JPH02202876A - 薬理学的に活性な中枢神経系化合物 - Google Patents

薬理学的に活性な中枢神経系化合物

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JPH02202876A
JPH02202876A JP1317401A JP31740189A JPH02202876A JP H02202876 A JPH02202876 A JP H02202876A JP 1317401 A JP1317401 A JP 1317401A JP 31740189 A JP31740189 A JP 31740189A JP H02202876 A JPH02202876 A JP H02202876A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢神経系（ｃＮｓ　）疾患および障害の処
置たとえば脳虚血傷害の防止に有用な１群のピリミジン
化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの上述の
ような障害の処置における使用、ならびにそれらの製造
方法に関する。
グルタミン酸は、神経伝達物質として機能する興奮性ア
ミノ酸である。しかしながら、その細胞外濃度が高（な
ると、グルタミン酸は強力な神経毒として作用し、中枢
神経系における神経細胞全死滅させる（　Ｒｏｔｈｍａ
ｎ　＆　０１ｎｅｙ　：　Ｆｒｏｇ、　ＢｒａｉｎＲｅ
ｅ、、　６３　：　６９．１９８６）。グルタミン酸の
神経毒作用は、脳虚血傷害、てんかんおよび慢性神経変
性障害たとえばアルツハイマー病、運動系障害およびハ
ンチントン舞踏病を含む多数の中枢神経系障害および病
態に関与してｂる（　ＭｓｌｄｒｕｍＣｌｉｎｉｃａｌ
　５ｃｉｅｎｃｅ、６８：１１３〜１２２．１９８５）
。さらに、グルタミン酸は、繰うつ病、うつ病、精神分
裂病、高圧神経性症候群、慢性疼痛、三叉神経浦および
片頭痛のような他の神経障害に関係すると考えられてき
た。
ヨーロッパ特許出願第２１，１２１号には、ＣＮＳ障害
の処置たとえばてんかんの処置に有効な１群の３，５−
ジアミノ−６−（置換フェニル）−１゜２．４−１Ｊア
ジンが開示されている。この出願に記載されている化合
物、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−Ｌ　　２，４トリアジン（ラモトリギン）は、興
奮性アミノ酸、グルタミン酸およびアスパラギン酸の放
出を抑制することが明らかにされている（　Ｌｅａｃｈ
ら＝Ｂｐｉｌｅｐｓｉａ　ｓ、　２７　：　４９０〜４
９７．１９８６；Ａ、　Ａ、　Ｍｉｌｌｅｒら：　Ｎｅ
ｗ　ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎ、ｔ：　ｄｒｕｇｓ。
Ｍｅｌｄｒｕｍ　＆　Ｐｏｒｔｅｒ　爾、１６５〜１７
７．１９８７）。
本発明は、式（Ｉ）に定義される一連の置換ピリミジン
化合物がグルタミン酸放出の強力な阻害剤であり、中枢
神経系の上述の障害および病態の処置に有用であること
を発見し完成されたものである。
式（ＩＩの化合物はアスパラギン酸の放出の阻害剤でも
ある。
すなわち、本発明はその一悪様として、式（１）１式中
、）Ｒ１およびＲ２は互いに同種または異種であって、
水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アル
キルチオおよび基ＮＲ’　Ｒ”（式中Ｒ′とＲ“は互因
に同種または異種であって、水素、アルキル、アリール
およびアリールアルキルから選ばれるか、またはそれが
結合する窒素原子とともに１個もしくは２個以上のアル
キル基で置換されていてもよく、さらにヘテロ原子を含
有して−てもよい環式構造を形成することを意味する）
から選ばれ；Ｒ３は水素、１個もしくは２個以上のハロ
基で置換されていてもよいアルキル、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、シアン、ニトロ、ハロ、カ
ルバモイル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルチオアルキル、５（０）ｎアルキ
ル、ジ（アルキルオキシ）アルキル、−Ｃ（Ｒ）：ＮＯ
Ｈ、−ＣＯＲまたは一〇〇。Ｒ〔式中Ｒは水素またはア
ルキル、または基ＣＨ２Ｘ（式中Ｘはヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ハ
ロ、シアノ、−ＮＲ’Ｒ”（式中Ｒ′およびＲ”は先に
定義したとおりである）、５（Ｏ）ｎ−アルキル（式中
ｎは１または２である）または８０２ＮＲ’Ｒ”である
〕であり；Ｒ４〜ＲＢはそれぞれ互いに同種または異種
であり、それぞれ水素、ハロ、アルキル、パーハロアル
キル、シアン、カルバモイル、カルボキシ、ＣＯＲ，ニ
トロ、アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシ
、５（０）ｎ−アルキル（式中ｎは１または２である）
または８０２ＮＲ’Ｒ”であるか、またはＲ４およびＲ
５もしくはＲ５およびＲ６は両者で基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−もしくは基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ
２−であって、この場合ＲワおよびＲ８は水素であり；
ピリミジン環内の窒素原子の１個は所望によりＮ−アル
キル化されていてもよ（また所望によりＮオキシドであ
ってもよ（：上述のアルキル基またはアルキル基含有基
のアルキル残基は１個から６個までの炭素原子を含有し
、アリール基またはアリール基含有基のアリール残基は
６個または１０個の炭素原子を有する）で示される化合
物またはその酸付加塩の、哺乳動物の中枢神経系障害ま
たは疾患の治療用または予防用医薬のための使用を提供
する。
式（Ｉ）の一部の化合物はキラールであり、この場合、
式（Ｉｌはこのような化合物のラセミ混合物および個々
のエナンチオ−マーの両者を包含するものであることを
理解すべきである。）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１個また
は２個以上がヒドロキシである場合には、それらは互変
異性体としても存在できることを理解すべきである。
グルタミン酸の強力な阻害剤である式（ＩＪの好ましい
群の化合物は、Ｒ１およびＲ２の一方がアミノであり、
他方がアミノ、ヒドロキシ、ハロ、モルホリノ、ピペラ
ジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ、Ｎ−ジアルキ
ルアミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはアルキルチオであ
り；Ｒ３が１個もしくは２個以上のハロ基で置換されて
いてもよいアルキル、またはアルキル、アルキルチオ、
水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシ、カ
ルバモイルもしくは基ＣＨ２Ｘ（式中Ｘはヒドロキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシ、アルコキシまたはアルキ
ルチオであり；Ｒ４およびＲ５の一方はハロであり、他
方は２１０または水素から選ばれ；Ｒ６はハロ、水素、
ニトロまたはアミノであり；Ｒ，は水素、ハロ、シアノ
、アルキルチオ、５ｏ２ＮＲ’Ｒ”、アルキル、ニトロ
、アミノまたはメタンスルホンアミドであり；Ｒ８は水
素またはハロの化合物である。
本発明におりでは、 Ｒ１は好ましくはヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルア
ミノ、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラ
ジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルであり： Ｒ２は好ましくは塩素、アミノ、Ｎ、　　Ｎ−ジアルキ
ルアミノまたはピペリジノであり；Ｒ３は好ましくは水
素、アルキル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、
ベンジルオキシメチル、フェノキシメチルまたはメチル
チオメチルであり； Ｒ４〜Ｒ８は好ましくは水素および塩素から選択される
。好ましくはアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む
。
式（１）において、Ｒ１およびＲ２の少な（とも一方は
アミノであり、他方はアミノ、ピペラジニルまたはＮ−
メチルピペラジニル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ
アルキルアミノであり；Ｒ３は水素、メチル１、トリフ
ルオロメチルまたはメトキシメチルであることがとくに
有利である。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の２個が塩素であることが式（Ｉ
）の好ましい態様であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７のすべ
てが塩素であることがとくに好まし込。このような化合
物はグルタミン酸の放出のきわめて強力な阻害剤である
。基Ｒ’Ｒ”の好ましい例としては、アミノ、Ｎ−メチ
ルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
、ピペラジニル、Ｎ−メチルビペラジニル、ピペリジニ
ルおよびモルホリノがある。
式（Ｉ）に含まれるとくに好ましい化合物群は、Ｒ１が
アミノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−
モルホリノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ−エチル
アミノから選ばれ、Ｒ２がアミノであり、 Ｒ３がトリフルオロメチル、水素、メチル、ベンジルオ
キシメチル、メトキシメチルおよびメチルチオメチルか
ら選ばれ、 Ｒ４が塩素であって Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１個が塩素であって
、他は水素、塩素およびニトロから選ばれ、Ｒ８が水素
であるか、 またはＲ４およびＲ８はいずれも水素であり、Ｒ５およ
びＲヮはいずれも塩素であり、Ｒ６は水素、塩素および
ニトロから選ばれる化合物である。
本発明はまた、グルタミン酸の放出に強力な阻害剤では
あるが、酵素ジヒＶ口葉酸レダクターゼに対しては弱い
（すなわち工Ｃ５０が〉２０μｍ）かまたは不十分な阻
害作用しか示さない式（すのサブクラスの化合物を提供
する。すなわち、本発明の好ましｂ態様におりては、）
Ｒ１〜Ｒ８は先に定義したとおりであるが、Ｒ７がハロ
である場合にはＲ３は水素、パーハロアルキル、メチル
もしくはメトキシメチルおよび／またばＲ６はニトロお
よび／またはＲ１はＮ−アルキルピペラジニル、モルホ
リノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、ピペラジニルもしくは
Ｎ−エテルアミノであるか、あるいはＲ６が塩素である
場合にはＲ４はハロ、Ｒ３は水素、バニハロアルキル、
メトキシメチル、メチルもしくはハロおよび／またはＲ
ユはＮ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、モルホリ
ノもしくはＮ、　　Ｎジメチルアミノ、もしくはＮ−エ
チルアミノである式（１）の化合物を提供する。
式（Ｉｌの化合物は、哺乳動物の中枢神経系の急性およ
び慢性障害の処置または予防に使用することができる。
急性の状態としては、様々な原因たとえば卒中、心停止
、副側路手術、新生児酸素欠乏症および低崩糖症、なら
びにを髄または脳の身体的損傷または外傷によって起こ
る脳虚血がある。
処置できる慢性の神経変性障害には、アルツハイマー病
、ハンチントン舞踏病、オリプ橋小脳皮質萎縮、運動系
障害が包含される。式（Ｉ）の化合物で処置できる他の
神経学的状態には、うつ病、ｆｉ５つ病、精神分裂病、
慢性疼痛、てんかん、三叉神経痛および片頭痛がある。
さらに他の態様として、本発明は、式（１）の化合物ま
たはその酸付加塩の非樟性、有効量全ヒトを含む哺乳動
物に投与することを特徴とする哺乳動物のＣＮＳ障害ま
たは疾患の処ｔまたは予防方法を提供する。
とくに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩
の非毒性、有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす
る、中枢神経系の細胞外グルタミン酸が神経毒性濃度に
達しているまたは達しやすい哺乳動物を処置する方法を
提供する。
本発明の置換フェニルピリミジンの一部は抗マラリア活
性を有する化合物として本技術分野において公知である
（たとえばＢｒ１ｔ、　、ｒ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
。
６：１８５〜２００．１９５１　；ＪＡＣ８，７３：３
７６６〜６７７０．１９５１参照）。また、他のフェニ
ルピリミジンはＣｈｅｍ、　Ｂｉｏｌ、　Ｐｔｅｒｉｄ
ｉｎｅｓ。
４６６〜４６８（１９８２）および Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐ、Ｂｕｃｌｅｓｉｎｓｋ
ｙ　、　　１　２　９〜１　４１頁（１９６３，０１４
ｒｉｃｈ　Ｈａｎｃ編）によって公知である。
しかしながら、また本発明の一部は新規であり、したが
って本発明は、Ｒよ〜Ｒ８は先に定義したとおりである
が、Ｒ４〜Ｒ８の少なくとも１個は水素以外であり、さ
らにＲ〕およびＲ２の両者がアミノであるかまたは）Ｒ
１がヒドロキシ、Ｒ２がアミノ、Ｒ３がアルキルもしく
は水素、Ｒ７が水素である場合には、Ｒ４およびＲ５は
いずれもハロである式（１１の化合物またはその酸付加
塩を提供する。
本発明の他の新規化合物には、式（１＞において）Ｒ１
〜Ｒ３およびＲ８は先に定義したとおりであり、Ｒ４及
びＲ５の１つは水素以外のものであり、Ｒ７はハロ、ア
ルキル、パーハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、
アルキルチオ、５（０）ｎ−アルキルまたは８０２ＮＲ
’Ｒ“である化合物がある。
本発明の第三の群の新規化合物は、式（１）においてＲ
１がモルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジ
ニル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミノ
またはアルキルチオであり、Ｒ２〜′Ｒ８は先に定義し
たとおりの化合物である。
本発明の第四群の新規化合物は、式（１）において）Ｒ
１およびＲ２は先に定義したとおりであり、Ｒ３はアル
コキシ、アルキルチオ、または１個もしくは２個以上の
ハロ基で置換されたアルキルであるか、あるいは基ＣＨ
２Ｘ　（式中又はアルキルチオ、アリールオキシ、アリ
ールアルキルオキシ、アルキルオキシまたはヒドロキシ
である）であり、Ｒ４〜Ｒ６は互いに同種または異種で
あって、それぞし水素、ハロ、パーハロアルキル、シア
