LT3415B - Method of preparing pyrimidine derivatives - Google Patents

Method of preparing pyrimidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3415B
LT3415B LTIP269A LTIP269A LT3415B LT 3415 B LT3415 B LT 3415B LT IP269 A LTIP269 A LT IP269A LT IP269 A LTIP269 A LT IP269A LT 3415 B LT3415 B LT 3415B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
diamino
amino
alkyl
compound
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
LTIP269A
Other languages
English (en)
Inventor
Alistair Ainslie Miller
Malcolm Stuart Nobbs
Richard Martin Hyde
Michael John Leach
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888828620A external-priority patent/GB8828620D0/en
Priority claimed from GB898908561A external-priority patent/GB8908561D0/en
Priority claimed from GB8918893A external-priority patent/GB8918893D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of LTIP269A publication Critical patent/LTIP269A/xx
Publication of LT3415B publication Critical patent/LT3415B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Išradimas priklauso pirimidino junginių klasei, tinkančių centrinės nervų sistemos (CNS) susirgimams ir sutrikimams gydyti, pavyzdžiui cerebraliniams išeminiams pažeidimams išvengti, taip pat šiuos junginius turinčioms vaistinėms kompozicijoms ir jų pritaikymui minėtų sutrikimų gydymui ir jų pagaminimo būdams.
pažeidimai
Science,
Glutamatas yra sužadinanti amino rūgštis, kuri veikia kaip neurotransmiteris. Visgi, jei jo tarpląstelinė koncentracija pakankamai aukšta, glutamatas veikia kaip stiprus neurotoksinas, galintis sunaikinti neuronus centrinėje nervų sistemoje (Rothman, Olney (1968) Prog. Brain, Res., 63,69). Glutamato neurotinis veikimas apima visą eilę centrinės nervų sistemos susirgimų ir sutrikimų, tame tarpe cerebralini išeminį pažeidimą, epilepsiją, o taip pat chroninius neurodegeneratyvinius sutrikimus kaip alcmejerio liga, judėjimo sistemos ir Chantingtono chorėja (Meldrum Clinical (1985, 68, II3-I22) . Be to, glutamato neurologinis veikimas apima ir kitus neurologinius sutrikimus, tokius kaip maniakinė depresija, depresija, šizofrenija, neurologinis aukšto spaudimo sindromas, chroninis skausmas, trišakio nervo neuralgija ir migrena.
Europos patentinėje paraiškoje Nr. 2II2I atskleista grupė 3,5 - diamino - 6- /pakeistas fenilas/ - (1,2,4) triazinų, kurie aktyvūs, gydant CNS susirgimus, pavyzdžiui, gydant epilepsiją. Vienas iš junginių, aprašytas šioje paraiškoje, 3,5 - diamino-6 -/2,3 dichloro fenil/ -1,2,4, - triazinas (lamotrigine) kaip buvo parodyta, inhibuoja sužadinančių amino rūgščių, glutamato ir aspartato atpalaidavimą, (Leach ir kt.,
Epilepsia, 27, 4 90-4 97, 198 6, A.A. Miller ir kt., New anticonulsant druges, Ed. Meldrum and Porter, 165-177, 1987).
Šio išradimo autoriai aptiko, kad visa eilė pakeistų pirimidino junginių, kaip apibrėžta I formulėje, yra potencialūs glutamato atpalaidavimo inhibitoriai, tie junginiai yra naudingi gydant anksčiau nurodytus centrinės nervų sistemos susirgimus ir sutrikimus; I formulės pirimidino junginiai yra taip pat aspertato atpalaidavimo inhibitoriai.
Tuo būdu, pagal pirmą šio išradimo aspektą pasiūlyta naudoti I formulės junginius arba rūgšties prisijungimo druskas gaminant medikamentus žinduolių CNS susirgimams ir sutrikimams gydyti arba jų išvengti
I formulėje Rx ir R2 vienodi arba skirtingi ir parinkti iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, ekoksilo, alkilo, alkiltio ir grupės NR1 R11, kurioje R1 ir R11 vienodi arba skirtingi ir parinkti iš vandenilio, alkilo, arilo ir aralkilo arba kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro ciklini žiedą, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau alkilinėmis grupėmis ir pasirinktinai turinti savo sudėtyje kitus heteroatomus; R3 yra vandenilis, alkilas, pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau halogeno radikalais, arba yra aminas, alkilaminas, dialkilaminas, ciano, nitro, halogenas, karbamoilas S(O)n hidroksilas, karboksilas, alkoksilas, alkiltio, alkiltioalkilas, S(O)n alkilas, di(alkiloksi)aikilas,-C(R): NOH arba -COR arba -CO2R, kurioje R yra vandenilis arba alkilas arba grupė CH2X, kur X yra hidroksilas, alkoksilas, ariloksilas, arilalkiloksilas, halogenas, ciano, -NR'r11, kurioje R1 ir R11 turi anskčiau nurodytas reikšmes, S(O)n alkilas, kurioje n lygi I arba 2, arba SC^NR1 R11; kiekvienas iš Rx-R8 yra vienodi arba skirtingi ir kiekvieną parenka iš vandenilio halogeno, alkilo, perhalogenalkilo, ciano, karbamoilo, karboksilas, COR, nitro, amino, alkilsulfonilamino, alkoksilo, S(O)n alkilo, kur n lygu 1 arba 2 arba SO2NR1 R11; arba R4 ir R5 arba R5 ir R6 kartu yra grupė -CH=CH-CH=CH - arba grupė-CH2-CH2-CH2-CH2-, ir šiuo atveju abu R7 ir R8 yra vandenilis; ir pasirinktinai vienas iš azoto atomų piramidino žiede gali būti Nalkilintas arba pasirinktinai gali būti N-oksidu;
be to anksčiau nurodytos alkilo grupės arba alkilą sudarančių grupių fragmentai turi nuo 1 iki 6 anglies atomų, o arilo grupės arba arilą sudarančių grupių ariliniai fragmentai turi 6 arba 10 anglies atomų.
Kai kurie I formulės junginiai yra chiraliniai ir tenka Įvertinti, kad tokiais atvejais į I formulę įeina kaip raceminis mišinys taip ir individualūs tokių junginių enantiomerai. Reikia taip pat įvertinti, kad jei vienas arba daugiau iš Rx, R2 ir R3 yra hidroksilas, jie taip pat gali egzistuoti savo tautomerinėse formose.
I formulės junginių, potencialių glutamato inhibitorių, pageidautina klasė yra ta, kurioje bent vienas iš Rx ir R2 yra aminas, o kitą parenka iš amino, hidroksilo, halogeno, marfolino, piperazinilo, N-alkil-piperazinilo, N, N-dialkilamino, N-alkilamino arba alkiltio;
R3 yra alkilas, pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau halogeno radikalu, arba yra alkilas, alkiltio, vandenilis, hidroksilas, alkoksilas, halogenas, karboksilas, karbamoilas arba grupė CH2X, kurioje X yra hidroksilas, fenoksilas, benziloksilas, alkoksilas, arba alkiltio;
vienas iš R4 ir R5 yra halogenas, o kitą parenka iš halogeno arba vandenilio;
R6 yra halogenas, vandenilis, nitro arba aminogrupė;
R7 yra vandenilis, halogenas, ciano, alkiltio, SO2 R^11 alkilas, nitro arba amino arba metansulfonamido; ir R8 yra vandenilis arba halogenas.
Šiame išradime R3 tinkamiausias yra hidroksilas, aminas, N-alkilaminas, N, N-dialkilaminas, morfolinas, piperazinilas, N-alkilpiperazinilas;
R2 tikamiausias yra chloras, aminas, N, N-dialkilaminas arba piperidinas;
R3 tinkamiausias yra vandenilis, alkilas, metoksimetilas, triftormetilas, benziloksimetilas, fenoksimetilas arba metiitiometilas;
R4 iki R8 yra tinkamiausiai parinkti iš vandenilio ir chloro. Tinkamiausia, kad alkilinis fragmentas turėtų savyje nuo 1 iki 4 anglies atomų.
Naudinga, kad I formulėje bent vienas iš R1 ir R2 būtų aminas, o kitas būtų aminas, piperazinilas, arba Nmetilpiperazinilas, N-alkilaminas, N, N-dialkilaminas; ir R3 būtų vandenilis, metilas, triftormetilas arba metoksimetilas.
Tinkamiausia I formulės savybė yra ta, kad du iš R4, R5 ir R7 būtų chloras, dalinai, tinkamiausia, kad visi R4, R5 ir R7 būtų chloras. Tokie junginiai yra labai potencialūs glutamato atpalaidavimo inhibitoriai. Tinkamiausi grupių NR1 R11 pavyzdžiai yra aminas, Nmetilaminas, N-etilaminas, N, N-dimetilaminas, piperai zinilas, N-metilpiperazinilas, piperidinilas ir morfolinas.
Labiausiai tinkama I formulės junginių klasė yra ta, kurioje R1 parenka iš amino, piperazinilo, Nmetilpiperazinilo, N-morfolino, N, N-dimetilamino ir Netilamino;
R2 yra aminogrupė;
R3 parenka iš triftormetilo, vandenilio, metilo, benziloksimetilo, metoksimetilo ir metiltiometilo;
R4 yra chloras; ir galiausiai nors vienas iš R5, R6 ir R7 yra chloras, o likusius parenka iš vandenilio, chloro ir nitrogrupės; ir R8 yra vandenilis arba R4 ir R8 yra vandenilis, R5 ir R7 abu yra chloras, o R6 parenka iš vandenilio, chloro ir nitrogrupės.
Šiame išradime taip pat pasiūlyta I formulės junginių poklasė, kurioje junginiai nors ir yra potencialūs glutamato atpalaidavimo inhibitoriai, rodo tik silpnus (t. y. IK50 > 20ųm) arba nežymius inhibavimo efektus dihidrofolatreduktozės fermentui. Atitinkamai siūlomo išradimu tinkamiausiame varijante siūlomi I formulės junginiai, kur R1 iki R8 turi anksčiau nurodytas reikšmes, su sąlyga, jeigu R7 yra halogenas, tada
R3 yra vandenilis, perhalogenalkilas, metilas arba metoksimetilas ir / arba
R6 yra nitrogrupė ir / arba
Rx yra N-alkilpiperazinilas, morfolinas, N, Ndimetilaminas, piperazinilas arba N-etilaminogrupė;
arba su sąlyga, jeigu
R6 yra chloras, tai
R4 yra halogenas, ir R3 yra vandenilis, perhalogenalkilas, metoksimetilas, metilas arba halogenas ir / arba Rr yra N-metilpiperazinilas, piperazinilas, morfolinas arba N, N-dimetilaminas arba N-etilaminogrupė.
I formulės junginius galima naudoti žinduolių centrinės nervų sistemos ūmių ir chroninių sutrikimų gydymui arba profilaktikai. Ūmios ligos apima cerebralinę išemiją, kuri gali atsirasti dėl Įvairių priežasčių ir Įvairių atvejų, kaip smūgiai, širdies sostojimas, pooperacinės būklės, neonotalinė hipoksija ir hipoglikemija; ir taip pat arba stuburo arba smegenų fiziniai pakenkimai. Chroniniai neurodegeneratyviniai sutrikimai, kuriuos galima gydyti, apima Alzeheimerlio ligą, Huntington'o chorėją, olivopontocerebralinę atrofiją, judėjimo sistemos sutrikimus. Kitos neurologinės būsenos, kurias galima gydyti I formulės junginiais, apima depresiją, maniakinę depresiją, šizofreniją, chroninius skausmus, epilepsiją, trišakio nervo neuralgiją ir migreną.
Kai kurie šio išradimo pakeisti fenilpirimidinai specialistams žinomĮ kaip pasižymintys priešmaliariniu aktyvumu. Žiūr. pvz., Brit. J. Pharmacol., 6, 185200 1951); JACS 73, 3763-70 (1951). Kiti fenilpirimidinai žinomi iš Chem. Biol. Pteridinos 463-468, (1982) ir Pharmacotherap. Budosinsky, 129-141, (1963), leid. Oldrich Hanc.
Vis tik, kai kurie šio išradimo junginiai yra nauji, ir, atatinkamai šiame išradime pasiūlyti I formulės junginiai ir jų rūgščių prisijungimo druskos, kur R, iki Rg turi aukščiau nurodytas reikšmes, su sąlyga, kad bent vienas iš R4-R8 yra kitoks, negu vandenilis, ir toliau, su sąlyga, kad jeigu Rx ir R2 abu yra aminogrupė, arba jeigu Rx yra hidroksilas ir R2 yra aminogrupė, o R3 yra alkilas arba vandenilis, ir R7 yra vandenilis, tada R4 ir R5 abu yra halogenas.
Kiti nauji šio išradimo junginiai yra tokie junginiai, kuriuose Rx iki R3 ir R8 turi anksčiau nurodytas reikšmes, o vienas iš R4 ar R5 yra kitoks, negu vandenilis, ir R7 yra halogenas, alkilas, perhalogenalkilas, ciano, nitro, amino, alkiltio, S(O)n alkilas arba SO2NR1R11.
Šio išradimo naujų junginių trečia klasė yra tie I formulės junginiai, kuriuose Rx yra morfolinas, piperazinilas, N-alkilpiperazinilas, N, N-dialkilaminas, Nalkilaminas arba alkiltio, o R2-R8 turi anksčiau nurodytas reikšmes.
Šio išradimo naujų junginių ketvirta klasė yra tie I formulės junginiai, kuriuose Rx ir R2 turi anksčiau nurodytas reikšmes, o R3 yra alkoksilas, alkiltio arba alkilas, pakeistas vienu ar daugiau alkilo radikalų, arba yra grupė CH2X, kur X yra alkiltio, ariloksi, arilalkiloksi, alkiloksi arba hidroksilas;
R4 ~ R-6 Yra vienodi arba skirtingi ir kiekvienas parinktas iš vandenilio, halogeno, perhalogenalkilo, ciano, nitro, amino arba alkiltio;
R7 yra halogenas, alkilas, perhalogenalkilas, ciano, nitro, amino arba grupė SO2N(R’’’)2, kurioje R' ’ ' yra alkilas; ir R8 yra vandenilis arba halogenas.
Šio išradimo naujų junginių penkta klasė yra tie I formulės junginiai, kuriuose Rr, R2 ir R4-R6 turi anksčiau nurodytas reikšmes, o R3 yra alkoksilas, ariloksilas, arilalkiloksilas arba alkiltio.
Šio išradimo tinkamiausi nauji junginiai išvardinti žemiau, be to, jų numeriai atitinka pavyzdžių, kuriuose jie sutinkami, numerius:
Nr. Pavyzdžio
1. 4-Amino-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2,3,5-trichlor fenil/-6-trifluormetilpirimidinas.
2. 2,4-Diamino-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6metoksimetilpirimidinas.
3. 4-Amino-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2,3,5-trichlor fenil/-pirimidinas.
4. 2,4-Diamino-5-/2, 3,5-trichlorfenil/-6trifluormetilpirimidinas.
5. 2,4-Diamino-5-/4-nitro-2, 3, 5-trichlorfenil/pirimidinas.
6. 2,4-Diamino-5-/2,3, 5-trichlorfenil/-6metilpirimidinas.
Ί. 4-Amino-2-N-morfolin-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6trifluormetil-pirimidinas.
8. 4-Amino-2-N, N-dimetilamino-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6trifluormetilpirimidinas.
9. 4-Amino-2-morfolin-N-5-/2,3,5-trichlorfenil/pirimidinas.
10. 4-Amino-2-N, N-dimetilamino-5-/2,3,5-trichlorfenil/ pirimidinas.
I
11. 4-Amino-6-metil-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2,3,5trichlorfenil/pirimidinas.
14. 2,4-Diamino-5-/2,3-dichlorfenil/-6-trifluormetilpirimidinas .
15. 2,4-Diamino-5-/2,3-dichlorfenil/-6-metilpirimidinas.
16. 2,4-Diamino-5-/2,3-dichlorfenil/-6metoksimetilpirimidinas.
25. 2,4-Diamino-5-/2,4-dichlorfenil/-6trifluormetilpirimidinas.
26. 6-Benziloksimetil-2,4-diamino-5-/2,4dichlorfenil/pirimidinas.
27. 2-N-metilpiperazinil-4-amino-5-/2,4dichlorfenil/pirimidinas.
28. 2,4-Diamino-5-/2,5-dichlorfenil/-6trifluormetilpirimidinas.
29. 2,4-Diamino-5-/2, 3,5-trichlorfenil/pirimidinas.
36. 4-Amino-5-/3,5-dichlorfenil/-6-metil-2-/4metilpiperazin-l-il/pirimidinas.
58. 4-Amino-2-N-etilamino-5-/2, 3,5-trichlorfenil/ pirimidinas.
79. 4-Amino-2-N-metilamino-5-/2,3, 5-trichlorfenil/ pirimidinas arba jų rūgščių prisijungimo druskos.
I formulės junginių tinkamos rūgščių prisijungimo druskos yra tos, kurios susidaro kaip su organinėmis, taip ir su neorganinėmis rūgštimis. Paprastai tokios io rūgščių prisijungimo druskos yra farmaciškai tinkamos. Tokiu būdu, tinkamiausios druskos yra tos, kurios gautos iš druskos, bromo vandenilio, sieros, citrinos, vyno, fosforo, pieno, pirovynuogių, acto, gintaro, rūgštynių, fumaro, maleino, oksalacto, metansulforūgšties, etansulforūgšties, para-toluensulforūgšties, benzensulforūgšties ir izetiono rūgščių. Šias druskas galima gauti reaguojant laisvos bazės pavidalo junginiams su atitinkamomis rūgštimis.
Nors I formulės junginius galima įvesti grynų cheminių junginių pavidalu, verčiau įjungti juos į vaistų formas. Šio išradimo vaistų formos turi savo sudėtyje I formulės naujus junginius arba jų farmaciškai tinkamas druskas kartu su vienu ar daugiau nešiklių, ir pasirinktinais kitais terapiniais ingredientais. Nešiklis (nešikliai) turi būti tinkami ta prasme, kad jie turi būti suderinti su kitais vaistų formos ingredientais ir neturi kenkti tam, kas jas vartoja.
Šios vaistų formos yra tokios, kurios tinka enteraliniam, paranteraliniam (tame tarpe poodinėm, intraraumeninėm, intraveninėm injekcijoms), rektaliniam ir paviršiniam (tame tarpe ant odos, per nosį ar po liežuviu) įvedimui, nors labiausiai tinkantis būdas priklauso nuo paciento būklės ir susirgimo laipsnio. Vaistus galima pagaminti vienkartinėje dozuotoje formoje, ir jos gaunamos bet kokiais farmaceutams žinomais būdais. į visus būdus įeina I formulės arba jos farmaciškai tinkamos rūgšties prisijungimo druskos (aktyvaus ingrediento) sujungimą su nešikliu, kuris susideda iš vieno ar daugiau pagalbinių ingredientų. Paprastai vaistų formas ruošia kruopščiai maišydami aktyvų ingredientų su skystu nešikliu, arba smulkiai susmulkintais kietais nešikliais, arba abiem, o vėliau, esant reikalui, suteikiant reikiamą formą.
