidin,
5. 2.4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin.
6. 2.4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin,
7. 4-amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6trifluor-metil-pirimidin,
8. 4-amino-4-N,N-dimetil-amino-5-(2,3,5-trik]ór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin,
9. 4-amino-2-morfolino-N-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin,
10. 4-amino-2-N,N-dimetil-amino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin,
11.4-amino-6-metil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-5(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin.
14. 2,4-diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metilpirimidin,
15. 2,4-diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin,
16. 2,4-diamino-5-(2.3-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin.
25. 2.4-dimaino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metilpirímidin,
26. 6-benzil-oxi-metil-2,4-diamino-5-(2,4-dikJór-fenil )-pirimidin,
27. 2-N-metil-piperazinil-4-amino-5-(2,4-diklór-fenil)pirimidin,
28. 2,4-diamino-5-(2,5-diklór-fenil)-6-trifluor-metilpirimidin,
29. 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin,
36. 4-amino-5-(3,5-diklór-fenil)-6-metil-2-(4-metil-piparazinil-1 -ib-pirimidin,
58. 4-amino-2-N-etil-amino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin,
79. 4-amino-2-N-metil-amino-5-(2,3,5-triklór-fenil)pirimidin, valamint ezen vegyületek savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal állítjuk elő. Ilyen savak előnyösen például a következők: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, citromsav, borkősav, foszforsav, tejsav, piruvinsav, ecetsav, borostyánkősav, oxálsav, fumársav, maleinsav, oxálecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav és izetionsav. A savakat a szabad vegyület és a megfelelő sav reagáltatásával nyerjük.
Bár az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket önmagában is alkalmazhatjuk, előnyösen gyógyszerkészítmények formájában is adagoljuk őket. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag azt jelenti, hogy ezek a többi alkotóval kompatibilisek, és a betegre nézve nem károsak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orális, parenterális (szubkután, intradermális, intramuszkuláris és intravénás), rektális és topikális (dermális, bukkális és nyelv alatti) adagolásra alkalmas készítmények. Az adagolás módja általában függ a betegség fajtájától, valamint magától a betegségtől. A gyógyszerkészítményeket általában egységdózisok formájában állítjuk elő. Az előállításnál általában úgy járunk el, hogy az (1) általános képletnek megfelelő hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját elkeverjük a hordozóanyaggal, és egy vagy több további komponenssel. Általában homogén keveréket készítünk akár a szilárd hordozóanyaggal, akár a folyékony hordozóanyaggal, majd ezt követően a kapott keveréket adagolásra alkalmas formára hozzuk.
Az orális alkalmazásra alkalmas találmány szerinti készítmények lehetnek kapszulák, ostyák vagy tabletták, amelyek mindegyike meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az orális adagolású készítmények lehetnek továbbá porok vagy granulátumok, továbbá oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket vizes vagy nem vizes folyadékkal készítünk, továbbá lehetnek olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulziók is. A hatóanyagot kiszerelhetjük bolus, elektuáris vagy pasztakészítmények formájában is.
A tablettákat általában öntéssel vagy sajtolással állítjuk elő olyan keverékből, amely egy vagy több egyéb
HU 211 677 A9 alkotórészt is tartalmaz. A sajtolt tablettákat alkalmas berendezés segítségével állítjuk elő, szabadon folyó poranyagból vagy granulátumból, amely anyagok adott esetben még kötőanyagot, csúsztatóanyagot, inért hígítóanyagot, valamint felületaktív anyagot vagy diszpergálószert tartalmaznak. A formázott tablettákat megfelelő formázóberendezések segítségével állítjuk elő, olyan porkeverékekből, amelyeket megfelelő folyékony hígítószer segítségével nedvesítettünk. A tablettákat adott esetben bevonattal is elláthatjuk, és kialakíthatjuk lassú vagy szabályozott felszabadulású készítményekként is.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek vizes vagy nem vizes steril injekció oldatok, amelyek még antioxidánst, puffereket, bakteriosztatikumokat és a készítményt izotoniássá tevő adalékanyagokat is tartalmaznak. A készítményeket előállíthatjuk egységdózisok vagy több dózist tartalmazó készítmény formájában, így például zárt ampullák vagy fiolák formájábanm amelyeket liofilizált állapotban tárolhatunk, és amelyeket közvetlen a felhasználás előtt steril folyadékkal. így például injekció céljára alkalmas vízzel teszünk felhasználásra kész állapotúvá.
Azonnali felhasználásra alkalmas oldatokat vagy szuszpenziókat az előzőek szerint ismertetett módon előállított porokból, granulátumokból állíthatjuk elő.
A rektális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például kúpok, amelyeket ismert hordozóanyaggal, így például kakaóvajjal vagy polietilénglikollal állítunk elő.
A topikális alkalmazásra alkalmas készítmények lehetnek például bukkális vagy nyelv alatti készítmények, amelyek a hatóanyag mellett még különböző ízanyagokat, így például szacharózt, akác- vagy tragantmézgát tartalmaznak, továbbá lehetnek pasztillák, amelyek a hatóanyag mellett zselatint, glicerint vagy szacharózt és akácmézgát tartalmaznak.
Előnyös egységdózisok a hatóanyag hatásos mennyiségét vagy annak megfelelő törtrészét tartalmazzák.
A találmány szerinti készítmények továbbá tartalmazhatnak még a fentiekben megadott komponenseken kívül egyéb, a szakterületen ismert anyagokat is, például orális készítmények esetében még különböző ízanyagokat.
A tabletta és más egységdózisok általában az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyag hatásos mennyiségét, vagy annak többszörösét tartalmazzák, így például egy egység tartalmazhat 5-500 ml, általában 10-250 mg hatóanyagot.
Az (1) általános képletnek megfelelő hatóanyagot vagy az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeket a központi idegrendszerrel kapcsolatos megbetegedések kezelésére alkalmazzuk, általában előnyösen orálisan vagy parenterális vagy szubkután adagolású készítmények formájában. A hatóanyag pontos mennyisége általában a kezelő orvos megítélésére van bízva. A dózis azonban számos különböző faktortól függ, így például függ a beteg korától, nemétől, a betegség fajtájától valamint súlyosságától. így például epilepsziás betegek kezelésénél a dózis feltehetően lényegesen alacsonyabb, mint ha egy agyvérzést követő agyi ischémiás károsodás kezelésére alkalmazzák őket. Az adagolás módja is függ a betegségtől, valamint annak súlyosságától.
Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot orálisan vagy injekció formájában általában 0,1-30 mg/kg napi dózisban adagoljuk. A felnőtt humán egyedek esetében a dózis általában 8-2400 mg/nap, előnyösen 35-1050 mg/nap. Bizonyos (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagok hosszantartó hatással rendelkeznek, ezeket előnyösen kezdeti dózisként 70-2400 mg, utána pedig alacsonyabb dózisban 20-1200 mg mennyiségben adagoljuk.
Ilyen hosszantartó hatású vegyületek például a következők:
2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin; 4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin; és 4-amino-2(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin.
Ezek a hosszantartó hatással rendelkező vegyületek klinikai felhasználás esetében könnyebb kezelhetőségük miatt igen előnyösek. Krónikus esetekben ezeket a vegyületeket infúzió nélkül lehet adagolni, és ily módon ezek közvetlen orvosi beavatkozás esetén alkalmazhatók. Akut esetekben pedig az elviselhetőséget elősegíti a napi adag csökkenthetősége. Ugyanakkor vannak rövid hatású vegyületek is, így például a következő: 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin, amelyek lehetővé teszik a kezelő orvos számára a hatóanyag gyógyhatásúnak pontos követését, mivel a vegyület a központi idegrendszerből gyorsan távozik.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert módon vagy azokkal analóg módon lehet előállítani, (JACS, 73,(1951)3763-70).
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket vagy azok savaddíciós sóit továbbá előállíthatjuk a találmány szerinti eljárással is, amelynél egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R3-Rg jelentése a fenti, L jelentése lehasadó csoport, Y jelentése ciano-, karboxi-, vagy alkoxi-karbonil-csoport - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával - a képletben R[ jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd az (I) általános képletű vegyületet a szabad bázis vagy savaddíciós sója formájában elválasztjuk, és kívánt esetben a szabad bázist savaddíciós sóvá, vagy a savaddíciós sót egy másik savaddíciós sóvá, vagy egy másik (I) általános képletű vegyületté vagy annak savaddíciós sójává alakítjuk.
A fenti (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rt jelentése hidroxilcsoport a megfelelő tautomer formájában is előfordulnak (például karbamid formájában).
Az (I) általános képletű vegyületek átalakításánál például úgy járunk el, hogy a fenti eljárás szerint kapott terméket, amelyben Rb R2 vagy R3 jelentése hidroxilcsoport, halogénezzük, például az ismert Vilsmeier Haack reagens vagy foszfor-oxi-klorid (POC13) alkal5
HU 211 677 A9 mazásával, amikoris a megfelelő halogénszármazékokat kapjuk. Ezt a vegyületet tovább alakíthatjuk például olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében Rb R2 vagy R3 jelentése alkil-tio-csoport, oly módon, hogy a vegyületet a megfelelő alkil-tioláttal reagáltatjuk, vagy a megfelelő amino-származékká alakíthatjuk (R,, R2 vagy R3 jelentése N R'R csoport) a megfelelő vegyülettel, alkalmas oldószerben, így például etanolban végzett reakcióval, vagy pedig olyan vegyületté is alakíthatjuk, amelynek képletében R,, R2 vagy R3 jelentése alkoxicsoport, ekkor a halogén-származékot alkalmas alkoxid vegyülettel reagáltatjuk.
Ha olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R4-R8 csoportok valamelyike nitrocsoport, akkor a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4-Rg valamelyike hidrogénatom, nitrálunk, így például kénsav és kálium-nitrát jelenlétében, majd a kapott vegyületet ismert redukciós eljárással, PtO2, AcOH, H2 alkalmazásával, a megfelelő aminovegyületté redukálhatjuk.
Az amino- vagy halogén-származékokat tovább alakíthatjuk olyan vegyületté, amelynek képletében R4-R8 jelentése valamelyik fenti csoport, ismert átalakítási eljárásokkal, például a diazónium-sókon keresztül. Ha R3 jelentése alkilcsoport, azt perhalogénezett alkil-csoporttá, vagy halogénezett-alkil-csoporttá alakíthatjuk a megfelelő halogén vagy N-halogén-szukcinimid (NXS) alkalmazásával, megfelelő oldószerben, így például ecetsavban.
Az olyan vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése CH(OEt)2. a megfelelő aldehiddé alakíthatunk hígított savval végzett hidrolízissel, majd a kapott vegyületet a megfelelő alkohollá redukálhatjuk, alkalmasak redukálószer, így például nátrium-bór-hidrid (NaBH4) alkalmazásával, vagy a megfelelő oximmá alakíthatjuk (hidroxil-amin-hidroklorid etanolban), amelyet azután a megfelelő cianovegyületté alakíthatunk például trifluor-ecetsavanhidrid (TFAA) alkalmazásával, majd ezt a vegyületet aminovegyületté alakíthatjuk koncentrált kénsavval végzett reakcióval.
Más módon az aldehid-származékokat kálium-permanganáttal (KMnO4) oxidálhatjuk, amikoris a megfelelő savat nyerjük, amelyet azután alkohollal reagáltatva észterré alakíthatunk.
Az olyan vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése CH2OR csoport - a képletben R jelentése alkilvagy aril-alkil-csoport - olyan vegyületté alakíthatunk, ahol ez a csoport CH2X csoportot jelent, oly módon, hogy a vegyületet HX-X jelentése halogénatom - vegyülettel, így például ecetsavval reagáltatjuk, majd az így kapott vegyületet tovább alakítjuk a megfelelő cianovegyületté, például nátrium-cianiddal és DMF-ben végzett reakcióval, vagy fluoro-metil-származékká alakíthatjuk például cézium-fluoriddal végzett reakcióval, vagy CHjNR'R11 csoporttá alakíthatjuk a megfelelő aminnal való reagáltatással. Más módon, a CH2OR csoportot dezalkilezhetjük. amikoris a megfelelő alkoholt nyerjük, ezt a reakciót például Me3SiI-vel végzett reakcióval végezzük, majd a kapott vegyületet dimetilamino-szulfur-trifluoriddal-(DAST) végzett reakcióval alakithatj uk fi uoro-metil -c soporttá.
Az olyan vegyületeket, amelyek képletében az R3R8 csoport alkil-tio-csoportot jelent, a megfelelő szulfoxid- és szulfon-csoporttokká alakíthatjuk, például metaklór-perbenzoesav (MCPBA) alkalmazásával.
Nyilvánvaló, hogy más átalakításokat is végezhetünk a szakember számára ismert standard eljárások szerint.
Az (L) lehasadó csoport jelentése lehet például 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom, NR'R csoport, így például anilino-, morfolino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, benzil-amino- vagy alkil-tio-csoport. A (III) általános képletben Rj jelentése előnyösen hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio- vagy NR'R11 általános képletű csoport. R, jelentése különösen előnyösen amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, piperazinil- vagy N-metilpiperazinil-csoport.
A (II) és (III) általános képletnek megfelelő vegyületek reagáltatását előnyösen nemvizes oldószerben, így például alkanolban, például etanolban végezzük, emelt hőmérsékleten, előnyösen 50-110 °C hőmérsékleten, bázis, így például alkán-oxid jelenlétében, különösen előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén dolgozunk és bázisként nátrium-etoxidot alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat más eljárás szerint még úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R3-R8 és Y jelentése a fenti - reagáltatjuk. A reakciót előnyösen nemvizes oldószerben, például alkanolokban, így például etanolban végezzük, emelt hőmérsékleten, előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén.
Az (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket ismert módon állítjuk elő (JACS, 1951, 73, 37633770).
Az (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket szintén ismert módon állítjuk elő (lásd az előző hivatkozást), például oly módon, hogy egy (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet diazometánnal vagy alkil-ortoészterrel reagáltatjuk (JACS, 1952, 74, 13110-1313) vagy pedig egy amin vegyülettel kondenzáljuk.