ン、ニトロ、アミノまたはアルキルチオから選ばれ、Ｒ
７はハロ、アルキル、パーハロアルキル、シアノ、ニト
ロ、アミノ、または基５Ｏ３Ｎ（Ｒ″）２（式中Ｒ″′
はアルキルであるうであり、Ｒ８は水素または）−ロで
ある化合物である。
本発明の第五群の新規化合物は、式（１）においてＲｏ
およびＲ２ならびにＲ４〜Ｒ８は先に定義したとおりで
あり、Ｒ３はアルコキシ、アリールオキシ、アリールア
ルキルオキシまたはアルキルチオである化合物である。
本発明の好ましい新規化合物には以下の化合物が包含さ
れる。番号は以下に示す実施例の番号に対応する。
１．４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）−６−
）リフルオロメチルピリミジン２、　２．　４−ジアミ
ノ−５−（２，３，５−）ジクロロフェニル）−６−メ
ドキシメチルピリミジン ６．４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン１−イル
）−５−（２，３，５−１リクロロフエニル）ピリミジ
ン ４．２．４−ジアミノ−５−（２，３，５−）ジクロロ
フェニル）−６−）’）フルオロメチルピリミジン ５．２．４−ジアミノ−５−（４−ニトロ−２゜３．５
−トリクロロフェニル）ピリミジン６、　２．　４−ジ
アミノ−５−（２，３，５−１ジクロロフェニル）−６
−メチルピリミジン７．４−アミノ−２−Ｎ−モルホリ
ノ−５−（２，３，５−１リクロロフエニル）−６−）
リフルオロメチルピリミジン ８．４−アミノ−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−５−（
２，３，５−トリクロロフェニル）−６−トリフルオロ
メチルピリミジン ９．４−アミノ−２−モルホリノ−Ｎ−５−（２，３，
５−１Ｊクロロフエニル）ピリミジン１０．４−アミノ
−２−Ｎ、　　Ｎ−ジメチルアミノ−５−（２，３，５
−）ジクロロフェニル）ピリミジン １１．４−アミノ−６−メチル−２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−５−（２，３，５−トリクロロフ
ェニル）ピリミジン １４、２．　４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフ
ェニル）　−６−）リフルオロメチルピリミジン １５．２．４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−６−メチルピリミジン １６、２．　４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−６−メドキシメチルビリミジン２５．２．４
−ジアミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−
トリフルオロメチルピリミジン ２６．６−ベンジルオキシメチル−２，４−ジアミノ−
５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン ２７．２−Ｎ−メチルピペラジニル−４−アミノ５−（
２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン２８、２．　４
−ジアミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）−６−
トリフルオロメチルピリミジン ２９、２．　４−ジアミノ−５−（２，３，５−トリク
ロロフェニル）ピリミジン ３６．４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）
−６−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル
）ピリミジン ５８．４−アミノ−２−Ｎ−エチルアミノ−５−（２，
３，５−トリクロロフェニル〕ビリミジン７９．４−ア
ミノ−２−Ｎ−メチルアミノ−５（２，３，５−トリク
ロロフェニル）ピリミジンまたはそれらの酸付加塩 式（Ｉ）の化合物の適当な酸付加塩には、有機酸および
無機酸の両者で形成される塩が包含される。
これらの酸付加塩は通常、医薬的に許容されるものであ
る。すなわち、好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢
酸、コハク酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、オ
キザ′口酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ｐ−４ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイ
セチオン酸から形成される塩が含まれる。これらの塩は
、遊離塩基として化合物を適当な酸と反応させることに
よって製造できる。
式（Ｉ）の化合物はその化学物質のまま投与することも
できるが、それらは医薬組成物として提供することが好
ましい。本発明の組成物は、上に定義した式（１）の新
規化合物またはその医薬的に許容される塩と、それに対
する１種または２種以上の許容される担体および所望に
より他の治療成分とからなる。担体は、組成物中の他成
分と適合性であって、しかもその受容者に有害でないと
いう意味で「許容される」ものでなければならない。
組成物には、経口、非経口（皮下、皮肉、筋肉内および
静脈内を包含する）、経直腸および局所（経皮、経頬お
よび舌下）投与に適当な組成物が包含されるが、最も適
当な経路はたとえば受容者の状態および障害によって決
まる。組成物は単位剤形として提供されるのが便利であ
り、製楽技術分野においてよく知られて因る任意の方法
で製造できる。すべての方法が、式（１１の化合物また
はその医薬的に許容される酸付加塩（「活性成分」）を
１種または２種以上の補助成分から構成される担体と配
合する工程を包含する。−船釣に、組成物は、活性成分
を液体担体もしくは微粉末固体担体またはその両者を均
一かつ緊密に配合し、つめで必要に応じて生成物を所望
の組成物に成型することによって製造される。
経口投与に適当な本発明の組成物は、粉末もしくは顆粒
、水性液体もしくは非水性液体中溶液もしくは懸濁液、
または水中油型液体乳化液もしくは油中水型液体乳化液
として、それぞれ既定量の活性成分を含有するカプセル
、カシューまたは錠剤のような不連続単位として提供す
ることができる。活性成分は丸剤、舐剤またはペースト
剤とすることもできる。
錠剤は、所望により１種または２ａｉ以上の補助成分と
ともに圧縮または鋳型成型することによって製造できる
。圧縮錠剤は、活性成分を、所望により結合剤、滑沢剤
、不活性希釈剤、潤滑、界面活性または分散剤と混合し
た粉末または顆粒のような流動性形態として適当な機械
によって圧縮し製造できる。鋳型成型錠剤は、不活性液
体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を適当な機
械によって成型して製造できる。錠剤は所望によりコー
ティングまたは割線を施してもよ（、また組成物中の活
性成分の徐放または制御放出が達成されるように製剤化
することもできる。
非経口投与用組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤お
よび組成物を受容者の血液と等張にする溶質を含有して
いてもよい水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸
濁剤および増粘剤を含有していてもよい水性および非水
性滅菌懸濁液が包含される。組成物は、単位用量または
多重用量容器、たとえば密閉アンプルおよびバイアル中
に充填して提供されてもよいし、または使用直前に滅菌
液体担体たとえば注射用水を添加するだけでよい凍結乾
燥状態で保存することもできる。用時調製注射溶液また
は懸濁液は上述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤か
ら製造することもできる。
経直腸投与用組成物は通常の担体たとえばココア脂また
はポリエチレングリコールを用いた半割として提供する
ことができる。
口腔内にたとえば経頬または舌下用として局所投与する
組成物には、蔗糖およびアカシアもしくはトラガントゴ
ムのような矯味基剤中に活性成分を加えたロゼンジ、な
らびにゼラチンおよびグリセリンまたは蔗糖およびアカ
シアゴムのような基剤中に活性成分を加えたトローチが
包含される。
好ましい単位剤形組成物は、活性成分の以下に述べるよ
うな有効用量またはその適当な分画を含有する組成物で
ある。
とくに上述した成分に加えて、本発明の組成物には、特
定の組成物に関連して慣用される他の成分、たとえば経
口投与に適当な組成物の場合には矯味剤を含有させるこ
とができる。
不連続単位として提供される錠剤または他の剤形は、式
（Ｉ）の化合物のその投与量で有効な量またはその倍数
、たとえば５■〜５００１ｎ９、通常は約１０■〜２５
０■を含有させるのが便利である。
式（Ｉｌの化合物は、経口投与または注射（腸管外もし
くは皮下）によってＣＢＩ３障害または疾患の処置に使
用するのが好ましい。患者に投与する化合物の正確な量
は担当の医師によって決定されるものである。しかしな
がら、採用される用量は、患者の年齢および性別、処置
される障害の正確な診断および七の重症度を含む多数の
因子に依存する。
すなわち、たとえばてんかん患者の処置の場合にはその
用量範囲は、卒中後の患者の脳虚血傷害の緩和のための
処置の場合に比べて有意に低くなると考えられる。また
、投与経路も状態およびその重篤度に依存して変動させ
るのが適当である。
式（１）の化合物は、経口的にまたは注射によって、１
日に０．１〜６０〜／ｋｌ？の用量で投与できる。ヒト
成人に対する用量範囲は一般に８〜２，４００１ｎｇ／
日、好ましくは６５〜１，０５０ｍｇ／日である。式（
１）のある化合物は長時間作用型であり、最初の日には
初期用量の７０〜２，４００■を投与し、翌日以降は２
０〜１，２００■の低用量を投与するのが有利な場合も
ある。
このような長時間作用型の化合物の例としては、２．４
−ジアミノ−５−（２，３，５−）リクロロフェニル）
−６−）！Ｊフルオロメチルヒリミジン ４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１イル）−
５−（２，３，５−）リクロロフェニル）−６−トリフ
ルオロメチルピリミジン、および ４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１一イル）
　−５−（２，３，５−）リクロロフェニル）ピリミジ
ン がある。
長時間作用型化合物は、臨床的には管理が容易なので有
利である。慢性疾患の場合には、点滴によらないで投与
が可能であり、直接的な医療介助を最小限にすることが
できる。また、急性状態では、毎日の投与回数を少なく
することができ、患者のコンプライアンスは改善される
。逆に、たとえば、 ２．４−ジアミノ−５−（２，３，５−）リクロロフェ
ニル）−６−メドキシメチルビリミジンのような短時間
作用型化合物は、中枢神経系から急速に消失するので、
臨床医はその化合物の薬理作用をきわめて正確に制御す
ることができるようになる。
本発明の化合物は、本技術分野で公知の類似化合物の製
造方法として知られている任意の方法で製造することが
できる（たとえばＪＡＣ８，７３：６７６６〜６７７０
．１９５１参照）。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩を
製造するにあたり、式（Ｉｆ） （式中、Ｒ３−Ｒ８は先に定義したとおりであり、Ｌは
離脱基であり、Ｙはシアノまたはカルボキシ、カルボニ
ルもしくはアルコキシカルボニルである）で示される化
合物を式（２） ％式％ （式中Ｒ０は先に定義したとおりである）で示される化
合物またはその塩と反応させ、式（１）の化合物を遊離
塩基またはその酸付加塩として単離し、所望により塩基
を酸付加塩にもしくは他の酸付加塩に、筐たは式（Ｉ）
の他の化合物もしくはその酸付加塩に変換すること全特
徴とする製造方法を提供する。
式＠）のある種の化合物例えばＲ１がヒドロキシである
化合物は対応する互変異性形として存在できることを理
解すべきである。
式（Ｉ）の化合物の相互変換の例としては、上記方法の
生成物において）Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つがヒドロ
キシである場合、この化合物は、たとえばビルスマイヤ
ー・ハークの試薬またはオキシ塩化リン（：ｐｏｃ１３
）を用いて相当するハロ化合物にハロゲン化できる。こ
の化合物はさらに適当な溶媒たとえばエタノールのよう
なアルカノール中で適当なアルキルチオレートと反応さ
せてＲ１％Ｒ２もしくはＲ３がアルキルチオである式（
Ｉ）の化合物または適当なアミノ化合物と反応させて相
当するアミノ化合物（Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がＮＲ’Ｒ
’である）に変換できるし、あるいは適当なアルコキシ
ドと反応させてＲ１、Ｒ２またはＲ３がアルコキシであ
る化合物に変換することができる。
式（１）においてＲ４〜Ｒ８の１つがニトロである化合
物を所望の場合は、式（Ｉ）におりてＲ４〜Ｒ８の１つ
が水素である相当する化合物から、標準的なニトロ化条
件たとえば硫酸と硝酸カリウムを用−て製造でき、さら
に標準的な還元手段たとえばｐｔｏ２、ＡＱＯＨＸＨ２
’ｉ用いて相当するアミノ化合物に変換できる。
アミノまたはハロ化合物は、標準的変換によりたとえば
ジアゾニウム塩を経由して、先に定義したようなＲ４〜
Ｒ８にさらに変換できることも当然である。Ｒ３がアル
キルである場合には、これは酢酸のような適当な溶媒中
で適当なハロゲンまたはＮ−ハロスクシンイミＹ　（Ｎ
ＸＳ　）と反応させてパーハロアルキルまたはハロゲン
化アルキル残基に変換することができる。
ＲｒＳがａｎ（ｏｕｔ）２である化合物は希酸で加水分
解して相当するアルデヒドに変換でき、ついで標準的還
元剤（たとえば水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４）
により相当するアルコールに還元するか、相当するオキ
シム（エタノール中ヒドロキシルアミノ塩酸塩により）
に変換することができる。このオキシムは次にたとえば
無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ　）を用いて相当する
シアン化合物に変換でき、ついで濃硫酸を用いて相当す
るアミノ化合物に変換できる。また、アルデヒＶはＫＭ
ｎＯ４（過マンガン酸カリウム）で酸化して相当する酸
を祢次にこれをアルコールと反応させて相当するエステ
ルを得ることができる。
上記方法の生成物のＲ３が基ＣＩＥ２０Ｒ（式中Ｒはア
ルキルまたはアリールアルキルである）である場合、こ
の生成物はたとえば酢酸中ＨＸと反応させてＲ３がＣＨ
２Ｘ　（式中Ｘは）・口である）である化合物に変換で
き、これはさらに、たとえばナトリウムシアニＰおよび
ＤＭＦと処理して相当するシアノ化合物へ、たとえばフ
ッ化セシウム（ＣｓＦ’　）で処理してフルオロメチル
化合物へ、また適当なアミノと反応させて基ＣＨ２ＮＲ
’Ｒ”ｉ有する化合物に変換することができる。また、
基０Ｈ２０ＲはたとえばＭｅ３Ｓｉ工で脱アルキル化し