Šio išradimo vaistų formos, tinkančios enteraliniam naudojimui, gali būti pateiktos diskretiniu pavidalu, pavyzdžiui, kapsulių, arba teblečių pavidalu, be to į kiekvieną įeina tam tikras aktyvaus ingrediento kiekis: miltelių arba granulių pavidalu, tirpalo arba suspensijos vandeniniame tirpiklyje arba nevandeninio skysčio pavidalu, arba skystos emulsijos alyvos vandenyje tipo; aktyvus ingredientas gali taip pat būti pateiktas rutuliukų, elektuarij aus ar pastos pavidalu.
Tabletes galima pagaminti presuojant arba pasirinktinai su vienu ar daugiau ingredientų. Presuotos tabletės gaunamos formuojant pagalbinių presuojant aktyvų ingredientą tinkamame prietaise birioje formoje, pavyzdžiui, miltelių arba granulių pavidalu, pasirinktinai sumaišytu su rišikliu, tepančiu agentu, inertiniu skiedikliu, paviršiaus aktyviu arba disperguoj ančių agentu. Formuotos tabletės gaunamos lydant atatinkamame prietaise miltelių pavidalo junginio mišinį, sumirkytą inertiniu skystu skiedikliu. Tabletės gali būti pasirinktinai padengtos arba būti su šerdimi, ir vaisto forma gali būti tokia, kad sudarytų sąlygas lėtam ir kontroliuojamam aktyvaus ingrediento atpalaidavimui.
Į vaisto vandeniniai injekcijoms, formą parenteraliniam įvedimui įeina ir nevandeniniai sterilūs tirpalai kurie gali turėti antioksidantų, buferių, bakteriostatų ir ištirpintų medžiagų, kmurios suteikia kompozicijoms izotoniškumą su paciento krauju; vandeninės ir nevandeninės sterilios suspensijos, kurios turi suspenduojančių ir sutirštinančių agentų. Tokios vaistų formos gali egzistuoti vienkartinių dozių pavidalu arba įpokuotos daugeliui dozių, pavyzdžiui, užlydytose ampulėse arba mėgintuvėliuose, ir gali būti saugomos liofilizuotose būsenose, kurioms reikia pridėti tik sterilaus skysto nešiklio, pavyzdžiui, vandens injekcijoms prieš pat vartojimą
Greitai gaminamus tirpalus injekcijoms ir suspensijoms galima pagaminti iš sterilių miltelių, granulių ir anksčiau aprašytų tablečių tipų.
Vaistų formas, tinkančias rektaliniam įvedimui, galima pagaminti žvakučių pavidalu su tokiais Įprastais nešikliais, kaip kakavos sviestas arba polietilenglikolis.
Vaistų forma vietiniam naudojimui, į burną ar po liežuviu, gali būti pastiles i kurias įeina aktyvus ingredientas su tokiais skonio priedais kaip sacharozė ir akacija arba tragakantas, ir pastilės, i kurias įeina aktyvus ingredientas želatino, glicerino arba sacharozės ir akacijos pagrindu.
Tinkamiausios vienakartinių dozių kompozicijos turi savyje efektyvią dozę, kaip bus pasakyta toliau, arba atitinkančią ją aktyvaus ingrediento dalį.
Tenka pažymėti papildant anksčiau nurodytus konkrečius ingredientus, kad į šio išradimo kompozicijas gali įeiti ir kiti įprasti praktikoje agentai, liečiantys nagrinėjamo tipo vaistų formas, pvz., į oralinio naudojimo kompozicijas gali įeiti skonio agentai arba kvapo korektoriai.
Tebletės ar kitokios formos, pasiūlytos diskretiniu pavidalu, gali turėti tokius I formulės junginio kiekius, kurie yra efektyvūs tokiomis dozėmis arba kartotinėmis joms dozėmis, pavyzdžiui, vienkartinės dozės gali sudaryti nuo 5 iki 500 mg, o paprastai nuo 10 iki 250 mg.
I
I formulės junginius tinkamiausiai naudoja CNS sutrikimų ir susirgimų gydymui enteraliniam vartojimui arba injekcijoms (intraparanteralinėms arba poodinėms). Įvedamo junginio tikslūs kiekiai priklauso nuo gydančio gydytojo. Vienok, išrašoma dozė turi priklausyti nuo daugelio faktorių, tokių kaip paciento amžius ir lytis, tiksli diagnozė ir gydymo susirgimo laipsnis. Taip pavyzdžiui, gydant sergantį epilepsija dozių intervalas, matyt, turi būti žymiai žemesnis, negu gydant pacientą po smūgio arba šalinant cerebralinius išeminius pakenkimus. Taip pat ir įvedimo būdas turėtų priklausyti nuo būklės ir jos sunkumo.
I formulės junginius galima vartoti enteraliniu arba injekcijų būdu dozėmis nuo 0,1 iki 30 mg/kg dienai. Dozių intervalas suaugusiems nuo 8 iki 2400 mg/dienai ir tinkamiausia nuo 35 iki 1050 mg/dienai. Kai kurie I formulės junginiai yra ilgo veikimo, ir gali būti svarbu pirmą dieną pradinę dozę priimti nuo 70 iki 2400 mg, o po to sumažinti dozę vėlesnėmis dienomis iki 20-1200 mg.
Ilgo veikimo junginių pavyzdžiai:
2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6trifluormetilpirimidinas;
4-amino-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2,3,5trichlorfenil/-6-trifluormetilpirimidinas; ir
4-amino-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2,3,5trichlorfenil/-6-trifluormetilpirimidinas; ir
4-amino-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2,3,5trichlorfenil/-pirimidinas.
Ilgo veikimo junginiai labai svarbūs kliniškai, nes su jais lengviau dirbti. Chroninėse situacijose juos galima įvesti be įpylimų, ir tuo būdu sumažinti iki minimumo medicininį įsikišimą; taip pat ūmiose būklėse nuraminti ligonį, mažinant dieninę dozę. Priešingai, tokie greito veikimo junginiai kaip
2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6metoksimetilpirimidinas leidžia įvesti didelio tikslumo klinikinę junginio farmakologinio veikimo kontrolę, nes tokie junginiai iš centrinės nervų sistemos greitai pasišalina.
Šio išradimo junginius galima gauti bet kokiu žinomu analogiškų junginių gavimo būdu (žiūr. JACS, 75, (1951) , 3763,-70) .
Šiame išradime taip pat pasiūlytas būdas gauti I formulės junginį arba jo rūgšties prisijungimo druską, apimantį II formulės junginio reakciją
kurioje R3 - R8 turi anksčiau nurodytas reišmes, L yra atskylanti grupė, o Y yra ciano arba karboksilo, karbonilo arba alkiloksikarbonilo grupė, su III formulės junginiu arba druska i
NH III II 1
H2N - C - Rx kurioje Rx turi anksčiau nurodytas reikšmes, ir išskiriant I formulės junginį laisvos bazės pavidalu arba jo rūgšties prisijungimo druskos pavidalu, ir pasirinktinai paverčiant bazę į jo rūgšties prisijungimo druską arba į kitą rūgšties prisijungimo druską, arba į kitą I formulės junginį arba jo prisijungimo druską.
Tenka turėti omenyje, kad kai kurie III formulės junginiai, pavyzdžiui, kuriuose Rx reiškia hidroksilą, gali egzistuoti atitinkamų tautomerinių formų pavidalu (pavyzdžiui, šlapalo).
I formulės junginių vieno kitu virtimas, pavyzdžiui, jei anksčiau aprašyto būdo produkte vienas iš Rx, R2 arba R3 yra hidroksilas, junginį galima halogeninti, pavyzdžiui, naudojant Vilsmeier Haack’o reagentą arba fosforo oksichloridą (POC13), iki atitinkamo halogeninio junginio. Šį junginį toliau galima paversti į I formulės junginį, kur Rx, R2 arba R3 yra alkiltiogrupė, atliekant reakciją su atitinkamu alkiltiolatu. Taip pat galima paversti į atitinkamą aminojunginį (Rx, R2 arba R3 yra NR’R’’), atliekant reakciją su atitinkamu aminojunginiu tokiame tinkančiame tirpiklyje kaip alkanolis, pvz. etanolis, arba paverčiant į junginį kur Rx, R2 ar R3 yra alkoksi grupė, atliekant reakciją su atitinkamu alkoksidu.
Jei reikia gauti I formulės junginį, kuriame R4 - R8 yra nitrogrupė, jį galima gauti iš I formulės atitinkamo jungimo, kur vienas iš R4 - Ra yra vandenilis, naudojant standartines nitrinimo sąlygas, pavyzdžiui, sieros rūgštį ir kalio nitratą, po to paverčiant standartine redukcija i, atitinkamą amino junginį, pvz., PtO2, AcOH, H2.
naudoj ant
Reikia turėti omenyje, kad amino arba halogeno junginius galima toliau paversti į R4 - Re, kaip nustatyta anksčiau standartiniu vieno kitu virtimu, pavyzdžiui per diazonio druskas. Jei R3 yra alkilas, jį galima paversti į perhalogenalkilą arba halogenintą alkilinį fragmentą, atliekant reakciją su atitinkamu halogenu arba N-halogensukcinimidu (NXS) tinkančiame tirpiklyje, tokiame kaip acto rūgštis.
Junginius, kuriuose R3 yra CH(OEt)2 galima paversti i atitinkamus aldehidus atskiestos rūgšties (rūgščių) hidrolize ir po to redukuoti iki atitinkamo alkoholio standartiniu redukcijos agentu (pavyzdžiui, natrio borhidridu NaBH4) , arba pavečiant į atitinkamą oksimą (hidroksilamino hidrochloridas etanolyje), kurį savo ruožtu galima paversti į atitinkamą ciano junginį, naudojant, pavyzdžiui, trifluoracto anhidridą (TFAA), o po to į atitinkamą amino junginį, naudojant koncentruotą sieros rūgštį.
Pagal kitą variantą aldehidą galima oksiduoti KMnO4 (kalio permanganatu), kol bus gauta atitinkama rūgštis, kurią savo ruožtu galima priversti reaguoti su alkoholiu, kol bus gautas atitinkamas esteris.
Jei anksčiau nurodyto proceso produkte R3 yra grupė CH2OR, kur R yra alkilas arba arilalkilas, šį produktą galima paversti į CH2X, atliekant reakciją su HX (X=halogenas), pavyzdžiui, acto rūgštyje, ir toliau paverčia į atitinkamą ciano junginį, pavyzdžiui, apdorojant natrio cianidu ir DMF, ar į fluormetilą, apdorojant, pavyzdžiui, cezio fluoridu (CsF), arba į CH2NR'R'' grupę, reaguojant su atitinkamu aminu.
i
Pagal kitą varijantą, CH2OR galima dealkilinti iki kol bus gautas atitinkamas alkoholis, pavyzdžiui, veikiant Me3SiI, ir jį toliau paversti i, fluormetilą su sieros dietilamino trifluoridu (DAST).
Jei i, R3-Rg įeina alkiltiofragmentas, jį galima oksiduoti iki atitinkamo sulfoksido ir sulfono, naudojant, pavyzdžiui, MCPBA (metachlorperbenzoinę rūgštį) .
Tenka pastebėti, kad galima atlikti ir kitus virtimus vieni kitais pagal specialistams žinomą standartinę metodiką.
Tinkamų atskylančių grupių pavyzdžiai (L) apima 0χ_4alkoksilą, halogeną, NR'R'1, kaip buvo nurodyta anksčiau, pavyzdžiui, aniliną, morfoliną, C1.4-alkilaminą, benzilaminą arba alkiltio. Geriau, kad III formulėje R’ būtų hidroksilas, alkoksilas, alkiltio arba NR'R’’ grupė kaip nurodyta anksčiau. Naudinga, kad RL būtų amino, alkilamino, dialkilamino grupė, piperazinilas arba N-metilpiperazinilas.
Pageidautina formulių I ir II jungimosi reakciją atlikti nevandeniniuose tirpikliuose, pavyzdžiui, alkanolyje, pavyzdžiui, etanolyje, paaukštintose temperatūrose (pavyzdžiui 50-110°C) bazėje, pageidautina alkonokside, pageidautina virinant su grįžtamu šaldytuvu natrio etokside kaip bazėje.
Pagal kitą variantą I formulės jungini arba jo rūgšties prisijungimo druską taip pat galima gauti reaguojant III formulės junginiui su IV formulės junginiu
kurioje R3-R0 ir Y turi anskčiau nurodytas reikšmes. Reakciją paprastai vykdo nevandeniniame tirpiklyje, pavyzdžiui, alkanolyje, tokiame kaip etanolis, ir padidintose temperatūrose, tinkamiausia virinant su grįžtamu šaldytuvu.
IV formulės junginius specialistams būdais (JACS, galima 1951, 73, gauti žinomais 3763-3770).
II formulės junginius galima gauti žinomais specialistams būdais (JACS, žiūr. aukščiau), pvz., vykdant IV formulės junginio reakciją su diazometanu arba su alkilortoesteriu (JACS, 1952, 74, 1310-1313) arba kondensuojant su aminu.
III formulėje, jei R' yra piperazinilas arba alkilpiperazinilas, juos galima gauti standartiniais būdais, pvyzdžiui, vykdant žinomo III formulės junginio reakciją, kurioje R' yra alkiltio su atitinkamu aminu, pavyzdžiui, N-metilpiperazinu. Ši reakcija geriausiai atliekama kambario temperatūroje vandenyje.
I formulės junginius taip pat galima gauti reaguojant V formulės junginiui.
I
R1O R11 kurioje Y ir R3 turi anskčiau nurodytas reikšmes, o R10 ir R1l yra alkilas, arba kartu sudaro (CR2)n grupę, kurioje n turi reikšmes nuo 2 iki 4, o R yra H arba alkilas, su III formulės junginiu. Labiau tinkama, kai R7 yra aminas, piperazinilas arba metilpiperazinilas. Tinkamiausia, kai reakcija atlikta nevandeniniame tirpiklyje, pavyzdžiui, etanolyje, kaitinant su grįžtamuoju šaldytuvu, kaip bazę naudojant natrio etilatą.
I formulės junginius taip atatinkamų dehidropirimidinų, pat galima gauti iš naudojant standartines dehidrogenavimo sąlygas (pavyzdžiui, JCS 1956, 1019).
Tokius dehidropirimidinus galima gauti vykdant II formulės junginio reakciją, kur R3-R8 turi anksčiau nurodytas reikšmes, o L yra vandenilis, su III formulės junginiu.
Toliau pateikiamuose šio išradimo pavyzdžiuose cheminių junginių sutrumpinimai ir pavadinimai atitinka specialistų viešai priimtus, ir turi šias reišmes:
NaBH4 natrio borhidridas
CHC13 chloroformas
NaHCO3 natrio bikarbonatas
MgSO4 magnio sulfatas
PBr3 fosforo tribromidas
DMF dimetilformamidas
KCN kalio cianidas
Et2O dietilo eteris
NaOEt natrio etilatas
EtOH etanolis
H2SO4 sieros rūgštis
AcOH acto rūgštis
MeOH metanolis
n2 azotas
HC1 druskos rūgštis
NaOH natrio hidroksidas
SiO2 silicio dioksidas
DMSO dimetilsulfoksidas
Na natris
DME dimetoksietanas
MeJ metiljodidas (jodmetanas)
EtOAc etilacetatas
CH2C12 dichlormetanas
Et3N trietilaminas
MeNH2 metilaminas
NH4OH amonio hidroksidas
SOC12 tionilchloridas
THF tetrahidrofuranas
NaH natrio hidridas
CC14 anglies tetrachloridas
DHFR dihidrofolatreduktozė
PtO2 platinos oksidas (Adams'0 katalizatorius)
NXS N-halogensukcinimidas
X2 halogenas
TFAA trifluoracto anhidridas
CSF cezio fluoridas
Me3SiI trimetilsililjodidas
DAST dietilaminosieros trifluoridas
MCPBA metachlorperbenzoinė rūgštis
AIBN a, a -azoizobutironitrilas (2,2'-azobis (-2metilpropionitrilas)
I PAVYZDYS
4-Amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3, 5trichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidino gavimas
1. N-metilpiperazinformamidino hidrojodido gavimas
10,8 g tiokarbamido ištirpina acetone (250 ml) 50°C temperatūroje. Prideda 10 ml jodometano, ir reakcijos mišinį maišo 50°C 4 valandas. Atšaldę tirpalą, atskiedžia eteriu (1 1) ir nufiltruoja metiljodido druską, perplauna eteriu ir džiovina vakuume, gauna 29,2 g., lyd.t. 113-115°C.
g metiljodido druskos ištirpina vandenyje, prideda 30 ml N-metilpiperazino. Gautą tirpalą sumaišo, barbotuojant azotą kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalą koncentruoja vakuume. Likutį sumaišo su etanoliu, filtruoja ir džiovina vakuume. Gauna 4,98 g, lyd. t. 230-242JC.
2. 2,3,5-Trichlorbenzilalkoholio gavimas
Į 2,3,5-trichlorbenzildehido (Aldrich, 50g) tirpalą etanolyje (1,0 1) kambario temperatūroje prideda NaBH4, (7,0 g) ir gautą mišinį maišo 3,5 valandų. Reakciją gesina vandeniu ir tirpiklį išgarina vakuume prieš tai atskiriant likutį tarp CHC13 ir prisotinto NaHCO-, tirpalo. Organinę fazę praplauna druskos tirpalu, džiovina virš MgSO4, filtruoja ir tirpiklį išgarina vakuume ir gauna baltą kietą medžiagą. Gauna 43, 0 g, lyd.t. 90-93°C.
3. 2,3,5-Trichlorbenzilbromido gavimas
Į spirito tirpalą benzole (400 ml) azoto atmosferoje prideda PBr3 (126,58 g), ir gautą mišinį maišo 55-60°C
3,5 valandas. Atšaldę, mišinį išpila ant susmulkinto ledo (21) ir atskiria benzenlo sluoksnį.
Vandens fazę praplauna benzenu (3 x) ir apjungus benzeno ekstraktus praplauna prisotintu NaHCO3 tirpalu vandenyje, džiovina virš MgSO4, filtruoja ir tirpiklį išgarina iki kol gaus rudą skystį, kuris stovėdamas sukietėja. Gauna 37,5 g, lyd.t. 40-42°C.
4. 2,3,5-Trichlorfenilacetonitrilo gavimas
Bromidą suspenduoja DMF (130 ml) vandens (86,67 ml) prie O°C ir porcijomis prideda KCN (12,99 g). Po 3 valandų maišymo 30-35°C, suspensiją atskiedžia vandeniu ir ekstrahuoja Et2O. Apjungtus eterio ekstraktus perplauna vandeniu, džiovina virš MgSO4, filtruoja, ir tirpiklį išgarina vakuume. Chromatografuojant ant silikagelio, naudojant kaip eliuentą nuo heksano iki 20 % heksano-eterio, gauna norimą produktą baltos kietos medžiagos pavidalu, 18,52 g, lyd.t. 60-62°C.
5. 2-(2,3,5-Trichlorfenil)-4,4,4-trifluor-3oksobutironitrilo gavimas į NaOEt (iš 1,04 g Na) EtOH (60 ml) tirpalą kambario temperatūroje azoto atmosferoje prideda 8,40 g nitrilo, o po to 6,57 g etiltrifluoracetato, ir gautą mišinį maišo virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas.