A (III) általános képletű vegyületet, ha R1 jelentése piperazinil- vagy alkil-piperazinil-csoport, standard eljárással nyerjük, például oly módon, hogy egy (III) általános képletű ismert vegyületet, ahol R' jelentése alkil-tio-csoport, a megfelelő aminnal így például Nmetil-piperazinnal reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vízben végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Y és R3 jelentése a fenti és R10 és R), jelentése alkilcsoport vagy együttesen [C(R)2]n csoportot alkotnak, ahol n értéke 2-4 és R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. R) jelentése különösen előnyösen amino-, piperazinil- vagy metil-piperazinil-csoport. A reakciót előnyösen nemvizes oldószerben, pél1
HU 211 677 A9 dául etanolban végezzük, a visszafolyatás hőmérsékletén, nátrium-etoxid, mint bázis jelenlétében.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket a megfelelő dihidropirimidin-származékokből is előállíthatjuk standard dehidrogénezési körülmények alkalmazásával (pld. JCS, 1956, 1019).
Ezeket a dehidropirimidin-származékokat egy (Π) általános képletű vegyület - a képletben R3-R8 jelentése a fenti és L jelentése hidrogénatom - és egy (III) általános képletű vegyület reagáltatásával nyerjük.
A következő példákban a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről. A példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
NaBH4 : nátrium-borhidrid
CHCl j : kloroform
NaHCOj : nátrium-hidrogén-karbonát
MgSO4 : magnézium-szulfát
PBr? : foszfor-tribromid
DMF : dimetil-formamid
KCN : kálium-cianid
Et2O : dietil-éter
NaOEt : nátrium-etoxid
EtOH : etanol
H2SO4 : kénsav
AcOH : ecetsav
MeOH : metanol
Ni : nitrogén
HCl : sósav
NaOH : nátrium-hidroxid
SiO2 : szilícium-dioxid
DMSO : dimetil-szulfoxid
Na : nátrium
DME : dimetoxi-etán
Mel : metil-jodid
EtOAc : etil-acetát
-CH2C12 : diklór-metán
EtjN : trietil-amin
MeN2 : metil-amin
NH4OH : ammónium-hidroxid
SOC12 : tionil-klorid
THF : tetrahidrofurán
NaH : nátrium-hidrid
CC14 : szén-tetraklorid
DHFR : dihidrofolát reduktáz
PtO2 : platina-oxid (Adams-féle katalizátor)
NXS : N-halogén-szukcinimid
X2 : halogén
TFAA : trifluorecetsav-anhidrid
CsF : cézium-fluorid
MejSil : trimetil-szilil-jodid
DAST : dietil-amino-szulfur-trifluorid
CPBA : metaklór-perbenzoesav
AIBN : ot.a’-azo-izobutironitril [2,2’azobisz(2-metil-propionitril)]
1. példa
4-Amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklórfenil)-6-trifluor-metil-pirimidin
I. N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodid
10,8 g tio-karbamidot feloldunk 250 ml acetonban ’C hőmérsékleten, hozzáadunk 10 ml jód-metánt és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, az oldatot 1 liter éterrel felhígítjuk, a metil-jodid-sót szüljük, éterrel mossuk, és vákuumban betöményítjük. Ily módon 29,2 g terméket nyerünk, Op: 113-115 ’C. 5 g metil-jodid-sót ezután 30 ml vízben oldunk, hozzáadunk N-metil-piperazint, az oldatot keverjük, keverés közben nitrogént buborékoltatunk át rajta szobahőmérsékleten 24 órán át, majd az oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot etanollal elkeveijük, szüljük és vákuumban szárítjuk. Dy módon 4,98 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 230-242 ’C.
2. 2,3,5-triklór-benzil-alkohol g 2,3,5-triklór-benzaldehidet feloldunk 1 liter etenolban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 7 g NaBH4-t és a kapott keveréket 3,5 órán át keveijük. Ezután vízzel elkeveijük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot CHCI3 és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó fehér szilárd anyag a cím szerinti tennék, mennyisége 43,0 g.
Op: 90-93 ’C.
3. 2,3,5-triklór-benzil-bromid
400 ml alkoholos benzolban oldjuk a fenti alkoholt és a kapott oldathoz nitrogénatmoszférában 126,58 g PBr3-t adunk, a keveréket 55-60 ’C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, a keveréket 2 1 tört jégre öntjük és a benzolos réteget elválasztjuk. A vizes fázist háromszor benzollal mossuk, a benzolos extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó barnás színű folyadék állás közben megszilárdul, mennyisége 37,53 g.
Op: 40-42 ’C.
4. 2,3,5-triklór-fenil-acetonitril
A kapott bromidot 130 ml DMF/86,67 ml víz elegyben 0 ’C hőmérsékleten szuszpendáljuk, és hozzáadunk 12,99 g KCN-t. A kapott keveréket 30-35 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, a kapott szuszpenziót vízzel hígítjuk és Et2O-val extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (hexán - 20% éter/hexán), amikoris fehér szilárd anyag formájában nyeljük a cím szerinti vegyületet, melynek mennyisége 18,52 g. Op: 60-62 ’C.
5. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-4,4,4-trifluor-3-oxo-vajsavnitril
1,04 g nátriumból nyert NaOEt-t elkeverünk 60 ml EtOH-ban szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában, hozzáadunk 8,4 g nitrilt, majd 6,57 g etil-trifluor-acetátot, és a kapott keveréket visszafolyatás mellett 5 órán át keverjük, és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. A vizes
HU 211 677 A9 fázist Et2O-val mossuk, kénsavval megsavanyítjuk és Et2O-val extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajos anyagot petroléterrel elkeverjük, a kapott szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. A szilárd anyagot ötször toluolból azeotróposan desztilláljuk, ily módon
4,89 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 160-163 °C.
6. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-4,4,4-trifluor-3-metoxibut-2-eno-nitril előállítása
39,62 ml Et2O-val készült trifluor-metil-keton oldatot szobahőmérsékleten elkeverjük 8,55 g diazaldból előállított diazo-metánnal és 79,62 m Et2O-val, majd a keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A felesleges diazometánt ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot Et2O-ban oldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldatot vákuumban eltávolítjuk. Ily módon barnás színű olajos anyagot nyerünk, mennyisége 5,2 g.
7. 4-Amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása 0,144 g nátriumból előállított NaOEt-t elkeverünk
12.5 ml EtOH-val, hozzáadunk 1,39 g N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodidot, és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0.85 g fenti kiindulási anyagot 2.5 ml EtOH-ban oldva majd a kapott keveréket visszafolyatás mellett 4,5 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCl3-4%MeOH/CHCl,). A kívánt terméket petroléterrel való elkeveréssel nyerjük, a kiváló anyagot vákuumban szárítjuk. Mennyisége 0,56 g.
Op: 127-129 ’C.
8. 4-Amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirbnidin-metánszulfonát előállítása.
9,6 g fenil-pirimidin-bázist vízmentes etanolban oldunk, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 2,14 g (1,62 ml) metánszulfonsavat. A kapott reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot Et2O-val eldörzsöljük, szüljük és vákuumban szárítjuk. A visszamaradó bézs színű szilárd anyagot 500 ml vízben feloldjuk, fagyasztva szárítjuk, amikoris 10,7 g drappos színű szilárd anyagot nyerünk. A metánszulfonsav-sót ezután még terc-butil-alkohollal való elkeveréssel tovább tisztítjuk, a kapott anyagot szűrjük, vízben oldjuk, és ismételten fagyasztva szárítjuk. Ily módon 8,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér szilárd anyag formájában.
Op: 145-147 ’C.
2. példa
2,4-Dianüno-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metoxi-metilpirimidin előállítása
A. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-4-metoxi-3-oxo-vajsavnitril
1,38 g nátriumból és 25 ml etanolból nyert nátriumetoxidot a visszafolyatás hőmérsékletén 5 percen át melegítünk, majd hozzáadagolunk 11 g 2,3,5-triklór-fenilacetonitril és 8,85 g etil-metoxi-acetát keverékét, valamint 25 ml vízmentes DME-t. 4 óra elteltével a reakciókeveréket jéggel lehűtjük, cseppenként adagolt ecetsavval (kb. 6 ml) megsavanyítjuk, 150 ml jeges vízzel hígítjuk, és 2 x 100 - 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A kapott sárga színű szilárd anyagot kevés éterrel elkeverjük, majd szűrjük. Ily módon 8,6 g cím szerinti terméket nyerünk, amely TLC-re homogén (19:1 - CH2Cl2:MeOH).
B. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metoximetil-pirimidin e lőállítása
8,5 g nyers acil-acetonitrilt 100 ml éterben szuszpendálunk, jéggel lehűtjük és feleslegben adagolt, alkoholmentes éteres diazo-metán oldatot (0,035 mól) adagolunk hozzá. 1 óra elteltével TLC-vei (9:1 CH2Cl2:MeOH) kiindulási anyag nem mutatható ki. Az oldatot ezután betöményítjük, ekkor barnás színű viaszos szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a további reakciónál.
0,76 g nátriumból és 30 ml etanolból előállított nátrium-etoxid oldathoz 2,9 g guanidin-hidrokloridot adagolunk, majd 15 perc elteltével a nyers enol-éter 25 ml etanollal készült oldatát adagoljuk hozzá, és a reakciókeveréket 4 órán át keverjük, majd lehűtjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml 2 mólos nátrium-hidroxiddal kirázzuk, a sötét színű szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 150 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 5 g cím szerinti anyagot nyerünk.
Op:214-216 ’C.
TLC (1:9- MeOH:CHCl3)Rf - 0,35.
C. 2,4-Dia>mno-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metoximetil-pirimidin-etánszulfát előállítása g fenil-pirimidint 75 ml etanolban szuszpendálunk és cseppenként hozzáadagolunk 10 ml etanolban oldott 0,67 g etánszufonsavat. Kb. 30 perc elteltével a kapott oldat megzavarosodik, ekkor még 1,5 órán át keverjük, majd a keveréket az oldószer elpárologtatásával körülbelül 20 ml-re betöményítjük. A maradékhoz étert adagolunk, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, Et2O-val mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 2,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op:265-268 ’C.
3. példa
4-Amino-2-(4-metil-piperazin-]-il)-5-(2,3,5-triklórfenilLpirimidm-mezilát előállítása.
1. 2-(2,3.5-triklór-fenil)-3-oxo-propionitril Na-só előállítása
0,803 g nátriumból és 55 ml etanolból nátrium-etoxidot nyerünk, a kapott oldatot jéggel lehűtjük és nitrogénatmoszférában 1.4. példa szerint nyert 2,3,5-triklórfenil-acetonitrilt adagolunk hozzá, majd 5,1 ml etil-formálot és a kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A keverést ezután még 50 ’C hőmér1
HU 211 677 A9 sékleten 2,5 órán át folytatjuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot dietiléterrel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk (6,82 g).
2. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-3-metoxi-akrilonitril előállítása
A fentiek szerint nyert szilárd anyagot 36 ml DMFben oldjuk, és hozzáadunk 2 ml metil-jodidot, majd a reakcióedényt lezárjuk, és 40 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon vörösesbarna olajos anyagot nyerünk, amely állás közben megszilárdul (5,04 g).
3. 4-Amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
0,21 g nátriumból és 20 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 2,06 g 1.1. példa szerint előállított N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodidot adagolunk, és 10 percen át keverjük, majd 1 g 3.2. példa szerint nyert terméket adunk hozzá, és a kapott keveréket 4 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHClj - 4% meOH/CHClj). amikoris 0,89 g cím szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis formájában.
Op: 162-164 ’C.
0,805 g fenti szabad bázist feloldunk 35 ml etanolban. jégfürdőn lehűtjük, hozzáadunk 0,21 g metánszulfonsavat és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot dietil-éterrel elkeverjük, szűrjük, hideg vízben oldjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon kapjuk a cím szerinti vegyületet halványszürke szilárd anyag formájában; mennyiség: 0,98 g.
Op: 143-146 ’C.
4. példa
2.4- Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metilpirimidin előállítása
0,88 g nátriumból és 82 ml etanolból nyert nátriumetoxidhoz 2,98 g guanidin-hidrokloridot adagolunk, a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 1.6. példa szerint előállított enol-étert 27 ml etanolban oldva, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 4,25 órán át keverjük. A keveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk vákuumban, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHClj - 2%MeOH:CHClj), a kapott terméket Et2O-val elkeverjük, és vákuumban szárítjuk. Ily módon 1,78 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 226-227 ’C.
5. példa
2.4- Diamino-5-(4-nitro-2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
A 29. példa szerinti vegyületet feloldjuk 2,5 ml kénsavban, hozzáadunk 25,8 g kálium-nitrátot, és a kapott keveréket 3 órán át keverjük. Az oldatot ezután jégre öntjük, 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a terméket háromszor etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva, amikoris 40,7 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 293-295 ’C.
6. példa
2,4-Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
]. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-3-oxo-butironitril előállítása
0,68 g nátriumból és 20 ml etanolból nyert nátriumetoxidhoz 5 g 2,3,5-triklór-fenil-acetonitrilt és 4,43 ml etil-acetátot adagolunk, a kapott keveréket visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában 2,5 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, a vizes fázist éterrel mossuk, koncentrált kénsavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikoris 2,59 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op: 134-135 ’C.
2. 2-(2,3,5-triklór-fenil)-3-metoxi-but-2-enonitril előállítása
A fenti ketont feloldjuk 100 ml éterben és a kapott oldathoz szobahőmérsékleten 5,43 g diazaldból nyert diazo-metánt adagolunk 50 ml éterben oldva, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az étert ezután ledesztilláljuk, amikoris
2,45 g kívánt terméket nyerünk.
3. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
387 g guanidin-hidrokloridot 1,01 g nátriumból és 80 ml etanolból készített nátrium-etoxidhoz adagolunk, a kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a 6.2. példa szerint nyert 5,6 g enol-éter 20 ml etanollal készült oldatához adagoljuk. A kapott keveréket visszafolyatás közben 8 órán át nitrogénatmoszférában melegítjük, majd lehűtjük, a szuszpenziói szűrjük, a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHClj -> 2%MeOH-CHClj), a kapott terméket éterrel elkeverjük, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 1,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op:236-238 ’C.