て相当するアルコールを得ることができるし、これをさ
らにジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳ
Ｔ　）によってフルオロメチルに変換することができる
。
Ｒ３−Ｒ８がアルキルチオ基を含有する場合には、これ
は、たとえばＭＣＰＢＡ　（メタクロロ過安息香酸）を
用−て相当するスルホキシドおよびスルホンに酸化する
ことができる。
本技術分野の熟練者によれば標準的な方法を用い、必要
に応じて他の相互変換も可能なことは自明である。
適当な離脱基（Ｌ）の例としては、０１〜４アルコキシ
、ハロ、上述したよりなＮＲ’Ｒ”たとえばアニリノ、
モルホリノ、０１〜４アルキルアミノ、ベンジルアミノ
、またはアルキルチオを挙げることができる。式（２）
においては、Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル
チオまたは先に定義したような基ＮＲ’Ｒ”であること
が好ましい。Ｒ１はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、ピペラジニルまたはＮ−メチルピペラジニル
であることがとくに有利である。
式＜１）および（Ｉｔ）の化合物の反応は、非水性溶媒
たとえばエタノールのようなアルカノール中、加温下（
例えば５０−１１０°Ｃ）で塩基中で好ましくはアルカ
ノオキサイＶ中で、好ましくは還流下、塩基としてナト
リウムエトキシげを用いて実施される。
別法として、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩はま
た、式＠）の化合物と式側 Ｒ。
（式中、Ｒ３−Ｒ８およびＹは先に定義したとおりであ
る）で示される化合物を反応させることＫよっても製造
できる。反応は好ましくは、非水性溶媒たとえばエタノ
ールのようなアルカノール中、加温下好ましくは還流下
に行われる。
式（ｆｆ）の化合物は本技術分野において公知の方法に
よって製造できる（ＪＡｃＳｓ　７３：　３７６３〜６
７７０．１９５１　）。
式（Ｉｆ）の化合物は本技術分野において公知の方法に
より（ＪＡＣ８，前出）、たとえば式（［Ｖ）の化合物
をジアゾメタンまたはアルキルオルトエステルと反応さ
せるか（、ＴＡＣ８，７４：１３１０〜１３１３．１９
５２）、またはアミノと縮合させることによって製造で
きる。
式（２）においてＲｏがピペラジニルまたはアルキルピ
ペラジニルである化合物は標準方法により、たとえば式
＠）にお込てＲ１がアルキルチオである既知化合物を適
当なアミノたとえばＮ−メチルピペラジンと反応させる
ことによって製造できる。
この反応は好ましくは水中、室温で行われる。
式（Ｉ）の化合物はまた、弐Ｍ 〔式中、ＹおよびＲ，は先に定義したとおりであり、Ｒ
ｌｏおよびＲ１１はそれぞれアルキルであるかまたは両
者で基（ＣＲ２）ｎＣ式中ｎは２〜４であり、ＲはＨま
たはアルキルである）を形成する〕で示される化合物を
式（２）の化合物と反応させることによっても製造でき
る。とくに好ましい）Ｒ１はアミノ、ピペラジニルまた
はメチルピペラジニルである。反応は好ましくは非水性
溶媒たとえばエタノール中、還流下に、塩基としてナト
リウムエトキシドを用いて行われる。
式（Ｉ）の化合物はまた、相当するジヒドロピリミジン
から、標準的脱水素条件（たとえば、Ｔｅ３　。
１９５６．１０１９参照）ｆｔ用いて製造できる。
このようなジヒドロピリジンは、式（Ｉ［）においてＲ
３−Ｒ８が先に定義したとおりであり、Ｌが水素である
化合物を、式（２）の化合物と反応させることによって
製造できる。
以下に掲げる本発明の実施例中で使用される化学物質お
よびその他の略号は、本技術分野における標準的なもの
であって、その意味は次のとおりである。
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム ＣＨ０１３：クロロホルム ＮａＨＣＯｒ５：炭酸水素ナトリウム Ｍｇ５Ｏ，：硫酸マグネシウム ＰＢｒ３：三臭化リン ＤＭＦ　　　ニジメチルホルムアミド ＫＣＮ　　　　：青酸カリ Ｅｔ２０　　　ニジエテルエーテル Ｎａ０Ｋｔ　　：ナトリウムエトキシドｍｔｏｎ　　　
：エタノール ａ２ＳＯ４：硫酸 ＡｃＯＨ：酢酸 ＭθＯＨ：メタノール Ｎ２：窒素 ＨＣＩ　　　：塩酸 ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム ＥｌｉＯ２ニジリカ ＤＭ８０　　　ニジメチルスルホキシドＮａ：ナトリウ
ム ＤＭＥ　　　ニジメトキシエタン Ｍθ工：ヨウ化メチル（ヨードメタン）ＫｔＯＡｃ　　
：酢酸エチル ＣＣＨ２Ｃ１ ２Ｆｉｔ３ Ｎ　ｅ　Ｎ　Ｈ２ Ｂ４０Ｈ ０Ｃ１２ ＴＨＩ？ ａＨ ＣＣＶ。
ＨＩＩＰＲ ｔ０２ ＸＢ ＦＡＡ ｓＦ Ｍθ３Ｓｉよ りＡＳＴ ＣＰＢＡ ＡよりＮ ニジクロロメタン ：トリエチルアミノ ：メチルアミノ ：水酸化アンモニウム ：塩化チオニル ：テトラヒドロフラン ：水素化ナトリウム ：四塩化炭素 ニジヒドロ葉酸レダクターゼ 二酸化白金（アダムス触媒） 二Ｎ−ハロスクシンイミド ：ハロゲン ニトリフルオロ酢酸 ：７ツ化セシウム ：トリメチルシリルヨージド ：ジエテルアミノサルファートリフル オリド ：メタクロロ過安息香酸 ：α、α′−アゾイソブチロニトリル （２，２’−アゾビス（２−メチルプ ロピオニトリル）〕 例　　１ １、　　Ｎ−メチルピペラジノホルムアミジンヨウチオ
尿素（１０，８＆　）’に７七トン（２５０ｍＪ）に５
０℃で溶解した。ヨーげメタン（１０ｄ、）を加え、反
応混合物を５０°Ｃで４時間攪拌した。冷却後、溶液を
エーテル（１１）で希釈し、メトヨーシト塩を濾過し、
エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。収量２９．２．
９　、融点１１６〜１１５℃。
このメトヨーシト塩Ｃ３ｊ９）’ｒ水（３０ｍＡ）に溶
解し、Ｎ−メチルピペラジンを加えた。この溶液を室温
で窒素を通じながら２４時間攪拌した。溶液を真空中で
濃縮した。残留物をエタノールに懸濁し、濾過し、真空
中で乾燥した。４．９８．９．融点２３０〜２４２℃ ルの製造 ２．３．５−トリクロロベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉ
ｃＪ　５０１１　）のエタノール（１，ＯＡり中溶液に
室温でＮａＢＨ４（７，００９）を加え、生成した混合
物を３．５時間攪拌した。水で反応を停止させ、溶媒を
真空中で蒸発させたのち、残留物をＣＨＣｌ３と飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、
Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発さ
せると、白色固体が残留した。
４３．００　ｇ、融点９０〜９３°Ｃ ３、２，３，５−トリクロロベンジルプロミドの製造 前記アルコールのベンゼン（４０Ｏｍｌ）”Ｐｆｆｌ液
にＮ２気相下、ＰＢｒ３　（１２６，５８、！ｉ’　）
　ｋ加え、混合物を５５〜６０℃で６．５時間攪拌した
。冷却後、混合物を砕氷（２１）上に注ぎ、ベンゼン層
を分離した。水相をベンゼンで６回洗浄し、ベンゼン抽
出液を合して飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、
Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると褐
色がかった液体が残り、放置すると固化した。３７．５
３，９．融点４０〜４２℃前記ブｏ　ミｌ’　ｆ　ＤＭ
Ｆ　（１３０Ｎ　）　／水（８６，６７ｍ１Ｅ）中に０
℃で懸濁し、ＫＣＮ　（１２，９９、！ｉ’　）を少量
ずつ加えた。６０〜３５°で３時間攪拌したのち、懸濁
液を水で希釈し、Ｅｔ２ｏで抽出した。エーテル抽出液
を合して水で洗浄し、Ｍｇ５０４上で乾燥し、濾過し、
溶媒を真空中で蒸発させた。シリカゾル上クロマトグラ
フィーに付し、ヘキサ７〜２０％エーテル−ヘキサンで
溶出すると所望の生成物が白色固体として得られた。１
８．５２．９．融点６゜〜６２℃ Ｎａ１ｔ　（Ｎａ　１．０４　ｊ！から）のＥｔｏａ　
（６０ｒａｌ）中溶液に室温でＮ２気相下、上記ニトリ
ル（８，４０Ｆ）ついでトリフルオロ酢酸エチルエステ
ル（６，５；＃）を加え、混合物全５時間還流下に攪拌
した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水に溶
解した。水相をＥｔ２０（捨てる）で洗浄し、Ｈ２ＳＯ
４で酸性にし、Ｅｔ２０で抽出する。Ｅｔ２０抽出液を
合して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶
媒を真空中で蒸発させると油状物が残った。これを石油
エーテルと磨砕し、固体を濾過し、乾燥した。
固体全トルエンと共沸蒸留した（５回）。４．８９＆。
融点１６０〜１６６°Ｃ −４，４，４−）リフルオロ−６−メドキシプタ＝２−
二ノニトリルの製造 トリフに；ｔｏメｆｋ’ｙ　トｙのＥｔ２０　（３９，
６２７ｄ）溶液に室温で、Ｅｔ２０　（７９−６２１１
Ｌｌ）中ジアゾメタン（Ｄｉａｚａ１４８．５５　ｇか
ら）を加え、生成した混合物を室温に一夜放置した。つ
いで過剰のジアゾメタンを真空中、ＡＣＯＨ中に除去し
、残留物をＥｔ２０に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、
濾過し、溶媒を真空中で除去すると帯褐色の油状物５．
２０　ｇが得られた。
−１−イル）−５−（２，３，５−トリクロロフ製造 ＢｔＯＨ（１２，５’ｍＡ　）中Ｎａ０Ｅｔ　（Ｎａ　
Ｏ，１４４、！９かう）溶液にＮ−メチルピペラジノホ
ルムアミジンヨウ化水素酸塩（１，３９，１７）を加え
た。室温で１０分間攪拌したのち上記中間体（０，８５
，９）のｍｔｏａ　（２，５ｍＡ　）溶液を加え、生成
した混合物を還流下に４．５時間攪拌した。冷却後懸濁
′＃Ｌを濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固した。シリカ
ゾル上クロマトグラフィーに付し、ＣＢＣｌ３〜４％Ｍ
θＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出すると所望の生成物が得られ
た。これを石油エーテル（沸点４０〜６０°Ｇ）ととも
に磨砕し、真空中で乾燥した。０．ｂ　６．９　Ｘ融点
１２７〜１２９°Ｃ 前記フェニルピリミジン塩基（９，６，９）　’ｅ無水
エタノールに溶解し、０°Ｃ４ｃ冷却し、メタンスルホ
ン酸（２，１４，！ｉ’、　１．６２１１Ｌｌ）を加え
た。室温で２時間攪拌したのち、溶液を蒸発乾固し、残
留物を１！ｔ２０と磨砕し、濾過し、真空中で乾燥する
とベージュ色の固体が得られた。これを水（５００鮮）
に溶解し、凍結乾燥すると黄褐色の固体１０．７Ｎが残
った。このメタンスルホン酸塩はｔ−ＢｕＯＨ（３０７
ｄ）と磨砕し、濾過し、水に溶解し、再び凍結乾燥する
と標記化合物が灰白色の固体として得られた。８．３３
Ｆ、融点１４５〜１４７℃例　　２ の製造 エタノール（２５７１１１）中ナトリウムエトキシド（
ナトリウム１．３８．Ｆから）の溶液を攪拌、還流しな
がら、これに２．３．５−トリクロロフェニルアセトニ
トリル（１１，９）およびメトキシ酢酸エチルエステル
（８，８５、Ｆ　）の乾燥ＤＭＥ　（２５ｍＡ’　）中
温合物を５分間を要して加えた。４時間後、混合物を氷
上で冷却し、酢酸（約６ｍ１）を温潤して酸性にし、氷
水（１５０ｍ）で希釈し、ジクロロメタン（２Ｘ１００
７７１−６）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を水洗
し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濃縮すると黄色の固体が得
られ、これを少量のエーテルと磨砕して濾過した。８．
６　、！９、ＴＬＣ’　（１９：　ＩＣ）１２　Ｃ１２
：ＭｅＯＨ）で均一 ジンの製造 前記粗アシルアセトニトリル（８，５ｇ）のエーテル（
１００Ｍ＋７）中懸濁液を氷上で冷却し、アルコールを
含まなりエーテル中ジアゾメタン溶液（０，０５５Ｍ　
）の過剰で処理した。１時間後、ＴＬＣ（１９：　Ｉ　
ＣＨ２Ｃｌ２　：　ＭｅＯＨ）で出発原料は認められな
かった。この溶液を濃縮すると、褐色の繊状固体が得ら
れ、これをさらに精製することなく使用した。
エタノール（３０ｄ）中、ナトリウムエトキシＶ（ナト
リウム０．７６　ｆ！から）の溶液にグアニジン塩酸塩
（２，９、Ｆ　）を加えた。１５分後に、粗エノールエ
ーテルのエタノール（２５ｍ／）溶液１゜え、混合物を
４時間攪拌しながら還流し、冷却し、濃縮した。残留物
を２ＭＮａＯＨ（１５０ｍ／）と振盪し、暗色の固体を
濾過し、水洗し、風乾し、エタノール（１５０１１１７
）から再結晶した。５ｇ、融点２１４〜２１６°Ｑ　Ｘ
ＴＬＣ（１：　９　Ｍｅ　ＯＨ：　ＣＨＣｌ３　）Ｒｆ
〜０．３５ 前記フェニルキリミジン（２ｇ）ｔエタノール（７５１
１４りに懸濁し、攪拌しながら、エタノール（１０１１
Ｌｌ）中エタンスルホン酸（０，６７，９）を温潤した
。約３０分後に溶液は白濁した。攪拌をさらに１．５時
間続け、ついで溶媒を約２０１Ｌｌに濃縮した。エーテ
ルを加え、固体全濾過し、Ｅｔ２０で洗浄したのち真空
中で乾燥した。２．１７．Ｆ、融点２６５〜２６８°Ｃ 例　　６ 造 エタノール（５５７ｄ）中Ｎａ０Ｅｔ　（ナトリウム０
．８０３　、Ｆから）の溶液を水中で冷却し、窒素下に
２，３．５−）リクロロフェニルアセトニトリル（例１
．４参照）を加えた。ギ酸エチル（５，１７ｄ）を加え
、混合物を室温で一夜攪拌した。さらに２．５時間５０
℃で攪拌したのち、混合物を冷却し、濾過した。濾液を
蒸発させ、残留物をジエチルエテルで磨砕し、濾過し、
乾燥した（　６．８２　Ｆ　）。
前述の固体をＤＭＦ　（３６ｍｌ　）に溶解し、ヨウ化
メチル（２７７１１Ａ）ｅ加えた。反応容器を密栓した
のち、内容物を４Ｄ℃で３時間攪拌した。ついで溶媒を
蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機
相を水で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、溶媒を蒸発
させると、粗生成物を赤褐色油状物として得られ、放置
すると固化した（　５．０４．９　）。
エタノール（２０ゴ）中Ｎａ１ｔ　（ナトリウム０．２
１　ｇから）の溶液にＮ−メチルピペラジノホルムアミ
ジンヨウ化水素酸塩（２，０６＆　）　（例１゜１参照
）を加えた。さらに１０分間攪拌したのち、例３．２（
１，）ｉ’）の化合物を加え、混合物を還流下に４時間
攪拌した。混合物を室温に一夜放置し、ついで濾過した
。濾液を濃縮し、残留物をシリカダ左上溶出液としてＣ
Ｈ０１３〜４％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｌ３を用すてクロマ
トグラフィーにより精製すると、標記化合物が遊離塩基
として得られた。０．８９　ｇ、融点１６２〜１６４６
Ｃ 遊離塩基（０，８５０ｇ）　’についでエタノール（３
５ｍ７）に溶解し、水浴中で冷却した。メタンスルホン
酸（０，２１、！；Ｉ）を加え、反応混合物を室温で２
時間攪拌した。溶媒を次に蒸発させ、残留物をジエチル
エーテルと磨砕し、濾過し、冷水に溶解し、凍結乾燥す
ると、標記化合物の塩が淡緑色の固体として得られた。