Atšaldžius, tirpiklį pašalina vakuume, o likutį ištirpina vandenyje. Vandens fazę praplauna Et2O (panaudotu), parūgština H2SO4 ir ekstrahuoja Et2O. Apjungtus Et2O ekstraktus praplauna vandeniu, džiovina i
virš MgSO4, filtruoja ir tirpiklį išgarina vakuume iki aliejaus. Jį rūpestingai su petroleteriu, kietą dalą nufiltruoja ir džiovina. Kietą dalą azeotropiškai distiliuoja su toluenu (5 x). Gauna 4,89 g, lyd.t. 160-163°C.
. 2-(2,3,5-Trichlorfenil)-4,4,4-trifluor-3-metoksibut2-enonitrilo gavimas
Į trifluormetilketono tirpalą Et2O (39,62 ml) kambario temperatūroje prideda diazometaną (iš 8,55 g Diazald) ą 79, 62 ml Et2O, ir gautą mišiną palieka nusistovėti per naktį kambario temperatūroje. Diazometano perteklių pašalina vakuume ą AcOH, ir likutą ištirpina Et2O, džiovina virš MgSO4, filtruoja ir tirpikli išgarina vakuume iki kol gauna rudą aliejų, 5,20 g.
7. 4-Amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5trichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidino gavimas
Į NaOEt tirpalą (iš 0,144 g Na) EtOH (12,5 ml) prideda N-metilpiperazinoformamidino hidrojodido (1,39 g). Po maišymo kambario temperatūroje 10 minučių, aukščiau nurodyto tarpinio junginio tirpalą (0,85 g) EtOH (2,5 ml) prideda, ir gautą mišiną maišo 4,5 valandos, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu. Atšaldžius, suspensiją filtruoja, gautą filtratą išgarina sausai vakuume. Chromatografuoj ant ant silikagelio eliuuojant mišiniu CHC13- 4% MeOH/CHCl3, gauna norimą produktą, kurą rūpestingai ištrina su petroleteriu (virimo t. 4660°C) ir džiovina vakuume, gauna 0,56 g., lyd.t. 127-129°C.
8. 4-Amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-trichlorfenil-6-trifluormetilpirimidin metansulfonato gavimas
9. 6 g fenilpirimidino bazės ištirpina abs. etanolyje, atšaldo iki 0°C, ir prideda metansulforūgšties (2, 14 g,
1,62 ml) . Po 2 valandų maišymo kambario temperatūroje, gautą tirpalą sausai išgarina, likuti rūpestingai sumaišo su Et2O, filtruoja ir džiovina vakuume, gaudami kietą smėlio spalvos produktą. Ji ištirpina vandenyje (500 ml) ir džiovina iššaldydami, gaudami 10,7 g kieto geltonai-rudos spalvos produkto. Metansulfonato druską galima išvalyti, rūpestingai sutrinant su t BuOH (30 ml), filtruojant, ištirpinant vandenyje ir vėl džiovinant sausai iššaldant. Gauna nurodytą pavadinime jungini purvinai baltos spalvos 8,33 g, lyd. t. 1457°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6metoksimetilpirimidino gavimas
A. 2-(2,3,5-Trichlorfenil)-4-metoksi-3oksobutironitrilo gavimas
Į maišomą virinant su grįžtamuoju šaldytuvu natrio etoksido tirpalą (iš 1,38 g natrio) 25 ml etanolio prideda per 5 minutes mišinį iš 2,3,5-trichlorofenilacetontrilo (11 g) ir 8,85 g etilmetoksiacetato sausame DMF (25 ml) . Po 4 valandų gautą mišinį atšaldo lašindami acto rūgštį (maždaug lediniu vandeniu (150 ml) ir ekstrahuoja dichlormetanu (2X 100 ml).
ekstraktą perplauna vandeniu, džiovina sulfato ir koncentruoja, gaudami kietą geltonos spalvos medžiagą, kurią rūpestingai ištirpina su nedideliu kiekiu eterio ir filtruoja. Gauna 8,6 g, homogeniškus pagal plonasluoksnės chromatografijos davinius (19:1, CH2Cl2:MeOH) .
ledu ir parūgština 6 ml), atskiedžia
Dichlormetano virš magnio
B. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6metoksimetilpirimidino gavimas
Neišvalyto acetonitrilo suspensiją (8,5 g) 100 ml eterio atšaldytą ledu veikia neturinčio savyje alkoholio diazometano tirpalo eteryje (0,035 M) pertekliumi. Po valandos plonasluoksnės chromatografijos daviniai (19:1 CH2Cl2:MeOH) parodo, kad nebėra pradinės medžiagos. Gautą tirpalą koncentruoja iki rudo vaško pavidalo kieto produkto, kurį naudoja be tolesnio valymo.
Į natrio etoksido tirpalą (iš 0,76 g natrio) etanolyje (30 ml) prideda guanidino hidrochlorido (2,9 g). Po 15 min. prideda nevalyto enolio eterio etanolyje (25 ml), ir gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas, po to atšaldo ir koncentruoja. Likutį krato su 2M NaOH (150 ml) ir tamsų kietą produktą nufiltruoja, praplauna vandeniu, džiovina ore ir perkristalizuoja iš etanolio (150 ml) . Gauna 5 g, lyd. t. 214-216°C, plonasluoksnės chromatografijos daviniai (1:9 MeOH:CHCl3) Rf apie 0,35.
C. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlormetil)-6metioksimetilpirimidinetansulfato gavimas
Į maišomą fenilpirimidino (2 g) suspensiją 75 ml etanolio po lašą prideda etansulforūgšties f0,67 g) etanolyje (10 ml). Maždaug po 30 minučių tirp^ susidrumsčia. Maišo dar 1,5 valandos, o po to tirpalą koncentruoja maždaug iki 20 ml. Prideda eterio, kietą dalį nufiltruoja ir perplauna Et2O prieš džiovinimą vakuume. Gauna 2,17 g, lyd. t. 265-268°C.
PAVYZDYS
4-Amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5trichlorfenil)pirimidinmezilato gavimas
1. 2-(2,3,5-Trichlorfenil-3-oksopropionitrilo natrio druskos gavimas
Į NaOEt (iš 0,803 g natrio) tirpalą etanolyje (55 ml), atšaldytą azoto atmosferoje ledu, prideda 1,3,5trichlorofenilacetonitrilo (žiūr. 1,4 pavyzdį). Prideda etilformiato (5, 1 ml) ir gautą mišinį maišo kambario temperatūroje per naktį. Po to maišo dar 2,5 valandos prie 50°C, gautą mišinį atšaldo ir filtruoja. Gautą filtratą išgarina, o likutį rūpestingai ištrina su dietilo eteriu, filtruoja ir džiovina (6,82 g).
2. 2-(2,3,5-Trichlorfenil)-3-metoksiakrilonitrilo gavimas
Anksčiau nurodytą kietą produktą tirpina DMF (36 ml) ir prideda 2 ml metiljodido. Reaktorių hermetizuoja, maišo jo turinį 3 valandas prie 40°C. Po to tirpiklį išgarina. Likutį paskirsto tarp vandens ir etilacetato. Organinę fazę perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, tirpiklį išgarina ir gauna nevalytą produktą raudonai-rudos alyvos pavidalo, kuri pastovėjusi sukietėja (5,04 g).
3. 4-Amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5trichlorfenil)pirimidino gavimas
Į NaOEt (iš 0,21 g natrio) tirpalą etanolyje (20 ml) prideda N-metilpiperazinformamidino hidrojodido (2,06 g) (žiūr.1.1 pavyzdį). Po 10 minučių maišymo prideda junginio iš 3.2 pavyzdžio (1 g), ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Gautą mišinį palieka nusistoti kambario temperatūroje per naktį, o po to filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likutį chromatografiškai išvalo ant SiO2, eliuuodami CHC13 iki 4 % MeOH/CHCl3 iki kol gauna nurodytą pavadinime junginį laisvos bazės pavidalu, 0,89 g, lyd. t. 162-164°C.
Po to 0,805 g laisvos bazės ištirpina etanolyje (35 ml) ir atšaldo ledo vonioje. Pridedama metansulforūgšties (0,21 g) ir reakcinį mišinį maišo kambario temperatūroje 2 valandas. Po to tirpiklį išgarina, o likutį rūpestingai ištrina su dietilo eteriu, filtruoja, tirpina šaltame vandenyje ir džiovina iššaldydami, kol gauna nurodytą pavadinime druską žalsvos spalvos kieto produkto pavidalu. 0,98 g, lyd. t. 143-146°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6trifluormetilpirimidino sintezė
Į NaOEt (iš 0,88 g Na) tirpalą EtOH (82 ml) prideda
2,98 g guanidino hidrochlorido. Gautą baltą suspensiją maišo kambario temperatūroje 10 minučių. Prideda enolio eterio tirpalo (1.6 pavyzdys) 27 ml etanolio, ir gautą mišinį maišo virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 4,25 valandas. Po atšaldymo suspensiją filtruoja, ir gautą filtratą išgarina sausai vakuume. Chromatografija ant silikagelio eliuuojant nuo CHC13 iki MeOH:CHCl3, duoda tikslinį produktą, kurį rūpestingai ištrina su Et2O ir džiovina vakuume, gauna 1,78 g, lyd. t. 226-227°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorfenil)-pirimidino gavimas pavyzdžio junginį ištirpina koncentruotoje sieros rūgštyje (2,5 ml) , prideda kalio nitrato (5,8 mg), ir gautą tirpalą maišo 3 valandas, ant ledo ir parūgština 10 N ekstrahuoja etilacetatu (3 x) , filtruoja ir tirpiklį išgarina.
Po to tirpalą išpila NaOH. Gautą produktą džiovina virš MgSO4, Po chromatografijos ant silikagelio eliuuojant etilacetatu, gauna tikslinį produktą, 40,7 mg, lyd. t. 293-295°C.
PAVYZDYS
2,4-Diaroino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-metilpirimidino gavimas
1. 2-(2,3,5-Trichlorfenil)-3-oksobutironitrilo gavimas į NaOEt (iš 0,68 g natrio) etanolyje (20 ml) tirpalą prideda 2,3,5-trichlorofenilacetonitrilo (5 g) ir etilacetato (4,43 ml). Gautą mišinį šildo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu azoto atmosferoje 2,5 valandos. Gautą mišinį palieka nusistoti per naktį kambario temperatūroje. Po to mišinį koncentruoja, o likutį tirpina vandenyje. Vandens fazę praplauna eteriu, parūgština koncentruota sieros rūgštimi ir ekstrahuoja eteriu. Gautus ekstraktus sumaišo, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina, gauna 2,59 g, lyd. t. 134-135°C.
2. 2-(2,3,5-Trichlorfenil)-3-metoksibut-2-enonitrilo gavimas
Į ketono tirpalą eteryje (100 ml) kambario temperatūroje prideda diazometano (iš 5,43 g Diazald) eteryje (50 ml) ir gautą mišinį palieka nusistovėti per naktį kambario temperatūroje. Po to gautą eterį distiliuoja, gauna 2,45 g tikslinio produkto.
i
3. 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6metilpirimidino gavimas
Į natrio etoksido tirpalą (iš 1,01 g natrio) etanolyje (80 ml) prideda guanidino hidrochlorido (3,87 g). Gautą baltą suspensiją maišo kambario temperatūroje 10 minučių, o po to prideda į enolio eterio tirpalą. (6.2. pavyzdys), (5,60 g) etanolyje (20 ml). Gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 8 valandas azoto atmosferoje. Atšaldžius, suspensiją filtruoja ir gautą filtratą sausai išgarina vakuume. Chromatografuojant ant- silikagelio eliuuoja nuo CHC13 iki 2 % MeOH-CHCl3, gauna tikslinį produktą, kurį rūpestingai ištrina eteriu ir džiovina vakuume. Gauna 1,70 g, lyd. t. 236-238°C.
PAVYZDYS
4-Amino-2-N-morfoiino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6trif luorrnetilpirimidino gavimas
Į NaOEt (iš 0,144 g Na) 12,5 ml EtOH tirpalą prideda morfolinoformamidino hidrobromido (1,08 g) (Lankasterio sintezė). Gautą baltą suspensiją maišo kambario temperatūroje 10 minučių. Prideda enolio eterio tirpalo (0,85 g) (1.6 pavyzdys) į 2,5 ml EtOH, ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4,5 valandos. Po atšaldymo, suspensiją filtruoja ir gautą filtratą išgarina sausai. Chromatografuoj a ant silikagelio eliuuojant CHC13, gauna tikslinį produktą, kurį rūpestingai ištrina su petroleteriu (virimo t. 40-60°C) ir džiovina vakuume, 0,47 g, lyd. t. 177-181°C.
PAVYZDYS
4-Araino-2-(N, N-dimetilamino)-5-(2,3,5-trichlorfenil)6-trifluormetilpirimidino gavimas
Į NaOEt (iš 0,144 g Na) tirpalą EtOH (12,5 ml) prideda 1,4 g 1,1-dimetilguanidino sulfato (Aldrich). Gautą baltą suspensiją maišo kambario temperatūroje 10 minučių. Prideda 2-(2,3,5-trichlorofenil)-4,4,4trifluoro-3-metoksibut-2-enonitrilo (žiūr. pavyzdį 1.6) (0,85 g) į EtOH (2,5 ml), ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4,5 valandos. Po atšaldymo, suspensiją filtruoja ir gautą filtratą sausai išgarina vakuume. Chromatografuoja ant silikagelio eliuuojant CHC13, gauna tikslinį produktą, 0,61 g, lyd. t. 124-126°C.
PAVYZDYS
4-Amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidino sintezė į NaOEt tirpalą (iš 0,21 g natrio) 20 ml etanolio prideda morfolinoformamidino hidrobromido (1,6 g), ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Gautą mišinį palieka nusistovėti kambario temperatūroje per naktį, o po to filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likutį valo chromatografiškai ant silikagelio eliuuodami CHC13 ir gauna tikslinį produktą, 0,73 g, lyd. t. 168-170°C.
PAVYZDYS
4-Amino-2-(N, N-dimetilamino)-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidino gavimas
Į NaOEt tirpalą (iš 0,21 g natrio) etanolyje (20 ml) prideda 1,1-dimetilguanidino sulfato (2,07 g). Po maišymo, trunkančio 10 minučių, prideda 3.2 pavyzdžio produkto (1 g), ir gautą mišinį maišo grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas virindami su Šį mišinį palieka nusistovėti kambario temperatūroje per naktį, o po to filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likutį valo chromatografiškai ant silikagelio eliuuodami CHC13 ir gauna tikslinį produktą, 0,69 g, lyd. t. 145-147°C.
PAVYZDYS
4-Amino-6-metil-2-(4-metilpiperazinil-l-il)-5-(2,3,5trichlorfenil)pirimidino gavimas
Į NaOEt (iš 0,16 g natrio) tirpalą etanolyje (15 ml) prideda 1,6 g N-metilpiperazinformamidino hidrochlorido. Po maišymo 10 minučių, prideda 6,2 pavyzdžio enolio eterio (0,82 g) etanolyje (5 ml) , ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas. Gautą mišinį palieka nusistoti kambario temperatūroje per naktį, o po to filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likutį chromatografiškai išvalo ant silikagelio, eliuuodami nuo CHC13 iki 4 % MeOH/CHCl3 ir gauna tikslinį produktą, 0,31 g, lyd. t. 156-159°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-6-metil-5-(2,3,5-trichlor-4nitrofenil)pirimidino gavimas
2.4- Diamino-6-metil-5-(2,3,5-trichlorofenil)pirimidiną (0,152 g) (6 pavyzdys) ištirpina koncentruotoje sieros rūgštyje ir prideda kalio nitrato (50 ml) . Gautą tirpalą maišo kambario temperatūroje per naktį, o po to išpila ant ledo ir parūgština 0,880 amoniako. Šį produktą ekstrahuoja etilacetatu, išpila, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina. Gautą likutį valo chromatografiškai ant silikagelio, eliuuoja nuo EtOAc iki 8 % MeOH/EtOAc ir gauna tikslinį produktą, 0,13 g, lyd. t. 313-315°C.
PAVYZDYS
4-Amino-2-(N, N-dimetilamino)-6-metil-5-(2,3,5trichlorfenil) pirimidino gavimas
Į NaOEt prideda maišymo tirpalą (iš 0,16 g natrio) etanolyje (15 ml) 1,1-dimetilguanidino sulfato (1,6 g). Po 10 minučių, prideda enolio eterio iš
6.2 pavyzdžio (0,82 g) i 5 ml etanolio, ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas. Gautą mišinį palieka nusistovėti kambario temperatūroje per naktį, o po to filtruoja. Gautą filtratą chromatografiškai valo ant CHC13 ir gauna tikslini koncentruoja, silikagelio, o likutį eliuuodami produktą, 54 mg, lyd. t. 151-153 C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6triflormetilpirimidino gavimas
1. 2,3-Dichlorbenzilo alkoholio gavimas
Į 2,3-dichlorobenzildehido (Aldrich:50 g) tirpalą 800 ml alkoholio kambario temperatūroje prideda NaBH4 (8,54 g), gautą mišinį maišo 1,5 valandos. Reakciją gęsina vandeniu, o tirpikli išgarina vakuume, prieš tai likutį išdalina tarp CHC13 ir prisotinto NaHCO3 tirpalo. Organinę fazę perplauna druskos tirpalu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja ir tirpiklį išgarina vakuume iki balto kieto produkto gavimo, 48,38 g, lyd. t. 87-87,5°C.
2. 2,3-Dichlorbenzilbromido gavimas
Į alkoholio tirpalą benzene (500 ml) azoto atmosferoje prideda PBr3 (167,8 g) ir gautą mišinį maišo 55-60°C
I
3,5 valandas. Po atšaldymo, gautą mišinį išpila ant susmulkinto ledo (2 1) ir atskiria benzeno sluoksnį. Vandens fazę praplauna benzenu (3 x) ir apjungtus benzeno ekstraktus perplauna prisotintu NaHCO3 tirpalu vandeniu, džiovina virš MgSO4, filtruoja ir tirpiklį išgarina, gaudami rudą skystį, kuris stovėdamas sukietėja. Gauna 37,53 g, lyd. t. 31-32°C.
3. 2,3-Dichlorfenilacetonitrilo gavimas
Bromidą suspenduoja DMSO (155 ml)/vandens (105 ml) mišinyje prie 0°C ir prideda porcijomis KCN (20,24 g). Po maišymo 30-35°C 2 valandas, suspensiją atskiedžia vandeniu ir ekstrahuoja Et2O. Apjungtus eterio ekstraktus perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja, tirpiklį išgarina vakuume ir gauna kietą baltos spalvos produktą, 27,52 g, lyd. t. 6467°C.
4. 2-(2,3-Dichlorfenil)-4,4,4-trifluor-3oksobutironitrilo gavimas
Į NaOEt tirpalą (iš 1,48 g Na) EtOH (25 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje prideda 10,0 g nitrilo, o po to 9,3 g etiltrifluoracetato, ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas. Po atšaldymo, ištirpina (nupila) , tirpikli vandenyj e. parūgština
Et2O pašalina vakuume, o likuti Vandens fazę perplauna Et2O sieros rūgštimi ir ekstrahuoja
Apjungtus ekstraktus, Et2O perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja ir tirpiklį išgarina vakuume iki aliejaus. Jį rūpestingai ištrina su petroleteriu, nufiltruoja kietą dalį ir džiovina. Gauna 9,56 g, lyd. t. 74-75°C.