7. példa
4-Amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6trifluor-metil-pirimidin előállítása
0,144 g nátriumból és 12,5 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz 1,08 g morfolino-formamidin-hidrobromidot adagolunk (Lancaster Synthesis), a kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadjuk az 1.6. példa szerint előállított
HU 211 677 A9 enol-éter 0,85 g-ját 2,5 ml etanolban oldva. A kapott keveréket visszafolyatás közben 4,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHC13), a kapott terméket petroléterrel elkeverjük, majd vákuumban szárítjuk, a kihozatal 0,47 g.
Op: 177-181 ’C.
8. példa
4-Amino-2-(N,N-dimetil-amino)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása
0,144 g nátriumból és 12,5 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz 1,4 g 1-dimetil-guanidin-szulfátot adagolunk, a kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 2,5 ml etanolban oldva 0,85 g 1.6. példa szerint előállított 2-(2,3,5-triklór-fenil )-4,4.4-trifluor-3-metoxi-but-2-enonitrilt adagolunk, és a kapott keveréket 4,5 órán át visszafolyatás közben keverjük. Ezután lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHC13). Ily módon 0,61 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
9. példa
4-Amino-2-N-morfolino-5-<2.3,5-triklór-fenií)-pirímidin előállítása
0,21 g nátriumból és 20 ml etanolból nyert nátriumetoxidhoz 1,6 g morfolino-formamidin-hidrobromidot adagolunk, 10 percen át keverjük, majd 1 g 3.2. példa szerint előállított adduktumot adagolunk hozzá, és a kapott keveréket 4 órán át visszafolyatás közben keverjük. A keveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük. és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHC13). Ily módon 0.73 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op: 168-170 ’C10. példa
4-Amino-2-(N,N-dimetil-amino/5-(2.3,5-triklór-fenil/pirimidin előállítása
0,21 g nátriumból és 20 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 2,07 g 1,1-dimetil-guanidin-szulfátot adagolunk. 10 percen át keverjük, majd hozzáadagolunk 1 g 3.2. példa szerint nyert adduktumot. és a keverést visszafolyatás mellett még 4 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHC13). Ily módon 0,69 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op:145-147 ’C
77. példa
4-Amino-6-metil-2-(4-metil-piperazin-I-il)-5(2,3,5-triklór-fenil/pirimidin előállítása
0,16 g nátriumból és 15 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 1,6 g N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodidot adagolunk, majd 10 perc keverés után hozzáadunk 5 ml etanolban oldott 6.2. példa szerint előállított 0,82 g enol-étert, és a kapott keveréket viszszafolyatás mellett még 5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCI, - 4%MeOH/CHCl3). Ily módon 0,31 g terméket nyerünk.
Op: 156-159 ’C.
72. példa
2.4- Diamino-6-metil-5-(2,3,5-triklór-4-nitro-fenil/ pirímidin előállítása
0,152 g 6. példa szerint előállított 2,4-diamino-6metil-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidint feloldunk koncentrált kénsavban és kálium-nitrátot adunk hozzá (50
g). A kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd jégre öntjük és 0,88 g ammóniával meglúgosítjuk. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, majd a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, EtOAc —» 8%MeOH/EtOAc). Ily módon 0,13 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 313-315 ’C.
73. példa
4-Amino-2-(N,N-dimetil-amino/5-metil-5-( 2,3,5triklór-fenil/pirimidin előállítás
0,16 g nátriumból és 15 ml etanolból nyert nátriumetoxidhoz 1,6 g 1,1-dimetil-guanidin-szulfátot adagolunk, 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 5 ml etanolban oldott 6.2. példa szerint előállított 0,82 g enol-étert, és a kapott keveréket visszafolyatás mellett 5 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHC13). Ily módon 54 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 151-153 ’C
14. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metilpirimidin előállítás
1. 2.3-diklór-benzil-alkohol előállítás mg 2,3-diklór-benzaldehidet feloldunk 800 ml alkoholban, és szobahőmérsékleten hozzáadagolunk
8,54 g NaBH4-t. majd a kapott keveréket 1,5 órán át keverjük. A keveréket ezután vízbe öntjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd CHC13 és telített nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ily módon 48,38 g fehér színű szilárd anyagot nyerünk, op: 87-87,5 ’C.
2. 2,3-Diklór-benzil-bromid előállítása
500 ml benzolos alkohololdatba nitrogénatmoszférában 167,8 mg PBr3-at adagolunk, a keveréket 55-60 ’C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és a keveréket 2 liter tört jégre öntjük, s a benzolos réteget elválasztjuk. A vizes fázist háromszor
HU 211 677 A9 benzollal mossuk, a benzolos extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott barnás színű folyadék állás közben megszilárdul, mennyisége 37,53 g.
Op; 31-31 ’C.
3. 2,3-Diklór-fenil-acetonitril előállítása
A fenti bromidot 155 ml DMSO és 105 ml víz elegyében szuszpendáljuk 0 °C hőmérsékleten, hozzáadunk 20,24 g KCN-t és 30-35 ‘C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A szuszpenziót ezután vízzel hígítjuk, Et2O-val extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, az oldószert vákuumban betöményítjük. Ily módon fehér színű szilárd anyagot nyerünk, menynyisége 27,52 g, op: 64-67 ’C.
4. 2-(2,3-Diklór-fenil)-4,4,4-trifluor-3-oxo-butironitril előállítása
1,48 g nátriumból és 25 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 10 g nitrilt adunk, majd 9,3 g etiltrifluor-acetátot adagolunk hozzá, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 5 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. A vizes fázist Et2O-val mossuk, kénsavval megsavanyítjuk és Et2Oval extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajos anyagot petrol-éterrel elkeverve az megszilárdul. az anyagot szűrjük, majd szárítjuk. Ily módon
9,56 g cím szerinti anyagot nyerünk.
Op: 74-75 ’C.
5. 2-(2,3-Diklór-fenil)-4,4,4-trifluor-3-metoxi-but2-enonitril előállítása ml éterben feloldjuk a trifluor-metil-ketont szobahőmérsékleten, és hozzáadagolunk 19,35 g diazaldból nyert diazo-metánt 180 ml Et2O-ban oldva, és a kapót! keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A felesleges diazo-metánt ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot Et2O-ban oldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményítjük. A kapott anyag barnás színű szilárd termék, mennyisége 6,44 g.
6. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása
A fenti enol-étert 37 ml etanolban feloldjuk, hozzáadunk 1,92 g guanidin-hidrokloridot, majd 540 mg nátriumból és 90 ml etanolból nyert nátrium-etoxidot. A kapott keveréket visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHCIj -> 2% MeOHCHClj), a kapott terméket éténél elkeverjük és vákuumban szárítjuk, mennyisége 673 mg.
Op:218-219 ’C.
7. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin-metánszulfonát előállítása
100 mg fenti bázist etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 30 mg metánszulfonsavat, és a kapott tiszta oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, szüljük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 107 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 253-256 ’C.
8. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin-hidroklorid előállítása
150 mg fenti szabad bázist feloldunk metanolban, és hozzáadunk éteres sósavat, majd keverés után az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 160 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 233-236 ’C.
75. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-pirimidirt előállítása
A fenti vegyületet a 6. példában leírtak szerint 2,3diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva állítjuk elő.
Op:245-247 ’C.
76. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
7. 2-(2,3-diklór-fenil)-4-metoxi-3-oxo-butironitril előállítása
1,38 g nátriumból és 25 ml etanolból nyert nátriumetoxidhoz 8,85 g etil-metoxi-acetát és 9,3 g 14.3. példa szerint előállított 2,3-diklór-fenil-acetonitril keveréket adagolunk 20 ml DME-ben oldva 5 perc leforgása alatt. 5 óra elteltével csapadék jelenik meg (a termék nátrium-sója), a keveréket hűtjük, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk 2 n kénsavval, és kétszer éterrel extraháljuk, ezeket az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Ily módon sárga színű szilárd anyagot nyerünk (a). A fentiek szerinti nátriumsót vízben oldjuk és az oldatot éterrel extraháljuk. A vizes fázist 2 n kénsavval megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Ezt az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd vákuumban betöményítjük, amikoris fehér színű szilárd anyagot nyerünk (b).
A fenti (a) és (b) termékeket egyesítjük, ekkor 10,4 g terméket nyerünk, amelyet tisztítunk. TLC-nél egyetlen folt jelenik meg (19:1 - CH2Cl2:Me OH), Rf - 0,35.
2. 2-(2,3-Diklór-fenil)-3,4-dimetoxi-but-2-enonitril előállítása
9,4 g fenti nitrilt feloldunk éterben, hozzáadunk ΟΛΟ,45 mólos éteres diazometánt részletekben. Kezdetben erős habzás van, amely a további adagolásnál már nem képződik. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban betöményítjük.
HU 211 677 A9
3. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metoxi-metilpirimidin előállítása
0,92 g nátriumból és 40 ml etanoiból előállított nátrium-etoxidhoz 3,44 g guanidin-hidrokloridot, majd a fentiek szerint nyert etanol-étert adagolunk 30 ml etanolban oldva, és a kapott keveréket visszafolyatás közben kb. 3 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 5 n nátrium-hidroxiddal elkeverjük (kb. 50 ml). A kapott vörös színű szilárd anyagot szűrjük, kb. 20 ml AcOH-ban oldjuk, 40 ml vízzel hígítjuk, csontszénnel kezeljük, majd szűrjük. A sárga színű szűrletet 2 n NaOH-val meglúgosítjuk, a fehér színű csapadékot szűrjük, szárítjuk és etanoiból átkristályosítjuk. Ily módon 4,39 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 237-240 ’C.
77. példa
2.4- Diamino-5-(l-naftil)-pirimidin előállítása
1.45 g nátriumból és 60 ml etanoiból előállított nátrium-etoxidhoz szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 10,02 g 1-naftil-acetonitrill adagolunk, majd 10 perc keverés után 8,88 g etil-formátot adunk hozzá, és a kapott keveréket 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, majd szűrjük, és vákuumban szárítjuk (6,86 g).
A fentiek szerint nyert szilárd anyagot 45 ml DMFben feloldjuk, hozzáadunk 5,4 g metil-jodidot, a reakcióedényt lezárjuk, és 40 °C hőmérsékleten 4 órán át a benne levő anyagot keverjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot EtOAc és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban betöményítjük, amikoris viszkózus vöröses színű olaj formájában 5,4 g anyagot nyerünk.
1,19 g nátriumból és 80 ml etanoiból előállított nátrium-etoxidhoz 4,94 g guanidin-hidrokloridot adagolunk, 5 percen át keverjük, majd hozzáadjuk a fentiek szerint nyert intermedier etanolos oldatát, és a kapott keveréket
3,5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot CHCl j és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó halványsárga szilárd anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHClj —» 4% CHClj//MeOH), a terméket etanoiból átkristályosítjuk. amikoris 2,82 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában.
Op: 171-173 ’C.
18. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-fluor-metil-pirimidin előállítása
1. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-(dimetoximetil)-pírimidin előállítása
1.38 g nátriumból és 25 ml etanoiból előállított nátrium-etoxidhoz 5 perc alatt 13,21 g (75 mmól) etildietoxi-acetát és 9.3 g (50 mmól) 14.3. példa szerint előállított 2.3-diklór-fenil-acetonitril keverékét adagoljuk 2 ml vízmentes dimetoxi-etánban oldva. 4 óra elteltével a reakciókeveréket lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 100 ml víz és 100 ml éter között megosztjuk, az éteres fázist eldobjuk, a vizes fázist 1 n kénsavval megsavanyítjuk, CH2Cl2-vel extraháljuk, amikoris 13,47 g acil-acetonitrilt nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
A fentiek szerint előállított acil-acetonitrilt 100 ml éterben feloldjuk keverés közben, jéggel lehűtjük és hűtés közben részletekben körülbelül 3 g diazo-metánt adagolunk hozzá éterben oldva. 2 óra elteltével az oldatot vákuumban betöményítjük, amikoris a kívánt enol-étert nyerjük olajos anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
1,4 g nátriumból és 5 ml etanoiból előállított nátriumetoxidhoz 4,8 g (50 mmól) guanidin-hidrokloridot adagolunk, majd a fentiek szerint nyert enol-étert adagoljuk hozzá 20 ml etanolban oldva és a kapott keveréket 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, vákuumban körülbelül 30 ml térfogatra betöményítjük, vízzel hígítjuk, amikoris sötét bíborszínű szilárd anyagot nyerünk, amelyet szűrünk, CH2Cl2-ben oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 50 ml etanollal elkeverjük, szűrjük, amikoris a kívánt terméket nyerjük, mennyisége 8.4 g. ezt további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
Op:214-217 ’C.
2. 2,4-DiamÍHo-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin-6karboxaldehid előállítása g fenti acetált elkeverünk 150 ml 0,4 mólos sósavval, és visszafolyatás közben keveréssel 1 órán át melegítjük, majd jéggel lehűtjük, 2 mólos nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, szűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Ily módon 6,2 g kívánt terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
3. 2.4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-hidroxi-metilpirimidirt előállítása
2,8 g (10 mmól) fenti aldehidet feloldunk 15 ml dimetoxi-etán és 15 m etanol keverékében, majd keverés közben kis részletekben hozzáadagolunk 110 mg (3 mmól) nátrium-bór-hidridet. 30 perc elteltével az oldathoz 50 ml vizet és néhány csepp ecetsavat adunk a felesleges bór-hidrid megbontására. A keveréket ezután 2 x 50 - 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikoris halvány rózsaszín szilárd anyagot nyerünk, amelyet éterrel elkeverünk, szűrünk és szárítunk. A kapott 1,6 g terméket 50 ml metanolból átkristályosítjuk, amikoris a kívánt terméket finomeloszlású színtelen anyag formájában nyerjük, mennyisége 0,65 g, o.p.: 173-176 °C.
4. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-fluor-metilpirimiditt előállítása
185 mg (1 mmól) 2,4-diamino-5-(2,3-diklór-fenil)6-hidroxi-metil-pirimidint 25 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk és keverés közben, nitrogénatmoszférában -70 °C hőmérsékleten cseppenként
HU 211 677 A9 hozzáadagolunk 263 μΐ (2 mmól) dietil-amino-szulfurtrifluoridot. A kapott keveréket ezután hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. Ezután ismételten lehűtjük -70 ’C-ra, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, 2 x 50 - 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris 0,2 g színtelen gumiszerű anyagot nyerünk. Ezt kromatografáljuk (szilikagél, 0,01:1:19- Et3N:MeOH:CH2Cl2), majd a kapott terméket CCl4-gyel elkeverjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 111 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op: 224-226 ’C.
19. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-fenoxi-metil-pirimidin előállítása
1,38 g nátriumból 70 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 10 perc leforgása alatt visszafolyatási hőmérsékleten 9,3 g 2,3-diklór-fenil-acetonitrilből és
13,5 g fenoxi-acetátból álló, 50 ml dimetoxi-etánban oldott keveréket adagolunk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 3 órán át keverjük, majd hűtjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, éterrel mossuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, amikoris drapp színű szilárd anyagot nyerünk (8 g), amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
g nyers acil-acetonitrilt 50 ml éterben szuszpendálunk, és kis részletekben hozzáadagolunk éteres diazometán-oldatot. 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban betöményítjük, amikoris a kívánt enol-étert nyerjük, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
0,63 g nátriumból és 25 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz szobahőmérsékleten 2,39 g guanidin-hidrokloridot adagolunk, majd 15 perc elteltével hozzáadjuk 25 ml etanolban oldva a fenti enol-étert, és a kapott keveréket visszafolyatás mellett 4 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 75 ml 2 n nátriumhidroxidban szuszpendáljuk, szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, mennyisége 3,82 g. Op: 211213’C.
20. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-tio-metilpirimidin előállítása
1,38 g nátriumból és 25 ml etanolból nyert nátriumetoxidhoz visszafolyatás közben 5 perc leforgása alatt 20 ml vízmentes diklór-etánban oldott, 9,3 g 2,3-diklór-fenil-acetonitrilt és 10,07 g etil-metil-tio-acetátot adagolunk, visszafolyatás közben 5 órán át melegítjük, jéggel lehűtjük, 5 ml ecetsavval megsavanyítjuk, hideg vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük, amikoris sárga olajos anyag formájában nyerjük a kívánt vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
A nyers acil-acetonitrilt nitrogénatmoszférában felmelegítjük, és hozzáadunk 40 ml trietil-ortoformátot és 140-150 ‘C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük, majd az alacsony forrpontú anyagot ledesztilláljuk. Hűtés után a keveréket vákuumban betöményítjük, amikoris
15,2 g sötét színű olajos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 20 ml etanolban feloldjuk, hozzáadunk 4,8 g guanidin-hidrokloridot és 1,38 g nátriumból és 50 ml etanolból nyert nátrium-etoxidot. A kapott keveréket visszafolyatás közben 4 órán át keverjük, majd lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 5 mólos nátrium-hidroxiddal kirázzuk, a kapott sötét olajos anyagot diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó sötét színű gumiszerű anyagot 20 ml etanolból átkristályosítva 0,57 g halvány drapp színű szilárd anyagot nyerünk.
Op: 205-207 ’C.
A. példa
2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
a) 2-(2,3-diklór-fenil)-3-oxo-propionitril előállítása
3,63 g nátriumból és 500 ml etanolból nyert nátrium-etoxidhoz hozzáadagoljuk a 14.3. példa szerint előállított 2,3-diklór-fenil-acetonitrilt 150 ml etanolban oldva, majd ezt követően 16,67 g etil-formátot adagolunk hozzá, és a kapott keveréket 80 ’C hőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd még 2,78 g etil-formátot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket ezután 80 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban szántjuk. A kapott szilárd anyagot vízben oldjuk, szűrjük, koncentrált sósavval szárítjuk, mennyisége 14,35 g, kihozatal: 45%.
b) A fenti terméket valamint 9,9 g etilén-glikolt és
8,9 g p-toluolszulfonsavat 100 ml toluolban oldunk, visszafolyatás közben keveijük és a vizet Dean-Stark készülékben összegyűjtjük. Ezután lehűtjük, az oldatot vízzel, 1 n nátrium-hidroxiddal, majd ismételten vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk.
Ezután az oldószert elpárologtatjuk, amikoris
20,17 g olajos anyagot nyerünk, amelyet 70 ml etanolban oldunk, majd 1 óra állás után a krémszínű csapadékot szárítjuk (10,44 g).
c) 5,1 g nátrium-metoxidot feloldunk 75 ml etanolban, hozzáadunk 8,2 g guanidin-hidrokloridot, 30 percen át keverjük, a kiváló nátrium-kloridot szűrjük, majd hozzáadagoljuk a fentiek szerinti acetált, és a kapott keveréket 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a terméket szűrjük, etanolból átkristályosítjuk, amikoris 7,67 g (70%) fehér színű szilárd anyagot nyerünk.
Op: 212,5-214’C.
6,12 g diamino-pirimidint feloldunk 250 ml etanolban, hozzáadunk 2,07 ml koncentrált sósavat, és a kapott szuszpenziót 2 órán át hűtjük. A kiváló csapa13
HU 211 677 A9 dékot ezután szűrjük, szárítjuk, amikoris 5,52 g hidroklorid-sót nyerünk.
21B. példa
a) 2,3-Diklór-fenil-ecetsav előállítása
100 ml koncentrált sósavat 150 ml jégre öntünk, a kapott oldatot 30,6 g 2,3-diklór-fenil-acetonitrilhez adagoljuk, és a keveréket 3 órán át visszafolyatás közben melegítjük.
Ezután lehűtjük, 500 ml vízzel hígítjuk, 600 ml EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 31,3 mg fehér szilárd anyagot nyerünk.
b) Etil-2,3-diklór-fenil-acetát előállítása
200 ml etanolban a fenti sósavat szuszpendáljuk, hozzáadunk 1 ml koncentrált kénsavat, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a viszszamaradó anyagot 50 ml vízben oldott 3 ml koncentrált ammónium-hidroxiddal elkeverjük. A szerves fázist CHjCU-vel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. és az oldószer elpárologtatása után 19,88 g tiszta folyadékot nyerünk.
c) Etil-2-<2,3-diklór-fenil)-3-N-morfolino-akrilát előállítása
A fenti észtert elkeverjük 40,7 g morfolinnal, 69,24 g etil-ortoformáttal és 0,5 g ecetsavanhidriddel, és a kapott halványsárga oldatot visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a képződő fehér színű csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet betöményítjük, amikoris barnás színű tiszta olajat nyerünk. Ezt az anyagot egy éjszakán át vákuumban állni hagyjuk, amikoris 34,34 g sárga színű szilárd anyagot nyerünk.
d) 5-(2,3-Diklór-fenil)-izocitozin előállítása
A fentiek szerint nyert észterhez 26,6 g guanidinhidrokloridot adunk, amelyet 6,6 g nátriumból és 150 ml 2-metoxi-etanolból nyert nátrium-2-metoxi-etoxidban szuszpendálunk. a kapott szuszpenziót egy éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük, vákuumban betöményítjük, 100 ml vízzel hígítjuk és 200 ml éterrel átmossuk. A vizes fázist AcOH-val megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük etanollal, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 13,48 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
e) N}-[4-klór-5-(2,3-diklór-fenil)-2-pirimidinil]N2,N2-dimetil-formamidin előállítása
A fentiek szerint nyert 14,4 g izocitozint elkeverünk 200 ml CH2Cl2-vel, és cseppenként 30 perc alatt hozzáadagolunk frissen készített Vilsmeier-Haack reagenst (előállítása 2,75 ekvivalens SOCl2-ből és 2,58 ekvivalens DMF-ből), majd a kapott keveréket 6 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután lehűtjük, 250 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá lassan, a vizes fázist CH2Cl2-vel mossuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, EtOAc), amikoris 13,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 113-115 °C.
fl 2-Amino-4-klór-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A fentiek szerint nyert formamidint 50 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 50 ml etanolban oldott 8 ekvivalens etanolos MeNH2-t, és a kapott keveréket Parr készülékben szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a keveréket vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 75 ml 1 n nátrium-hidroxiddal elkeverjük, szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 11,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 228-230 ’C.
g) 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
6,73 g íj pont szerinti vegyülethez 50 ml etanollal elkevert 30 ekvivalens ammóniát adagolunk, majd a keveréket Parr készülékben 125 °C hőmérsékleten 38 órán át melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a maradékot 75 ml 1 n nátriumhidroxiddal elkeverjük, szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 6,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 208-211 ’C.
22. példa
2.4- Diamino-5-( 2-klór-fenil )-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítottunk elő: JACS, (1951), 73, 3763-70.
Op: 225 ’C.
23. példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítottunk elő: JACS, (1951), 73, 3763-70.
Op:125-128’C.
24. példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-fenil)-6-etil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 22. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az etil-acetát helyett etil-propionátot alkalmazunk.
Op: 197-198 ’C.
25. példa
2.4- Dianiiito-5-(2-diklór-fenil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak
HU 211 677 A9 szerint állítjuk elő 2,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op: 220,5-221 ’C.
26. példa
6-Benzil-oxi-metil-2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő, 2,4-diklór-fenil-acetonitrilből és etil-benzol-oxi-acetátból kiindulva. Kihozatal: 3,77 g.
Op: 171-172 ’C.
27. példa
2-{4-Metil-piperazin-l-il)-4-amino-5-(2,4-diklórfenil)-pirimidin előállítása
A) 55,7 g (0,4 ekvivalens) S-metil-izotiokarbamidszulfátot 280 ml vízben oldunk, gőzfürdőn végzett enyhe melegítés és keverés közben, majd hozzáadunk 40 g (0,4 mól) N-metil-piperazint lassan kis részletekben, miközben a lombikot nitrogéngázzal öblítjük. A képződő gázokat több részletben 400 ml etanolban oldott 132 g higany-klorid oldattal felfogjuk, amelynek révén a képződött metil-merkaptán metil-higany-klorid formájában kicsapódik. Miután az N-metil-piperazin adagolását befejeztük, a reakciót addig folytatjuk, amíg már metil-higany-klorid nem válik ki. A reakciókeveréket ezután vákuumban betöményítjük, lehűtjük, amikoris 50,79 g N-metil-N’-amidino-piperazin-szulfát kristályosodik ki.
B) 76,3 g (0,356 mól) a-formil-2,4-diklór-fenilacetomtril, 63,7 g izoamil-alkohol, 0,36 g p-toluolszulfonsav, 895 ml toluol és 10 csepp koncentráltkénsav keverékét visszafolyatás mellett 20 órán át Dean-Stark edényben visszafolyatás közben melegítjük, és a képződő vizet eltávolítjuk. Ekkor azonos mennyiségű izoamil-alkoholt és néhány csepp kénsavat adagolunk a keverékhez, a keveréket további 20 órán át melegítjük, egészen addig, amíg az elméleti mennyiségű víz távozik. A visszamaradó oldatot ezután lehűtjük.
C) 8,2 g nátriumból és 500 ml vízmentes etanolból kapott oldathoz 50 N-metil-N‘-amidino-piperazin-szulfátot adagolunk, és a keveréket 10 percen át keverjük. Ezután ezt az oldatot az előző B) pont szerinti oldathoz adagoljuk, a keveréket 6 órán át visszafolyatás és keverés mellett melegítjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot ezután hígított sósavval extraháljuk, amely azt túlnyomórészt feloldja. Az oldatot ezután háromszor éterrel extraháljuk, majd a vizes frakciót semlegesítjük, amikoris gumiszerű anyag csapódik ki, amely egy éjszakán való állás közben megszilárdul, mennyisége 30 g. Ezt az anyagot 50% etanolos oldatból színtelenítő csontszén jelenlétében ismételten kikristályosítjuk igen lassú hűtés mellett.
Op:137 ’C.
Elemanalízis a C15H17C1->N5 képletű vegyületre: számított: C% = 53,27, H% = 5,07, N% = 20,71;
mért: C% = 53,58, H% = 5,14, N% = 20,40.
28. példa
2.4- Diamino-5-(2,5-diklór-fenil)-6-trifluor-metilpirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő 48,26 g 2,5-diklór-benzil-alkoholból (Lancester Synthesis), kihozatal 3,85 g. Op: 215— 217’C.
29. példa
2.4- Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
3,2 g guanidin-hidrokloridot 848 mg nátriumból és 52 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz adagolunk, a kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadagolunk 4,4 g 3. példa szerint előállított enol-étert, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 3,5 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHC1? —> 3%MeOHCHCI3), a kapott terméket éténél elkeverjük és vákuumban szárítjuk.
Kihozatal: 2,01 g.
Op:246-249 ’C.
30. példa
4-Amino-5-(3-bróm-fenil)-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirimidin előállítása
0,92 g nátriumból és 75 ml etanolból előállított nátrium-etoxidhoz 7,85 g 3-bróm-fenil-acetonitrilt (Aldrich) és 3,52 g etil-acetátot adagolunk, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 6 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, betöményítjük, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, a vizes fázist éterrel mossuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, amikoris 3,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 97-103 ’C.
A kapott 3,7 g ketont elkeverjük 5 ml etilén-glíkollal és 100 mg p-toluolszulfonsavval és 100 ml toluolban visszafolyatás közben Dean-Stark készülékben 3,5 órán át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, betöményítjük és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. A terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 4,03 g kívánt terméket nyerünk.
Op: 68-71 ’C.
0,28 g nátriumból és 30 ml etanolból nyert nátriumetoxidhoz 2,7 g N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodidot adagolunk, 10 percig keverjük, majd 1,41 g fentiek szerint kapott ketált adunk hozzá, a keverést még 4 órán át visszafolyatás mellett folytatjuk. Ezután lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, 10% MeOH/CHClj). amikoris 0,48 g kívánt terméket nyerünk.
Op: 120-122 ’C.
HU 211 677 A9
31. példa
2,4-Diamino-5-(l-naftil)-6-trifluor-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő 1-naftil-acetonitrilből kiindulva, mennyisége 0,69 g.