０．９８　＆　、融点１４６〜１４６°Ｃ 例　　４ ジンの合成 ｘｔｏｎ　（８２＋＋＋Ａ’　）中ＩＪａＯＥｔ　（ナ
トリウム０．８１から）溶液にグアニジン塩酸塩（２，
９８，９）を加えた。生成した白色の懸濁液を室温で１
０分間攪拌した。エノールエーテル（例１．６）のエタ
ノール（２７７７Ｌｇ）溶液を加え、得られた混合物を
還流下に４．２５時間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾過
し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。シリカゲル上クロ
マトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ３−２％ＭｅＯＨ：Ｃ
ＨＣｌ３で溶出すると所望の生成物が得られ、Ｅｔ２゜
で磨砕し、真空中で乾燥した。１．７８．！ｉ’、融点
２２６〜２２７℃ 例　　５ 例２９からの化合物を濃硫酸（２，５ｍＡ）に溶解し、
硝酸カリウム（２５，８■）を加え、この溶液を６時間
攪拌した。ついで溶液を氷上に注ぎ、１ＱＮＮａＯＨで
塩基性とした。生成物を酢酸エチルで抽出しく６回）、
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シ
リカゾル上クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶
出すると、所望の生成物が得られた。４０．７〜、融点
２９６〜２９５６Ｃ例　　６ フェニルアセトニトリル（５＆）および酢酸エチル（４
，４３１ｄ）を加えた。混合物を還流下、窒素気相下に
２．５時間加熱した。混合物を室温に一夜放置した。つ
いで混合物を濃縮し、残留物を水に溶解した。水相をエ
ーテルで洗浄し、濃Ｈ２ＳＯ４で酸性とし、エーテルで
抽出した。抽出液を集め、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、蒸
発させた。２．５９．９　Ｘ融点１３４〜１３５°Ｃ ケトンのエーテル（１００ＦＭ）溶液に室温でエテル（
５０ｍＡ）中ジアゾメタン（Ｄｉａｚａｌｄ５．４３　
Ｆから）を加え、得られた混合物を一夜室温に放置した
。つ−でエーテル’ｋＷ去すると、所望の生成物が残っ
た。２．４５　、！ｉ’エタノール（２０創）中Ｎａ０
Ｅｔ（ナトリウム０．６８９から）溶液に、２，３．５
−トリクロロ造 エタノール（８０ｍＡ’）中ナトリウムエトキシド（ナ
トリウム１．０１ｇから）の溶液にグアニジン塩酸塩（
３，８７，９）を加えた。生成した白色懸濁液を室温で
１０分間攪拌し、ついでエノールエテル（例６．２　）
　（５，６０，９）のエタノール（２０＋１１Ａ）溶液
に加えた。生成した混合物を窒素下に還流しながら８時
間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を真空中で
蒸発乾固した。シリカゲル上クロマトグラフィーに付し
、ＣＨＣ，１３〜２％Ｍθ０Ｈ−ＣＨ（’１３で溶出す
ると所望の生成物が得られた。これをエーテルと磨砕し
、真空中で乾燥した。収量１．０７．９゜融点２３６〜
２３８℃ 例　　７ ＥｔｏＨ（１２，５ｍｌ　）中Ｎａ０Ｅｔ　（Ｎａ　Ｏ
，１４４１／から）溶液にモルホリノホルムアミジン臭
化水素酸塩（１，０８，！ｉ’）’に加えた（ランカス
ター合成）。
生成した白色懸濁液を室温で１０分間攪拌した。
エノールエーテル（０，８５、Ｆ　）　（例１．６）の
ｕｔｏＢ（２，５ｍ　）溶液を加え、生成した混合物を
４．５時間、還流下に加熱した。冷却後、懸濁液を濾過
し、濾液を真空中で蒸発乾固した。シリカゲル上クロマ
トグラフィーに付しＣＨＣｌ３で溶出すると所望の生成
物が得られ、これを石油エーテル（沸点４０〜６０℃）
と磨砕し、真空中で乾燥した。０．４７．！ｉ’。
融点１７７〜１８１℃ 例　　８ ｍｔｏｎ　（１２，５ａ）中Ｎａ０ｌｔ　（Ｎａ　Ｑ、
ｉ　４４９から）の溶液に１，１−ジメチルグアニジン
硫酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ　）　（１−４ｇ　）　ｋ加え
た。生成した白色懸濁液を室温で１０分間攪拌した。２
−（２，３゜５−トリクロロフェニル）−４，４，４−
トリフルオロ−６−メドキシプター２−エノニトリル（
例１．６参照）　（０，８５＆　）のＥｌ；ＯＨ（２，
５酎）溶液を加え、生成した混合物を還流下に４．５時
間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を真空中で
蒸発乾固した。シリカゾル上クロマトグラフイーに付し
ＣＨ（Ｊ３で溶出すると所望の生成物が得られた。ｏ、
６ｉ、ｖ、融点１２４〜１２６°Ｃ例　　９ エタノール（２０Ｍ）中Ｎａ０Ｅｔ　（ナトリウム０．
２１　ｇから〕の溶液にモルホリノホルムアミジン臭化
水素酸塩（１，６，９）を加えた。１０分間攪拌したの
ち、例６．２の付加物（１９）を加え、混合物を４時間
、還流下に攪拌した。混合物を室温に一夜放置し、つい
で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゾル上溶出
液としてＣＨＣｌ３（（用いクロマトグラフィーでＮ製
すると、所望の生成物が得られた。０．７３　、！ｉ＋
　、融点１６８〜１７０°Ｃ例１０ ミシンの合成 エタノール（２０＋ｄ）中Ｎａ０Ｅｔ　（ナトリウム０
．２１．９から）の溶液に１，１−ジメチルグアニジン
硫酸塩（２，０７ｇ）を加えた。１０分間攪拌したのち
、例３．２の付加物（１９）を加え、混合物を還流下に
４時間攪拌した。混合物を室温に一夜放置し、ついで濾
過した。濾液を濃縮し、残留物を５１０２上ＣＨＣｌ３
で溶出してクロマトグラフィーにより精製すると、所望
の生成物が得られた。
０．６９．！ｉ’、融点１４５〜１４７°Ｃ例１１ エタノール（１５祷）中Ｎａ０Ｅｔ　（ナトリウム０．
１６．？かもう溶液にＮ−メチルビイ２ジノホルムアミ
ジンヨウ化水素酸塩（１，６，９）を加えた。
１０分間攪拌したのち、エタノール（５１１１Ａ’）中
例６．２のエノールエーテル（０，８２，９）を加え、
混合物を還流下に５時間攪拌した。混合物を室温に一夜
放置したのち濾過した。濾液を濃縮し、残留物ｆ：　５
ｉ０２ケゞル上ＣＨＣｌ３〜４％Ｍｅ　ＣＩＨ／　ＣＨ
Ｃ１３で溶出してクロマトグラフィーにより精製すると
、所望の生成物が得られた。ｏ、ｓｉ、ｙ、融点１５６
〜１５９°Ｃ 例１２ ンの合成 ２．４−ジアミノ−６−メチル−５−（２，３゜５−ト
リクロロフェニル）ピリミジン（０，１５２，！９）（
例６）を濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム（５０〜）を加
えた。この溶液を室温で一夜攪拌し、ついで氷上に注い
で０．８８０アンモニアで塩基性とした。生成物を酢酸
エチルで抽出し、合し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ，）　、蒸
発させた。残留物ｉ　５ｉｎ２デル上ＫｔＯＡｃ〜８％
ＭθＯＨ／　１ｔＯＡｃで溶出してクロマトグラフィー
で精製すると、所望の生成物０．１３ｇ、融点３１６〜
６１５℃が得られた。
例１６ エタノール（１５７ｆｆｆｆｌ）中Ｎａ０Ｅｔ　（ナト
リウム０．１６．９から）の溶液に１，１−ジメチルグ
アニジン硫酸塩（１，６９）を加えた。１０分間攪拌し
たのち、エタノール（５ｍ）中例６．２、のエノルエー
テル（０，８２，９）を加え、混合物を還流下に５時間
攪拌した。混合物を室温に一夜放置し、ついで濾過した
。濾液を濃縮し、残留物を５１０２ゲル上ＣＨＣｌ３で
溶出してクロマトグラフィーにより精製すると、所望の
生成物が得られた。５４〜、融点１５１〜１５６°Ｃ 例１４ 合成 １−　２．　３−ジクロロベンジルアルコールの製造 ２．６−シクロロベンズアルデヒＰ　（Ａｌｄｒｉｃｈ
。
５０．９）のアルコール（８００７７Ｌｇ）中溶液に室
温でＮａＢＨ４（８，５４ｊ！　）を加え、生成した混
合物を１．５時間攪拌した。水を加えて反応を停止させ
、溶媒を真空中で蒸発させたのち、残留物’ｉ　ＣＨＣ
ｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機相を食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真
空中で蒸発させると白色の固体が残った。
４８．３８．！７．融点８７〜８７．５℃懸濁液を水で
希釈し、Ｅｔ２０で抽出した。エーテル抽出液を合して
水洗し、ＭｇＢＯ，上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中
で蒸発させると白色の固体が残留した。２７．５２　ｇ
、融点６４〜６７℃前記アルコールのベンゼン（５００
１ｄ）溶ｉに、Ｎ２下、ｐＢｒ３（１６７，８、！ｉ’
　）　ｋ加え、混合物を５５〜６０℃で６．５時間攪拌
した。冷却後、混合物を砕氷（２１〕上に注ぎ、ベンゼ
ン層を分離した。水相金ベンゼンで（６回）洗浄し、ベ
ンゼン抽出液を合して飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せると褐色を帯びた液体が残り、放置すると固化した。
３７．５３．９．融点６１〜６２℃３．２．３−ジクロ
ロフェニルアセトニトリルの製造 前記プロミドをＤＭＳＯ（１５５ｍ／　）／水（１０５
ｍＡ）中に０℃で懸濁し、ＫＣＮ　（２０，２４７９）
を少量ずつ加えた。３０〜６５°Ｃで２時間攪拌したの
ち、ル Ｅｔｏａ　（２５ｍＡ　）中Ｎａ０１ｔ　（Ｎａ　１．
４８．９から）の溶液にＮ２気相下室温で前記二）　Ｉ
Ｊル（１０，０１ついでトリフルオロ酢酸エチル（９，
３，９）　’に加え、混合物を還流下に５時間攪拌した
。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水に溶解し
た。水相をＥｔ２０（捨てる）で洗浄し、Ｈ２ＳＯ，で
酸性にし、Ｆｊｔ２０で抽出した。ｘｔ２ｏ抽出液を合
して水洗し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、溶媒を真
空中で蒸発させると油状物が残留した。これを石油エー
テルと磨砕し、固体を濾過し、乾燥した。９．５６　、
！ｉ’、融点７４〜７５°Ｃ エノニトリルの製造 トリフルオロメチルケトンの１ｔ２ｏ　（９０ａ）中溶
液に室温でＥｔ０２　（１８０Ｍ）中ジアゾメタｙ　（
Ｄｉａｚａｌｄ　１９．３５　ｇから）を加え、生成し
た混合物を室温に一夜放置した。過剰のジアゾメタンを
次に真空中でＡｃＯＨ中に除去し、残留物をＩｔ２０中
に溶解し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させると、褐色を帯びた固体６．４４．９が得
られた。
空中で乾燥した。６７６■、融点２１８〜２１９６Ｃ前
記遊離塩基（ｉｏｏｍ９）のエタノール中懸濁液にメタ
ンスルホン酸（６０〜）を加え、生成した澄明な溶液を
室温で２時間攪拌した。この溶液を蒸発乾固し、生成し
た固体をエーテルと磨砕し、濾過し、真空中で乾燥した
。１０７■、融点２５６〜２５６℃ ンの製造 前記エノールエーテルのエタノール（５７＋１１７）溶
液にグアニジン塩酸塩（１，９２ｇ）つめでＥｔＯＨ（
９０ＴＬｌ）中Ｎａ０Ｅｔ　（Ｎａ　５４０　”？から
）の溶液を加え、生成した混合物を還流下に３時間攪拌
した。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾
固した。シリカゾル上クロマトグラフィーに付し、ＣＨ
Ｃｌ３〜２％ＭｅＯＨＣＨＣｌ３で溶出すると所望の生
成物が得られ、これｉ　Ｋｔ２０と磨砕し、真ン塩酸塩 前記遊離塩基（１５［］１１１＆）のメタノール中溶液
にエーテル性塩酸を加えた。攪拌後、溶媒を蒸発乾固し
、生成した固体をエーテルと磨砕し、濾過し、真空中で
乾燥した。１６０〜、融点２６３〜２６６℃ 例１５ この化合物は、例６の化合物と同様の方法で２゜３−ジ
クロロフェニルアセトニトリルからつくった。融点２４
５〜２４７℃。
例１６ ｍｔｏＨ（２５ｄ）中Ｎａ０Ｊｉｉｔ　（Ｌ５８　＆の
ナトリウムから得る）の還流下にか＠ｌぜた溶液へ、Ｄ
ＭＢ（２０ＩＬｌ）に溶かしたエチルメトキシアセテ−
）　（８，８５９）および２，３−ジクロロフェニルア
セトニトリル（例１４．　３）　（９，Ａ、？）の混合
物ｔ−５分間で加えた。５時間後に沈ＩＲ（生成物のナ
トリウム塩）が現われた。混合ｗＩＪｋ冷却し、濾過し
、ｆＩｉ液を真空で蒸発乾固し、残留ｌ４ｉｌＪをエー
テルと水との間に分配した（エーテル相は捨てたふ水性
残留物’ｅ　２　Ｎ　Ｈ２ＳＯ，で酸性にし、エーテル
（２×）で抽出した。合わせたＩｔ２０抽出液を水洗し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて黄
色固体に）を得た。上記ナトリウム塩を水に浴かし、溶
液をエーテルで抽出し、捨てた。水浴液ｋ　２　Ｎ　Ｈ
２ｓｏ、で酸性にし、エーテルで抽出した。
エーテル抽出液全水洗し、ＭｇＳＯ４で乾床し、濾過し
、真空で蒸発させて白色固体（ｂ）　’に得た。
上記生成物（〜と艶）と會合わせて１　［Ｊ、４．９の
収量を得、これ盆更に精製することなく用いた。ＴＬＣ
（ＣＨ２（Ｊ２：　ＮａＯＨ１９：　１　）で単一スポ
ット、Ｒｆ　Ｏ，３５゜ 上記ニトリル（９，４，９）　’ｅエーテル中で〃為＠
！ぜた溶液にエーテル中ジアゾメタン（０，４〜０．４
５Ｍ）を少しずつ加えた。最初、激しい泡立ちが起こる
が、それ以上添加後は直ぐに反応が起こらなかった。混
合物′ｔ−呈温で６時間か＠箇ぜ、真空でＡｃ　ＯＨ中
に蒸発させてエノールエーテルを得た。
の製造 ｍｔｏＨ（４Ｄｍｌ）中Ｎａ０Ｆｆｔ　（Ｃｌ−９２１
／のＮａからつくる）の溶液ヘグアニジン塩酸塩（３，
４４，ＳＭを加えた。ｇｔｏＨ（５０ＩＩＬｌ）中のエ
ノールエーテル（前記）溶液を加え、混付？Ｉｔ約３時
間還流した。冷却後、溶媒を真空で蒸発し去シ、残留ｗ
’ｔ−５Ｎ　ＮａＯＨ（約５０ａ）で処理した。赤い固
体ｔＭ３ＪＬ、ＡｃＯＨ（約２　［Ｊ　ＩＩＬＩ　）　
Ｋｇかし、水（４ＯＮ）で希釈し、炭末で処理し、濾過
した。濾液（黄色溶液）　’ｆｃ　２　Ｎ　ＮａＯＨで
アルカリ性にし、白色沈殿ｔａ別し、乾燥し、ＥｔＯＨ
から再結晶した。
４．３９．９．融点２６７′〜２４０°Ｃ。
例１７ ２．４−ジアミノ−５−（１−ナフチル）ピリミジンの
製造 ｘ　タ／　−ル（６［３ｒｎｌｌ　）中Ｎａ０Ｂｔ　（
１，４５９のＮａからつくる）の溶液へ室温で窒素下に
１〜ナフチルアセトニトリル（Ｉ　Ｄ−０２、ｌｉ’　
）　（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え念。１０分間かきまぜた
後、ギ酸エチル（８，８ＥＮ？）ｖＩ−加え、混合物を
還流下に５時間かきまぜた。混合物を冷却し、溶媒を蒸
発させ、残留物をＩｔ２０とすシまぜた後固体全濾過し
、真空で乾燥した（　６．８６．９　）。上記固体をＤ
ＭＦ　（４５−）に溶かし、ヨウ化メチルＣ５，４ＩＩ
）　’ｅ加え、反応容器を封じてから内容９Ｂｋ４０℃
で４時間かきｌぜた。次に、溶媒を真空で除去し、残留
＊ｉＩ　ｔ　ＯＡｃと水との間に分配した。有機相を水
洗し、Ｍｇ８０．上で乾燥し、濾過し、溶媒全真空で蒸
発させることにより粗製生成’Ｆ２１粘稠な赤色油状物
（５，１）として得た。
エタノール（８０ｄ）中Ｎａ０Ｉｔ　（１−１９、ｌｉ
’のＮａからつくる）の溶液へ、グアニジン塩酸塩（４