5. 2-/2,3-Dichlorfenil/-4,4,4-trifluor-3-metoksibut-2enonitrilo gavimas
Į trifluormetilketono tirpalą Et2O (90 ml) kambario temperatūroje prideda diazometano (iš 19,35 g Diazald) Et2O (180 ml), ir gautą mišinį palieka nusistovėti kambario temperatūroje per naktį. Po to diazometano perteklių pašalina vakuume į AcOH, o likutį ištirpina Et2O, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja, ir tirpiklį išgarina vakuume ir gauna kietą rusvą medžiagą, 6,44 g.
6. 2,4-Diamino-5-/2,3-dichlorfenil/-6trifluormetilpirimidino gavimas
Į aukščiau nurodyto enolio eterio tirpalą etanolyje (37 ml) prideda guanidino hidrochlorido (1,92 g), o po to NaOEt tirpalo (iš 540 mg Na) EtOH (90 ml) , ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas. Po atšaldymo, suspensiją filtruoja, o gautą filtratą išgarina sausai vakuume. Po chromatografavimo ant silikagelio eliuuojant nuo CHC13 iki 2 % Me-OHCHC13, gauna tikslinį produktą, kurį rūpestingai ištrina su Et2O ir džiovina vakuume ir gauna 673 mg, lyd. t. 218-219°C.
7. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6trifluormetilpirimidin-metansulfonato gavimas
Į laisvos bazės suspensiją (100 mg) etanolyje pripila m tansulforūgšties (30 mg) ir gautą skaidrų tirpalą maišo kambario temperatūroje 2 valandas. Tirpalą sausai išgarina, o likusią kietą dalį rūpestingai ištrina su eteriu, filtruoja ir džiovina vakuume, gauna 107 mg, lyd. t. 253-256uC.
I
8. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6trifluormetilpirimidino hidrochlorido gavimas
Į laisvos bazės tirpalą (150 mg) metanolyje prideda chloro vandenilio eterinio tirpalo. Po sumaišymo, tirpikli, sausai išgarina, ir gautą kietą produktą rūpestingai ištrina su eteriu, filtruoja ir džiovina vakuume, gauna 160 mg, lyd. t. 233-236°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-metilpirimidino gavimas
Šį junginį gauna analogiškai 6 pavyzdžio junginiui iš
2,3-dichlorofenilacetonitrilo, lyd. t. 245-247°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6metoksimetilpirimidino gavimas
1. 2-(2,3-Dichlorfenil)-4-metoksi-3-oksobutironitrilo gavimas
Į maišomą virinamą su tirpalą (iš 1,38 g Na) metoksiacetato (8,85 g) nitrilo (pavyzdys 14.3) grįžtamuoju šaldytuvu NaOEt EtOH (25 ml) prideda etilir 2,3-dichlorfenil-aceto(9,3 g) mišinį, ištirpintą ml DME per 5 minutes. Po 5 valandų pasirodo nuosėdos (produkto natrio druska). filtruoja, gautą filtratą
Gautą mišinį atšaldo ir išgarina sausai vakuume, likutį išdalina tarp eterio ir vandens (eterinę fazę nupila). Vandens likutį parūgština 2N H2SO4 ir ektrahuoja eteriu (2 x). Apjungtus Et2O ekstraktus perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja ir išgarina vakuume iki geltonos kietos medžiagos (a) gavimo. Aukščiau nurodytą natrio druską tirpina vandenyje, tirpalą ekstrahuoja eteriu ir nupila. Vandenini, tirpalą parūgština 2N H2SO4 ir ekstrahuoja eteriu. Eterinius tirpalus perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja ir išgarina vakuume iki balto kieto produkto (b) gavimo.
Aukščiau paminėtus produktus (a) ir (b) sujungia, gauna 10,4 g, vartoja be tolesnio valymo. Pagal plonasluoksnės chromatografijos davinius-viena dėmė (19:1 CH2Cl2:MeOH) Rf 0,35).
2. 2-(2,3-Dichlorfenil)-3,4-dimetoksibut-2-enonitrilo gavimas
Į maišomą aukščiau nurodyto nitrilo (9,4 g) tirpalą eteryje porcijomis prideda diazometaną (0,4-0,45 M) eteryje. Pradžioje pastebimas intensyvus putojimas, bet papildomai pridėjus, greita reakcija nevyksta. Gautą mišinį palieka maišant kambario temperatūroje 3 valandas, išgarina vakuume i, AcOH, kol gauna enolio eterį .
3. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6metoksimetilpirimidino gavimas
Į NaOEt tirpalą (iš 0,92 g Na) EtOH (40 ml) prideda guanidino hidrochlorido (3,44 g). Prideda aukščiau nurodytą enolio eterio tirpalą EtOH (30 ml) ir gautą mišinį kaitina su grįžtamuoju šaldytuvu apie 3 valandas. Po atšaldymo, tirpiklį išgarina vakuume ir likutį apdoroja 5N NaOH (apie 50 ml) . Raudoną medžiagą nufiltruoja, ištirpina AcOH (apie 20 ml), atskiedžia 40 ml vandens, apdoroja medžio anglimi ir filtruoja. Gautą filtratą (geltoną tirpalą) pašarmina 2N NaOH ir baltas nuosėdas nufiltruoja, džiovina ir
I perkirstalizuoj a iš EtOH. Gauna 4,39 g, lyd. t. 237240°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(l-naftil)pirimidino gavimas
Į NaOEt (iš 1,45 g Na) tirpalą etanolyje (60 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje prideda 1naftilacetonitrilo (Aldrich. 10,02 g). Pamaišius 10 minučių, prideda etilformiato (8,88 g), ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas. Gautą mišinį atšaldo, tirpiklį išgarina, o likutį rūpestingai ištrina su Et2O prieš filtravimą, po to kietą dalį džiovina vakuume (6,86 g).
Gautą kietą dalį tirpina DMF (45 ml) , prideda metiljodido, ir reaktorių hermetizuoja, po to maišo 40°C 4 valandas. Po to tirpiklį pašalina vakuume, o likutį padalina tarp EtOAc ir vandens.
Organinę fazę perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, ir tirpiklį išgarina vakuume iki kol gauna nevalytą klampaus rausvo aliejaus pavidalo produktą (5, 4 g) .
Į NaOEt (iš 1,19 g Na) tirpalą etanolyje (80 ml) prideda guanidino hidrochlorido (4,94 g). Pamaišius dar 5 minutes, sudeda aukščiau nurodytą tarpinį junginį, ir gautą reakcijos mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 3,5 valandos.
Atšaldžius, tirpiklį pašalina vakuume ir gautą likutį padalina tarp CHC13 ir vandens. Organinę fazę perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja ir tirpiklį išgarina iki kieto gelsvo produkto gavimo. Po chromatografavimo ant silikagelio, eliuuojant nuo
CHC13 iki 4 % CHCl3:MeOH, tolesne perkristalizacij a iš etanolio, gauna tikslinį baltos kietos medžiagos pavidalo produktą, 2,82 g, lyd. t. 171-173°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6(fluorometil)pirimidino gavimas
1. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-(dietoksiraetil)pirimidino gavimas
Į maišomą, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu, NaOEt (iš 1,38 g natrio) tirpalą (25 ml) etanolio per 5 minutes prideda etildietoksiacetato (13:21 g, 75 mmoliai) ir
2,3-dichlorfenilacetonitrilo (14.3 pavyzdys) (9, 3 g, 50 m molių) sausame dimetoksietane (20 ml) mišinį. Po 4 valandų atšaldo ir išgarina vakuume. Likutį padalina tarp vandens (100 ml) ir eterio (100 ml) , eterinę fazę nupila, o vandens likutį parūgština IN sieros rūgštimi. Po ekstrahavimo CH2C12, gauna acilacetonitrilą (13,47 g), kurį naudoja be tolimesnio valymo.
Į maišomą aukščiau nurodyto acetonitrilo eteryje (100 ml) tirpalą, atšaldytą ledu, porcijomis prideda diazometano tirpalo (apie 3 g) eteryje. Po 2 valandų šį tirpalą išgarina vakuume iki kol gauna tikslinį enolio eterį aliejaus pavidalo, kurį naudoja be tolesnio valymo.
Į NaOEt tirpalą (iš 1,4 g natrio) etanolyje (50 ml) prideda guanidino hidrochlorido (4,8 g, 50 m M). Prideda aukščiau nurodyto enolio eterio tirpalą etanolyje (20 ml) ir gautą mišinį kaitina su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas, atšaldo, ir koncentruoja vakuume iki maždaug 30 ml, atskiedžia vandeniu iki tamsiai purpurinės kietos medžiagos gavimo, kurią
T' filtruoja, tirpina CH2C12, perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina vakuume. Likutį rūpestingai ištrina su 50 ml etanolio ir nufiltruoja, gaudami tikslinį produktą (8,4 g), kurį naudoja be tolesnio valymo (lyd. t. 214-217°C) .
2. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)pirimidin-6karboksaldehido gavimas
Aukščiau nurodyto acetalio (7 g) ir 0,4 M HC1 (150 ml) mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu maišydami 1 valandą, atšaldo ledu ir neutralizuoja 2 M NaOH. Gautą mišinį filtruoja, perplauna vandeniu, džiovina ore ir gauna tikslinį produktą, kurį naudoja be tolesnio valymo.
3. 2,4-Diamino-5-/2,3-dichlorfenil-6-hidroksimetilpirimidino gavimas
Į maišomą aukščiau nurodyto aldehido tirpalą (2,8 g, 10 m M) dimetoksietano (15 ml) ir etanolio (15 ml) mišinyje porcijomis prideda natrio borhidridą (110 mg, 3 m M). Po 30 minučių tirpalą apdoroja vandeniu (50 ml) ir prideda keletą lašų acto rūgšties borhidrido likučių suardymui. Po ekstrahavimo dichlormetanu (2X 50 ml), perplauna vandeniu ir ekstraktą džiovina virš magnio sulfato. Po tirpiklio išgarinimo, gauna kietą rožinės spalvos medžiagą, kurią rūpestingai ištrina su eteriu, filtruoja ir džiovina (1,6 g). Po perkristalizacijos iš metanolio (50 ml) , gauna tikslinį produktą plonų bespalvių kristalų pavidalo; 0,65 g, lyd. t. 173-176°C.
4. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-fluormetilpirimidino gavimas
Į maišomą 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-hidroksimetilpirimidino (185 mg, 1 m M) suspensiją sausame dichlormetane (25 ml) azoto atmosferoje, temperatūrai, lašina dietilamino-sieros (263 μΐ, 2 mM). Gautam mišiniui leidžia 0°C, esant -70 C trifluoridą sušilti iki
Po ir palaiko šią temperatūrą 4 valandas atšaldymo iki -70uC, mišinį gęsina vandeniniu natrio bikarbonatu, ekstrahuoja dichlormetanu (2X 50 ml) , perplauna prisotintu druskos tirpalu ir džiovina virš magnio sulfato. Po koncentravimo, gauna bespalvę dervą (0,2 g). Po chromatografavimo ant silikagelio eliuuojant 0,01:1:19 Et3N : MeOH : CH2C12, gauna tikslinį produktą, kurį rūpestingai ištrina su CC14 ir džiovina vakuume; gauna 111 mg, lyd. t. 224-226°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-fenoksimetilpirimidino gavimas
Į maišomą NaOEt tirpalą (iš 1,38 g natrio) etanolyje (70 ml) virinant su grįžtamuoju šaldytuvu per minučių acetonitrilo sudeda mišinį iš 2,3-dichlorfenil(9,3 g) ir etilfenoksiacetato (13,5 g) sausame dimetoksietane (50 ml). Po maišymo, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas, gautą mišinį atšaldo, filtruoja ištirpina parūgština vakuume. Likutį eteriu (nupila), ir ekstrahuoja ir tirpiklį išgarina vandenyje, perplauna 2N druskos rūgštimi dichlormetanu. Apjungtus ekstraktus perplauna druskos tirpalu, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina vakuume, gaudami gelsvai rudą kietą produktą (8 g), kurį naudoja be tolimesnio valymo.
Į nevalyto acilacetonitrilo (8 g) suspensiją 150 ml eterio porcijomis prideda diazometano tirpalo eteryje perteklių. Po maišymo kambario temperatūroje 1 valandą, tirpalą koncentruoja vakuume iki enolio eterio, kurį toliau naudoja nevalytą.
Į natrio etoksido (iš 0,63 g natrio) tirpalą etanolyje (25 ml) kambario temperatūroje prideda guanidino hidrochlorido (2,39 g). Po 15 minučių prideda aukščiau nurodyto enolio eterio tirpalą etanolyje (25 ml) , ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu valandas. Po atšaldymo, tirpiklį išgarina vakuume. Likutį suspenduoja 2N NaOH (75 ml), filtruoja, perplauna vandeniu, džiovina ore ir perkristalizuoj a iš etanolio ir gauna bespalvį kietą tikslinį produktą; 3,82 g, lyd. t. 211-213°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-metiltioraetilpirimidino gavimas
Į maišomą NaOEt (iš 1,38 g natrio) tirpalą 25 ml etanolio virinant su grįžtamuoju šaldytuvu per minutes prideda mišinį iš 2,3-dichlorfenilacetonitrilo (9,3 g) ir 10,07 g etilmetiltioacetato 20 ml sauso dimetoksietano. Maišant ir virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas, mišinį atšaldo ledu, parūgština druskos rūgštimi (5 ml), išpila į šaltą vandenį ir ekstrahuoja dichlormetanu. Apjungtus ekstraktus perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato ir koncentruoja iki geltono aliejaus, kurį toliau naudoja be tolesnio valymo.
Nevalytą acilacetonitrilą kaitina azoto atmosferoje su trietilortoformiatu (40 ml) 140-150°C 4 valandas, distiliuoja lengvai verdančią dalį. Atšaldžius, gautą mišinį koncentruoja vakuume iki tamsaus aliejaus gavimo (15,2 g) . Šį aliejų tirpina etanolyje (20 ml) ir prideda į mišinį iš guanidino hidrochlorido (4,6 g) ir natrio etoksido (iš 1,38 g natrio) 50 ml etanolio. Po maišymo, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas, gautą mišinį atšaldo ir koncentruoja vakuume. Likutį sukrato su 5M NaOH iki tamsaus aliejaus gavimo, kurį ekstrahuoja dichlormetanu, perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato. Koncentruoja vakuume ir gauna tamsią dervą. Tikslinį produktą kristalizuoja iš etanolio (20 ml) ir gauna šviesiai rudos spalvos kietą produktą; 0,57 g, lyd. t. 205-207°C.
21A PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)pirimidino gavimas
a. 2-(2,3-Dichlorfenil)-3-oksopropionitrilas
Į NaOEt tirpalą (iš 3,63 g Na) 500 ml etanolio prideda
2,3-dichlorfenilacetonitrilo (14.3 pavyzdys) 150 ml etanolio. Prideda etilformiato (16,67 g), ir gautą mišinį maišo 80°C 45 minutes, prieš pridedant papildomą porciją etilformiato (2,78 g). Po maišymo 80°C dar
1,5 valandos, nuosėdas nufiltruoja ir džiovina vakuume, kietą produktą tirpina vandenyje, filtruoja, parūgština koncentruota druskos rūgštimi, nuosėdas nufiltruoja ir džiovina vakuume; 14,35 g, 45 % išeiga.
b. Anksčiau nurodyto produkto tirpalą, 9,19 g etilenglikolio ir 8,9 g paratoluensulforūgšties 100 ml tolueno maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu, be to vandeni surenka i Dino-Starko gaudyklę. Po atšaldymo, tirpalą perplauna vandeniu, IN NaOH ir vandeniu prieš džiovindami virš magnio sulfato. Po tirpiklio išgarinimo, gauna aliejų (20,17 g), kurį tirpina EtOH (70 ml) . Po stovėjimo 1 valandą, kremo pavidalo nuosėdas nufiltruoja ir džiovina vakuume. Gauna 10,44 g.
c. Į NaOMe (5,1 g) tirpalą etanolyje (75 ml) prideda 8,2 g guanidino hidrochlorido. Po maišymo 30 minučių,
I
NaCl nufiltruoja, prideda aukščiau nurodytą acetalį, ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Po to tirpiklį nufiltruoja. Po produktą etanolio, 70 %, lyd.
gauna baltą kietą t. 212, 5-214°C.
koncentruoja, o gautą perkristalizacijos iš produktą; 7,67 g išeiga etanolyje rūgšties Nuosėdas 5,52 g
Diaminopirimidiną (6,12 g) ištirpina (250 ml), prideda koncentruotos druskos (2,07 ml) ir suspensiją šaldo 2 valandas, nufiltruoja ir džiovinama, kol gaunama hidrochlorido druskos.
21B PAVYZDYS
a. 2-3-Dichlorfenilacto rūgštis
100 ml koncentruotos druskos rūgšties išpila ant susmulkinto ledo, šį tirpalą prideda prie 2,3dichlorfenilacetonitrilo (30,6 g), ir gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas. Po atšaldymo, mišinį atskiedžia vandeniu (500 ml), ekstrahuoja EtOAc (600 ml) ir organinę fazę perplauna druskos tirpalu prieš džiovinimą virš magnio sulfato. Po tirpiklio išgarinimo, gauna baltą kietą produktą, 31,3 g.
b. Etil-2,3-dichlorfenilacetatas į rūgšties suspensiją etanolyje (200 ml) prideda koncentruotos sieros rūgšties (1 ml) ir gautą mišinį virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas. Po atšaldymo, tirpiklį išgarina, o likutį apdoroja koncentruotu NH4OH (3 ml) 50 ml vandens. Organinę fazę ekstrahuoja CH2C12, džiovina virš magnio sulfato, tirpiklį išgarina, gaudami skaidrų skystį, 19,88 g.
c. Etil-2-(2,3-dichlorfenil)-3-N-morfolinoakrilatas
Į mišinį iš esterio, morfolino (40,7 g) ir etilortoformiato (69,24 g) prideda acto anhidrido (0,5 ml), ir gautą gelsvą tirpalą virina su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas. Po atšaldymo, mišinį koncentruoja vakuume. Pradeda susidaryti baltos nuosėdos, jas nufiltruoja prieš tolesnę filtrato koncentraciją iki rudo skaidraus aliejaus gavimo. Po stovėjimo vakuume per naktį, gauna geltoną kieta produktą, 34,34 g.
d. 5-(2,3-Dichlorfenil)izocitozinas
I anksčiau nurodytą esterį prideda guanidino hidrochlorido (26,6 g), suspenduoto natrio 2-metokside (iš 6, 6 g Na) 2-metoksietanolyje (150 ml) , ir gautą mišinį maišo virindami per naktį. Atšaldžius, koncentruoja vakuume, skiedžia vandeniu (100 ml), o po to perplauna Et2O (200 ml). Prieš džiovinimą vakuume, vandeninę fazę parūgština AcOH, nuosėdas nufiltruoja ir perplauna EtOH, o po to Et2O. Gauna 13,48 g.
e. Nt-[4-chlor-5-(2,3-dichlorfenil)-2-pirimidinil]-N2,
N2-dimeti1formamidinas
Į nurodyto izocitozino (14,4 g) mišinį CH2C12 (200 ml) per 30 minučių prilašina naujo Vilsmeier'io-Haa'k'o reagento (iš 2,75 ekvivalentų SOC12 ir 2,58 ekvivalentus DMF), o po to gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. Po atšaldymo, lėtai prideda IN NaOH (250 ml) . Vandens fazę perplauna CH2C12 ir sujungtus organinius ekstraktus perplauna druskos tirpalu prieš tai, kaip juos džiovina virš magnio sulfato. Po tirpiklio išgarinimo ir chromatografavimo ant silikagelio eliuuojant EtOAc, gauna 13,6 g, lyd. t. 113-115 °C.
f. 2-Amino-4-chloro-5-(2,3-dichlorfenil)pirimidinas
Į formamidiną EtOH (50 ml) prideda etanolinįMeNH4 (8 ekvivalentus) EtOH (50 ml) ir gautą mišinį hermetizuoja Parr'o reaktoriuje prieš maišymą kambario temperatūroje 5 valandas. Po koncentruoja vakuume, likutį (75 ml), filtruoja, perplauna to reakcijos mišinį sumaišo su IN NaOH vandeniu ir džiovina vakuume. Gauna 11,2 g, lyd. t. 228-230 C.
g. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)pirimidinas
Į 2-amino-4-chlor-5-(2, 3-dichlorfenil)pirimidiną (6,73 g) prideda amoniako etanolyje (30 ekv. 50 ml EtOH) ir gautą mišinį hermetizuoja Parro reaktoriuje ir kaitina iki 38 valandas. Atšaldę, mišinį koncentruoja sumaišo su IN NaOH (75 ml) , vamndeniu ir džiovina vakuume,
125 C vakuume, o likutį filtruoja, perplauna
6,14 g, lyd. t. 208-211uC.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2-chlorfenil)-6-metilpirimidino gavimas
Šį junginį gauna pagal būdą, aprašytą JACS (1951), 73,3763-70, lyd. t. 225°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2-chlorfenil)pirimidino gavimas
Šį junginį gauna pagal būdą, aprašytą JACS (1951), 73, 3765-78, lyd. t. 125-128°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2-chlorfenil)-6-etilpirimidino gavimas
Gauna pagal 22 pavyzdžio gavimo būdą, išskyrus tai, kad etilpropionatą pakeičia etilacetatu. Lyd. t. 197-198°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6trifluorinetil/pirimidino gavimas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 14 pavyzdžio junginį iš 2,4-dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t.