Op: 224-226 ’C.
32. példa
2-Amino-5-(2,4-diklór-fenil)-4,6-diklór-pirimidin előállítása
1. Etil-2,4-diklór-fenil-acetát előállítása
27,9 g (150 mmól) 2,4 Diklór-fenil-acetonitrilt 400 ml 2 n nátrium-hidroxidban szuszpendálunk és visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük, majd lehűtjük, 2 x 200 ml éterrel extraháljuk, ρΗ-3-ra megsavanyítjuk, és a kiváló szilárd anyagot szűrjük, majd szárítjuk (22 g 70%).
A fenti termék 20 g-ját 300 ml etanolban oldjuk, és óvatosan 5 ml koncentrált kénsavat adagolunk hozzá. A kapott keveréket visszafolyatás közben 7 órán át melegítjük, majd lehűtjük, csökkentett nyomáson betöményítjük és a visszamaradó anyagot 30-30 ml CH2C12 és víz között megosztjuk. A szerves fázist 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, 100 ml éterrel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. amikoris 22,2 g (89,5%) etil-2,4-diklór-fenilacetátot nyerünk olaj formájában.
2. DietiI-2,4-diklór-fenil-malonát előállítása
1,86 g (0,08 mól) nátriumot kis részletekben keverés közben 150 ml vízmentes etanolhoz adagolunk, majd a teljes feloldódás után hozzáadunk 20 g etil-2,4-diklór-fenil-acetátot 50 ml dietil-karbonátban oldva kis részletekben. majd a kapott reakciókeveréket addig melegítjük, amíg az etil-alkohol ledesztillál. Az adagolás sebességét úgy szabályozzuk, hogy azonos legyen a desztilláció sebességével. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még melegítjük, és 4 órán át desztilláljuk. A lehűlt reakciókeveréket ezután 300 ml víz és 300 ml etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 21 g kívánt terméket nyerünk sárga olajos anyag formájában, 85 g-os kitermeléssel.
3. 2-Amino-5-(2.4-diklór-fenil)-4,6-dihidroxi-pirimidin előállítása
4,52 g (0,196 mól) nátriumot részletekben hozzáadunk 150 ml etanolhoz. Miután az összes nátrium feloldódott, 12,44 g (0,13 mól) guanidin-hidrokloridot, majd 20 g (0.0655 mól) dietil-2,4-diklór-fenil-malonátot adagolunk hozzá, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 6 órán át melegítjük. Ezután az etil-alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 400 ml 2 n nátrium-hidroxid és 400 ml etilacetát között megosztjuk, a vizes réteget megsavanyítjuk koncentrált sósavval, majd lehűtjük, és a kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk (11 g, 62%),
4. 2-Amino-5-(2,4-diklór-fenil)-4,6-diklór-pirimidin előállítása g 2-amino-5-(2,4-diklór-fenil)-4,6-dihidroxi-pirimidint elkeverünk 100 ml foszforil-kloriddal és 1,5 ml dimetil-anilinnal és visszafolyatás közben 6 órán át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, óvatosan tört jégre öntjük és az oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 2 n sósavval, majd vízzel mossuk. A szilárd anyag ismételten vízben szuszpendáljuk, 0,88 NH4OH-val semlegesítjük, hűtjük és a keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakát át állni hagyjuk. Az oldhatatlan szilárd anyagot szüljük, szárítjuk és flash-kromatográfiával tisztítjuk, amikoris 2,5 g (22%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 211-213 ’C.
Analízis adatok:
számított: C% = 38,83, H% = 1,6, N% = 13,59;
mért: C% = 38,59, H% = 1,53, N% = 13,40.
33. példa
2.4- Diamino-6-klór-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
0,5 g 32. példa szerinti vegyületet elkeverünk etilalkohollal telített ammóniával (20 ml), hozzáadunk 0,05 g rézport és autoklávban 180 ’C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, szűrjük, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk, amikoris 0,12 g (25%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 219 ’C.
Elemanalízis:
számított: C% = 40,82, H% = 2,55, N% = 19,05; mért: C% = 41,27, H% = 2.46. N%= 18,74.
34. példa
2-Amino-4-klór-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metil-tio-pirimidin előállítása
0,5 g 32. példa szerint előállított vegyületet elkeverünk 15 ml THF-fel, 0,113 g metán-tiol-nátriumsóval, 0,05 g rézporral és 0,1 g trisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]aminnal, és autoklávban 180 ’C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután szűrjük, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 0,262 g (52%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 201-202 ’C (lágyulás 196 ’C).
Analízis adatok:
számított: C% = 41,19, H% = 2,50, N%= 13,10; mért: C% = 41,10, H% = 2,52, N% = 12,77.
35. példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metil-tio-pirimidin előállítása
0,5 g 32. példa szerinti vegyületet elkeverünk 20 ml etanolos ammóniával, 0,05 g rézporral és 0,01 g trisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-aminnal, és autoklávban 180 ’C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután szűrjük, betöményítjük, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk, amikoris 0,11 g (23,5% ) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 191-192 ’C.
Analízis adatok:
számított: C% = 43,3, H% = 3,41, N%= 18,38; mért: C% = ,37, H% = 3,23, N% = 18,33.
HU 211 677 A9
36. példa
4-Amino-5-( 3,5-diklór-fenil )-6-metil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin előállítása
a. ) 3,5-Diklór-fenil-acetonitril előállítása g 3,5-diklór-benzil-alkoholt elkeverünk 100 ml tionil-kloriddal és 0,5 ml DMF-fel, és 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot éterben felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 28 g 3,5-diklór-benzil-kloridot nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk, op: 32-36 ’C.
g 3,5-diklór-benzil-kloridot elkeverünk 150 ml diklór-metánnal, és erőteljes keverés közben hozzáadagolunk 27,5 g KCN-t, és 2,38 g tetrabutil-ammóniumhidrogén-szulfátot 110 ml vízben oldva. A kapott keveréket 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajos anyagot szilikagélen toluollal átszűrjük, majd betöményítjük, hexánnal elkeverjük. Ily módon nyerjük a kívánt terméket színtelen szilárd anyag formájában, mennyisége 15,8 g.
Op:31-32 ’C.
b. ) 4-Amino-5-(3,5-diklór-fenil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-]-il)-pirimidin előállítása
0,69 g nátriumot feloldunk 25 ml etanolban és keverés közben visszafolyatás közben hozzáadagolunk 5 perc alatt 9,3 g 3.5-diklór-fenil-acetonitrilből
3,3 g etil-acetátból és 10 ml vízmentes dimetoxietánból álló keveréket, majd 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a keveréket jéggel lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk, hideg vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és betöményítjük, a viszszamaradó olajos anyagot hexánnal elkeverjük, amikoris 4,15 g 2-(3,5-diklór-fenil)-3-oxo-butironitrilt nyerünk színtelen szilárd anyag formájában. 4,1 g kapott acil-acetonitrilt feloldunk 100 ml éterben, és kis részletekben hozzáadagolunk feleslegben éteres diazo-metán-oldatot, majd a kapott keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül vákuumban betöményítjük.
0,72 g nátriumot feloldunk 25 ml etanolban és a kapott nátrium-etoxid oldathoz keverés közben, 2,29 g N-metil-piperazino-formamidin-hidrojodidot adagolunk. majd 10 perc keverés után hozzáadagoljuk a fentiek szerint kapott enol-étert 25 ml etanolban oldva. A kapott keveréket visszafolyatás közben 4,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml 2 n nátrium-hidroxiddal kirázzuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és kromatografáljuk (szilikagél, 1:9 = MeOH:CHCl3), amikoris színtelen szilárd anyag formájában nyerjük a kívánt terméket, mennyisége 1,6 g.
Op:164-166’C.
37. példa
2.4- Diamino-5-(2,5-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,5-diklór-benzil-alkoholból (Lancester Synthesis), op: 226-228 ’C, TLC (SiO2:CHCl3/MeOH, 9:1), Rf-0,24.
38. példa
2.4- Diamino-5-(3,4-diklór-fenil)-6-trifluor-metilpirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,5-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva. Op: 252-254,5 ’C, TLC (SiO2, metanol/kloroform, l:9)Rf-0,38.
39. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil-4-nitm-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő a 21. példa szerint nyert 2,4-diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidinből. A reakció során 4nitro- és 5-nitro-származékok keverékét kapjuk amelyből a cím szerinti vegyületet oszlopkromatográfiával választjuk el (szilikagél, EtOAc).
Op: 237-239 ’C.
Hasonlóképpen választjuk el a 2,4-diamino-5-(2,3diklór-5-nitrofenil )-pirimidi nt is.
Op: 264-266 ’C.
40. példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-(dietoxi-metil)pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 18.1. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op: 225 ’C.
41. példa
2.4- Diamino-5-(3,5-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,5-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op:242-244 ’C.
42. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-trifluor-metilpirimidin-N-oxid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 14. példa szerinti vegyület, és MCPB A reagáltatásával állítjuk elő kloroformos közegben szobahőmérsékleten.
Op: 275-278 ’C.
43. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-tribróm-metilpirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15. példa szerint előállított vegyületből, valamint feleslegben alkalmazott brómból és nátrium-acetátból nyerjük visszafolyatási
HU 211 677 A9 hőmérsékleten ecetsavas közegben. A cím szerinti vegyületet a 75. példa szerinti vegyülettel alkotott keverékéből oszlopkromatográfiával nyerjük.
Op: 210 ’C (bomlik).
44. példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op:183-185 ’C.
TLC-nél egyetlen foltot nyerünk.
45. példa
2.4- Diamino-5-(2,6-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,6-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op: 250 ’C.
46. példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin-6-karboxaldehid előállítása.
A cím szerinti vegyületet a 18.2. példában leírtak szerint állítjuk elő a 40. példa szerinti előállított vegyületből kiindulva.
Op: >350 ’C.
47. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-4-nitro-fenil)-6-metil-pirimidiii előállítása
A cím szerinti vegyületet a 39. példában leírtak szerint a 15. példában előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő. A reakciónál a fenti vegyületen kívül még 2,4-diamino-5-(2,3-diklór-5-nitro-fenil)-6-metil-pirimidin is képződik.
48. példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-hidroxi-imiuometil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 46. példában előállított vegyületből állítjuk elő hidroxil-amin-hidroklorid etanolos oldatával.
Op: 260-265 ’C.
49. példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-hidroxi-metilpirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 18.3. példa szerint eljárva a 46. példa szerinti vegyületből kiindulva állítjuk elő.
Op: 169-171 ’C.
50. példa
2.4- Diamino-5-(2l3,4-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő, a vegyületet aminná redukálva (PtO2. H2, AcOH). diazónium só kialakításával (NaNO2, H2SO4), valamint a kapott terméket Cu(I)kloriddal reagáltatva (mint 57. példa). A kapott termék 275 ’C-on szublimál, TLC-re homogén (metanol/kloroform = 1:9), Rf - 0.36.
57. példa
2.4- Diamino-5-( 2,6-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,6-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op: 204-207 ’C.
52. példa
2.4- Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-triklór-metilpirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában előállított vegyületből kiindulva NCS ecetsavas oldatával való reagáltatásával nyerjük 100 ’C hőmérsékleten (katalizátor: AIBN).
Op: 226-227 ’C.
53. példa
2.4- Diammo-5-(2,4-diklór-fenil)-6-fluor-metil-pirimidin előállítása
7. 2,4-Diamino-6-bróm-metil-5-(2,4-diklór-fenil)pirimidin előállítása
6,5 g 26. példa szerint előállított 2,4-diamino-6benzil-oxi-metil-5-(2.4-diklór-fenil)-pirimidint feloldunk 75 ml ecetsavas 47%-os hidrogén-bromidban, és a keveréket 100 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. a képződött dihidrobromid-sót leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk (6 g).
0,43 g fenti dihidrobromid-sót feloldunk 4 ml dimetil-szulfoxidban. és cseppenként hozzáadagolunk 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonátot 10 ml vízben oldva, majd 30 perc eltelte után a kiváló csapadékot leszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk és vákuumban szántjuk. Ily módon 0.25 g kívánt terméket nyerünk, op: >270 ’C (bomlik).
2. 2,4-Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-fluor-metilpirimidin előállítása
I, 04 g előző pont szerint előállított vegyületet feloldunk 4,5 ml tetrametilén-szulfonban, és hozzáadunk 1 g cézium-fluoridot, a kapott keveréket 100 ’C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, 19:1:0,1 - diklór-metán/metanol/trietil-amin). amikoris a cím szerinti vegyületet nyerjük, amit etanolból átkristályosítunk.
Kitermelés: 0,19 g
Op:210-211 ’C.
54. példa
2.4- Díamino-5-[2-któr-5-(N,N-dimetil-szulfamoil)fenilJ-6-metil-pirímidin előállítása
7. 2,4-Diamino-5-(2-klór-5-nitro-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
II, 84 g 22. példa szerinti 2.4-diamino-5-(2-klór-fe1
HU 211 677 A9 nil)-6-metil-pirimidint feloldunk 100 ml koncentrált kénsavban, hozzáadunk 5,1 g kálium-nitrátot, szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd a kapott oldatot jégre öntjük, és 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 13,9 g kívánt terméket nyerünk.
Op: 236-240 ’C.
2. 2,4-Diamino-5-(5-amino-2-klór-fenil)-6-metilpirimidin előállítása
13,9 g előző pont szerint előállított vegyületet feloldunk 500 ml ecetsavban, és 0,28 g PtO2 jelenlétében hidrogénnel redukáljuk. A keveréket Hyflo-n átszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük a terméket extraháljuk etil-acetáttal, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHClj —> 40% MeOH/CHClj), amikoris a kívánt terméket nyerjük, mennyisége 6 g.
Op:117-121 ’C.
3. 2,4-Diamino-5-(2-klór-5-N,N-dimetil-szulfamoilfenilfó-metil-pirimidin előállítása
0,25 g előző pont szerint előállított vegyületet 0,8 ml vízben és 0,5 ml koncentrált sósavban feloldunk, a kapott oldatot 10 ’C alá hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml vízben oldott 0,07 g nátrium-nitritet. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük majd 5 ’C-ra lehűtjük, 0,05 g réz-kloridot és 5.14 mól SO2-t (0,97 ml ecetsavban) adagolunk hozzá, és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután szűrjük, mossuk vízzel, amikoris 0,23 g szulfonil-kloridot nyerünk.