，９４，９）ｔ−加えた。更に５分間かきまぜた後、エ
タノール中上記中間体を加え、得られた混合物音３．５
時間還流下にか＠１ぜた。冷却後、溶媒を真空で除去し
、残留物’１ｉ−ＣＨＣＪ３と水との間に分配した。有
機相を水洗し％　ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒
全蒸発させて淡黄色固体を得た。ＣＨＣｊ３から４係Ｃ
Ｈ（Ｊ３３ＭθＯＨで溶離する５１０２上のクロマトグ
ラフィーに続くエタノールからの再結晶によシ望む生成
物を白色固体、２．８２＃、融点１７１〜６°０として
得た。
例１８ ミジン エタノ−”（２５１！Ｌｌ）中Ｎａ０Ｅｔ　（１，６８
１のＮａからつくる〕の還流下にかき１ぜた溶液へ、乾
燥ジメトキシエタン（２ＯＮ）中ジェトキシ酢酸エチル
（１３，２１，９，７５ミリモル）と（例１４．３）２
．３−ジ／ロロフェニルアセトニトリル（９，３，９，
５０ミリモル）との混脅物全５分間にわたり加えた。４
時間後、冷却し真空で蒸発させた。残ｆＩＩ物を水（１
［ＪＯＩＩ＋７）とエーテル（１００１１１１）との間
に分配し、エーテル相は捨て、水性残留物ｔ−ｉ　Ｎ　
Ｈ２ＳＯ，で酸性にした。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出してアシ
ルアセトニトリル（１６，４７，９）を得、このものを
それ以上精製せずに用いた。
上記アシルアセトニトリルをエーテル（１００ＩＩＬｌ
）中でかきまぜた溶液へ、氷冷しつつエーテル中ジアゾ
メタン（約６ｇ）の溶液を少しずつ加えた。２時間後、
溶液全真空で蒸兄避せて望むエノールエーテルを油状物
として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
エタノール（５０１１ｕ）中Ｎａ０Ｅｔ　（１，４１の
ナトリウムからつくる）の溶液へ、グアニジン塩酸塩（
４，８，ｌｉ’、５０ミリモル）を加えた。エタノール
（２０ａ）　中上記エノールエーテルの溶液を加え、混
合物全４時間還流し、冷却し、真空で約６ＬＪ１１１ま
で濃縮し、水で希釈して暗紫色固体を得、これｔｍ過し
、ＣＨ２Ｃｌ２に訂解した。この溶液を水洗し％　Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥し、真空で蒸発させた。残留物をエタノ
ール（５（１Ｍ）とすり丑ぜ、濾過して望む生成物（８
，４，９）　’ｔ−得、これをそれ以上精製せずに用い
た（融点２１４〜２１７°Ｃ）。
フェニル）ピリミジン−６−カルボキシアルデヒド 上記アセタール（７Ｉ）とｇ、４ＭＨｃｚ　（１５０Ｉ
ＩＬｅ）との混合物を１時間かきまぜながら還流し、氷
冷し、２　Ｎ　ＮａＯＨで中和した。混合物を濾過し、
水洗し、風乾して望む！ｉＦ成物放物６．２　＃　）　
を得、これ全それ以上精製せずに用いた。
ン ジメトキシエタン（１５ＩＩＬｌ）およびエタノール（
１５ｄ）の混合物中で上記アルデヒド（２，８１１，１
０ミリモル）ｔかき１ぜた溶液へ水素化ホウ累ナトリウ
ム（１１０ダ、３ミリモル）を少しずつ加えた。６０分
後浴液を水（５０ＩＩＬｌ）で処理し、数滴の酢酸を加
えて過剰のボロハイドライド七分解した。ジクロロメタ
ン（２Ｘ５０７７１７＋）でＭ出し、水洗し、次に抽出
液’ｉ　ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空で蒸発さ
せてピンク色の固体を得た。これをエーテルとすシ１ぜ
、濾過し、乾燥した（１．６ｇ）。メタノール（５０Ｉ
ＩＬｌ）から再結晶し望む生Ｗ、物を細かい無色結晶、
０．６５，９．融点１７６〜６℃として得た。
乾燥ジクロロメタン（２５ｄ）中で２，４−ジアミノ−
５−Ｃ２，６−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメ
チルピリミジン（１８５１１１＆、１ミリモル）’ｔ−
−７０℃で窒素下にかき箇ぜた懸濁液へ三７フ化ジエチ
ルアミノ硫黄（２６６μｌ、　２ミリモル）を温潤した
。混合９ｒｔｆｒ：Ｏ’Ｃｔで温め、この温度に４時間
保った。−７０℃に冷却後、混合物を重炭酸ナトリウム
水溶液で失活させ、ジクロロメタン（２Ｘ５０ｄ）で抽
出し、飽和塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃
縮し無色ガム（０，２、！ｉ’　）　’Ｉｋ得た。Ｋｔ
３Ｎ二ＭθＯＨ：　ＣＨ２Ｃｌ２　［Ｊ、Ｌｌｌ：１：
１９で溶離するシリカグル上のクロマトグラフィーによ
シ望む生成９１Ｊｔ−得、これ’ｉ　Ｃ’（Ｊ、とすシ
１ぜ、真空で乾燥した。１１１９、融点２２４〜６℃。
例１９ エタノール（７０ＩＩＬｌ）中でＮａ０Ｆｉｔ　（１，
３８１１のナトリウムからつくる）全還流下にか＠１ぜ
た溶液へ、乾燥ジメトキシエタン（５０ｍ）中２．３−
シクロロフエニルアセトニトリル（９，３，９Ｌ！：フ
ェノキシ酢酸エチル（１３，５，１との混会ｇＢヲ１０
分間にわたシ加えた。還流下に３時間か＠筐ぜた後、混
合物全冷却し、濾過し、溶媒全真空で蒸発させた。残留
物を水に溶かし、エーテルで洗浄しく捨てた）、２Ｎ塩
酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。会わせた抽
出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　（、、真空
で蒸発させて黄褐色固体（８，！ｉ’）’Ｉｋ得、これ
をそれ以上精製せずに使用した。
エーテル（１５０／ｍ）中粗製アシルアセトニトリル（
８Ｉ）の懸濁液へ、エーテル中ジアゾメタンの溶液（過
剰）を少しずつ加えた。室温で１時間かきまぜ丸後、溶
液を真空で濃縮してエノールエーテルを得、これ全それ
以上精製せずに用いた。
エタノール（２５ＩｎＩ３）中ナトリウムエトキシド（
０，６３，９のナトリウムからつくる）の溶液へグアニ
ジン塩酸塩（２，３９，９）　’に室温で加えた。
１５分後、エタノールＣ２５ｍ１）中前記エノールエー
テルの溶液を加え、混合’＊’を還流下に４時間かき１
ぜた。冷却後、溶媒全真空で蒸発させた。
残留物ｔ　２　Ｎ　ＮａＯＨ（７５＃ＩＪ　）に懸濁し
、濾過し、水洗し、風乾し、エタノールから再結晶して
望む生成物を無色固体として３．８２．９を得た。融点
２１１〜２１３℃。
例２０ エタノール（２５ＩＩＬｌ）中で還流下にがき１ぜたＮ
ａ０Ｅｔ　（１−３８１のナトリウムからつくる）の溶
液へ、乾燥ジクロロメタン（２０１Ｌｌ）中２．３−ジ
クロロフェニルアセトニトリル（９，３，９）とエチル
メチルチオアセテ−１１０，０７，Ｆ）との混合物を５
分間にゎたり加えた。還流下に５時間かきまぜた後、混
合物を氷冷し、酢酸（５ｄ）で酸性にし、冷水に注ぎ、
ジクロロメタンで抽出した。
合わせた抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濃縮
して黄色油状物を得、これをそれ以上精製せずに用いた
。
粗製アシルアセトニトリル’ｔ’　Ｎ２下オルトギ酸ト
リエチル（４［］ｍ）と１４Ｌｌ〜１５０℃で低沸点物
質を留去しつつ加熱した。冷却後、混合物全真空で濃縮
して黒ずんだ油状＊（１５，２＃）’を得た。油状物を
エタノール（２０１＋ＩＡ）に溶かし、エタノール（５
ＬＩＩＭ）中グアニジン塩酸塩（４，８１１）とナトリ
ウムエトキシド（１，３８，９のナトリウムからつくる
）との混合物へ加えた。還流下に４時間か＠まぜた後、
混合物を冷却し、真空で凝縮した。残留ｇｊを５　Ｍ　
ＮａＯＨとふり萱ぜて黒ずんだ油を得、これｔジクロロ
メタンで抽出し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　した。
真空でＩｉ！シて黒ずんだガムを得た。望む生成ｇＢは
エタノール（２０ＩＩＬｌ）カラ淡黄褐色固体、０．５
７，９．融点２ＬＩ５〜７℃として晶出した。
例２１Ａ エタノール（５００ＩＬｌ）中Ｎａ０Ｆｉｔ　（３，６
３１１ＤＮａからつくる〕の溶液へ、エタノール（１５
ＯＮ）中２．５−ジクロロフェニルアセトニトリル（例
１４，３）’ｔ−加えた。次にギ酸エチル（１６，６７
１）を加え、混合物を８０℃で４５分かきＩぜた後、史
にギ酸エチル（２，７８＃　）　’に追加した。８０℃
で更に１．５時間かき萱ぜた後、沈殿を濾別し、真空で
乾燥した。固体を水に浴かし、濾過し、濃塩酸で酸性に
し、沈殿’ｆｒ、ａ別し、真空で乾燥した。１４．３５
．ｌｉ’、収率４５係。
ｂ、トルエン（１［ＪＯｄ）中上記生属物、エチレング
リコール（９，１９，９）、およびｐ−）ルエンスルホ
ン酸（８，９ｇ）の溶液ｆ　Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　）
ラップで水を捕集しつつ還流下にか＠箇ぜた。冷却後、
溶液を水、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ，ｋよび水で洗浄した後Ｍ
ｇＳ　Ｏ，上で乾燥した。溶媒全蒸発させて油（２０，
１７，９）を得、これをＥｔＯＨ（７０ゴ）に溶かした
。１時間放置後、クリーム色沈殿を濾別し、真空で乾燥
した（１０．４４．ｌｉ’）。
ｃ、エタノール（７５ＩＬｌ）中ＮａＯＭｅ　（５，１
、！ｉ’　）の溶液へグアニジン楓き塩（８，２＃　）
　’ｅ加えた。
３０分かき葦ぜた後ＮａＣ１ｆ　ＩＩｌ別し、上記アセ
タールを加え、混合物全還流下で１時間か＠１ぜた。
次に溶媒全濃縮し、生成物を濾別した。エタノールから
再結晶して生ｉ’ｌｌｉ！ｌ’に白色固体、７．６７．
９゜収率７０係、融点２１２．５〜２１４℃として得た
。
このジアミノ−ピリミジン（６，１２，＠）’ｔ”エタ
／−ル（２５０ａ）Ｋ溶かＬ、濃塩酸（２，０７ｍＪ）
を加え、懸濁系全２時間冷却した。次に、沈殿を濾別し
、乾燥して塩酸塩、５．５２．１得た。
例２１Ｂ ａ、２．３−ジクロロフェニル酢酸 濃ｊｍ＆（Ｉ　Ｄ　０ＩＬｌ）ｔ−砕氷（１５ＯＮ）上
に注ぎ、この溶液を２，６−シクロロフエニルアセトニ
トリルＣ６Ｕ、６１／）に加え、混合物音６時間還流し
た。冷却後、混合物を水（５００１ｄ）で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ　（６０（１Ｍ）で抽出し、有機相全塩水で洗浄
した後、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。溶媒を蒸発させ白色
固体３１．ｉＳ’を得た。
エタノール（２００７１１６り中酸の懸濁液へ、濃Ｈ２
Ｓｏ４（１ｍ　）を加え、混合物全還流下に３時間かき
１ぜた。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水（５ＱＩ
ＩＬｌ）中濃ＮＨ，ｏＨ（３ｍ−１３）で処理した。有
機相をＣＨ２Ｃノ２で抽出し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、
溶媒を蒸発させて透明液体１９．８８．９’ｉ得た。
エステル、モルホリン（４［１，７，９）、およびオル
トヤ酸エチル（６９，２４，９）の混合物へ、無水酢酸
（０，５Ｎ）を加え、生じた淡黄色溶液を還流下に３時
間か＠１ぜた。冷却後、混合物を真空で濃縮した。白色
沈殿が生じ始めた。これｋｍ別した波源ｇを更に＃縮し
て褐色を帯びた透明油を得た。−晩真空に放置後黄色固
体６４．３４．９　ｔ−得た。
シン 前記エステルへ、２−メトキシエタノール（１５１］ｍ
）中ナトリウム２−メトキシエトキシド（６，６ＮのＮ
ａからつくる）の中にスラリー化したグアニジン塩酸塩
（２６，６，９）ｋ２１９え、混合物を還流下で一晩か
＠箇ぜた。冷却後、混合物を真空で濃縮し、水（１００
ｍ）で希釈してからｍｔ２０　（２Ｌｌ　［］ａｕ）　
テ洗浄シタ。水相１ＡｃＯＨｒ酸性にし、沈殿を濾別し
、　ＥｔＯＨ次にＥｔ２０で洗浄した後真空で乾燥した
、１５．４８．９゜合わせた有機抽出液を塩水で洗浄後
ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＭｔＯＡＣ
″′Ｃ溶離する５ｉ０２グル上のクロマトグラフィーに
より１３−．６．ｌｉ’、融点１１３〜１１５°ｃ’を
得た。
１ｔｏＨ（５（Ｊ、ｔｒＬｌ　）中このホルムアミジン
へ、１ｔｏＨ（５（ＪＩＬｌ）中エタノール性ＭｅＮＨ
２（８当童〕を加え、混合＠ｋ　Ｐａｒｒ反応器に封入
した後室温で５時間かき１ぜた。次に反応混合物を真空
で濃縮し、残留物ｆ　Ｉ　ＮＮａＯＨ（７５ｉｕ　）と
混合し、濾過し、水洗し、真空で乾燥した。ｉｉ、２．
！ｉ／。融点２２８〜３０℃。
ＣＨ２ＣＪ２（２００ｔｄ）中上記インシトシン（１４
，４，９）の混合物へ６０分にわたり新鮮なＶｉ’ｌｓ
ｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ試薬（２，７５当量の５ＯＣｊ
２と２．５８当童のＤＭＦとから得る）を温潤し、混合
物ｔ−６時間還流した。冷却後、ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ（２
５０コ）ヲゆつくシ加えた。水相ｉ　ＣＨ２Ｃｊ２で洗
浄し、２−アミノ−４−クロロ−５−（２，３−ジクロ
ロフェニル〕ピリミジン（６，７３＆　）へエタノール
性アンモニア（ＥｔＯＨ５０成中６０当ｔ）を加え、混
合物”ｆ　Ｐａｒｒ反応器に刺入し、１２５°Ｃに３８
時間加熱した。冷却後混合物を真空で濃縮し、残留物２
１　ＮＮａＯＨ（７５ａＪ）と混合し、濾過し、水洗し
、真空乾燥した。６．１４．９．融点２ＬＩ８〜２１１
℃。
例２２ この化合物は、ＴＡＣ８，（１９５１Ｌ　　７３゜３７
６３−７０に従って調製した。融点２２５℃。
例２３ 例２５ 成 この化合物は例１４の化合物と同様にして２゜４−ジク
ロロフェニルアセトニトリル（ＡｌｄｒｉＣｈ　）から
調製した。融点２２０．５〜２２１°Ｃ０例２に の化合物はＪＡＣ８，（１９５１）＋　　７３゜３７６
３〜７０に従ってＡ装した。融点１２５〜８℃。
例２４ この化合物は例１６の化合物と同様にして２゜４−ジク
ロロフェニルアセトニトリルとベンジルオキシ酢酸エチ
ルとから調製した。３．７７　ｇ、融点１７１〜１７２
℃。
例２７ 例２２と同様にして調製するが、ただし酢酸エチルをプ
ロピオン酸エチルと置き換えた。融点１９７〜８℃。
ミジン Ａ）水２８０ｄ中Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩５５．
７　＆　（０，４当量）の溶液をつくシ、か＠１ぜなが
ら蒸気浴上でおだやかに加熱した。次に、フラスコを窒
業で掃気しつつ、溶液に４０　ｇ（０，４モル）のＮ−
メチル−ピペラジンをゆつくり温潤した。エタノール４
０　Ｑｄ中窒化化第二水銀１３２Ｉ溶液を幾つかに分け
て発生したガス全捕集した。この溶液は、放出されたメ
チルメルカプタン沈殿しなくなるまで反応を続けた。次
に、反応混合＊を真空で濃縮し、冷却してＮ−メチル−
Ｉ−アミノビベラジン硫酸塩全結晶化させた。５１．７
９Ｉを集めた。
Ｂ）　　α−ホルミル−２、４−シ／ロロフェニルアセ
トニトリル７６．３　、Ｖ　Ｃ０，３５６モル）、イン
アミルアルコール６３．７１．ｌｌ−）ルエンスルホン
酸０．３６＃、）ルエン８９５ｍ１；、および濃硫酸１
０滴からなる混合ｗ’ｉ、反応で生成する水を除去する
ためのＤｅａｎ−８ｔａｒｋ　）ラップ存在下に２０時
間還流加熱した。次に、同量のイソアミルアルコールお
よび数滴の硫酸全追加し、理論の水が捕集され終るまで
、反応物を更に２０時間加熱した。
溶液全冷却した。