220,5-221°C.
PAVYZDYS
6-Benziloksimetil-2,4-diamino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidino gavimas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 16 pavyzdžio junginį iš 2,4-dichlorfenilacetonitrilo ir etilbenziloksiacetato, 3,77 g, lyd. t. 171-172°C.
PAVYZDYS
2-(4-Metilpiperazin-l-il)-4-amino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidino gavimas
A) Paruošta 55,7 g (0,4 ekv.) S-metilizotiokarbamido sulfato 280 ml vandens tirpalą ir atsargiai šildo maišydami ant garų vonelės. Po to lėtai sulašina 40 g (0,4 molio) N-metilpiperazino į tirpalą, prapūsdami kolbą azotu. Išsiskiriančias dujas surenka į keletą porcijų tirpalo iš 132 g gyvsidabrio chlorido 400 ml etanolio, kuris yra priežastis metilmerkaptanui nusėsti metilgyvsidabrio chlorido pavidalu. Sulašinus minėtą Nmetilpiperaziną, reakciją tęsia iki tol, kol nebesėda metilgyvsidabrio chloridas. Po to reakcijos mišinį koncentruoja vakuume ir atšaldo, gaudami N-metil-N'amidinopiperazinsulfato kristalus; gauna 50,79 g.
B) Mišinį iš 76,3 g (0,356 molio) a-formil-2, 4dichlorfenil-acetonitrilo, 63,7 g izoamilo spirito, 0,36 g para-toluensulforūgšties, 895 ml tolueno ir 10 lašų koncentruotos sieros rūgšties šildo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 20 valandų, naudojant DinoStarko gaudyklę, vandens, atsirandančio reakcijos metu, pašalinimui. Po to prideda lygią porciją izoamilo spirito ir keletą lašų sieros rūgšties, ir reakcijos mišinį šildo dar 20 valandų iki tol, kol nesurenka teorinio vandens kiekio. Tirpalą atšaldo.
C) 8,2 g natrio porciją ištirpina 500 ml abs etanolio, prideda 50 g N-metil-N'-amidinopiperazinsulfato. Gautą mišinį maišo dar 10 minučių. Prideda B tirpalo. Mišinį virina maišydami dar 6 valandas, palieka stovėti per naktį, o tirpiklį pašalina vakuume. Likutį ekatrahuoja atskiesta druskos rūgštimi, kuri ištirpina didžiąją dalį produkto. Tirpalą triskart ekstrahuoja eteriu, po to neutralizuoja vandeninę frakciją, kuri nusėda dervos pavidalu, sukietėja, stovėdama per naktį; svoris 30 g. Produktą pakartotinai kristalizuoja iš 50 % etanolio su blukinančia medžio anglimi.
Tam, kad vyktų kirstalizacija, atšaldyti, lyd. t. 157°C.
reikia labai lėtai
Mikroanalizė: C15H17CI2N5
Apskaičiuota %
C 53,27,
H 5,07,
N 20,71
Rasta %:
C 53,58,
H 5,14,
N 20,40
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,5-dichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidino gavimas
Šį junginį gauna kaip 14 pavyzdžio junginį iš 2,5dichlorbenzilo alkoholio (Lancaster'io sintezė, 48,26 g) ir gauna pavadinime nurodytą junginį, 3,85 g, lyd. t. 215-217°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidino gavimas
3,20 g guanidinchlorido prideda į natrio etoksido tirpalą (iš 848 mg natrio) 52 ml etanolio. Gautą baltą suspensiją maišo kambario temperatūroje 10 minučių. Prideda enolio eterio iš 3.2 pavyzdžio (4,40 g) ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu
3,5 valandas. Atšaldę, suspensiją filtruoja, gautą filtratą sausai išgarina vakuume. Chromatografuoj a ant silikagelio, eliuuojant nuo CHC13 iki 3 % MeOH-CHCl3, gauna tikslinį produktą, kurį rūpestingai ištrina su eteriu ir džiovina vakuume. Išeiga 2,01 g, lyd. t. 246249°C.
PAVYZDYS
4-Amino-5-(3-bromfenil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-lil) -pirimidino gavimas
Į NaOEt tirpalą (iš 0,92 g natrio) 75 ml etanolio prideda 3-bromfenilacetonitrilo (Aldrich, 7,85 g) ir etilacetato (3,52 g). Gautą mišinį šildo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. Atšaldę, mišinį koncentruoja ir likutį tirpina vandenyje. Vandeninę fazę perplauna eteriu, parūgština 2N HC1 ir ekstrahuoja eteriu. Gautus ekstraktus sujungia, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina, 36 g, lyd. t. 97-103°C.
Gautą ketoną (3,7 g), etilenglikolį (5 ml) ir paratoluensulforūgštį (100 mg) virina su grįžtamuoju šaldytuvu toluene (100 ml) Dino-Starko aparate
3,5 valandos. Gautą mišinį atšaldo, koncentruoja ir į likutį pripila vandens. Gautą produktą ekstrahuoja eteriu, gautus ekstraktus sujungia, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina, 4,03 g, lyd. t. 68-71°C.
į NaOEt tirpalą (iš 0,28 g natrio) etanolyje (30 ml) prideda N-metilpiperazinoformamidino hidrojodido (2,7 g). Pamaišius 10 minučių, prideda ketalio (1,41 g) ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Atšaldžius suspensiją, ją filtruoja ir gautą filtratą koncentruoja. Likutį valo chromatografiškai ant silikagelio, eliuuoja 10 % MeOH/CHCl3 ir gauna norimą produktą, 0,48 g, lyd. t. 120-122°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(1-naftil)-6-trifluormetilpirimidino gavimas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 14 pavyzdžio junginius iš 1-naftilacetonitrilo (Aldrich, 10 g) , ir gauna nurodytą pavadinime junginį, išeiga 0,69 g, lyd. t. 224-226°C.
PAVYZDYS
2-Amino-5-(2,4-dichlorfenil)-4,6-dichlorpirimidino gavimas
1. Etil-2,4-dichlorfenilacetatas
2,4-Dichlorfenilacetonitrilą (27,9 g, 150 mM) suspenduoja 2N NaOH (400 ml) , gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Atšaldytą reakcinį mišinį ekstrahuoja eteriu (2X 200 ml), parūgština iki pH3, kietą produktą filtruoja ir džiovina (22 g, 70 %).
g produkto tirpina EtOH (300 ml) ir atsargiai prideda koncentruotos sieros rūgšties (5 ml). Gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 7 valandas. Atšaldytą reakcijos mišinį išgarina sumažintame spaudime, ir likutį išdalina tarp CH2C12 ir vandens (po 30 ml kiekvienam)) Organinį sluoksnį ekstrahuoja prisotintu natrio bikarbonato tirpalu (200 ml) , perplauna vandeniu (100 ml) , džiovina, išgarina vakuume ir gauna etil-2,4-dichlorfenilacetatą aliejaus pavidalu (22,2 g, 89,5 %) .
2. Dietil-2,4-dichlorfenilmalonatas į abs. etanolį (150 ml) maišant porcijomis prideda natrio (1,86 g, 0,081 M). Po to, kai visas natris ištirpsta, sulašina etil-2,4-dichlorfenilacetato (20 g) dietilkarbonate (50 ml) tirpalą. Reakcijos mišinį šildo iki nusidistiliuos EtOH. Pridėjimo greitį kontroliuoja tokiu būdu, kad distiliacijos greitis būtų tolygus. Kai baigia pridėti, reakcijos mišinį šildo ir distiliuoja dar 4 valandas. Atšaldytą reakcijos mišinį padalina tarp vandens (300 ml) ir EtOAc (300 ml), organinį sluoksnį džiovina ir išgarina vakuume ir gauna geltonos spalvos aliejų (21 g, 85 %).
3. 2-Amino-5-(2,4-dichlorfenil)-4,6-dihidroksipirimidinas
Į etanolį (150 ml) prideda porcijomis natri (4,52 g, 0,196 M). Kai visas natris ištirpsta, prideda guanidino hidrochlorido (12,44 g, 0,13 M), o po to dietil-2, 4LT 3415 B
51
dichlorfenilmalonato (20 g, 0,0655 M). Gautą mišinį
virina su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. EtOH
pašalina sumažintame spaudime, o likutį padalina tarp 2N NaOH (400 ml) ir EtOAc (400 ml) . Vandens sluoksnį parūgština koncentruota druskos rūgštimi šaldant, nuosėdas nufiltruoja ir džiovina (11 g, 62 %).
4. 2-Amino-5-(2,4-dichlorfenil,-4,6-dichlorpirimidinas
Mišinį iš 2-amino-5-(2, 4-dichlorfenil)-4,6-dihidroksipirimidino (10 g), fosforilo chlorido (100 ml) ir dimetilanilino (1,5 ml) virina su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. Atšaldytą reakcijos mišinį atsargiai supila į susmulkintą ledą, netirpstančią kietą dalį nufiltruoja ir perplauna 2N HC1, o po to vandeniu. Kietą dalį pakartotinai suspenduoja vandenyje, neutralizuoja (0,88 NH4OH) šaldant, ir gautą mišinį palieka stovėti per naktį kambario temperatūroje. Netirpstančią kietą dalį nufiltruoja, džiovina ir valo staigios chromatografijos būdu ir gauna nurodytą pavadinime junginį (2,5 g, 22 %), lyd. t. 211-213°C.
Mikroanalizė:
Apskaičiuota %: C 38,83, H 1,6, N 13,59
Rasta %: C 38, 59, H 1,53, N 13,40
PAVYZDYS
2,4-Diamino-6-chlor-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidino gavimas
Mišinį iš 2-amino-5-(2,4-dichlorfenil)-4,6dichlorpirimidino (0,5 g) (32 pavyzdys), EtOH prisotinto amoniaku (20 ml) ir vario miltelių (0,05 g) šildo autoklave 180°C valandų. Atšaldytą išgarina, likutį valo kolonėlėje ir gauna (0,12 g, 25 %), lyd. t.
reakcijos mišinį filtruoja, staigios chromatografijos būdu nurodytą pavadinime junginį
219°C.
Mikroanalizė:
Apskaičiuota %: C 40,82, H 2,55, N 19,05
Rasta %: C 41,27, H 2,46, N 18,74
PAVYZDYS
2-Amino-4-chlor-5-(2,4-dichlorfenil)-6metiltiopirimidino gavimas
Mišinį iš 2-amino-5-(2,4-dichlorfenil)-4,6-dichlorpirimidino (0,5 g) (32 pavyzdys), THF (15 ml), metantiolio natrio druskos (0,113 g), vario miltelių (0,05 g) ir tris ( 2-(2-metoksietoksi)-etil] amino (0,1 g) kaitina autoklave 180°C 18 valandų. Atšaldytą reakcijos mišinį filtruoja, išgarina, ir likutį išvalo staigios chromatografijos būdu ir gauna nurodytą pavadinime junginį (0,262 g, 5 %), lyd. t. 201-202°C (suminkštėja prie 196°C) .
Mikroanalizė:
Apskaičiuota %: C 41,19,
Rasta %: C 41,10,
H 2,50,
H 2,52,
N 13,10
N 12,77
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-metiltiopirimidino gavimas
I
Mišinį iš 2-amino-4-chlor-5-(2, 4-dichlorfenil)-6-metiltio-pirimidino (0,5 g) (32 pavyzdys), EtOH, prisotinto amoniaku (20 ml) , vario miltelių (0.05 g) ir tris [ 2(2-metoksietoksi)etil] amino (0,01 g) kaitina autoklave 180°C 18 valandų. Atšaldytą reakcijos mišinį filtruoja, išgarina ir likutį valo staigioje chromatografijos būdu ir gauna nurodytą pavadinime junginį (0,11 g, 20,5 %) lyd. t. 191-192°C.
Mikroanalizė:
Apskaičiuota: 0,2 hidrato %: C 43,33, H 3,41, N 18,38
Rasta, %: C 43,37, H 3,23, N 18,33
PAVYZDYS
2-Amino-5-(3,5-dichlorfenil)-6-metil-2-(4metilpiperazin-l-il)pirimidino gavimas
a. 3,5-Dichlorfenilacetonitrilas
Mišinį iš 3,5-dichlorbenzilo alkoholio (Aldrich, 25 g), tionilchlorido (100 ml) ir DMF (0,5 ml) sumaišo ir virina su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Atšaldžius, mišinį koncentruoja vakuume, likutį sudeda į eterį, perplauna prisotintu vandeniniu NaHCO3 ir druskos tirpalu, džiovina virš magnio sulfato, koncentruoja vakuume ir gauna 3,5-dichlorbenzilchloridą gelsvos kietos medžiagos pavidalu, naudoja be tolesnio valymo, 28 g, lyd. t. 32-36°C.
Į intensyviai maišomą 3,5-dichlorbenzilchlorido (28 g) tirpalą 150 ml dichlormetano prideda mišinį iš KCN (27,5 g) ir tetrabutilamonio hidrosulfato (2,38 g) vandenyje (110 ml) . Po maišymo kambario temperatūroje 22 valandas, mišinį atskiedžia dichlormetanu organinę fazę perplauna vandeniu, koncentruoja vakuume ir gauna aliejų. Po filtravimo per silikagelį su toluolu, koncentravimo ir rūpestingo ištrynimo su heksanu, gauna tikslini, produktą-bespalvę kietą medžiagą, 15,8 g, lyd. t. 31-32°C.
b. 4-Amino-5-(3,5-dichlorfenil)-6-metil-2-(4metilpiperazin-l-il)pirimidinas
Į maišomą NaOEt (iš 0,69 g natrio) tirpalą etanolyje (25 ml) virinant su grįžtamuoju šaldytuvu per 5 minutes prideda mišinį iš 3,5-dichlorfenilacetonitrilo (9,3 g) ir etilacetato (3,3 g) sausame dimetoksimetane (10 ml). Po maišymo virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas, gautą mišinį atšaldo ledu, parūgština acto rūgštimi, išpila į šaltą vandenį ir ekstrahuoja dichlormetanu. Apjungtus ekstraktus, perplauna vandeniu ir koncentruoja ir gauna aliejų. Po kruopštaus ištrynimo su heksanu, gauna 2-(3,5-dichlorfenil)-3oksobutironitrilą - bespalvį kietą produktą (4,15 g).
Į acilacetonitrilo (4,1 g) tirpalą 100 ml eterio porcijomis prideda diazometano tirpalo eteryje perteklių. Po 2 valandų maišymo kambario temperatūroje, tirpalą koncentruoja vakuume ir gauna enolio eterį.
į maišomą NaOEt (iš 0,72 g natrio) tirpalą etanolyje (25 ml) prideda _N-metilpiperazinoformamidino hidrojodidą (7,29 g). Po 10 minučių prideda aukščiau nurodyto enolio eterio tirpalą etanolyje (25 ml) ir po to maišo kaitindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4,5 valandos. Po atšaldymo, tirpiklį išgarina vakuume, o likutį sukrato su 2 N NaOH (50 ml) . Kietą dali filtruoja, perplauna vandeniu, džiovina ore ir apdoroja chromatografiškai (silicio dioksidas; 1:9 MeOH:CHCl3) iki tikslinio bespalvio kieto produkto gavimo, 1,6 g, lyd. t. 164-166°C.
I
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,5-dichlorfenil)-6-metilpirimidino gavimas
Šį junginį gauna analogiškai 6 pavyzdžio junginiui iš
2.5- dichlorbenzilo alkoholio (Lancaster'io sintezė). Lyd. t. 226-228°C. Plonasluoksnės chromatografijos daviniai /SiO2; CHCl3/MeOH, 9:l/Rf=0,24.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(3,4-dichlorfenil)-6triftormetilpirimidino gavimas
Šį junginį gauna analogiškai 4 pavyzdžio junginiui iš
3.4- dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd.t. 252254 °C. Plonasluoksnės chromatografijos daviniai /SiO2; metanolis/chloraformas, 1:9/Rf=0, 38 .
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,3-dichlorfenil-4-nitrofenil)pirimidino gavimas
Šį junginį gauna analogiškai 5 pavyzdžio junginiui iš
2.4- diamino-5-(2,3-dichlorfenil)pirimidino (21 pavyzdys). Reakcijos rezultatas - mišinys iš 4nitro ir 5-nitro darinių, iš kurių išskiria pavadinime nurodytą junginį per chromatografinę kolonėlę (SiO2; EtOAc), lyd. t. 237-239°C. Tokiu pat būdu išskiria 2,4diamino-5-(2,3-dichlor-5-nitrofenil)pirimidiną, lyd. t. 264-266°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6(dietoksimetil)pirimidino gavimas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 2,4-diamino-5-(2,3dichlorfenil)-6(-dietoksimetil)pirimidiną (18.1 pavyzdys) iš 2,4-dichlorfenilacetonitrilo, lyd. t. 225°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(3,5-dichlorfenil)-6-metilpirimidino gavimas
Šą jungini gauna analogiškai kaip 6 pavyzdžio junginį iš 3,5-dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 242244°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6trifluormetilpirimidin N-oksido gavimas
Šį junginį gauna iš 14 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su MCPBA CHC13 kambario temperatūroje. Lyd. t. 275278°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6tribromometilpirimidino gavimas
Šą jungini gauna iš 15 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su bromo ir natrio acetato pertekliumi acto rūgštyje, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu. Nurodytą pavadinime junginį išskiria iš mišinio su 75 pavyzdžio junginiu chromatografinės kolonėlės pagalba, lyd. t. 210°C (skyla).