0,16 g szulfonil-kloridot feloldunk 2 ml THF-ben, hozzáadunk 2 ml vizes dimetil-amint. egy éjszakát át keverjük, majd az oldatot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (SiO2, 2% OH/CHClj), amikoris 0,047 g kívánt terméket nyerünk.
Op: 283-285 ’C.
55. példa
2,4-Diamino-5-( 3,5-diklór-fenil )-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,5-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op: 228-230 ’C.
56. példa
2,4-Diamino-5-( 2,3-diklór-fenil )-6-hidroxi-pirimidin előállítása
/. Etil-2-ciano-2-(2,3-diklór-fenil)-acetát előállítása ml etanolhoz keverés közben kis részletekben
1,2 g nátriumot adagolunk. A nátrium teljes feloldódása után a kapott oldathoz 25 ml dietil-karbonátban oldott 9,4 g 2,4-diklór-fenil-acetonitrilt adagolunk cseppenként, majd a reakciókeveréket addig melegítjük, amíg az etanol ledesztillál. Az adagolás sebességét úgy szabályozzuk, hogy azonos legyen a desztilláció sebességével. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 4 órán át melegítjük és desztilláljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 300-300 ml víz és EtOAc között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (5 g, 39%).
2. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-hidroxi-pirimidin előállítása
1,2 g (0,052 mól) nátriumot kis részletekben keverés közben 50 ml vízmentes etanolhoz adagolunk. A nátrium teljes feloldódása után 3,69 g (0,039 mól) guanidin-hidrokloridot, majd 5 g (0,0195 mól) etil-2ciano-(2,3-diklór-fenil)-acetátot adagulunk hozzá, és a kapott keveréket 8 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd az etil-alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot EtOAc és víz között megosztjuk. Az EtOAc réteget 2 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk, az extraktumot 2 n sósavval hűtés közben semlegesítjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. Ily módon 0,22 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 275 ’C (bomlik).
Analízis adatok 0,25% hidrátra számolva; számított: C% = 43,56, H% = 3,09, N% = 20,33;
mért: C% = 43,76, H% = 3,09, N% = 20,03.
57. példa
2,4-Diamino-5-(2,4,5-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
a. ) 2-(2,4-diklór-fenil)-3-oxo-butironitril előállítása g (161 mmól) 2,4-diklór-fenil-acetonitrilt feloldunk 35 ml vízmentes etil-acetátban, és cseppenként
4,9 g (213 mmól) fémnátriumból és 60 ml vízmentes etanolból in situ készített nátrium-etoxidhoz adagoljuk. Az így kapott reakciókeveréket visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és az etanolt elpárologtatjuk. A kapott sárga anyagot vízben oldjuk, az oldatot kétszer éterrel extraháljuk, a vizes réteget lehűtjük és sósavval megsavanyítjuk. A nyers terméket éterrel extraháljuk, amikoris 23,31 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában.
b. ) 2,4-Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
23,24 g 2-(2,4-diklór-fenil)-3-oxo-butironitrilt feloldunk 400 ml vízmentes toluolban, és visszafolyatjuk, eközben 280 ml etilén-glikolt és 8 g (42 mmól) p-toluol-szulfonsavat adagolunk hozzá 4 óra leforgása alatt Dean-Stark edény alkalmazásával. Ezután a keveréket lehűtjük, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 24 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában.
HU 211 677 A9
19,1 g (200 mmól) finomra őrölt guanidin-hidrokloridot adagolunk 5 g (218 mmól) fémnátriumból és 500 ml vízmentes etanolból in situ előállított etanolos nátrium-etoxidhoz, majd 10 ml vízmentes etanolban oldott 25 g (92 mmól) ketált adagolunk hozzá. A kapott keveréket visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanolt elpárologtatjuk, a nyers terméket acetonból átkristályosítjuk, amikoris 17,23 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 222-222,5 ’C.
c.) 2,4-Diamino-5-(2,4-diklór-5-nitro-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
6,5 g (64 mmól) finomra őrölt kálium-nitrátot adagolunk 150 ml koncentrált kénsavban oldott 17,23 g (64 mmól) 2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metil-pirimidinhez. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd jéggel elkevert nátrium-hidrogén-karbonáthoz öntjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátot eltávolítjuk, amikoris
30,86 g sárga színű szilárd anyagot nyerünk. Az így kapott nyers termékből 7 g-ot szilikagélen flash-kromatografálunk (etil-acetát), amikoris 4,81 g cím szerinti tiszta terméket nyerünk.
d. ) 2.4-Diamino-5-(5-amino-2,4-diklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
4,8 g (15 mmól) 2,4-diamino-5-(2,4-diklór-5-nitrofenil)-6-metil-pirimidint feloldunk 18 ml jégecetben, a kapott oldathoz 10 mg Adam-féle katalizátort adagolunk, és atmoszferikus nyomáson 4 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, az ecetsavat eltávolítjuk, a visszamaradó színtelen folyadékot etil-acetátban oldjuk és háromszor vízzel mossuk. Az etil-acetátot ezután elpárologtatjuk, amikoris 2,64 g (9 mmól) fehér színű szilárd anyagot nyerünk.
e. ) 2.4-Diamino-5-(2.4-triklór-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
1,95 g (7 mmól) 2,4-diamino-5-(5-amino-2,4-diklór-fenil)-6-metil-pirimidint feloldunk 6 ml koncentrált sósav és 6 ml víz keverékében, majd lehűtjük 10 °C-ra. Hozzáadunk cseppenként hidegen 3,6 ml vízben oldott 0.5 g (7 mmól) nátrium-nitritet, és a hőmérsékletet 10 °C értéken tartjuk. A keveréket ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd ismételten lehűtjük, és cseppenként hozzáadagolunk 50 ml koncentrált sósavban oldott 1,7 g (17 mmól) réz(I)-kloridot. Ekkor szürke színű szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk és szárítunk. Az így kapott 2,3 g nyers terméket etil-acetátban oldjuk, ammónium-hidroxiddal kétszer és telített sőoldattal egyszer mossuk. Ezután az etil-acetátot elpárologtatjuk, amikoris 2,04 g szürkésfehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet 10% metanolkloroform oldatból átkristályosítunk. Ily módon 55 g (2 mmól) tiszta terméket nyerünk.
Op: 262 ’C (bomlik).
58. példa
4-Amino-2-(etil-amino)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
0,1 g nátriumot feloldunk 10 ml etanolban és a kapott nátrium-etoxid oldathoz 1 g etil-guanidin-szulfátot adagolunk, 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,486 g
3.2. példa szerint nyert enol-étert, és a keveréket visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, CHC13), amikoris 0,11 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op: 149-152 ’C.
59. példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-ciano-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 53. példa szerint előállított 2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-bróm-metil-pirimidin és nátrium-cianid DMF-ben végzett reakciójával nyerjük.
Op: 249-251 ’C.
60. példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-dimetil-aminometil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 53. példa szerint nyert
2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-bróm-metil-pirimidinből állítjuk elő dimetil-aminnal való reakcióval etanolban, szobahőmérsékleten.
Op: 170-172 ’C.
61. példa
2.4- Diammo-5-(2,4-diklór-fenil)-6-ciano-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 48. példa szerint előállított vegyületből trifluor-ecetsavanhidriddel piridinben végzett reakcióval nyerjük.
Op: 249 ’C.
62. példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-4-fluor-fenil)-6-tnetil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-klór-4-fluor-fenil-acetonitrilből kiindulva, amelyet 2-klór-4-fluor-toluolból nyertünk.
Op: 238 ’C.
63. példa
2.4- Diamino-5-(3,4-diklór-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op: 204-206 ’C64. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-etil-pinmidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő etil-propionátból kiindulva.
HU 211 677 A9
Op: 228-230 ’C.
65. példa
2.4- Diarnino-5-(2,4-difluor-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-difluor-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op: 291-296 ’C.
66. példa
2.4- Diamino-5-(2-naftil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-naftil-acetonitrilból kiindulva.
Op: 221-222 ’C.
67. példa
2.4- Diamino-5-( 1-naftil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 1-naftil-acetonitrilből kiindulva.
Op: 224-225 ’C.
68. példa
2-Hidroxi-4-amino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint előállított vegyület és nátrium-nitrit 1 n H2SO4-gyel készült oldatával végzett reakcióval állítjuk elő a visszafolyatás hőmérsékletén, amikoris a 21B.d. szerinti vegyületet nyerjük, és ebből kromatografálással választjuk el a kívánt vegyületet.
Op: 330-334 ’C.
69. példa
2-Amino-4-etoxi-5-(2,4-diklór-fenil)-6-metil-tio-pirintidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 32.4. példa szerint nyert vegyületből állítjuk elő metán-tiol-nátriumsóval végzett reakcióval etanolban.
Op. J 23-124 ’C.
70. példa
2.4- Diamino-5-(2.3,5-triklór-fenil)-6-hidmxi-metilpiriniidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerinti vegyületből nyerjük trimetil-szilil-jodiddal végzett reakcióval szulfolánban 80 ’C hőmérsékleten,
Op: 101-105 ’C.
77. példa
2.4- Diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-fluor-metilpirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírtak szerint 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-hidroximetil-pirimidinből nyerjük.
Op: 215-217 ’C.
72. példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-6-karbamoil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 61. példa szerinti vegyületből koncentrált kénsavval végzett reakcióval nyerjük szobahőmérsékleten.
Op:298-299 ’C.
73. példa
2.4- Diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin-6-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 46. példa szerint előállított vegyületből nyerjük kálium-permanganátos reakcióval.
Op: 227 ’C.
74. példa
Etil-2,4-diamino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin-6karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 73. példa szerint előállított vegyületből nycijük etanolban végzett visszafolyatással koncentrált kénsav jelenlétében.
Op: 177,5 ’C.
75. példa
2.4- Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-dibfOm-metilpirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15. példa szerint előállított vegyületből nyerjük 2 ekvivalens NBS alkalmazásával CCl4-ben AIBN mint iniciátor alkalmazásával. A cím szerinti vegyületet a 43. példa szerinti vegyülettel képzett keverékből kromatografálással választjuk el.
Op: 270 ’C (bomlik).
76. példa
2-Dimetil-amino-4-amino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
Op:151’C.
77. példa
2-Dimetil-amino-4-amino-5-(3,4-diklór-fenil)-6metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,4-diklór-fenil-acetonitrilből kiindulva.
78. példa
2-N-Piperidil-4-amino-5-(2.4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 76. példában leírtak szerint 1-piperidin-karboxamidin-szulfátból (Bader) kiindulva.
Op: 169 ’C.
79. példa
2-Metil-amino-4-amino-4-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 58. példában leírtak szerint nyerjük 1-metil-guanidin-hidrokloridból kiindulva.
HU 211 677 A9
Op: 155-157 ’C.
80. példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-bróm-fertil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírtak szerint nyerjük diazóniumsóval és rész(I)-bromiddal végzett reakcióval.
Op: 212-216 ’C81. példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-jód-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírtak szerint nyerjük diazónium-sóval és kálium-jodiddal végzett reakcióval.
Op: 232-234 ’C.
82. példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-ciano-fe>iil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírtak szerint állítjuk elő diazónium-sóval és réz(I)-cianiddal végzett reakcióval.
Op: 239-241 ’C.
83. példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-fluor-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírtak szerint nyerjük diazónium-tetrafluoro-boráttal végzett reakcióval.
Op: 195-197 ’C.
84. példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-metil-tio-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírtak szerint állítjuk elő diazónium-sóval és metán-tiollal végzett reakcióval rézpor jelenlétében.
Op:194-198 ’C.
85. példa
2-Ainino-4,6-di(metil-tio)-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
Acím szerinti vegyületet a 32.4. példa szerint előállított vegyületből metán-tiol-nátriumsóval, trisz[2-(2metoxi-etoxi)-etil]-amin és rézpor jelenlétében végzett reakcióval állítjuk elő.
Op: 164-165 ’C.
86. példa
2.4- Diamino-5-(2-klór-5-metánszulfonil-amino-fenil)-6-metil-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példa szerint előállított 2,4-diamino-5-(2-klór-5-amino-fenil)-6-metil-pirimdinból nyerjük metánszulfonil-kloriddal piridinben végzett reakcióval.
Op:234-240 ’C.
87. példa
2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-l-metil-pirimidinium-jodid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint előállított vegyületből nyerjük metil-jodiddal.
Op: 280-284 ’C.
88. példa
2-Amino-4-metil-amino-5-(2,3-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21B.g. pont szerint állítjuk elő metil-aminnal etanolos közegben.
Op: 233-237 ’C.
89. példa
2-Amino-4-dimetil-amino-5-( 2,3-diklór-fenil)-pirimidin-hidroklorid előállítása A cím szerinti vegyületet a 21B.g. pont szerint állítjuk elő dimetil-aminnal etanolos közegben, majd a kapott vegyületet hidroklorid-sóvá alakítjuk.
Op:295-300 ’C.
90. példa
2-Amino-4-klór-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21B.f. példa szerint állítjuk elő 5-(2,4-diklór-fenil)-izocitozinból.
Op:215-216’C.
91. példa
2-Amino-4-nietil-amino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 90. példa szerint előállított vegyületből nyerjük metil-aminnal végzett reakcióban etanolban.
Op: 189-190 'C.
92. példa
2-Amino-4-dimetil-amino-5-(2,4-diklór-fenil)-pirimidin-hidroklórid előállítása A cím szerinti vegyületet a 90. példa szerint nyert vegyületből állítjuk elő dimetil-aminnal etanolos közegben végzett reakcióval, majd a kapott terméket hidroklorid-sóvá alakítva.
Op:297-301 C.
93. példa
2-Amino-4-piperidino-5-(2.4-diklór-fenil)-pirimidin-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 90. példa szerint előállított vegyületből nyerjük piperidinnel etanolban végzett reakcióval, majd a kapott vegyületet hidroklorid-sóvá alakítva.