Ｃ）ナトリウムの８．２１部分を無水エタノール５００
ｄに溶かし、Ｎ−メチル−Ｉ−アミジノピペラジン硫酸
塩ｓｏ、ｙ’ｉ加えた。混合物全１０分間かき１ぜた。
次にこれｔ浴数Ｂに加えた。混合物をかき１ぜながら６
時間還流し、−晩放置し、溶媒を真空で除去した。次に
残留ｔＷＩを希塩酸で抽出した。残留物の大部分が溶け
た。溶液全エーテルで３回抽出し、次に水洗フラクショ
ン全中和した。これによりガムが沈殿し、−晩放置する
と固化した。重ｆ３０．９゜脱色炭を用いてこれ全５０
係エタノールから繰返し結晶化させた。結晶を生しさせ
るために非常にゆつくシ冷却する必要があった。融点１
６７℃。
分析：Ｃ工ｓｅ１フ（Ｊ２Ｎ、に対する計算値：　　Ｃ
，５３，２７；　　Ｈ，５，０７；　　Ｎ、　２［Ｊ、
７Ｇ実測値：　　ｃ、　５３．５８；　　Ｈ，５，１４
；　　Ｎ、　２讃４０゜例２８ ニル　−６−トリフルオロメチルピリミジンこの化合物
は例１４の化合物と同様にして２゜５−ジクロロベンジ
ルアルコール（ＬａｎｃａｓｔθｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
　、　　４８−２６１１　）から調製し、表題化合物を
収量３．８５．９で得た。融点２１５〜２１７℃。
例２９ グアニジン塩酸塩（３，２０ｆＩ）　ｆｆｉエタノール
（５２ｍ）中ナトリウムエトキシド（８４８Ｉｎ９のナ
トリウムからつくる）の溶液へ加えた。生じた白色懸濁
液全室温で１０分かきｌぜた。例３．２からのエノール
エーテル（４・４０，９）’ｅ加え、得られた混合’ｌ
ｉｔ！Ｉｋ３．５時間還流下にか＠葦ぜた。冷却後、懸
濁液ｔａ遇し、濾液全真空で蒸発乾固した。ＣＨＣｊ、
から３％ＭθＯＨ−ＣＨＣｌ３箇でで溶離するシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより望む生ｉ＊’ｔ−得、
これ全エーテルとすＪ）Ｅぜ、真空乾燥した。収量＝２
．０１．！ｉ’、融点２４６〜２４９℃。
例６０ ４−アミノ−５−（６−ブロモフェニル）−６−ピリミ
ジン エタノール（７５−）中Ｎａ０Ｅｉｔ　（０，９２＆の
ナトリウムからつくる〕の溶液へ、３−ブロモフェニル
アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、　　７．８５１１　
）および酢酸エチル（３，５２＆　）　ｋ加えた。混合
物を還流下に６時間加熱した。冷却後、混合？！ｌ−濃
縮ム濃縮物残留物溶かした。水相全エーテルで洗浄し、
２ＮＨＣＪで酸性にし、エーテルで抽出した。抽出液を
合わせて乾燥しく”ｇＳＯ４）　、蒸発させた。６．８
ｇ１融点９７〜１０６℃。
得られたケトン（３，７＆　）　、エチレングリコール
（５ｍ）およびｐ−）ルエンスルホン酸（ＩＬＩＯり）
ヲトルエン（１００−）中でＤｅａｎ　＆　５ｔａｒｋ
装［’を用いて６．５時間還流加熱した。混合物全冷却
し、濃縮し、残留物に水を加えた。生成物をエーテルで
抽出し、抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳ　０４　）し、
蒸発させた。４．０３　ｇ、融点６８〜７１℃。
エタノール（３［Ｊ＃Ｖ）中Ｎａ０Ｅｔ　（Ｌｌ、２８
．９のすトリウムからつくる）の溶液へＮ−メチルピペ
ラジノホルムアミジンヨウ化水素酸塩（２，７，９）’
ｔ−加えた。１０分間かきまぜた後、ケタール（１，４
１１）を加え、混合物を還流下に４時間かきまぜた。
冷却後、懸濁液を濾過し、濾液全濃縮した。この残’Ｉ
Ｉ　物ｋ　１　［Ｊ　％　ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｊ３　”
Ｃ溶離する８１０２　ｒル上のクロマトグラフィーによ
シ精製し望む生成物、０．４８Ｌ融点１２０〜１２２℃
を得た。
例３１ この化合物は例１４における化合物と同様にして１−ナ
フチルアセトニトリル（以ｄｒｉｃｈｅ　Ｉ　ＬＮ？　
）から調製し、表題化合物’に０．６９＆、融点２２４
〜２２６℃の収量で得た。
例６２ ２．４−ジクロロフェニルアセトニトリル（２７，９，
９，１５０ミリモル）　２２　Ｎ　ＮａＯＨ（４００ｍ
）中に懸濁し、混合物ｔ４時間還流した。冷却した反応
混合物をエーテル（２Ｘ２００ｍｇ）で抽出し、−３に
酸性にし、固体を濾過し、乾燥した（２２，９．７０％
）。
コノ生ｉ物（２０，ｆ　）ｋエタノール（３００７１１
）に溶かし、注意深く凝Ｈ２８０４（５ｍ１３　）　ｆ
：加えた。
混合物を７時間還流した。冷却した反応混合物を減圧下
に蒸発させ、残留物’ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２と水（谷６０ａ
）の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３浴液（２
００ｄ）ｒ抽ａｌＬ、水（１０ＬＩＩＩＩＡ）　テ洗浄
シ、乾燥し、真空で蒸発させて２，４−ジクロロフェニ
ル酢酸エチルを油状物（２２，２，９，８９，５％）と
して得た。
２）２．４−ジ／ロロフェニルマロン酸ジエチルナトリ
ウム（１，８６，９，Ｌｌ、Ｌ１８１Ｍ、ｌ’！に無水
エタノール（１５ＵｆｆｉＡりへかき筐ぜながら少しず
つ加えた。すべてのナトリウムが溶は終った後、炭酸ジ
エチル（５１１Ａり中２　、４−シ／ロロフェニル酢酸
エチル（２０，９）の溶液を温潤した。ＢｔＯＨが留出
し終る葦で反応混合物を加熱した。添加速度は蒸留速度
と等しくなるように調節した。添加終了後、反応混合物
を加熱し、更に４時間蒸留した。冷却した反応混合物を
水（５００７ｄ）とＥｔｏＡｃ　（３ＬＪ　０１１Ｌ＆
　）との間に分配し、有機層全乾燥し、真空で蒸発させ
て黄色油状＊（２１，９゜８５チ）′ｔ−得た。
ナトリウム（４，５２，９，０，１９６Ｍ　）全エタノ
ール（１５０ｄ）へ少しずつ加えた。すべてのナトリウ
ムが溶は終った後、グアニジン塩酸塩（１２，４４１１
，０，１３Ｍ）、続いて２，４−ジクロロフェニルマロ
ン酸シエｆ　ル（２０、！ｉ’　−０，０６５５Ｍ）を
加えた。混合物を６時間還流し、ＰＵｔＯＨｋ減圧下で
除き、残９１１９７１”ｋ　２　Ｎ　ＮａＯＨ（４（Ｊ
　Ｑｄ　）とＥｔＯＡｃ　（４０ＵＩＬｌ　）との間に
分配した。水層全冷却しつつ濃塩酸で酸性にし、沈殿し
た固体を濾過し、乾燥した（ｉｔ、ｌｉ’、６２係）。
ル）−４，６−ジクロロピリミジン ２−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル〕−４，
６−シヒドロキシビリミジン（１０，！ｉ’）、塩化ホ
スホリル（１００ｙ［）およびジメチルアニリン（１，
５ｕｆｆｌ）からなる混合物全６時間還流した。
冷却した反応混合物を慎重に砕氷へ加え、下情固体を濾
過し％２ＮＨＣＪ、続いて水で洗浄した。固体を再び水
に懸濁し、冷却しつつ中和しく［Ｊ、８８ＮＨ，ＯＨ）
し、混合物を室温に一晩放置した。下情固体を濾過し、
乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによ！ｌ
ｌｌ精製して表題化合物（２，５５゜２２チ〕、融点２
１１〜２１６℃を得た。
微量分析： 計算値：　　Ｃ，３８，８３；　　Ｈ，１，６；　　Ｎ
、　１３．５９；実測値：　　Ｃ，３８，５９；　　Ｈ
，１，５３；　　Ｎ、　１３．４Ｌｌ。
例６３ ２−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニルクー４，
６−ジクロロピリミジン（０，５＆　）　（例３２）、
７ｙモニア飽和Ｅｔｏａ　（２Ｑｍ）オｊヒ銅粉（０，
０５＆　）の混合物全オートクレーブ中１８０℃におい
て１８時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、蒸
発させ、残留ｇＪヲフラッシュ力ラムクロマトグラフイ
ーにより精製して表題化合物（０，１２，２５係）、融
点２１９℃を得た。
微量分析二 計算値：　　ｃ、　４０．８２；　　Ｈ，２，５５；　
　Ｎ、　１９．０５；実測値：　　ｃ、　４１．２７；
　　Ｈ，２，４６；　　Ｎ、　１８．７４゜例３４ ２−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−４，
６−ジクロロピリミジン（０，５、ｌｉ’　）　Ｃ例３
２　）　、ＴＨＦ　（１５”　）　、Ｊ　タフ　ｆ　オ
ー　ルナトリウム塩（０，１１３，９）、銅粉（Ｌｌ、
［Ｊ！１Ｍ）およびトリス〔２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル〕アミノ（０，１ＩＩ）からなる混合物全オ
ートクレーブ中１８０℃において１８時間加熱した。冷
却した反応混合物全濾過し、蒸発させ、残留物をフラツ
シュカラムクロマトグラフイーによシＮ製して表題化合
物（０，２６２，９，５２％）、融点２０１〜２０２℃
（１９６℃で軟化する）を得た。
微量分析： 計算値：　　ｃ、　４１．１９；　　Ｈ，２，５０；　
　Ｎ、　１３．ＩＬ＋；実測値：　　Ｃ，４１，１０；
　　Ｈ，２，５２；　　Ｎ、　１２．７７゜例６５ ２−アミノ−４−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−６−メチルチオピリミジン（０，５，９）　（
例３２）、アンモニア飽和ＢｔＯＨ（２０７＋ｕ）、銅
粉（ｔＪ、［Ｊ５＆）およびトリス〔２−（２−メトキ
シエトキシ〕エチル〕アミノ（０，［Ｊｌ、９）からな
る混合物をオートクレーブ中１８０℃で１８時間加熱し
た。冷却した反応混合ｖ２１濾過し、蒸発させ、残留物
をフラッシュカラムクロマトグラフィーによシ精装して
表題化合物（０，１１，９，２３，５％）、融点１９１
〜１９２℃を得た。
微量分析＝０．２水和物に対する 計算値：　　ｃ、　４３．３３；　　Ｈ，３，４１；　
　Ｎ、　１８．！＋８；実測値：　　ｃ、　４３．３７
；　　Ｈ，３，２３；　　Ｎ、　１Ｂ、３３゜例３６ 酸水素テトラブチルアンモニウム（２，３８Ｉｉ）＋７
）混合物を加えた。室温で２２時間かきまぜた後、混合
物全ジクロロメタンで希釈し、有機相を水洗し、真空で
濃縮して油状物を得た。
シリカを通してトルエンと共に濾過し、続いて濃縮して
からヘキサンとすシ１ぜ望む生成物を無色固体、１５．
８！ｉ、融点３１〜６２℃として得た。
３．５−ジクロロベンジルアルコール（Ω１ｒｉｃｈ。
２５．９）、塩化チオニル（Ｉ　Ｄ　ｏｍｅ）オヨヒＤ
ＭＦ（Ｑ、５ｍ）の混合物を４時間かき１ぜ還流した。
冷却後、混合ｇＪｔ真空でｒｓ縮し、残留物をエーテル
にとシ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、
乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、真空で濃縮して塩化３．５−
ジクロロベンジルを淡黄色固体として得、これをそれ以
上精製せずに用いた。２８，９，３２〜６６°Ｃ０ ジクロロメタン（１５［Ｊ）中で塩化３，５−ジクロロ
ベンジル（２８，９）を激しくかきまぜた＃液に、水（
１１０ＩＬｌ）中ｘｃＮ（２７，５，！ｉ＋）と硫エタ
ノール（２５ｔｎｌ；　）中でＮａ０Ｅｔ　（［１，６
９ｇ　ｆ）ナトリウムからつくる）全還流下にかきＩぜ
た溶液へ、乾燥ジメトキシエタン（１（Ｊ／ｆｌｆｆｌ
）中３．５−ジクロロフェニルアセトニトリル（９，３
ｇ）および酢酸エチル（３，３＃　）の混＆物を５分間
にわたり加えた。還流下に４時間かき゛よせた後、混合
９１１ＪＩＬ−氷冷し、酢酸で酸性にし、冷水に注ぎ、
ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を水洗し、
濃縮して油全得た。ヘキサンとすう葦ぜ２−（Ｓ。
５−　シ／ロロフェニル）−５−オキソブチロニドリル
を無色固体（４，１５，９）として得た。
エーテル（１００＃ｌＪ）中アシルアセトニトリル（４
，１，９）の溶液へエーテル中ジアゾメタンの溶液（過
剰）七少しずつ加えた。室温で２時間かきまぜた後、溶
液を真空で濃縮してエノールエーテルを得た。
エタノール（２５１１Ｊ）中でＮａ０Ｅｔ　（０，７２
ｇのナトリウムからつくる）をかき１ぜた溶液にＮ−メ
チルピペラジノホルムアミジンヨウ化水素酸塩（７，２
９，９）を加えた。１０分後、エタノール（２５ＪＩ！
７）中上記エノールエーテルの溶液會加え、次に４．５
時間かき互ぜ還流した。冷却後溶媒を真空で蒸発させ、
残留物ｔ’　２　Ｎ　ＮａＯＨ（５０ｍｌ　）と振盪し
た。固体を濾別し、水洗し、風乾し、クロマトグラフィ
ー（シリカ、ＭｅＯＨ：　ＣＨＣｌ５　ｉ　”、　９　
）を行ない望む生成物を無色固体、１．６．９．融点１
６４〜１６６℃として得た。
例３７ ２．４−ジアミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）
−６−メチルピリミジンの製造 ９に の化合物は例６の化合物と同様にして２．５−ジクロロ
ベンジルアルコール（ＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　）からつくった。融点２２６−２２８°Ｃ：　
’Ｉ’ＬＣ！　（Ｓｉｎ□：　ＣＨＣ）ｓ　／　ＭｅＯ
Ｈ，９：　１　）　Ｒｆ＝０．２４゜ 例６８ 造 この化合物は例４の化合物と同様にして３．４−ジクロ
ロフェニルアセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ　）からつ
くった。融点２５２−２５４．５°Ｏ：ＴＩＪＣ（８１
０２ｍメタノール／クロロホルム、１：９）に＝０．５
８゜ 例６９ この化合物は例５の化合物と同様にして２，４−ジアミ
ノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリミジン（例
２１）からつくった。この反応によ多４−ニトロおよび
５−ニトロ誘導体の混合物が得られ、これから表題化合
４１１−カラムクロマトグラフィー（５ｉ０２、Ｊ！１
ｔＯＡｃ　）によシ分離した。
融点２３７〜９℃。またこの方法で２．４−ジアミノ−
５−（２，３−ジクロロ−５−二トロフェニル）ピリミ
ジンも分離した。融点２６４〜６℃。
例４０ 製造 この化合物は２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−（ジェトキシメチル〕ピリミジン（
例１８．１）と同様にして２，４−ジクロロフェニルア
セトニトリルから製造した。
融点２２５℃。
例４１ からつくった。融点２４２〜２４４℃。
例４２ オキシド この化合物は例１４の化合物からＣＨＣｌ１３中室温で
ＭＣＰＢＡとの反応によりつくった。融点２７５〜２７
８℃。
例４３ この化合ｑ！ｌＪは例１５の化合物から、酢酸中還流状
態で過剰の臭素および酢酸ナトリウムとの反応によりつ
くった。表題化合物を例７５の化合物との混合物からカ
ラムクロマトグラフィーにより分離した。融点２１０℃
（分解〕。
例４４ この化合物は例６の化合物と同様にして３，５−シ／ロ
ロフェニルアセトニ）　！ｊ　ｋ　（Ａｌｄｒｉｃｈ　
）この化合物は例２と同様にして２，４−ジクロ０ツエ
ニルアセトニトリルから製造した。融点１８３〜１８５
℃。ＴＬＣ上単スポット。
例４５ の反応から２．４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロ
−５−ニトロフェニル）−６−メチルヒリミジンも得ら
れた。
例４８ この化合物は例６と同様にして２，６−ジクロロフェニ
ルアセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ　）　カラつくった
。融点２５０℃。
例４６ 製造 この化合ｖｌＪは例４０の化合物から例１８．２の化合
物と同様にしてつくった。融点〉３５０℃。
例４７ 造 この化合物は例１５の化合物から例３９の化合物と同様
にしてつくった。融点２６５℃。またこの製造 この化合物は例４６の化合物からエタノール中ヒドロキ
シルアミノ塩酸塩との反応にょシっくった。融点２６０
〜５℃。
例４９ この化合物は例４６の化合物から例１８．３の化合物と
同様にしてつくった。融点１６９〜１７１℃。
例５０ この化合物は例４７の化合物からアミノへの還元（Ｐｔ
Ｏ２％Ｈ２、Ａｃｏａ）、ジアゾニウム塩の生成（Ｎａ
ＮＯ２、Ｈ２ＳＯ，）、そしテコノものとＣｕ　Ｃ１と
の反応（例５７と同様）によりっくった。
２７５℃で昇華する。ＴＬＣ上で均一（メタノール／ク
ロロホルム、１：９）。Ｒｆ＝０．３６゜例５１ この化合ｖｌは例２の化合物と同様にして２，６−ジク
ロロフエニルアセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から
つくった。融点２Ｕ４〜２０７℃。
例５２ の製造 この化合物は例６の化合物からＡｃＯＨ中１０［１’Ｃ
！においてＮＣ８との反応にょシ（触媒としてＡよりＮ
　）つくった。融点２２６〜２２７℃。
例５３ ニル）−６−フルオロメチルヒリミジン２．４−ジアミ
ノ−６−ベンジルオキシメチル−５−（２，４−ジクロ
ロフェニル）ピリミジン（例２６）（６，！１Ｍ）を酢
酸（７５ｍ）中実化水素酸の４７％溶液に溶かし、混合
物′１ｔＩＬｌｔＪ’ｃ！において６時間か＠まぜ、加
熱した。室温に一晩放置後、二臭化水菓酸塩を濾別し、
エーテルで洗浄し、真空で乾燥した。６ｇ。
ジメチルスルホキシド（４ａ）中この二臭化水素酸塩（
［Ｊ、４３＃　）のかき筐ぜた溶液へ、水（１０ＩＩｔ
Ｉ３）中１炭酸ナトリウム（（Ｊ、８４　Ｎ　）の溶液
を温潤した。６０分後、沈殿全濾別し、水洗にエーテル
で洗浄し、真空で乾燥した。Ｌｌ、２６，９．融点〉２
７０℃（分解〕。
テトラメチレンスルホン（４，５＋ｄ）中２．４−ジア
ミノ−６−プロモメチルー５−（２，４−ジクロロフェ
ニル）ピリミジン（１，０４、！？　）の溶液へフン化
セシウム（１，９）ｔ−加えた。混合物を１００℃で４
時間かきまぜ、加熱し、冷却し、水で希釈し、クロロホ
ルムで抽出した。合わせた抽出液を水洗し、乾燥しくＭ
ｇ５Ｏ４）　ｓ真空で濃縮した。
残留物をクロマトグラフィー（シリカ；１９：１：０．
１ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミノ〕に
かけ表題化合物金得、これをエタノールから再結晶した
。０．１９ｇ、融点２１０〜２１１℃。
例５４ ｍ　Ｈ２ＳＯ４（Ｉ　Ｌｌ　ＯＩｌｌ　）中２，４−ジ
７ミ／−５−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリ
ミジン（１１，８１）Ｃ例２２）の溶液へ硝散カリウム
（５，１，９）　全加えた。室温で９０分かきまぜた後
、溶液を氷に注ぎ、１０　Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にした
。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせて乾燥（Ｍｇ８
０４　）し、蒸発させた。１３．９＆、２３６〜２４０
℃。
酢Ｉ！（５００ｍ）中２，４−ジアミノ−５−（２−ク
ロロ−５−二トロフェニル）−６−メチルピリミジン（
１３，９，９）の溶液を水素雰囲気中Ｐｔｏ２（０−２
８１）の存在下で還元した。ハイクロを通して混合物ｆ
ｆ１Ｍ遇し、Ｉｌｌ液を濃縮した。残留ｕＩＩＪ全飽和
ＮａＨＣＱ３溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出
し、合わせ、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　ｓ蒸発させた。Ｃ
ＨＣｊ３から４０％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣＪ３　’Ｅでで
溶離する５１０２デル上でのクロマトグラフィーによシ
望む生成物６ｙ１融点１１７〜１２１℃を得た。
−６−メチルビリミジン ２．４−ジアミノ−５−（５−アミノ−２−クロロフェ
ニル）−６−メチルヒリミジン（０，２５ｇ）を水（０
，８Ｊｄ）および濃Ｈｃｔ　（０−５ｍｌ！　）に溶か
した。冷却した（１０℃以下）溶液へ水（０，５威）中
皿硝酸ナトリウム（０，０７＃）の溶液を加えた。呈温
で２時間かさ１ぜた後、溶液を５℃に冷却した。酢酸（
０，９７Ｊｄ）中塩化第二銅（０，０５ｇ）および５−
１４　Ｍ　３０２を加え、反応９１Ｊを５℃で一晩かき
１ぜた。混合Ｗｔ−濾過し、水洗して塩化スニホニル［
１，２３＃を得た。
Ｃ（Ｄ塩化スルホ＝ル（［１−１６１）　ｋ　ＴＨＦ　
（２ｍｌ；）に溶かし、ジメチルアミノ水溶液（２ＨＬ
Ｉ；　）　を加えた。−晩かき１ぜた後、溶液を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせて乾燥しくＭｇ　Ｓ
　０４　）蒸発させた。２９６　ＭｅＯＨ／　ＣＨＣノ
３で溶離する５ｉ０２ｒル上のクロマトグラフィーによ
り望む生成物０．０４７１１融点２８３〜２８５℃を得
た。
例５５ この化合物は、３，５−ジクロロフェニルアセトニトリ
ルから例２の化合物と同様にしてつくった。融点２２８
〜２３０℃。
例５６ ナトリウム（１，２，９）をエタノール（５０祷）へか
き１ぜながら少しずつ加えた。ナ）　ＩＪウムが溶は終
った後、ジエチルカーボ不−）　（２５ゴ）中２．４−
ジクロロフェニルアセトニトリル（９，４、！ｉ’　）
の溶液を滴加した。反応混合ｖｌＪ全ＢｔＯＨが留出し
終るまで加熱した。温潤速度は留出速度と釣合うように
調節した。添加終了後、反応混合［ｉ−更に４時間加熱
し蒸留した。冷却した反応混合物を水とＢｔＯＡｃ　（
各３００ｄ）の間に分配した。
有機層を乾燥し、真空で蒸発させ、残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによシ精製し表題生成物（５
ｇ、６９％）ｔ−得た。
ナトリウム（１，２ｇ、０．０５２モル）を無水エタノ
ール（５０ＩＩＬｌ）へかきまぜながら少しずつ加えた
。ナトリウムが溶は終った後、グアニジン塩酸塩（３，
６９，９，０，ｔＪ３９モル）、続いてエチル−２−シ
アノ−２−Ｃ２，５−ジクロロフェニル）アセテート（
５，９，０，０１９５モル）を加えた。
混盆物七８時間還流し、減圧下にＥｔＯＨｆｆｉ除去し
、残留物ｆ　ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。ＥｔＯ
Ａｃ層ｆ　２　Ｎ　ＮａＯＨで抽出し、抽出液ｔ”　２
　Ｎ　ＭＣＩで冷却しつつ中和した。沈殿した固体を濾
過し、乾燥して表題化合９１Ｊを得た。［１，２２＃、
融点２７５°Ｃ（分解）。
微量分析＝０．２５水和物に対する 計算値：　　Ｃ，４３，５６；　　Ｈ，３，０９；　　
Ｎ、　２０．３３；笑測値二　ｃ、　４３．７６；　　
Ｌ　３．［Ｊ９；　　Ｎ、　２０．０３゜例５７ 乾燥酢酸エチル（３６＃ＩＪ）中２．４−ジクロロフェ
ニルアセトニトリル（３０，００，ｌｉ’、１６１ミリ
モル）　（ＡＭｒｉＣｈ　）の溶液を、金属ナトリウム
（４，９（Ｊ、９，２１３ミリモル）および乾燥エタノ
ール（６０祷）からその場で祠製したナトリウムエトキ
シドのエタノール溶液へ滴加した。この反応混合９１Ｊ
’に２時間還流し、−晩呈温に放置し、エタノールを蒸
発させた。得ら（れた黄色固体を水に溶かし、生じた溶
液をエーテルで２回抽出した。
水層を冷却し、塩酸で酸性にした。粗襞生成ｇＪヲエー
テルで抽出して２３．３１　＆の白色固体を得た。
乾燥トルエン（４００＃ＬＡ’）中、粗製２−（２゜４
−ジクロロフェニル）　−３−オキｙ　−フーｙ−ｏニ
トリル（２５，２４ＩＩ）の溶液をエチレングリコル（
２８０１ｄ）およＵ２−トルエンスルホン酸（８，００
＃、４２ミリモル〕と４時間Ｄｅａｎ　＆５ｔａｒｋ　
）ラップを用いて還流した。冷却後、有機相を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３で洗浄し、Ｍｇ５０４上で乾燥し、溶媒を蒸発
させて固体を得た（２４．０．９）。
細かくすル砕いたグアニジン塩酸塩（１９，１，９゜２
００ミリモル）ヲ、乾燥ｘ　タ／−ｋ　（５００＃ｌＪ
）中で金属ナトリウム（５，０，９，２１８ミリモル）
からその場でつくったナトリウムエトキシドのエタノー
ル溶液へ加えた。このグアニジン溶液へ乾燥エタノール
（ＩＤｄ）中前記ケタ−”　（２５，Ｄｌｌ　９２ミリ
モル）の溶液を加えた。この混合物全２時間還流し、室
温に一晩放置した。エタノール全蒸発させ、粗製生成物
を熱アセトンから再結晶して１７．２３．９の生成物、
融点２２２〜２２２．５℃を得た。
ジンの製造 細かくすり砕いた硝酸カリウム（６，５，９，６４ミリ
モル）を、濃硫酸（１５０ゴ）中２，４−ジアミノ−５
−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジ
ン（１７，２３，９，６４ミリモル）の溶液へ加えた。
この混合物を室温で９０分かきまぜた。次に反応混合物
全重炭酸ナトリウムと氷へ加えた。生＃：物を酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル全除去後、黄色固体（３０，
８６、！Ｆ　）’を得た。
この粗製生成物の一部分（７，０，ｌ’ｅシリカのフラ
ッシュクロマトグラフィーカラムに通過させ酢酸エチル
で溶離して純粋な生成物（４，８１，９）を得た。
ジンの製造 ２．４−ジアミノ−５−（２，４−ジクロロ−５−二ト
ロフェニル）−６−メチルピリミジン（４，８［］＃、
１５ミリモル）を氷酢酸（１１３ｍ）に溶かした。この
溶液およびアダムス触媒（１０ダ）を水素雰囲気中室温
で４時間かき葦ぜた。触媒を濾別し、酢酸を蒸発させた
。得られた無色液体全酢酸エチルに溶かし、水で３回洗
浄した。酢酸エチル全蒸発後に白色固体を得た（　２．
６４　ｇ、９ミリモル）。
（分解）。
例５８ 】０［ ２，４−ジアミノ−５−（５−アミノ−２，４−ジクロ
ロフェニル）−６−メチルピリミジン（１，９５ｇ、７
ミリモル）を濃塩酸（３，（５ｍ）と水（６ａ）との混
合物に溶かした。温度ｔ１０°Ｃに下げ、亜硝酸ナトリ
ウム（０，５Ｌｌ、７ミリモル）の冷却した水溶液（３
−６ｍｌ　）　’ａ：、温度’ｔｉｐ℃に保ちつつ滴加
した。この混合物音室温で２時間かき葦ぜてから冷却し
、次にこれを濃塩酸（５０ａ）中堀化第−銅（１，７＆
、　１７ミリモル〕の冷溶液へ滴加した。灰色の固体が
沈殿し、これ全濾別し、乾燥した。この粗製生成物（２
，３０、ｌｉ’　）’を酢酸エチルに溶かし、水酸化ア
ンモニウム溶液で２回、塩水で１回洗浄した。酢酸エチ
ルを蒸発後、灰色の固体（２，Ｕ　４．９　）　ｋ得た
。クロロホルム中１０係メタノールから再結晶後、純粋
な生成物を得た。０．５５．９　（２ミリモル〕、融点
２６２℃エタノール（１０１／［）中Ｎａ０Ｅｔ　（ナ
トリウム０．１１からつくる）の溶液へエチルグアニジ
ン硫酸塩（１１１）　（Ａｌｄｒｉｃｈ　）　ｆ加えた
。１０分間かきまぜた後、エノールエーテ”Ｃ例３．．
２）（Ｕ、４８６　＆　）　’に加え、混合物全還流下
で４時間かき葦ぜた。反応’ｍ’ｔ−室温に一晩放置し
、次に濾過した。濾液を濃縮し、残留？！７全ＣＨＣｊ
、で溶離する５１０２グル上のクロマトグラフィーによ
り積装し望む生成物０．１１．９．融点１４９〜１５２
℃を得たＯ 例５９ この化合物は、２，４−ジアミノ−５−（２゜４−　’
）／ロロフェニル）−６−７’ロモメチルービリミジン
（伝５３）から、ＤＭＦ中室温でシアン化ナトリウムと
の反応によりつくった。融点２４９〜２５１℃。
例６０ この化合９１１Ｊは、２，４−ジアミノ−５−（２゜４
−９クロロフエニル）−６−ブロモメチル−ピリミジン
（例５３）から、エタノール中呈温でジメチルアミノと
の反応によりつくった。融点１７０〜１７２℃。
例６１ ニルアセトニトリル〔このもの自身は２−クロロ−４−
フルオロトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ　）がらっくった〕
から例１５の化合物と同様にしてつくった。
融点２３８℃。
例６３ この化合物は６，４−ジクロロフェニルアセトニトリル
（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から、例２の化合物と同様にして
つくった。融点２Ｕ４〜２［Ｊ６℃。
例６４ この化合物は、例４８の化合物からピリジン中トリフル
オロ酢酸無水物との反応によシつくった。
融点２４９℃。
例６２ この化合ｖｌＪは、例１５の化合切と同様にしてプ日ピ
オン酸エチルからつくった。融点２２８〜２３０℃。
例６５ この化合物は、２−クロロ−４−フルオロフエこの化合
物は、例６の化＆物と同様にして２゜４−ジフルオロフ
ェニルアセトニトリル（Ａ：Ｌｄｒｉｃｈ）からつくっ
た。融点２９１〜２９６℃。
例６６ とによシつくった。カラムクロマトグラフィーにより表
題化合物を分離した。融点６３０〜６３４℃。
例６９ この化合物は、例乙の化合物と同様にして２−ナフチル
アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ　）からつくった。融
点２２１〜２２２℃。
例６７ この化合物は、例３２．４の化合物からエタノール中メ
タンチオールナトリウム塩との反応によルつくった。融
点１２３〜１２４℃。
例７０ この化合物は、例６の化合物と同様にして１−す７チル
アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ　）からつくった。融
点２２４〜２２５℃。
例６８ この化合物は、例２の化合物からスルボラン中８０’Ｏ
でヨウ化トリメチルシリルとの反応によｐつくった。融
点１０１〜ＩＬ］５℃。
例７１ この化合物は、例２１の化合物から還流下にｉ　Ｎ　Ｈ
２ＳＯ，中皿硝酸ナトリウムとの反応で表題化合物と例
２ｉＢ、ｔｌの化合物との混合物を得るここの化合物は
、２．４−ジアミノ−５−（２゜３．５−）！Ｊ／ロロ
フェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンから例１
８の化合物と同様にしてつくった。融点２１５〜２１７
℃。
例７２ この化合物は、例６１の化合物から室温で濃硫酸との反
応によりっくった。融点２９８〜２９９℃。
例７３ ニル）−６−ジブロモメチルピリミジンこの化合物は、
例１５の化合物からＣＣＪ、中２当量のＮＢ８および開
始剤としてのＡよりＮとの反応によシつくった。表題化
合資金例４３の化合物との混合物からカラムクロマトグ
ラフィーによシ分離した。融点２７０℃（分解）。
例７に の化合物は、例４６の化合物から過マンガン酸カリウム
との反応によりつくった。融点２２７℃。
例７４ この化合物は、２，４−ジクロロフェニルアセトニトリ
ル（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から例１ｕの化合物と同様にし
てつくった。融点１５１℃。
例７７ ト この化合物は、例７３の化合９Ｂρ≧ら濃硫酸存在下に
エタノール中で還流することにょシっくった。
融点１７７．５℃。