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6metoksimetilpirimidino gavimas
Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 2 pavyzdyje iš 2,4dichlorfenilacetonitrilo. lyd. t. 183-185°C. Pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis-viena dėmė.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,6-dichlorfenil)-6-metilpirimidino gavimas
Ši, jungini, gauna kaip 6 pavyzdyje iš 2, 6-dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich). Lyd. t. 250°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidin-6karboksaldehido gavimas
Ši, jungini, gauna iš 40 pavyzdžio junginio analogiškai kaip 18.2 pavyzdyje. Lyd. t. virš 350°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,3-dichlor-4-nitrofenil)-6metilpirimidino gavimas
Ši, jungini, gauna iš 15 pavyzdžio junginio analogišku būdu kaip 39 pavyzdyje, lyd. t. 265°C. Reakcijos metu taip pat gauna 2, 4-diamino-5-(2,3-dichlor-5-nitrofenil)-6-metil-pirimidiną.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-hidroksiiminometilpirimidino gavimas
Šį junginį gauna iš 46 paqvyzdžio junginio, reaguojant jam su hidroksilamino hidrochloridu etanolyje, lyd. t. 260-265°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,4-dichlorfenil/-6-hidroksimetilpirimidino gavimas
Ši jungini gauna iš 46 paqvyzdžio junginio analogiškai kaip 18.5 pavyzdyje, lyd. t. 169-171°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3,4-trichlorfenil)-6-metilpirimidino gavimas
Ši junginį gauna iš 47 pavyzdžio junginio, redukuojant iki amino (NaNO2, H2SO4) 57 pavyzdyje). plonasluoksnės (PtO2, H2, AcOH) , gaunant ir reaguojant jai Sublimuojasi prie diazonio su
CuC
275 C.
druską (kaip
Pagal chromatografijos davinius-vienalytė (metanolis/chloroformas 1:9) Rf=0,36.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,6-dichlorfenil)-6-metoksimetilpirimidino gavimas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 2 pavyzdyje iš 2, 6dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 204-207°C.
i
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil/-6trichlorraetilpirimidino gavimas
Šį junginį gauna iš 6 pavyzdžio junginio jam reaguojant su NCS 100°C AcOH (katalizatorius AIBN) , lyd. t. 226227°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-fluormetilpirimidino gavimas
1. 2,4-Diomino-6-bromometil-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidinas
2,4-Diamino-6-benziloksimetil-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidiną (26 pavyzdys) (6,5 g) ištirpina 47 % bromo vandenilio rūgšties tirpale acto rūgštyje (75 ml) ir gautą mišinį maišo 100 C 6 valandas kambario temperatūroje per naktį, dihidrobromido druską, perplauna eteriu vakuume, 6 g.
Pastovėjus nufiltruoj a ir džiovina
Į maišomą dihidrobromido druskos tirpalą (0,43 g) dimetilsulfokside (4 ml) sulašina natrio bikarbonato (0,84 g) tirpalą 10 ml vandens. Po 30 minučių nuosėdas nufiltruoja, perplaunant vandeniu, po to eteriu ir džiovina vakuume, 0,26 g, lyd. t. 270°C (skyla).
2. 2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-fluormetilpirimidinas
Į 2,4-diamino-6-bromometil-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidino (1,04 g) tirpalą tetrametilensulfone (4,5 ml) prideda cezio fluorido (1 g) . Gautą mišinį maišo ir kaitina 100uC 4 valandas, atskiedžia vandeniu ir ekstrahuoja chloroformu. Apjungtus ekstraktus, perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato ir koncentruoja vakuume. Likutį apdoroja chromatografiškai (silicio dioksidas; 19:1:0,1 dichlormetanas/metnaolis/ trietilaminas) ir gauna nurodytą pavadinime junginį, kurį perkristalizuoj a iš etanolio, 0,19 g, lyd. t. 210211°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5- [2-chlor-5- (N, N-dimetilsulfamoil) fenil] 6-metilpirimidino gavimas
1. 2,4-Diamino-5-(2-chlor-5-nitrofenil)-6-metilpirimidinas
Į 2,4-diamino-5-(2-chlorfenil)-6-metilpirimidino (11,84 g) tirpalą (22 pavyzdys) koncentruotoje sieros rūgštyje (100 ml) prideda kalio nitrato (5,1 g). Po maišymo kambario temperatūroje 90 minučių, tirpalą išpila ant ledo ir pašarmina 10N NaOH. Gautą produktą ekstrahuoja etilacetatu, atskiria, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina, 13,9 g, lyd. t. 236-240°C.
2. 2,4-Diamino-5-(5-amino-2-chlorfenil)-6-metilpirimidinas
2.4- Diamino-5-(2-chlor-5-nitrofenil)-6-metilpirimidino (13,9 g) tirpalą acto rūgštyje (500 ml) redukuoja vandenilio atmosferoje, dalyvaujant PtO2 (0,28 g). Gautą mišinį filtruoja per hyflo, ir gautą filtratą koncentruoja. Likutį neutralizuoja prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, produktą ekstrahuoja etilacetatu, atskiria, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina. Chromatografuoj ant ant silikagelio eliuuojant nuo CHC13 iki 40 % MeOH/CHCl3, gauna tikslinį produktą, 6 g, lyd. t. 117-121°C.
I
3. 2,4-Diamino-5- (2-chlor-5-N, N-dimetilsulfamofenil)6-metilpirimidinas
2.4- Diamino-5-(5-amino-2-chlorfenil)-6-metilpirimidiną (0,25 g) ištirpina vandenyje (0,8 ml) ir koncentruotoje HC1 (0,5 ml). Į atšaldytą tirpalą (žemiau 10°C) prideda natrio nitrito (0,07 g) tirpalo vandenyje (0,5 ml). Po maišymo kambario temperatūroje 2 valandas, tirpalą atšaldo iki 5°C. Prideda vario chlorido (0,05 g) ir 5,14 M SO2 acto rūgštyje (0,97 ml) ir reakcinį mišinį maišo prie 5°C per naktį. Mišinį filtruoja, perplauna vandeniu ir gauna sulfonilchloridą, 0,23 g.
Gautą sulfonilchloridą (0,16 g) ištirpina THF (2 ml), prideda 2 ml dietilamino. Po maišymo per naktį, tirpalą atskiedžia vandeniu, ekstrahuoja etilacetatu, atskiria, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina. Chromatografuoja ant silikagelio, eliuuojant 2 % MeOH/CHCl3, gauna tikslinį produktą, 0,047 g, lyd. t. 283-285°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-(3,5-dichlorfenil)-6-metoksimetilpirimidino gavimas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 2 pavyzdyje iš 3,5dichlorfenilacetonitrilo, lyd. t. 228-230°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-hidroksipirimidino gavimas
1. Etil-2-ciano-2-(2,3-dichlorfenil)acetatas
1,2 g natrio porcijomis sudeda maišant į 50 ml etanolio. Kai natris ištirpsta, sulašina 2,4LT 3415 B dichlorfenilacetonitrilo (9,4 g) tirpalo 25 ml dietilkarbonato. Reakcini, mišinį kaitina iki tol, kol distiliuojasi EtOH. Sudėjimo greitį reguliuoja taip, kad jis būtų lygus distiliavimosi greičiui. Pabaigus sudėti, reakcijos mišinį kaitina ir distiliuoja dar 4 valandas. Atšaldytą reakcijos mišinį padalina tarp vandens ir EtOAc (300 ml kiekvienam). Organinį sluoksnį džiovina ir išgarina vakuume, o likutį valo staigios chromatografijos būdu ir gauna nurodytą pavadinime junginį (5 g, 39 %) .
2. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-hidroksipirimidinas
1,2 g (0,052 molio) natrio porcijomis sudeda maišant į 50 ml abs. etanolio. Kai natris ištirpsta, įdeda guanidino hidrochlorido (3,69 g, 0,039 molio), o po to etil-2-ciano-2(2,3-dichlorfenil)acetato (5 g, 0,0195 molio). Gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 8 valandas, EtOH pašalina pažemintame spaudime, o likutį paskirsto tarp EtOAc ir vandens. EtOAc sluoksnį ekstrahuoja 2N NaOH, gautą ekstraktą neutralizuoja šaldant 2N HCl. Kietas nuosėdas nufiltruoja, džiovina ir gauna nurodytą pavadinime junginį (0,22 g). Lyd. t. 275°C (skyla).
Mikroanalizė:
Apskaičiuota 0,25 hidrato %: C 43,56, H 3,09,
Rasta %: C 43,76, H 3,09,
N 20,33;
N 20,03;
PAVYZDYS
2, 4-Diamino-5-(2,4-trichlorfenil)-6-metilpirimidino gavimas
a. 2-(2,4-Dichlorfenil)-3-oksobutironitrilas
I
2,4-Dichlorfenilacetonitrilo (30,0 g, 161 mmolio) (Aldrich) tirpalą sausame etilacetate (36 ml) sulašina į natrio etoksido etanolinį tirpalą, gautą in situ metalinio natrio (4,90 g, 213 mmolio) ir sauso etanolio (60 ml) . Šį reakcijos mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu dvi valandas, palieka stovėti per naktį kambario temperatūroje, etanolį išgarina. Gautą kietą medžiagą tirpina vandenyje, o gautą tirpalą dukart ekstrahuoja eteriu. Vandens sluoksnį atšaldo ir parūgština druskos rūgštimi. Nevalytą produktą ekstrahuoja eteriu iki kol gauna 23,31 g balto kieto produkto.
b. 2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-metilpirimidino gavimas
Nevalyto 2-(2,4-dichlorfenil)-3-oksobutironitrilo (23,24 g) tirpalą sausame toluene (400 ml) virina su grįžtamuoju šaldytuvu su etilengliukoliu (280 ml) ir paratoluolsulforūgštimi (8,00 g, 42 mmolio) keturias valandas naudojant Dino-Starko gaudyklę. Atšaldžius organinę fazę, perplauna prisotintu NaHCO3 tirpalu, džiovina virš MgSO4, tirpiklį išgarina ir gauna kietą produktą (24,0 g) .
Į etanolinį natrio etoksido tirpalą, gautą in situ iš metalinio natrio (5, 0 g, 218 mmolio) sausame etanolyje (10 ml), sudeda susmulkintą guanidino hidrochloridą (19,1 g. 200 mmolių). Į guanidino tirpalą sudeda ketalio (25,0 g, 92 mmoliai) tirpalą sausame etanolyje (10 ml) . Gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 2 valandas ir palieka stovėti per naktį kambario temperatūroje.
Etanolį išgarino, o nevalytą produktą perkristalizuoj a iš karšto acetono ir gauna 17,23 g produkto, lyd. t. 222-222,5°C.
c. 2,4-Diamino-5-(2,4-dichlor-5-nitrofenil)-6metilpirimidino gavimas
Į 2,4-diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-metilpirimidino (17,23 g, 64 mmolio) tirpalą koncentruotoje sieros rūgštyje (150 ml) sudeda susmulkintą kalio nitratą (6,5 g, 64 mM) . Gautą mišinį maišo kambario temperatūroje 90 minučių. Po to, reakcinį mišinį supila į natrio bikarbonatą ir ledą. Produktą ekstrahuoja etilacetatu. Pašalinus eilacetatą, gauna geltoną kietą produktą (30,85 g). Dalį šio nevalyto produkto (7,0 g) leidžia per chromatograf inę kolonėlę su silikageliu su momentiniu išgarinimu ir eliuuoja etilacetatu, gauna nevalytą produktą (4,81 g).
d. 2,4-Diamino-5-(5-amino-2,4-dichlorfenil)-6metilpirimidino gavimas
2,4-Diamino-5-(2,4-dichlor-5-nitrofenil)-6-metilpirimidiną (4,80 g, 15 mM) ištirpina ledinėje acto rūgštyje (18 ml) . Šį tirpalą ir 10 mg Adams' o katalizatoriaus maišo vandenilio atmosferoje kambario temperatūroje 4 valandas. Katalizatorių nufiltruoja, o acto rūgštį išgarina. Gauna bespalvį skystį, kurį ištirpina etilacetate ir triskart perplauna vandeniu. Išgarinę etilacetatą, gauna kietą baltą produktą (2,64 g, 9 mmoliai).
e. 2,4-Diamino-5- (2,4,5-trichlorfenil) -6-metilpirimidino gavimas
2,4-Diamino-5-(5-amino-2, 4-dichlorfenil)-6-metilpirimidiną (1,95 g. 7 mmoliai) ištirpina koncentruotos druskos rūgšties (3,6 ml) ir vandens (6 ml) mišinyje. Atšaldo iki 10°C. Gautą mišinį maišo kambario temperatūroje 2 valandas, atšaldo, sulašina šaltą vario chlorido (1,7 g, 17 mmolių) tirpalą koncentruotoje druskos rūgštyje (50 ml). Susidaro pilkos nuosėdos, i
kurias nufiltruoja ir džiovina. Nevalytą produktą (2,30 g) ištirpina etilacetate ir dukart perplauna hidroksido tirpalu ir vieną etilacetatą, gauna kartą druskos purvinai-baltą amonio tirpalu. Išgarinę medžiagą (2,04 g)
Perkirstalizavę iš 10 % metanolio chloroforme, gauną gryną produktą (0,55 g, 2 mmoliai), lyd. t. 262°C (skyla).
PAVYZDYS
4-Amino-2-(etilamino)-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidino gavimas
Į NaOEt (iš 0,1 g natrio) tirpalą 10 ml etanolio prideda etilguanidinsulfato (1 g) (Aldrich). Pamaišius minučių, (0,486 g), grįžtamuoju prideda ir gautą šaldytuvu enolio eterio (3.2 pavyzdys) mišiną maišo virindami su valandas. Reakcijos mišiną palieka stovėti kambario temperatūroje per naktį, po to filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likutį valo chromatografine kolonėle su silikageliu, eliuuoja CHC13 ir gauna tiksliną produktą, 011 g, lyd. t. 149152°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6cianometilpirimidinas
Šą junginą gauna iš 2,4-diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6bromometil-pirimidino (53 pavyzdys), atliekant reakciją su natrio cianidu DMF kambario temperatūroje, lyd. t. 249-251°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6diraetilaminometilpirimidinas
Šį junginį gauna iš 2,4-diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6bromometil-pirimidino (53 pavyzdys), atliekant reakciją su dimetilaminu etanolyje kambario temperatūroje, lyd. t. 170-172°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-cianopirimidinas
Šį junginį gauna iš 48 pavyzdžio junginio, atliekant reakciją su trifluoracto rūgšties anhidridu piridine, lyd. t. 249°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2-chlor-4-fluorfenil)-6-metilpirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 15 pavyzdyje iš 2chlor-4-fluorfenilacetonitrilo, kurį patys gauna iš 2chlor-4-fluortolueno (Aldrich) lyd. t. 238°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(3,4-dichlorfenil)-6metoksimetilpirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 2 pavyzdyje iš 3,4dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 204-206°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-etilpirimidinas i
Šį junginį gauna analogiškai kaip 15 pavyzdyje iš etilpropionato, lyd. t. 228-230°C.
PAVYZDYS
2.4- Diaraino-5- (2,4-difluorfenil) -6-metilpirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 6 pavyzdyje iš 2,4difluorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 291-296°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2-naftil)-6-metilpirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 6 pavyzdyje iš 2naftilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 221-222°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(1-naftil)-6-metilpirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 6 pavyzdyje iš 1naftilacetonitrilo (aldrich), lyd. t. 224-225°C.
PAVYZDYS
2-Hidroksi-4-amino-5-(2,3-dichlorfenil)pirimidinas
Šį junginį gauna iš 21 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su natrio nitritu IN H2SO4, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu ir gauna nurodytą pavadinime junginio mišinį su 21 B.d. junginiu. Nurodytą pavadinime jungini išskiria chromatografinės kolonėlės pagalba. Lyd. t. 330-334°C.
PAVYZDYS
2-Amino-4-etoksi-5-(2,4-dichlorfenil)-6metiltiopirimidinas
Šį junginį gauna iš 32.4 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su metantiolo natrio druska etanolyje. Lyd. t. 123-124°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6hidroksimetilpirimidinas
Šį junginį gauna iš 2 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su trimetilsililjodidu sulfolane 80°C. Lyd. t. 101-105°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-fluormetilpirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 18 pavyzdžio junginį iš 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-hidroksimetilpirimidino. Lyd. t. 215-217°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-karbamoilpirimidinas
Šį junginį gauna iš 61 pavyzdžio junginio, atliekant reakciją su koncentruota sieros rūgštimi kambario temperatūroje, Lyd. t. 298-299°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidin-6-karboninė rūgštis
I
Šį jungini, gauna iš 46 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su kalio permanganatu, lyd. t. 227°C.
PAVYZDYS
Etil-2,4-diamino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidin-6karboksilatas
Šį junginį gauna iš 73 pavyzdžio junginio, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu, esant koncentruotai sieros rūgščiai, lyd. t. 177,5°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5- (2,3-dichlorfenil) -6-dibromometilpiriniidinas
Šį junginį gauna iš 15 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su 2 ekvivalentais NBS, esant CC14 ir AIBN kaip iniciatoriui. Nurodytą pavadinime junginį išskiria iš 43 pavyzdžio junginių mišinio chromatografinės kolonėlės pagalba. Lyd. t. 270°C (skyla).
PAVYZDYS
2-Dimetilamino-4-amino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 16 pavyzdyje iš 2,4dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich). Lyd. t. 151°C.
PAVYZDYS
2-Dimetilamino-4-amino-5-(3,4-dichlorfenil)-6metilpirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 13 pavyzdyje iš 3,4dichlorfenilacetonitrilo.
PAVYZDYS
2-N-piperidil-4-amino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 76 pavyzdyje iš 1piperidinilkarboksamidinsulfato (Bader), lyd. t. 169°C.
PAVYZDYS
2-Metilamino-4-amino-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 58 pavyzdyje iš 1metilguanidino hidrochlorido (Aldrich), lyd. t. 155-157°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2-chlor-5-bromfenil)-6-metilpirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 54 pavyzdžio junginį, atliekant diazonio druskos reakciją su vario bromidu, lyd. t. 212-216°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2-chlor-5-jodfenil)-6-metil pirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 54 pavyzdyje, atliekant diazonio druskos reakciją su kalio jodidu, lyd. t. 232-234°C.
PAVYZDYS
2.4- Diamino-5-(2-chlor-5-cianofenil)-6-metil pirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 54 pavyzdyje, atliekant diazonio druskos reakciją su vario cianidu, lyd. t. 239-241°C.
i
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2-chlor-5-fluorfenil)-6-metilpirimidinas
Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 54 pavyzdyje per tetrafluorborato diazonio druską, lyd. t. 195-197°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5- (2-chlor-5-metiltiofenil) -6-metilpirimidinas
Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 54 pavyzdyje, atliekant diazonio druskos reakciją su metantiolu, dalyvaujant vario milteliams, lyd. t. 194-198°C.