Op: 303 ’C (bomlik).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az 1., 2., 3„ 4., 14. és 16. példa szerint előállított vegyületek, valamint ezek sói, amelyeket az (1), (2), (3), (4), (5) és (6) képlettel írunk le.
HU 211 677 A9
Példa száma Oldószer Mért értékek
1 CDC13 7,56 (d, IH), 7,18 (d, IH), 4,65-4,50 (br.s, 2H), 3,88 (t,4H), 2,5 (t, 4H), 2,36 (s, 3H)
2 DMSO-d6 3,06 (s, 3H, -OMe), 3,8 (d, 1H, J 12,5 Hz, -CH2OMe), 3,9 (d, IH, J 12,5 Hz, -CHjOMe), 5,98 (br.s, 2H, -NH2), 6,1 (br.s, 2H, -NH2), 7,32 (d, IH, J 2,5 Hz, 6’ -H), 7,78 (d, IH, J 2,5 Hz, 4’ -H)
3 DMSO-d6 7,8 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7,36 (d, IH), 6,33-6,23 (br.s, 2H), 3,68 (t, 4H), 2,32 (t, 4H), 2,2 (s, 3H)
4 DMSO-d6 6,40 (s, 2H), 6,55 (s, 2H), 7,35 (s, IH), 7,80 (s, IH)
5 DMSO-d6 8,6 (s, IH), 7,49 (s, IH), 6,4-6,3 (br.s, 2H), 6,25-6,15 (br.s, 2H)
6 DMSO-dg 1,70 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,30 (s, IH), 7,75 (s, IH)
7 CDClj 7,55 (d, IH), 7,18 (d, IH), 4,75-4.58 (br.s, 2H), 3,9-3,7 (m, 8H)
8 CDClj 7,55 (d, IH), 7,18 (d, IH), 4,56-4,50 (br.s, 2H), 3,2 (s, 6H)
9 DMSO-d6 7,79 (d, IH), 7,67 (s, IH), 7,36(d, IH), 6,47-6,27 (br.s, 2H), 3,72-3,57 (m, 8H)
10 DMSO-d6 7,78 (d, IH), 7,64 (s, IH), 7,35 (d, IH), 3,08 (s, 6H)
11 CDC13 7,51 (d, IH), 7,17 (d, IH), 4,40-4,22 (br.s, 2H), 3,82 (t, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,0 (s, 3H)
12 DMSO-d6 8,28 (s, IH), 6,18-6,04 (br.d,4H), 2,1 (s, 3H)
13 CDClj 7,51 (d, IH), 7,18 (d, IH), 4,36-4,22 (br.s, 2H), 3,16 (s, 6H), 2,0 (s, 3H)
14 DMSO-d6 6,10 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,15 (d, IH), 7,30 (t, IH), 7,55 (d, IH)
15 DMSO-d6 1,70 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,15 (d, IH), 7,30 (t, IH), 7,55 (d, IH)
16 DMSO-d6 3,04 (s, 3H,-OMe), 3,76 (d, 1H,J 12 Hz, -CH2OMe), 3,85 (d. 1H,J 12 Hz, -OCH2OMe), 5,84 (br.s, 2H, -NH2), 6,05 (br.s, 2H, -NH2), 7,22 (dd, IH, J 7,5,1,5 Hz, 6'-H), 7,38 (dd, 1H,J7,5 Hz,5’-H), 7,6 (dd, 1H,J7,5, 1,5 Hz, 4 -H)
17 DMSO-dg 7,3-8,0 (m, 8H), 6,0-6,1 (br.s, 2H), 5,2-5,4 (br.s, 2H)
18 DMSO-d6 4,75 (2xdd, 2H, J 47, 15 Hz, -CH2F), 5,95 (br.s, 2H, -NH2), 6,15 (br.s, 2H, -NH2), 7,25 (dd, 1H, J 7,5,1,0 Hz, 6’-H), 7,39 (dd, 1H, J 7,5 Hz), 7,64 (dd, IH, J 7,5, 1,0 Hz)
19 DMSO-d6 4,43 (d, IH, J 11 Hz), 4,53 (d, IH, J 11 Hz), 5,95 (br.s,2H), 6,12 (br.s. 2H), 6,7 (m, 2H), 6,85 (dd, IH, J 7 Hz), 7,1-7,4 (m, 4H), 7,55 (dd, IH, J 7, 1 Hz).
20 DMSO-dg 4,4 (d, 1H,J 12 Hz, -CH2OPh), 4,52 (d, 1H,J 12 Hz,-CH2OPh), 5,92 (br.s, 2H, -NH2), 6,12 (br.s, 2H, -NH2), 6,69 (dd, IH, J 7,5,1,0 Hz, 6’-H), 6,85 (dd, IH, J 7,5 Hz, 5’-H), 7,10-7,35 (m, 5H,-OPh), 7,55 (dd, IH, J 7,5, 1,0 Hz, 4’-H)
21 DMSO-d6 7,52 (s, IH), 7,15-7,75 (m, 3H), 6,02 (br.s, 4H, 2x-NH2)
25 DMSO-d6 6,07 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,25 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,63 (s, IH)
26 DMSO-d6 3,88 (d, 1H, J 11 Hz), 4,0 (d, 1H, J 11 Hz), 4,3 (s, 2H), 5,9 (br.s, 2H), 6,1 (br.s, 2H), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,2-7,35 (m, 4H), 7,4 (dd, 1H, J 8, 2,5 Hz), 7,62 (d, IH, J 2,5 Hz)
28 DMSO-d6 6,25 (s, 2H), 6,50 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, IH)
29 DMSO-d6 5,85 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,25 (s, IH), 7,35 (s, IH), 7,7 (s, IH)
30 CDClj 7,53-7,12 (m, 4H), 4,48-4,30 (br.s, 2H), 3,81 (t, 4H), 2,46 (t, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,03 (s, 3H)
32 CDCI3 7,38 (d, IH), 7,2 (dd, IH), 7,08 (d, IH), 8,2 (br.s, 2H)
33 DMSO-d6 7,7 (d, IH), 7,48 (dd, IH), 7,29 (d, IH), 6,45 (br.s, 2H), 6,2 (br.s, 2H)
34 CDCl, 7,5 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,18 (d, IH), 5,25 (br.s, 2H), 2,44 (s, 3H)
35 CDCl, 7,52 (d, IH), 7,32 (dd, IH), 7,21 (d, IH), 5,08 (br.s, 2H), 4,66 (br.s, 2H), 2,42 (s, 3H)
36 DMSO-dg 1,9 (s, 3H, 6-CH3), 2,2 (s, 3H, N, -Me), 2,25-2,40 (m, 4H, -Ν N-), 3,553,75 (m, 4H, -Ν N-), 5,85 (2H, br.s, -NH2), 7,2 (d, 2H, J 1,5 Hz, 2’, 6’-H), 7,52 (dd, IH, J 1,5 Hz,4’-H)
56 DMSO-d6 7,58 (dd, IH), 7,45 (dd, IH), 7,35 (d, IH), 7,24 (br.s, IH), 3,35 (br.s, 2H), 3,96 (br.s, 2H)
57 DMSO-d6 1,8 (s, 3H), 5,8 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,53 (s, IH), 7,92 (s, IH)
! 58 1 DMSO-d6 7,78 (d, IH), 7,59 (s, lH),7,36(d, IH), 6,60-6,47 (br.t, IH), 6,25-6,03 (br.s, 2H), 3,25 (q, 2H), 1,1 (t, 3H)
HU 211 677 A9
A fenti NMR adatoknál a rövidítések jelentése a következő:
s - szingulett, d = dublett, dd = dublett dublettja, t triplett, q - quadruplett, m - multiplett, br.s - széles szingulett, br.t - széles triplett.
Biológiai vizsgálat
Glumatát felszabadulás gátlása és patkány máj
DHFR gátlása
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatását vizsgáltuk a veratrinnal előidézett glutamát felszabadulására patkányok agy metszeteinél a következő irodalmi helyen leírt módszer szerint: Epilepsia 27(5):490-497, 1986. A DHFR aktivitás gátlásának vizsgálatát a következő irodalmi helyen leírt vizsgálat módosított változata szerint végeztük: Biochemical Pharmacology, 20, 561-574, 1971.
A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban közölt IC50 adatok azt a hatóanyag koncentrációt jelentik, amelyek 50%-os mértékben gátolják (a) a veratrinnal előidézett glumatát-felszabadulást és (b) a DHFR enzim aktivitást.
1. táblázat
Példa száma 1CÍO (pmól) Glumatát felszabadulás 1C5O (pmól) Patkány máj DHFR (P95 határok)
] 1,18 (0,50-2,60) >100
0,56 (0,23-1,37) 33 (27,00-40,00)
3 2.15(0,90-5,10) >100
4 0.33 (0,196-0,566) >30<100
5 3.50(1.10-10,40) ca
6 0.70(0,40-1.50) 0,51 (0,36-0,73)
7 <10,00 >10,0
8 <10.00 >10.0
9 <10,00 >100,00
10 <10,00 >100,00
11 4,80 (2,30-10,20) >100,00
12 <10,00 >100,00
13 <10 >100,00
14 3,1 (2,1-4,6) >100,00
15 2,7 (1,0-7,2) 8,7 (5,2-14,7)
16 3,2(1,7-6,1) >100
17 2,4(1.00-5.80) 4,9 (3,90-6,20)
18 <10,00 ca
19 2,6 (0,80-8,50) >100,00
20 4,2 (1,20-15,30) 17,50 (9,80-31,40)
21 11,5 (4,80-27,60) 16,01 (12,05-21,282)
22 2,80 (0.80-9.80) 23.800(9,00-61,00)
23 8,70(2,60-29,10) 20,940 (9,00-61,00)
24 2.10(0,90-4,80) 15,10(11,00-20,70)
25 4,10(1,10-15.50) >100,00
Példa száma IC,0 (gmól) Glumatát felszabadulás IC50 (gmól) Patkány máj DHFR (P95 határok)
26 ca 3,00 10,00
27 ca 10,00 100,00
28 4,6(1,60-13,30) 46,10(14,30-148,90)
29 1,57 (0,94-2,62) 0,53 (0,348-0,812)
Toxikológiai vizsgálat
Az 1. példa szerint előállított vegyületet intravénásán adagoltuk 6 hím és 6 nőstény Wistar patkánynak naponta 15 mg/kg/nap maximális dózisig. 2,5 mg/kg/nap dózis értékig semmiféle hatás nem volt megállapítható.
A 2. példa szerint előállított vegyület hatását patkányoknál és kutyáknál is vizsgáltuk. Patkány esetében
2,5 mg/kg/nap dózisig hatás nem volt megállapítható, kutyák esetében ez az érték 14 mg/kg/nap dózis volt.
Gyógyszerkészítmények előállítása
1. példa
Tabletta előállítása
Összetétel
1. példa szerinti vegyület 150 m
Laktóz 200 m
Kukorica keményítő 50 m
Poli( vinil-pirrolidon) 4 m
Magnézium-sztearát 4 m
A hatóanyagot elkeverjük a laktózzal és a keményítővel, és a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A kapott granulátumokat szárítjuk, magnéziumsztearáttal elkeverjük és tablettákká sajtoljuk.
B: Injekció készítmény (I)
Valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyület sóját steril, injekciós célra alkalmas vízben oldjuk.
Intravénás injekció készítmény (II)
Hatóanyag 0,2 g
Steril, foszfát-pufer (pH - 9,0) 10 ml-ig
Az 1. példa szerint előállított vegyület sóját a foszfát-puffer túlnyomó részében 35-40 ’C hőmérsékleten oldjuk, majd a kívánt térfogatig kiegészítjük, szűrjük, steril mikroporózus szűrőn át 10 ml-es üvegfiolába (I típus) majd sterilen zárjuk.
A következő példákban hatóanyagként (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
C. Kapszula készítmény
A) kapszula készítmény
A kapszula készítményt úgy állítjuk elő, hogy az alkotókat egymással elkeverjük és kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük.
mg/kapszula (a) Hatóanyag 250 (b) Laktóz Β. P. 143 (c) Nátrium-keményítő-glikolát 25 (d) Magnézium-sztearát 2
420
HU 211 677 A9
B) kapszula készítmény mg/kapszula
(a) Hatóanyag 250
(b) Makrogél 4000 BP 350
600
A kapszula készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a makrogél 4000 BP-t megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk és kétrészes kemény zselatin
kapszulákba töltjük.
B kapszula készítmény (szabályozott felszabaduló-
sú készítmény) mg/kapszula
(a) Hatóanyag 250
(b) Mikrokristályos cellulóz 125
(c) Laktóz BP 125
(d) Etil-cellulóz 13
513
A szabályozott felszabadulású készítményt úgy állítjuk elő, hogy az (a) - (c) összetevőket extrudáljuk, majd a kapott extrudátumot formázzuk és szárítjuk, A szárított pelleteket etil-cellulózzal, mint szabályozott felszabadulást biztosító membránnal bevonjuk és kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Szirup készítmény Hatóanyag 0,2500 g
Szorbit oldat 1,5000 g
Glicerin 1,0000 g
Nátrium-benzoát 0,0050 g
ízanyag 0,0125 ml
Tisztított víz 5,0 ml-ig
A nátrium-benzoátot a tisztított víz egy részében
feloldjuk, hozzáadjuk a szorbit oldatot, majd a hatóanyagot. A kapott oldatot a glicerinnel elkeverjük és tisztított vízzel a kívánt térfogatra feltöltjük.
Kúp készítmény
Összetétel mg/kúp
Hatóanyag (63 pm)* 250
Kemény zsír. BP (Witepsol H15 -
Dynamit Nobel) 1770 2020
A felhasznált hatóanyag szemcsemérete 90%-ban 63 gm-es vagy annál kisebb.
A Witepsol H15 egy-ötöd részét max. 45 ’C-on felolvasztjuk egy gőzfűtésű edényben. A hatóanyagot 200 pm lyukbőségű szitán átszitáljuk, keverés közben az olvadt anyaghoz adagoljuk, a keveréshez vágófejjel ellátott Silverson eszközt használunk és a keverést a teljes homogenitásig végezzük. Ezután a hőmérsékletei 45 ’C-on tartva beadagoljuk a maradék
Witepsol Hl5-öt és a szuszpenziót a teljes homogenitásig keverjük. A szuszpenziót ezután 250 pm lyukbőségű acél szitán átengedjük és keverjük közben hagyjuk 40 ’C-ra lehűlni. 38—40 ’C hőmérsékleten 2,02 g alikvot részeket alkalmas műanyag formába öntjük és a kapott kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. 2,4-Diamino-5-(2,3-diklór-fenil)-6-fluor-metilpirimidin és 2,4-diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-fluor-metil-pirimidin valamint ezen vegyületek savaddíciós sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amely só valamely következő savval alkotott só: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, citromsav, borkősav, foszforsav, tejsav, piruvinsav, ecetsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, oxál-ecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-touloszulfonsav, benzolszulfonsav vagy izetionsav.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely 2,4-diamino-5(2,3-diklór-fenil)-6-fluor-metil-pirimidin-t vagy 2,4diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-fluor-metil-pirimidin-t vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal együtt.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely sóként valamely következő savval előállított sót tartalmaz: sósav, hidrogén-bromid. kénsav, citromsav, borkősav, foszforsav, tejsav, piruvinsav, ecetsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, oxál-ecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-touloszulfonsav, benzolszulfonsav vagy izetionsav.
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypontok szerinti gyógyszerkészítmény orális adagolásra alkalmas formában.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tabletta vagy kapszulakészítmény formájában, amelyek mindegyike meghatározott mennyiségű 2,4-diamino-5(2,3-diklór-fenil)-6-fluor-metil-pirimidin-t vagy 2,4diamino-5-(2,3,5-triklór-fenil)-6-fluor-metil-pirimidin-t vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal együtt.
  8. 8. A 4. vagy 5. igénypontok szerinti gyógyszerkészítmény parenterális adagolásra alkalmas formában.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény egységdózis formájában.
    HU 211 677 A9 Int. Cl.6: A 61 K 31/505
HU95P/P00740P 1988-12-07 1995-07-03 Pharmacologically active cns compounds HU211677A9 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888828620A GB8828620D0 (en) 1988-12-07 1988-12-07 Pharmaceutically active cns compounds
GB898908561A GB8908561D0 (en) 1989-04-14 1989-04-14 Pharmaceutically active cns compounds
GB8918893A GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Pharmacologically active cns compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211677A9 true HU211677A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=27264228

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896444A HUT55764A (en) 1988-12-07 1989-12-06 Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00740P HU211677A9 (en) 1988-12-07 1995-07-03 Pharmacologically active cns compounds
HU95P/P00754P HU211974A9 (en) 1988-12-07 1995-07-03 Pharmaceutically active cns compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896444A HUT55764A (en) 1988-12-07 1989-12-06 Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00754P HU211974A9 (en) 1988-12-07 1995-07-03 Pharmaceutically active cns compounds

Country Status (36)

Country Link
US (7) US5597828A (hu)
EP (8) EP1681058A3 (hu)
JP (1) JP2795498B2 (hu)
KR (1) KR0145308B1 (hu)
CN (5) CN1052306A (hu)
AP (1) AP164A (hu)
AT (4) ATE384703T1 (hu)
AU (5) AU669929B2 (hu)
CA (2) CA2271566C (hu)
CY (1) CY2139B1 (hu)
DD (1) DD292250A5 (hu)
DE (4) DE68929540T2 (hu)
DK (2) DK175796B1 (hu)
ES (4) ES2194884T3 (hu)
FI (4) FI895821A0 (hu)
GE (1) GEP19970891B (hu)
GR (1) GR3022031T3 (hu)
HK (1) HK1004092A1 (hu)
HU (3) HUT55764A (hu)
IE (1) IE80711B1 (hu)
IL (7) IL111627A (hu)
LT (1) LT3415B (hu)
LV (1) LV10442B (hu)
MC (1) MC2076A1 (hu)
MX (1) MX9203422A (hu)
MY (1) MY115951A (hu)
NO (4) NO178926C (hu)
NZ (4) NZ244881A (hu)
OA (1) OA09148A (hu)
PH (1) PH31658A (hu)
PL (1) PL162957B1 (hu)
PT (1) PT92502B (hu)
RU (2) RU2121998C1 (hu)
SG (1) SG43314A1 (hu)
SK (2) SK689889A3 (hu)
UA (2) UA41245C2 (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB2257363B (en) * 1991-01-30 1994-09-28 Wellcome Found Water dispersible tablets containing acyclovir
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
JPH08504798A (ja) * 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
GB9226377D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU7513794A (en) * 1993-09-10 1995-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
IT1300056B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
ES2346513T3 (es) * 2000-07-24 2010-10-18 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. 5-alquinil pirimidinas sustituidas que tienen actividad neurotrofica.
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
CN1312134C (zh) * 2001-11-19 2007-04-25 巴斯福股份公司 5－苯基嘧啶化合物、包含它们的组合物、其制备方法及其用途
GB0300783D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
EP1751132B1 (de) * 2004-05-19 2008-03-26 Basf Se 2-substituierte pyrimidine und ihre verwendung als pestizide
NZ552397A (en) * 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2117538A1 (en) * 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
EP2284160B1 (en) * 2008-03-31 2013-05-15 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Pyrimidine derivative having cell-protecting activity and use thereof
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013138787A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 The Board Of Regents For Oklahoma State University Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax
DE102013100799A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Endress + Hauser Flowtec Ag Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung
JP6424173B2 (ja) 2013-02-04 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｆｌａｐ調節因子
TWI644899B (zh) * 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
GB2560903A (en) 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
GB202006080D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Cytokine storm syndrome
GB202006076D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE518622A (hu) *
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
CA741825A (en) * 1966-08-30 Stenbuck Paul Propionitrile condensation intermediates
US2594309A (en) * 1952-04-29 Antimalarial agents and method of
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
CH207759A (de) * 1938-03-07 1939-11-30 Mayer & Schmidt Schleifmaschin Feinbohrspindel mit radial verschiebbarem Werkzeugträger.
GB691020A (en) * 1950-02-15 1953-05-06 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof
GB715813A (en) * 1950-06-14 1954-09-22 Wellcome Found Improvements in derivatives of pyrimidine
US2688019A (en) * 1951-08-25 1954-08-31 Burroughs Wellcome Co 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
DE951991C (de) * 1952-01-30 1956-11-08 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins
DE956306C (de) * 1952-01-30 1957-01-17 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins
GB760944A (en) * 1952-11-04 1956-11-07 Wellcome Found Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture
DE1009188B (de) * 1953-05-21 1957-05-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE1670854B2 (de) * 1967-04-20 1977-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
US4005204A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine
US4005203A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine
CH591457A5 (hu) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DK153787C (da) * 1979-06-01 1989-01-16 Wellcome Found Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DK523781A (da) * 1980-11-27 1982-05-28 Wellcome Found Fremgangsmaade til fremstilling af benzylpyrimidiner samt mellemprodukt for disse
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4496549A (en) * 1983-01-17 1985-01-29 American Cyanamid Company Treatment of malaria with antibiotics
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3411571A1 (de) * 1984-03-29 1985-10-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyrimidine
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
EP0257102B1 (en) * 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
DE3620841A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 4-aminopyrimidinderivate
FR2602507B1 (fr) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
PT89780A (pt) * 1988-02-23 1989-10-04 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina
JPH01308229A (ja) * 1988-02-23 1989-12-12 Glaxo Group Ltd 複素環誘導体
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IE893894L (en) 1990-06-07
AP8900155A0 (en) 1990-01-31
UA42885C2 (uk) 2001-11-15
IL111627A (en) 1997-06-10
DE68929554D1 (de) 2008-03-13
EP0715851B1 (en) 2003-04-02
FI955940A (fi) 1995-12-11
EP0727213A3 (en) 1997-09-10
DE68929554T2 (de) 2009-01-29
KR900009610A (ko) 1990-07-05
KR0145308B1 (ko) 1998-07-15
US5597827A (en) 1997-01-28
FI955941A0 (fi) 1995-12-11
NO954490L (no) 1990-06-08
NZ260820A (en) 1996-04-26
EP0372934A3 (en) 1992-07-15
CN1066719C (zh) 2001-06-06
ES2095842T3 (es) 1997-03-01
US5684005A (en) 1997-11-04
SK279988B6 (sk) 1999-06-11
EP0727213B9 (en) 2007-11-07
SK689889A3 (en) 1999-06-11
GEP19970891B (en) 1997-11-27
GR3022031T3 (en) 1997-03-31
IE80711B1 (en) 1998-12-16
SK279977B6 (sk) 1999-06-11
US5591746A (en) 1997-01-07
US5587380A (en) 1996-12-24
CA2271566C (en) 2003-02-04
EP1681058A2 (en) 2006-07-19
EP0727214A3 (en) 1997-10-01
SG43314A1 (en) 1997-10-17
NO304649B1 (no) 1999-01-25
IL114335A0 (en) 1995-10-31
UA41245C2 (uk) 2001-09-17
ES2250967T3 (es) 2006-04-16
DK175796B1 (da) 2005-02-21
EP0372934A2 (en) 1990-06-13
FI955941A (fi) 1995-12-11
LT3415B (en) 1995-09-25
NO954489L (no) 1990-06-08
LV10442A (lv) 1995-02-20
US5597828A (en) 1997-01-28
EP0715851A3 (en) 1997-10-01
EP0727212A2 (en) 1996-08-21
HK1004092A1 (en) 1998-11-13
NZ244880A (en) 1996-03-26
MX9203422A (es) 1992-07-01
EP0727212A3 (en) 1997-10-01
AP164A (en) 1992-01-12
CN1052306A (zh) 1991-06-19
DD292250A5 (de) 1991-07-25
AU639216B2 (en) 1993-07-22
EP0372934B1 (en) 1996-10-23
AU690443B2 (en) 1998-04-23
NO178926C (no) 1996-07-03
CA2271566A1 (en) 1990-06-07
ATE235906T1 (de) 2003-04-15
SK32198A3 (en) 1999-06-11
LTIP269A (en) 1994-10-25
ES2300513T3 (es) 2008-06-16
DE68929460D1 (de) 2003-05-08
ES2194884T3 (es) 2003-12-01
CY2139B1 (en) 2002-06-21
EP0713703A2 (en) 1996-05-29
IL114019A0 (en) 1995-10-31
NO941211D0 (no) 1994-04-05
IL92558A (en) 1996-01-31
FI955939A (fi) 1995-12-11
NO178926B (no) 1996-03-25
MY115951A (en) 2003-10-31
AU4915493A (en) 1994-01-13
NZ244881A (en) 1996-03-26
JP2795498B2 (ja) 1998-09-10
US5635507A (en) 1997-06-03
EP1325916B1 (en) 2008-01-23
NO894887D0 (no) 1989-12-06
CA2004747C (en) 2000-05-30
OA09148A (en) 1991-10-31
CA2004747A1 (en) 1990-06-07
CN1117046A (zh) 1996-02-21
FI955939A0 (fi) 1995-12-11
DE68929460T2 (de) 2003-12-24
HU211974A9 (en) 1996-01-29
ATE384703T1 (de) 2008-02-15
CN1115756A (zh) 1996-01-31
EP1325916A1 (en) 2003-07-09
IL114335A (en) 2000-12-06
EP0713703A3 (en) 1997-10-01
AU5195396A (en) 1996-07-04
CN1066720C (zh) 2001-06-06
PT92502A (pt) 1990-06-29
DE68927368D1 (de) 1996-11-28
NO954489D0 (no) 1995-11-08
NO894887L (no) 1990-06-08
RU2121998C1 (ru) 1998-11-20
DK199900903A (da) 1999-06-24
HUT55764A (en) 1991-06-28
ATE144422T1 (de) 1996-11-15
NO941211L (no) 1990-06-08
DK613289A (da) 1990-06-08
HU896444D0 (en) 1990-02-28
US5712276A (en) 1998-01-27
IL113818A0 (en) 1995-08-31
IL111627A0 (en) 1995-01-24
DK613289D0 (da) 1989-12-06
AU5195596A (en) 1996-07-04
DE68929540D1 (de) 2005-12-01
CN1113487A (zh) 1995-12-20
AU5195696A (en) 1996-07-04
EP0727214A2 (en) 1996-08-21
DK175781B1 (da) 2005-02-21
CN1119099A (zh) 1996-03-27
PH31658A (en) 1999-01-12
AU4596489A (en) 1990-06-14
NO954490D0 (no) 1995-11-08
EP0727213A2 (en) 1996-08-21
DE68927368T2 (de) 1997-03-13
AU669929B2 (en) 1996-06-27
EP1681058A3 (en) 2008-04-16
IL114040A0 (en) 1995-10-31
DE68929540T2 (de) 2006-06-14
MC2076A1 (fr) 1990-10-12
RU2079493C1 (ru) 1997-05-20
PL162957B1 (pl) 1994-01-31
IL92558A0 (en) 1990-08-31
AU5195296A (en) 1996-07-18
LV10442B (en) 1995-08-20
FI895821A0 (fi) 1989-12-05
ATE307585T1 (de) 2005-11-15
NZ231650A (en) 1996-03-26
EP0715851A2 (en) 1996-06-12
EP0727213B1 (en) 2005-10-26
JPH02202876A (ja) 1990-08-10
PT92502B (pt) 1995-08-09
FI955940A0 (fi) 1995-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211677A9 (en) Pharmacologically active cns compounds
US5136080A (en) Nitrile compounds
DE60128343T2 (de) Pyrimidine verbindungen
DE69920509T2 (de) Pyrimidine verbindungen
JP5524084B2 (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤としてのオキシム誘導体
DE60126071T2 (de) 2,4-di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituierte pyrimidinderivate als antineoplastika
EP2887943B1 (en) Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives
RU2091374C1 (ru) Способ получения замещенных 5-арил-пиримидинов
US9040529B2 (en) 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity
JP2003532713A (ja) Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
SI9010607A (en) Pharmacologically active cns compounds
IE20060006A1 (en) Pharmacologically active CNS compounds