PAVYZDYS
2-Amino-4,6-di (metiltio) -5- (2,4-dichlorfenil) pirimidinas
Ši, jungini, gauna iš 32.4 junginio, atliekant jo reakciją su metantiolio natrio druska metanolyje, dalyvaujant tris [ 2-(2-metoksietil)etil] aminui ir vario milteliams, lyd. t. 164-165°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5-(2-chlor-5-metansulfonilaminofenil)-6metil-pirimidinas
Ši, jungini, gauna iš 2,4-diamino-5-(2-chlor-5-aminofenil)-6-metilpirimidino iš 54 pavyzdžio, atliekant reakciją su metansulfonilchloridu piridine, lyd. t. 234-240°C.
PAVYZDYS
2,4-Diamino-5- (2,3-dichlorfenil) -1-metilpirimidino jodidas
Šį junginį gauna iš 21 pavyzdžio junginio ir metiljodido, lyd. t. 280-284°C.
PAVYZDYS
2-Amino-4-metilamino-5-(2,3-dichlorfenil)pirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 21 B. g pavyzdyje, atliekant reakciją su metilaminu etanolyje, lyd. t. 233-237°C.
PAVYZDYS
2-Amino-4-dimetilamino-5-(2,3-dichlorfenil)pirimidinhidrochloridas.
Šį junginį gauna analogiškai kaip 21 B.g pavyzdyje, atliekant reakciją su dimetilaminu etanolyje, po to, jo vertimu į chloro vendenilio druską, lyd. t. 295-300°C.
PAVYZDYS
2-Amino-4-chlor-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidinas
Šį junginį gauna analogiškai kaip 21 B. f pavyzdyje iš
5-/2,4-dichlorfenil/izocitozino, lyd. t. 215-216°C.
PAVYZDYS
2-Amino-4-metilamino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidinas
Šį junginį gauna iš 90 pavyzdžio junginio, atliekant reakciją su metilaminu etanolyje, lyd. t. 189-190°C.
i
PAVYZDYS
2-Araino-4-dimetilamino-5- (2,4-dichlorfenil) pirimidino 5 hidrochloridas
Šį junginį gauna iš 90 pavyzdžio junginio, atliekant reakciją su dimetilaminu etanolyje ir po to jo vertimu į hidrochlorido druską, lyd. t. 297-301°C.
PAVYZDYS
2-Amino-4-piperidino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidino hidrochloridas
Šį junginį gauna iš 90 pavyzdžio junginio, atliekant reakciją su piperidinu etanolyje ir po to jo vertimu į hidrochlorido druską, lyd. t. 303°C (skyla).
Tinkamiausi tarp I formulės junginių yra anksčiau nurodytų pavyzdžių 1,2,3,4,14 ir 16 pirimidinai, kartu su jų druskomis (ypač farmaciškai tinkamomis druskomis) . Šie junginiai turi sekančią dvimatę struktūrą:
ΊΑ
PAVYZDYS
CI
HBMR DUOMENŲ LENTELĖ (δ)
Pvz, TirpikNr. lis
Priskyrimas
1 CDC13 7.56(d,lH), 7.18(d,lH), 4.65-4.50 (pl.s,2H), 3.88(t,4H), 2.5(t,4H) ,2.36(s,3H)
2 DMSO-d6 3.06 (s, 3H, -OMe), 3.8 (d, 1H, J12.5Hz, -CH^Me), 3.9 (d, 1H, J12.5Hz, -CFŲOMe), 5.98 (pi. s. 2H, -NH2), 6.1 (pi. s, 2H, -NH2), 7.32 (d, 1H, J2.5Hz,6' -H), 7.78 (d, lH,J2.5Hz,4'-H)
3 DMSO-d6 7.8(d,1H), 7.65 (s,1H), 7.36(d,1H), 6.33- 6.23 (pi. s,2H), 3.68 (t,4H) ,2.32 (t,4H), 2.2 (s,3H)
4 DMSO-d6 6.40(s,2H), 6.55(s,2H), 7.35(s,lH), 7.80(s,lH)
5 DMSO-d6 8.6(s,lH), 7.49(s,lH), 6.4-6.3(pi.s,2H), 6.25- 6.15(pi.s,2H)
6 DMSO-d6 1.70(s,3H), 5.75(s,2H), 5.90(s,2H), 7.30(s,lH), 7.75(s,lH)
7 CDC1-, 7.55(d,lH), 7.18(d,lH), 4.75-4.58(pi.s,2H), 3.9-3.7(m,8H)
8 CDC13 7.55(d,1H), 7.18(d,1H), 4.56-4.50(pi.s,2H), 3.2(s, 6H)
9 DMSO-d6 7.79(d,lH), 7.67(s,lH), 7.36(d,lH), 6.476.27(pi.s,2H), 3.72-3.57(m,8H)
10 DMSO-d6 7.78(d,1H), 7.64(s,1H), 7.35(d,1H), 3.08(s,6H)
11 CDC13 7.51(d,lH), 7.17(d,lH), 4.40-4.22 (pi .s, 2H), 3.82(t,4H), 2.48(t,4H), 2.34(s,3H), 2.0(s,3H)
12 DMSO-d6 8.28(s,lH), 6.18-6.04(pi.d,4H), 2.1(s,3H)
13 CDCI3 7.51(d,1H), 7.18(d,1H), 4.36-4.22(pi.s,2H), 3.16(s,6H), 2.0(s,3H)
14 DMSO-d,, 6.10(s,2H), 6.45(s,2H), 7.15(d,lH), 7.30 (t,1H), 7.55(d,1H)
15 DMSO-d6 1.70(s,3H), 5.60(s,2H), 5.80(s,2H), 7.15(d,lH), 7.30(t,lH), 7.55(d,lH)
16 DMSO-d6 3.04 (s, 3H, -OMe), 3.76 (d, 1H, J12Hz, - CH2OMe) 3.85 (d, 1H, J12Hz, -OCH2OMe), 5.84 (pi.s, 2H, -NHZ), 6.05 (pi.s, 2H, -NH2), 7.22(dd,1H,J7.5,1.5Hz,6’-H), 7.38(dd, 1H, J7.5Hz,5'-H), 7.6(dd,1H, J7.5,1.5Hz, 4 '-H)
17 DMSO-d6 7.3-8.0(m,8H), 6.0-6.1(pi.s,2H),5.2-5.4(pi.s,2H)
18 DMSO-d„ 4.75(2xdd, 2H, J47,15Hz,-CH2F), 5.95(pi.s,2H, NH2), 6.15 (pl.s,2H,-NH2), 7.25 (dd, 1H, J7.5, l.OHz,6'-H), 7.39(dd,1H,J7.5Hz), 7.64(dd,1H, J7.5, l.OHz)
19 DMSO-d6 4.43 (d, 1H,JllHz) , 4.53(d, 1H,JllHz), 5.95(pi.s,2H) , 6.12(pi.s,2H), 6.7(m,2H), 6.85(dd.lH, J7Hz), 7.1-7.4 (m,4H), 7.55(dd,lH, J7,lHz)
I
77
DMSO-d6 4.4 (d, 1H, J12Hz,-CHįOPh), 4.52 (d, 1H, J12Hz, CH2OPh) , 5.92 (pl.s,2H,-NH2), 6.12 (pi. s, 2H, NH2), 6.69 (dd, 1H, J7.5,1 .OHz, 6' -H), 6.85 (dd, 1H, J7.5Hz, 51-H), 7.10-7.35 (m, 5H, - OPh), 7.55(dd,1H,J7.5,1 .OHz, 4 '-H)
DMSO-d6 7.52 (s, 1H), 7.15-7.75 (m,3H), 6.02 (pl.s,4H,2x-NH2)
DMSO-d6 6.07(s,2H), 6.25(s,2H), 7.25(d,lH), 7.45(d,1H), 7.63(s,1H)
DMSO-d6 3.88(d,1H, JllHz), 4.0(d, 1H, JllHz), 4.3(s,2H), 5.9(pl.s,2H), 6.1(pl.s,2H), 7.05-7.2(m,2Η), 7.2-7.35(m,4H), 7.4(dd,1H,J8,2.5Hz), 7.62(d,1H,J2.5Hz)
DMSO-d6 6.25(s,2H), 6.50(s,2H), 7.30(s,lH), 7.40(d,1H), 7.50(d,1H)
DMSO-d6 5.85(s,2H), 6.1(s,2H), 7.25(s,lH), 7.45(s,lH), 7.7(s,lH)
CDC13 7.53-7.12(m,4H), 4.48-4.30(pi.s,2H), 3.81{t,4H), 2.46(t,4H), 2.33(s,3H), 2.03(s,3H)
CDC1-, 7.38(d,1H), 7.2(dd,1H), 7.08(d,1H), 8.2(pi.s,2H)
DMSO-d6 7.7(d,1H), 7.48(dd,1H), 7.29(d,1H), 6.45 (pi.s,2H), 6.2(br.s,2H)
CDC1-, 7.5(d,1H), 7.35(dd,1H), 7.18(d,1H), 5.25(pl.s,2H), 2.44(s,3H)
CDC13 7.52(d,1H), 7.32(dd,1H), 7.21(d,1H), 5.08(pl.s,2H), 4.66(pi.s,2H), 2.42(s,3H)
DMSO-d6
DMSO-d6
DMSO-d6
DMSO-d6
1.9(s,3H, 6-CH3), 2.2 (s, 3H,N-Me), 2.252.40 (m, 4H,-N N-), 3.55-3.75 (m,4H,-N N-),
5.85 (2H,pi. s, -NH2), 7.2 (d, 2H, JI. 5Hz, 2 ’, 6 ’ -H), 7.52(dd,1H,JI.5Hz,4'-H)
7.58(dd,1H), 7.45(dd,1H), 7.35(d,1H),
7.24 (pl.s, 1H), 3.35(pl.s,2H), 3.96(pl.s,2H)
1.8(s,3H), 5.8(s,2H), 5.95(s,2H), 7.53(s,lH), 7.92 (s, 1H)
7.78(d,1H), 7.59(s,lH), 7.36(d,lH), 6.606.47 (pl.t,1H), 6.25-6.03(pi.s,2H), 3.25(q,2H), 1.1(t,3H)
Aukščiau pateiktos lentelės sutrumpinimų reikšmės
S = singletas; d = dubletas; dd = dubletų dubletas; 5 t = tripletas; q = kvadrupletas; m = multipletas;
pi.s = platus singletas; pl.t = platus tripletas
FARMAKOLOGINIS AKTYVUMAS
Glutamato atpalaidavimo inhibavimas ir DHFR žiurkių kepenų inhibavimas
I formulės junginius testavo, nustatydami veratrino sukeltą glutamato atsipalaidavimą žiurkių smegenų pjūvių vietoje pagal protokolą, aprašytą Epilepsia 27/5:490-497, 1986. Protokolas testuoti DHFR aktyvumo inhibavimui yra būdo, aprašyto Biochemical
Pharmocology, t.20, pp 561-574, 1971, modifikacija.
Gauti rezultatai pateikti I lentelėje, kur IC50 yra junginio koncentracija, sukeliant 50% inhibavimo (a) , glutamato atsipalaidavimo, kurį sukelia veratrinas, ir fermento DHFR aktyvumas
I Lentelė
Junginys iš pavyzdžio Nr. Glutamato IC50 (μΜ) atpalaidavimas (P 95 riba) C50 (μΜ) žiurkių kepenų DHFR (P.95 riba)
1 1.18(0,50-2,60) >100
2 0,56(0,23-1,37) 33 (27,00-40,00)
3 2,15(0,90-5,10) >100
4 0,33(0,196-0,566) >30<100
5 3,50(1,10-10,40) ca . 100
6 0,70(0,40-1,50) 0,51(0,36-0,73)
7 <10,00 >10,0
8 <10,00 >10, 0
9 <10,00 >100,00
10 <10,00 >100,00
11 4,80(2,30-10,20) >100,00
12 <10,00 >100,00
13 <10 >100,00
14 3, 1(2, 1-4,6) >100,00
15 2,7(1,0-7,2) 8, 7 (5,2-14,7)
16 3,2(1,7-6,1) >100
17 2,4 (1,00-5, 80) 4, 9 (3, 90-6,20)
18 <10,00 ca. 100
19 2,6(0,80-8,50) >100
20 4,2(1,20-15,30) 17,50(9,80-31,40)
21 11,5(4,80-27,60) 16,01(12,05-21,282)
22 2,80(0,80-9,80) 23,800(9,00-61,00)
23 8,70(2,60-29,10) 20,940(9,00-61,00)
24 2,10(0,90-4,80) 15, 10 (11, 00-20,70)
25 4,10(1,10-15,50) >100,00
26 ca. 3,00 c 10,00
27 ca. 10,00 >100,00
28 4,6(1,60-13,30) 46, 10 (14,30-148, 90)
29 1,57(0, 94-2, 62) 0, 53 (0, 348-0,812)
Pavyzdys toksiškumui pavyzdžio junginius suleidžia į veną grupei iš
6 patinėlių ir 6 patelių Wistar-žiurkėms kartą per dieną, dozių dydis iki 15 mg/kg/dienai. Dozė, prie kurios nepastebėtas efektas yra 2,5 mg/kg/dienai.
pavyzdžio junginius testavo kaip žiurkėms, taip ir 10 šunims. Žiurkėms dozė, prie kurios nepastebėtas efektas, buvo 2,5 mg/kg/dienai, o šunims - 14 mg/kg/ dienai.
Vaistų formų ir kompozicijų pavyzdžiai 15
A. TABLETĖS i
INGREDIENTAI
1 pavyzdžio junginys 150 mg
Laktozė 200 mg
Kukurūzų krakmolas 50 mg
Polivinilpirolidonas 4 mg
Magnio stearatas 4 mg
(Tabletės sudėtis)
Preparatą sumaišo su laktoze ir krakmolu ir granuliuoja su polivinilpirolidono tirpalu vandenyje. Gautas granules džiovina, sumaišo su magnio stearatu ir presuoja tabletes.
B. INJEKCIJOS (I)
I formulės junginio druską tirpina steriliame vandenyje injekcijoms:
Kompozicija intraveninėms injekcijoms (II)
Aktyvus ingredientas 0,20 g
Sterilus, nepirogeninis fostatinis buferis (pH,0) iki 10 ml pavyzdžio druskos pavidalo junginius ištirpina didžiojoje dalyje fostatinio buferio 35-40°C, po to pasiekia reikiamą tūrį ir filtruoja per sterilų mikroporingą filtrą ą sterilias 10 ml stiklines ampules (I tipas), kurias uždaro steriliais kamštukais ir hermetizuoj a.
Toliau sekančiuose pavyzdžiuose kaip aktyvų junginį galima naudoti bet kokį I formulės junginį arba jo farmaciškai tinkamą druską.
C: KAPSULĖS
Kompozicija A kapsulėms
A galima gauti sumaišant ingredientus ir pripildant susidedančias iš 2 dalių kietas želatino kapsules gautu mišiniu.
mg/kapsulėje
(a) Aktyvus ingredientas 250
(b) Laktozė 143
(c) Krakmolo natrio glikoliatas 25
(d) Magnio stearatas 2
420
Kompozicija B kapsulėms
mg/kapsulėje
(a) Aktyvus ingredientas 250
(b) Makrogelis 4000 BP* 350
600
Kapsules galima pagaminti išlydant Makrohelį 4000 BP, disperhuojant aktyvų ingredientą į lydinį ir užpildant juo želatino kapsules, susidedančias iš dviejų dalių.
* B.P. - Didžiosios Britanijos Farmakopija i
Kompozicija B kapsulėms (kapsulės su reguliuojamu atpalaidavimu)
mg/kapsulėje
(a) Aktyvus ingredientas 250
(b) Mikrokristalinė celiulozė 125
(c) Laktozė B.P.* 125
(d) Etiloceliuliozė 13
513
Kompozicijas kapsulėms su kontroliuojamu atpalaidavimu galima gauti ekstrahuuj ant mišrius ingredientus nuo (a) iki (c), naudojant ekstruderį, suteikiant joms sferinę formą ir išdžiovinant ekstrudatą. Išdžiovintas tabletes padengia etilceliulioze (d), atliekančią atpalaidavimo kontroliuojančios membranos vaidmenį ir pripildo kietas želatinines kapsules, susidedančias iš dviejų dalių.
C. SIRUPAS
Aktyvus ingredientas 0,2500 g
Sorbitolio tirpalas 1,5000 g
Glicerinas 1,0000 g
Natrio benzoatas 0,0050 g
Skonio agentas 0,0125 ml
Išvalytas vanduo iki
5,0 ml
Natrio benzoatą ištirpina išvalyto vandens porcijoje ir prideda sorbitolio tirpalo. Prideda aktyvų ingredientą ir ištirpina. Gautą tirpalą sumaišo su glicerinu, o po to išvalytu vandeniu pasiekia reikalingą tūrį.
D. ŽVAKUTĖS mg/žvakutėje
Aktyvus ingredientas (63 ųm)* 250
Kieti riebalai, BP* (Witepsol H15-Dynamit Nabel) 1770
2020 *Aktyvų ingredientą naudoja miltelių pavidalu, kuriuose maždaug 90 % dalelių turi diametrą 63 ųm arba mažesnį.
Penktadalį Witepsol H15 išlydo inde su garų rankove prie 45°C. Aktyvų ingredientą perleidžia per 200 μιη sietą ir prideda prie išlydyto pagrindo, naudodami Silverson'o su pjaunančia galvute, iki kol gauna vienalytę dispersiją. Palaikydami mišinio temperatūrą 45°C, sudeda likusį Witepsol H 15 į suspensiją, kurią sumaišo iki homogeninio mišinio. Po to visą suspensiją perpila per nerūdijančio plieno 250 μιη sietą ir, nepaliaujamai maišant, ataušina iki 40°C. Esant temperatūrai 38-40°C po 2,02 g mišinio alikvotų užpildo tinkamas plastiko formas ir žvakutėms duoda atšalti iki kambario temperatūros.

Claims (16)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
1. I formulės junginio arba jo rūgšties druskos gavimo būdas, kurioje R; ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir juos parenka iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksilo, alkilo, alkiltio ir grupės NR'R, kurioje R' ir R yra vienodi arba skirtingi, parinkti iš vandenilio, alkilo, arilo ir arilalkilo arba kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro ciklinį žiedą, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau alkilo grupių ir pasirinktinai turintį savo sudėtyje kitą heteroatomą;
R3 yra vandenilis, alkilas, pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau halogeno radikalų, arba yra aminas, alkilaminas, dialkilaminas, ciano, nitro, halogenas, karboamoilas, hidroksilas, karboksilas, alkoksilas, alkiltio, alkiltioalkilas, S (O) n alkilas, di(alkiloksi) alkilas, -C (R) =NOH arba - COR arba - CO2R, kuriose R yra vandenilis arba alkilas, arba grupė CH2X, kur X yra hidroksilas, alkoksilas, ariloksilas, arilalkiloksilas, halogenas, ciano, -NR’R, kurioje R' ir R turi anksčiau nurodytas reikšmes, S(O)n alkilas, kur n yra 1 arba 2, arba SO2N(R,,,)2, kur R''' parenka iš vandenilio ir alkilo; kiekvienas iš R4 - R8 yra vienodi arba skirtingi ir kiekvieną parenka iš vandenilio, halogeno, alkilo, perhalogenalkilo, ciano, karbamoilo, karboksilo, COR, nitro, amino, alkilsulfonilamino, alkoksilo, S (O) „-alkilo, kur n yra 1 arba 2, arba SO2N(R',,)2; arba R4 ir R5 arba R5 ir R6 kartu yra grupė -CH=CH-CH=CH- arba grupė -CH2-CH2-CH2-CH2-, ir šiuo atveju abu R7 ir R8 yra vandenilis; ir pasirinktinai
2.4- diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną;
2.4- diamino-5-(2,5-dichlorfenil) -6-trifluormetilpirimidiną;
2-N-metilpiperazinil-4-amino-5-(2,4dichlorfenil)pirimidiną;
2.4- diamino-5- (2,4-dichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną;
2.4- diamino-5-(2,3-dichlorfenil) -6-metoksimetilpirimidiną;
2.4- diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-metilpirimidiną;
2.4- diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną;
2.4- diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-metilpirimidiną;
2.4- diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną;
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo V formulės junginio reakciją
Re kurioje Y Rlo ir Ru kur n yra formulės j
R10 R11 ir R3 turi anksčiau nurodytas reikšmes, o yra alkilas arba kartu sudaro grupę (CR2)n, nuo 2 iki 4, ir R yra H arba alkilas, su III
unginiu
NH
II
H2N - C - Rx
III, kurioje Ry turi anksčiau nurodytas reikšmes ir išskiria 15 I formulės junginius laisvos bazės pavidalu arba jų rūgšties prisijungimo druskos pavidalu, ir pasirinktinai paverčia bazę į jo rūgšties prisijungimo druską arba į kitą rūgšties prisijungimo druską, arba į kitą I formulės junginį arba į jo rūgšties prisijungimo
20 druską.
3. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ry - R6 ir Ra turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o R7 yra halogenas, alkilas, perhalogenalkilas, ciano, nitro, amino, alkiltio, S(O)n alkilas, kur n yra 1 arba 2, SO2N(R’'')2r kur R’’’ yra vandenilis arba alkilas.
4-amino-2-N-metilamino-5-(2, 3, 5-trichlorfenil)pirimidiną arba jų rūgščių prisijungimo druską.
4-amino-2-N-etilamino-5-(2,3,5trichlorfenil)pirimidiną;
4-amino-5-(3,5-dichlorfenil)-6-metil-2-(4metilpiperazin-l-il)pirimidiną;
4-amino-6-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5trichlorfenil)pirimidiną;
4-amino-2-N,N-dimetilamino-5-(2,3,5trichlorfenil)pirimidiną;
4-amino-2-morfolin-N-5-(2,3, 5-trichlorfenil)pirimidiną;
4-amino-2-N,N-dimetilamino-5-(2, 3,5-trichlorfenil)-6trifluormetilpirimidiną;
4-amino-2-N-morfolin-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6trifluormetilpirimidiną;
4. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rx yra morfolinas, piperazinilas, Nalkilpiperazinilas, N, N-dialkilaminas, N-alkilaminas
arba alkiltio, ir R2 1 punkte. R8 turi reikšmes, nurodytas 5. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, b e s i s k i r i a n - t i s tuo, kad Rx ir R2 turi 1 punkte nurodytas
reikšmes, o R3 yra alkoksilas, alkiltio arba alkilas, pakeistas vienu ar daugiau halogeno radikalų, arba yra grupė CH2X, kur X yra alkiltio, ariloksilas, arilalkiloksilas, alkiloksilas arba hidroksilas;
R4 ” r6 yra vienodi arba skirtingi, ir kiekvieną parenka
iš vandenilio, halogeno, alkiltio; perhalogenalkilo, ciano, nitro, amino arba R7 yra halogenas, alkilas, perhalogenalkilas, ciano, nitro, amino arba grupė SO2N(R' ' ') 2, kur R' ' ' yra alkilas ; ir
Re yra vandenilis arba halogenas.
5 vienas iš azoto atomų pirimidino žiede gali būti Nalkilintas arba pasirinktinai gali būti N-oksidu;
aukščiau nurodytos alkilo grupės arba alkilą sudarančių grupių fragmentai turi nuo 1 iki 6 anglies atomų, ir
6-benziloksimetil-2,4-diamino-5-(2,4dichlorfenil)pirimidiną;
6. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rx ir R2 ir R4 - R8 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o R3 yra alkoksilas, ariloksilas, arilalkiloksilas arba alkiltio.
7. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna 4-amino-2-(4-metilpiperazin-lil)-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną arba jo rūgšties prisijungimo druską.
8. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna 2,4-diamino-5-(2,3,5trichlorfenil)-6-metoksimetilpirimidiną arba jo rūgšties prisijungimo druską.
9. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna 4-amino-2-(4-metilpiperazin-lil ) -5- (2 , 3 , 5-trichlorf enil ) pirimidiną arba jo rūgšties prisijungimo druską.
10. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna 2,4-diamino-5-(2,3,5trichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną arba jo rūgšties prisijungimo druską.
10 arilo grupės arba arilą sudarančių grupių ariliniai fragmentai turi 6 arba 10 anglies atomų, su sąlyga, kad bent vienas iš R4-R8 yra kitoks, negu vandenilis, ir su sąlyga, kad jeigu Rx ir R2 abu yra aminai, arba kai Rx yra hidroksilas, o R2 yra aminas, ir R3 yra alkilas
11. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna bet kurį iš sekančių junginių:
12. Būdas pagal bet kurį iš 1-11 punktų, besiskiriantis tuo, kad nurodytą būdą vykdo padidintoje temperatūroje nevandeniniame tirpiklyje.
13. Būdas pagal bet kurį iš 1-12 punktų, besiskiriantis tuo, kad reakciją vykdo virinant su grįžtamuoju šaldytuvu.
14. Būdas pagal 12 punktą, besiskiria tuo, kad tirpiklis yra alkonolis.
15. Būdas pagal 12 arba 14 punktą, b e s i i 5 riantis tuo, kad tirpiklis yra etanolis.
15 arba vandenilis, ir R7 yra vandenilis, tai R4 ir R5 abu yra halogenas, besiskiriantis tuo, kad vykdo II formulės junginio reakciją kurioje R3 - R8 turi anksčiau nurodytas reikšmes, L yra atskylanti grupė, o Y yra ciano arba karboksilas,
20 karbonilas arba alkoksikarbonilas, su III formulės junginiu
NH
II
H2N - C - Rx
III, kurioje Rx turi anksčiau nurodytas reikšmes, ir 25 išskiria I formulės junginį laisvos bazės pavidalu arba jo rūgšties prisijungimo druskos pavidalu, ir pasirinktinai paverčia bazę į jo rūgšties prisijungimo druską arba kitą rūgšties prisijungimo druską, arba į kitą I formulės jungini, arba jo rūgšties prisijungimo druską.
16. Vaistų kompozicijos gavimo būdas, besi riantis tuo, kad sumaišo I formulės pagal bet kurį iš 1, 3-11 punktų su farmaciškai užpildu.
LTIP269A 1988-12-07 1992-12-30 Method of preparing pyrimidine derivatives LT3415B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888828620A GB8828620D0 (en) 1988-12-07 1988-12-07 Pharmaceutically active cns compounds
GB898908561A GB8908561D0 (en) 1989-04-14 1989-04-14 Pharmaceutically active cns compounds
GB8918893A GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Pharmacologically active cns compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP269A LTIP269A (en) 1994-10-25
LT3415B true LT3415B (en) 1995-09-25

Family

ID=27264228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP269A LT3415B (en) 1988-12-07 1992-12-30 Method of preparing pyrimidine derivatives

Country Status (36)

Country Link
US (7) US5597827A (lt)
EP (8) EP1325916B1 (lt)
JP (1) JP2795498B2 (lt)
KR (1) KR0145308B1 (lt)
CN (5) CN1052306A (lt)
AP (1) AP164A (lt)
AT (4) ATE144422T1 (lt)
AU (5) AU669929B2 (lt)
CA (2) CA2004747C (lt)
CY (1) CY2139B1 (lt)
DD (1) DD292250A5 (lt)
DE (4) DE68929540T2 (lt)
DK (2) DK175796B1 (lt)
ES (4) ES2095842T3 (lt)
FI (4) FI895821A0 (lt)
GE (1) GEP19970891B (lt)
GR (1) GR3022031T3 (lt)
HK (1) HK1004092A1 (lt)
HU (3) HUT55764A (lt)
IE (1) IE80711B1 (lt)
IL (7) IL114335A (lt)
LT (1) LT3415B (lt)
LV (1) LV10442B (lt)
MC (1) MC2076A1 (lt)
MX (1) MX9203422A (lt)
MY (1) MY115951A (lt)
NO (4) NO178926C (lt)
NZ (4) NZ231650A (lt)
OA (1) OA09148A (lt)
PH (1) PH31658A (lt)
PL (1) PL162957B1 (lt)
PT (1) PT92502B (lt)
RU (2) RU2121998C1 (lt)
SG (1) SG43314A1 (lt)
SK (2) SK689889A3 (lt)
UA (2) UA41245C2 (lt)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
PL169106B1 (pl) * 1991-01-30 1996-06-28 Wellcome Found Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki PL PL PL PL PL PL PL
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
GB9226377D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
AU5704594A (en) * 1992-12-18 1994-07-19 Wellcome Foundation Limited, The Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU7513794A (en) * 1993-09-10 1995-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
IT1300056B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
JP5154728B2 (ja) 2000-07-24 2013-02-27 クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
CA2467683C (en) 2001-11-19 2011-09-27 Basf Aktiengesellschaft 5-phenylpyrimidines, agents comprising the same, method for production and use thereof
GB0300783D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) * 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
NZ550933A (en) * 2004-05-19 2009-05-31 Basf Ag 2-substituted pyrimidines and their use as pesticides
JP5007226B2 (ja) 2004-07-15 2012-08-22 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
BRPI0807972A2 (pt) * 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
CN102046609B (zh) * 2008-03-31 2014-05-14 全药工业株式会社 具有细胞保护效果的嘧啶衍生物及其应用
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
CN102458123A (zh) 2009-05-12 2012-05-16 阿尔巴尼分子研究公司 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013138787A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 The Board Of Regents For Oklahoma State University Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax
DE102013100799A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Endress + Hauser Flowtec Ag Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung
TWI644899B (zh) * 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
WO2014121055A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
GB2560903A (en) 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
GB202006076D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors
GB202006080D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Cytokine storm syndrome

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2594309A (en) * 1952-04-29 Antimalarial agents and method of
CA741825A (en) * 1966-08-30 Stenbuck Paul Propionitrile condensation intermediates
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
BE518622A (lt) *
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
FR851237A (fr) * 1938-03-07 1940-01-05 Mayer & Schmidt Schleifmaschin Perceuse de précision à déplacement radial du porte-outil
GB691020A (en) * 1950-02-15 1953-05-06 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof
GB715813A (en) * 1950-06-14 1954-09-22 Wellcome Found Improvements in derivatives of pyrimidine
US2688019A (en) * 1951-08-25 1954-08-31 Burroughs Wellcome Co 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
DE956306C (de) * 1952-01-30 1957-01-17 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins
DE951991C (de) * 1952-01-30 1956-11-08 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins
GB760944A (en) * 1952-11-04 1956-11-07 Wellcome Found Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture
DE1009188B (de) * 1953-05-21 1957-05-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE1670854B2 (de) * 1967-04-20 1977-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4005203A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
US4005204A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine
CH591457A5 (lt) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
GR68380B (lt) * 1979-06-01 1981-12-28 Wellcome Found
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DE3174994D1 (de) * 1980-11-27 1986-08-28 Wellcome Found Antibacterial benzylpyrimidines
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4496549A (en) * 1983-01-17 1985-01-29 American Cyanamid Company Treatment of malaria with antibiotics
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3411571A1 (de) * 1984-03-29 1985-10-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyrimidine
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
US4959368A (en) * 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
DE3620841A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 4-aminopyrimidinderivate
FR2602507B1 (fr) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
EP0330468A3 (en) * 1988-02-23 1991-04-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives as kappa-opioid receptor agonists in the treatment of cerebral ischaemia
KR890012970A (ko) * 1988-02-23 1989-09-20 추후보충 테트라히드로 이소퀴놀린 유도체
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. A. FALCO ET AL.: "2:4-Diaminopyrimidines - a new series of antimalarials", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND CHEMOTHERAPY, 1951, pages 185 - 200, XP009053858
LEACH MJ, MARDEN CM, MILLER AA: "Pharmacological studies on lamotrigine, a novel potential antiepileptic drug: II. Neurochemical studies on the mechanism of action", EPILEPSIA, 1986, pages 490 - 497
PETER B. RUSSELL, GEORGE H. HITCHINGS: "2,4-Diaminopyrimidines as Antimalarials. III. 5-Aryl Derivatives", J. AM. CHEM. SOC., 1951, pages 3763 - 3770
PETER B. RUSSELL, NORMAN WHITTAKER: "α-Aryl-β-alkyloxyacrylonitriles", J. AM. CHEM. SOC., 1952, pages 1310 - 1313

Also Published As

Publication number Publication date
LV10442B (en) 1995-08-20
SK279988B6 (sk) 1999-06-11
JPH02202876A (ja) 1990-08-10
ATE235906T1 (de) 2003-04-15
EP0715851B1 (en) 2003-04-02
DD292250A5 (de) 1991-07-25
CN1115756A (zh) 1996-01-31
NO894887D0 (no) 1989-12-06
DK613289A (da) 1990-06-08
SK32198A3 (en) 1999-06-11
NZ231650A (en) 1996-03-26
CN1066720C (zh) 2001-06-06
DE68929460T2 (de) 2003-12-24
ES2194884T3 (es) 2003-12-01
US5684005A (en) 1997-11-04
EP0713703A3 (en) 1997-10-01
DE68929540D1 (de) 2005-12-01
HU896444D0 (en) 1990-02-28
RU2121998C1 (ru) 1998-11-20
NZ244880A (en) 1996-03-26
AU4915493A (en) 1994-01-13
DK175781B1 (da) 2005-02-21
NZ244881A (en) 1996-03-26
NO941211L (no) 1990-06-08
MY115951A (en) 2003-10-31
AU5195696A (en) 1996-07-04
NO178926C (no) 1996-07-03
FI895821A0 (fi) 1989-12-05
PT92502A (pt) 1990-06-29
DE68927368D1 (de) 1996-11-28
IE893894L (en) 1990-06-07
EP1325916B1 (en) 2008-01-23
AU5195596A (en) 1996-07-04
FI955939A0 (fi) 1995-12-11
ATE384703T1 (de) 2008-02-15
ATE144422T1 (de) 1996-11-15
CN1052306A (zh) 1991-06-19
DK199900903A (da) 1999-06-24
US5597828A (en) 1997-01-28
US5597827A (en) 1997-01-28
DK175796B1 (da) 2005-02-21
NO954489L (no) 1990-06-08
MX9203422A (es) 1992-07-01
EP1681058A3 (en) 2008-04-16
GEP19970891B (en) 1997-11-27
US5587380A (en) 1996-12-24
ES2250967T3 (es) 2006-04-16
JP2795498B2 (ja) 1998-09-10
US5635507A (en) 1997-06-03
AP8900155A0 (en) 1990-01-31
NO954490D0 (no) 1995-11-08
LTIP269A (en) 1994-10-25
CN1113487A (zh) 1995-12-20
EP1681058A2 (en) 2006-07-19
US5591746A (en) 1997-01-07
EP0727213B9 (en) 2007-11-07
SG43314A1 (en) 1997-10-17
EP0727214A3 (en) 1997-10-01
FI955940A0 (fi) 1995-12-11
ES2300513T3 (es) 2008-06-16
UA41245C2 (uk) 2001-09-17
US5712276A (en) 1998-01-27
AU5195396A (en) 1996-07-04
PT92502B (pt) 1995-08-09
NO178926B (no) 1996-03-25
IL114040A0 (en) 1995-10-31
CY2139B1 (en) 2002-06-21
EP0715851A3 (en) 1997-10-01
MC2076A1 (fr) 1990-10-12
NO954489D0 (no) 1995-11-08
AU5195296A (en) 1996-07-18
AU4596489A (en) 1990-06-14
HU211677A9 (en) 1995-12-28
IL114019A0 (en) 1995-10-31
CN1117046A (zh) 1996-02-21
AU639216B2 (en) 1993-07-22
IL114335A (en) 2000-12-06
HUT55764A (en) 1991-06-28
EP0372934A3 (en) 1992-07-15
EP0713703A2 (en) 1996-05-29
CA2271566A1 (en) 1990-06-07
EP0715851A2 (en) 1996-06-12
EP0372934A2 (en) 1990-06-13
NO954490L (no) 1990-06-08
CN1066719C (zh) 2001-06-06
CA2004747A1 (en) 1990-06-07
KR900009610A (ko) 1990-07-05
EP0727214A2 (en) 1996-08-21
DE68929540T2 (de) 2006-06-14
FI955941A0 (fi) 1995-12-11
AU690443B2 (en) 1998-04-23
HK1004092A1 (en) 1998-11-13
OA09148A (en) 1991-10-31
SK689889A3 (en) 1999-06-11
NZ260820A (en) 1996-04-26
SK279977B6 (sk) 1999-06-11
ES2095842T3 (es) 1997-03-01
CA2004747C (en) 2000-05-30
KR0145308B1 (ko) 1998-07-15
EP0727212A3 (en) 1997-10-01
DK613289D0 (da) 1989-12-06
EP0372934B1 (en) 1996-10-23
IE80711B1 (en) 1998-12-16
IL111627A0 (en) 1995-01-24
NO304649B1 (no) 1999-01-25
IL114335A0 (en) 1995-10-31
HU211974A9 (en) 1996-01-29
LV10442A (lv) 1995-02-20
FI955940A (fi) 1995-12-11
AU669929B2 (en) 1996-06-27
DE68929554T2 (de) 2009-01-29
DE68929554D1 (de) 2008-03-13
DE68927368T2 (de) 1997-03-13
CA2271566C (en) 2003-02-04
FI955941A (fi) 1995-12-11
FI955939A (fi) 1995-12-11
GR3022031T3 (en) 1997-03-31
AP164A (en) 1992-01-12
IL92558A0 (en) 1990-08-31
IL111627A (en) 1997-06-10
DE68929460D1 (de) 2003-05-08
EP1325916A1 (en) 2003-07-09
IL113818A0 (en) 1995-08-31
PH31658A (en) 1999-01-12
NO941211D0 (no) 1994-04-05
CN1119099A (zh) 1996-03-27
EP0727213A2 (en) 1996-08-21
NO894887L (no) 1990-06-08
UA42885C2 (uk) 2001-11-15
RU2079493C1 (ru) 1997-05-20
EP0727213A3 (en) 1997-09-10
ATE307585T1 (de) 2005-11-15
IL92558A (en) 1996-01-31
PL162957B1 (pl) 1994-01-31
EP0727213B1 (en) 2005-10-26
EP0727212A2 (en) 1996-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3415B (en) Method of preparing pyrimidine derivatives
US5136080A (en) Nitrile compounds
JP4512105B2 (ja) 薬剤学的組成物
JP5739446B2 (ja) ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
RU2091374C1 (ru) Способ получения замещенных 5-арил-пиримидинов
EP2887943B1 (en) Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives
JPH05320142A (ja) 中枢神経系に薬理活性をもつ化合物
SI9010607A (en) Pharmacologically active cns compounds
RU2171256C2 (ru) 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его соли присоединения кислоты, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
CZ287401B6 (cs) Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20041230