例７５ この化合物は、例１６の化合物と同様にして６゜４−ジ
クロロフェニルアセトニトリルからつくった。
例７８ 一ジクロロフェニル　ピリミジン この化合物は、例７６の化合物と同様にして１−ピペリ
ジンカルボキシアミジン硫酸ｊＭ　（Ｂａｄｅｒ　）か
らつくった。融点１６９℃。
例７９ この化合９Ｊは、例５８の化合物と同様にして１−メチ
ルグアニジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ　）からつくった
。融点１５５〜１５７℃。
例８０ この化合物は、例５４の化合物と同様にしてジアゾニウ
ム塩と臭化第一銅との反応によシつくった。融点２１２
〜２１６℃。
例８１ この化合物は、例５４の化合物と同様にしてジアゾニウ
ム塩とヨウ化カリウムとの反応によりっくった。融点２
３２〜２３４℃。
例８２ この化合物は、例５４の化合物と同様にしてジアゾニウ
ム塩とシアン化第−銅との反応にょシっくった。融点２
３９〜２４１℃。
例８３ この化合物は、例５４の化合物と同様にしてジアゾニウ
ムテトラフルオロボレート塩を経由してつくった。融点
１９５〜１９７℃。
例８４ この化合物は、例５４の化合物と同様にして、銅粉存在
下ジアゾニウム塩とメタンチオールとの反応によりつく
った。融点１９４〜１９８℃。
例８５ この化合物は、例３２．４の化合物から、メタノール中
トリスＣ２−Ｃ２−メトキシエトキシ）エチル〕アミノ
および銅粉存在下にメタンチオールナトリウム塩との反
応によシつくった。融点１６４〜１６５℃。
例８に の化合物は例２１の化合物およびヨウ化メチルカラつく
った。融点２８０〜２８４℃。
例８８ この化合物は、例２１Ｂ、ｇの化合物と同様にして、エ
タノール中メチルアミノとの反応によシつくった。融点
２６３〜２３７℃。
例８９ ミシン この化合物は例５４から得られる２、４−ジアミ／−５
−（２−クロロ−５−７ミノフエニル）−６−メチルピ
リミジンから、ピリジン中メタンスルホニルクロリドと
の反応によりつくった。融点２３４〜２４０℃。
例８７ ２．４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）
−１−メチルピリミジニウムヨーダイトこの化合物は、
例２１Ｂ、ｇの化合物と同様にして、エタノール中でジ
メチルアミノと反応式せ、その後塩酸塩へ変換すること
によシつくった。融点２９５〜３ＬｌＯ℃。
例９０ この化合物は、例２１Ｂ、ｆの化合物と同様にして５−
（２，４−ジクロロフェニル〕インシトシンからつくっ
た。融点２１５〜２１６℃。
例９１ この化合物は、例９０の化合物からエタノール中メチル
アミノとの反応によシつくった。融点１８９〜９０℃。
例９２ ３、　４．　１４および１６記載のピリミジン類、なら
びにその塩＠（とシわけ製薬上容認しうる塩）が特に適
当であ勺、それらの塩基はそれぞれ下記の二次元構造を
もつ。
仁の化合物は、例９０の化合物からエタノール中ジメチ
ルアミノとの反応、それに続く塩酸塩への変換によりつ
くった。融点２９７〜３［Ｊ１℃。
例９に の化合物は、例９０の化合物からエタノール中ピペリジ
ンとの反応、それに続く塩酸塩への変換によりつくった
。融点６０３℃（分解〕。
式ＣＩ）ｅＶする化合物のうち、前記例１，２゜ＣＤＣ
ｌ。
７．５５（ａ、１ａ）、７．１８（ａ、１ａ）、４．７
５−４．５８（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、３３−９−３−７（
，８Ｈ）７．５５（ａ、ＩＨ）、７．１８（ａ、ＩＨ）
、４．５６−４．５０（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）１３．２（８
，６Ｈ）７．７９（ａ、ｉＨ）、７．６７（ｓ、ｉｎ）
＋７．３６（ａ＋ＩＨ）。
６−４７−６．２７（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、３．７２−３
．５７（ｍ、８Ｈ）７．７８（ｄ、ＩＨ）ｙ７−６４（
ｓ、１Ｈ）、７−３５（ｄ、１′Ｈ）。
３．０８（ｓ、６Ｈ） ７．５１　（ｄ　、　ＩＨ）　、　７．１７（ｄ　、　
ＩＨ）　、　４．４０−４．２２（ｂｒ　、ｓ　、２Ｈ
）　＋　３−８２（ｔ　−４Ｈ）　、２−４８（ｔ　、
４Ｈ）　＋２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）
ＤＭＳＯ−、ｉ。
８．２８（ｓ、ＩＨ）、６．１８−６．０４（ｂｒ、ｄ
、４Ｈ）。
２．１（ｓ、３Ｈ） ＤＭＳＯ ４，４（ｄ、ＩＨ，Ｊ１２Ｈｚ　、−ＣＨ２０Ｐｈ）、
４．５２（ｄ、ＩＨ。
Ｊ１２Ｈ２，−ＣＨ２０Ｐｈ）、５．９２（ｂｒ、ｓ、
２Ｈ，−ＮＨ２）。
６．１２（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，−Ｎａ２）＋６．６９（ａ
、ＬＩＨ，＋７．５＋１．０Ｈｚ　、６’　−Ｈ）　、
６．８５　（ｄ　ｄ　、Ｉ　Ｈ＋　Ｊ　７−５ＨＺ　＃
　５’　−Ｈ）　＋７−１０−７．３５（ｍ　、５Ｈ９
−ｏｐｈ）　、７．５５（ａａ　、ＩＨ、Ｊ　７−５　
＋１　、０Ｈｚ　、　４’　−Ｈ） ５２（ｓ　、ＩＨ）、７．１５−７．７５（ｍ１３Ｈ）
１０２（ｂｒ、ｓ、４Ｈ，２ｘ−ＮＨ２）０７　（ｓ　
、２Ｈ）　、６．２５　（ｓ　、２Ｈ）　、７．２５（
ａ　ｊ　ＩＨ）　。
７．４５（ａ、ＩＨ）、７．６３（ｓ、ＩＨ）ＤＭＳＯ
−ｄ６ ３．８８（ａ　ｌ　ＩＨ９Ｊ　１１Ｈｚ）　、４−０（
ａ　、ＩＨＩＪ　１１Ｈｚ）　。
４．３（ｓ＊２Ｈ）、５．９（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、６．
１　（ｂｒ、８１２Ｈ）１７．０５−７．２（ｍ、２Ｈ
）　、７−２−７．３５（ｍ、４Ｈ）。
７．４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ８，２．５Ｈｚ）、７．６２（
ｄ、ＩＨ，Ｊ２．５Ｈｚ）６．２５（８，２Ｈ）、６．
５［＋（１３，２Ｈ）、７−３０（８，ＩＨ）。
７．４０（ｄ、ＩＨ）、７．５０（ｃｌ、１Ｈ）５．８
５（ｓ、２Ｈ）、６．１（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、
ＩＨ）　。
７．４５（８，ＩＨ）、７．７（ｓ、ＩＨ）７．５３−
７．１２（ｍ、４Ｈ）、４−Ｊ８−４．３０（ｂｒ、ｓ
、２Ｈ）。
３．８１（ｔ、４Ｈ）、２．４６（ｔ、４Ｈ）、２−３
３（ｓ、３Ｈ）。
２．０３（ｓ、３Ｈ） ７．３８（ｄ、ＩＨ）、７．２（ｄｄ、ＩＨ）、７．０
８（ｄ、ＩＨ）。
８．２（ｂｒ、ｓ、２Ｈ） ７．７（ｄ、ＩＨ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２
９（ｄ、ＩＨ）。
６．４５（ｂｒ　、ｓ、２Ｈ）＋６−２（ｂｒ−ｓ＋２
Ｈ）７．５（ｄ、ＩＨ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７
．１８（ｄ、ＩＨ）。
５−２５（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）＋２．４４（ｓ　、３Ｈ）
ＤＣ１３ ７，５２（ｄ、ＩＨ）、７．３２（ｄｄ、ＩＨ）、７．
２１（ｄ、ＩＨ）。
５．０８（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｂｒ、ｓ、２
Ｈ）、２−４２（８，３Ｈ）ＤＭＳＯ １，９（ｓ、３ａ、６−ＣＨ，）、２．２（ｓ＋３Ｈ＋
Ｎ−Ｍｅ）。
２２−２５−２−４０（，４Ｈ，−Ｎ　Ｎ−）、３．５
５−３．７５（ｍｔ４）（、−Ｎ　Ｎ−）、５．８５（
２Ｈ，ｂｒ、ｓ、−ＮＨ２）。
７．２　（ｄ、２Ｈ、Ｊｌ　、５Ｈｚ　＋２’　、　６
’−Ｈ）　＋　７．５２（ｄｄ　＃　ＩＨＩＪ１．５Ｈ
ｚ、４’−Ｈ） ７．５８（ｄｄ、ＩＨ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７
．３５（ｄ、１Ｈ）。
７．２４（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）＋３−３５（ｂｒ、ｓ、２
Ｈ）。
３．９６（ｂｒ、ｓ、２Ｈ） １．８（ｓ　、３Ｈ）、５．８（ｓ　、２Ｈ）、５．９
５（ｓ、２Ｈ）。
７．５３（ｓ、ＩＨ）、７．９２（Ｓ、ＩＨ）ＤＭＳＯ
−ｄ６ ７．７８（ｄ、ＩＨ）、７．５９（ｓ、ＩＨ）＋７．３
６（ｄ、ＩＨ）。
６．６０−６．４７（ｂｒ、ｔ、、ＩＨ）、６．２５−
６．０３（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。
３．２５（ｑ、２Ｈ）、１．１（ｔ、３Ｈ）表中、信号
を次の略号で示した：Ｓ−単一線、ｄ−二重線、ｄｄ−
二重の二重線、を−三重線、如士曇ｌ膚−ｑ−四重線、
ｍ−多重線、ｂｒ、ｓ＝幅広い単一線、ｂｒ、を−幅広
い三重線。
薬理活性 の阻害 Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ　２７（５）＋４９０４９７．１９
８６に記載の実験計画案に従って、ラットの脳薄切片か
らベラ）　ＩＪンで惹起こされるグルタメート放出に及
ぼす効果について式（Ｉ）の化合物を試験した。ＤＨＦ
Ｒ活性の阻害に対する試験実施の実験計画はＢｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃＯｌｏｇＭ　２０巻、５６
１〜５７４頁、１９７１年に記載された方法の変法であ
る。
結果を表１に示す。工Ｃ５ｏけ（ａ）ペラトリンで惹起
こされるグルタメートの放出および（ｂ）　ＤＨＦＲ酵
素活性の５０チ抑制を起こす化合物の濃度である。
毒性試験の例 例１の化合物を、Ｗｉｓｔａｒラットの雄６匹、酸６匹
の群へ、１５ｒｎＩ？／に１７７日までの投与量で１日
１回静脈内投与した。影響が見られない量は２．５〜／
に９ダ日であった。
例２の化合物をラットおよびイヌの両方で試験した。ラ
ットの場合、影響が見られない量は２．５〜／に９ダ日
であシ、イヌの場合に、影響が見られなし量は１４〜／
ｋｇ／日であった。
医薬品製剤の例 錠剤： 成分 Ａ：例１の化合物　　　　　　　　１５０〜）乳糖　　
　　　　　　　　　　　２００■）とうもろこしデンプ
ン　　　　　　　５０ＩＲ９）ポリビニルピロリドン　
　　　　　　４ダ）ステアリン酸マグネシウム　　　　
　４ＩＩｋｇ））−１錠当シの含有量。
薬剤を乳糖およびデンプンと混合し、ポリビニルピロリ
ドンの水溶液で粒化した。生じた顆粒を乾燥し、ステア
リン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を得た。
Ｂ：注射剤（１） 式Ｉの化合物の塩を注射用の無菌水に溶解した。
静注用注射剤（ＩＩ） 活性成分　　　　　　　　　　　　０．２０９滅菌し７
たパイロジエンフリーの リン酸バッファー（ｐＨ９，０）　　　　　　　　　１
０−まで例１の化合物の塩を３５−４０℃でほとんどの
リン酸バッファーに溶解し、次いで容量を増加して調整
し、滅菌微多孔フィルターで濾過して滅菌した１０−ガ
ラスバイアル（タイプ１）に入れ、滅菌したふた及びシ
ールを用いて密閉した。
以下の例では、式（Ｉ）のいずれの化合物またはその薬
学的に許容し得る塩を活性成分として用いてもよい。
Ｃ：　フシセル剤 カプセル剤Ａ 製剤Ａは各成分を混合し、得られる混合物をツーパート
ハードゼラチンカプセルに充填した。
〜／カプセル剤 （ａ）活性成分　　　　　　　　　　　２５０（ｂ）ラ
クトースＢ、Ｐ、　　　　　　　　１４３（Ｃ）ナトリ
ウムスターチグリコレート　　　　　　　　　２５（ｄ
）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２（ａ）
活性成分　　　　　　　　　　２５０（ｂ）マクロゴー
ル４０００ＢＰ　　　　　　　　　３５０マクロゴール
４０００　ＢＦ　　を溶融し、得られる溶融物に活性成
分を分散せしめ、ツーパートノ・−ドゼラチンカプセル
に充填してカプセル剤を調製した。
〜／カプセル剤 （ａ）活性成分　　　　　　　　　　　２５０（ｂ）微
結晶セルロース　　　　　　　１２５（ｃ）ラクトース
ＢＰ　　　　　　　　　−，１２５（ｄ）エチルセルロ
ース　　　　　　　１６成分（ａ）　−（Ｃ）の混合物
をエクストルーダーで押出し、次いで小粒化して乾燥し
た。得られる乾燥ベレットに、薬物の放出をコントロー
ルする膜トシてエチルセルロース（ｄ）をコートし、ツ
ーパートハードゼラチンカプセルに充填して、薬物放出
コントロールカプセル剤を調製した。
シロップ剤 活性成分 ソルビトール溶液 グリセロール ナトリウムベンゾエート フレーバー 精製水 ５．０ｍｌにするに 充分量 ０．２５００　ｇ １．５０００　ｇ １．００００　ｇ ０．００５０　Ｉ Ｏ，０１２５ｄ ナトリウムベンゾエートを精製水の１部処溶解し、ソル
ビトール溶液を加えた。活性成分を加えて溶解した。得
られる溶液をグリセロールと混合し、次いで精製水で所
望容量とした。
層剤 ダ／層剤 活性成分（６６ｐｍ’）＊２５０ 硬脂肪ＢＰ（ウイツテプソール Ｈ２Ｓ−ダイナマイトノーベル）　　　　　　　　　１
７７０がら４０℃まで冷却した。３８−４０℃で混合物
のアリツー）　２．０２９を適当なプラスチック鋳型に
充填し、得られる層剤を室温まで冷却した。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに同種または異種で
    あつて、水素、ハロ、ハドロキシ、アルコキシ、アルキ
    ル、アルキルチオおよび基ＮＲ′Ｒ″（式中Ｒ′Ｒ″は
    互いに同種または異種であつて、水素、アルキル、アリ
    ールおよびアリールアルキルから選ばれるか、またはそ
    れが結合する窒素原子とともに１個もしくは２個以上の
    アルキル基で置換されていてもよく、さらにヘテロ原子
    を含有していてもよい環式構造を形成することを意味す
    る）から選ばれ；Ｒ＿３は水素、１個もしくは２個以上
    のハロ基で置換されていてもよいアルキル、アミノ、ア
    ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ハ
    ロ、カルバモイル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキ
    シ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、Ｓ（Ｏ）＿
    ｎアルキル、ジ（アルキルオキシ）アルキル、−Ｃ（Ｒ
    ）：ＮＯＨ、−ＣＯＲまたは−ＣＯ＿２Ｒ〔式中Ｒは水
    素またはアルキル、または基ＣＨ＿２Ｘ（式中Ｘはヒド
    ロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキ
    ルオキシ、ハロ、シアノ、−ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）＿
    ｎ−アルキルまたはＳＯ＿２Ｎ（Ｒ′″）＿２であつて
    、Ｒ′およびＲ″は先に定義したとおりであり、ｎは１
    または２であり、Ｒ′″は水素およびアルキルから選ば
    れる）である〕であり；Ｒ＿４〜Ｒ＿８はそれぞれ互い
    に同種または異種であり、それぞれ水素、ハロ、アルキ
    ル、パーハロアルキル、シアノ、カルバモイル、カルボ
    キシ、ＣＯＲ、ニトロ、アミノ、アルキルスルホニルア
    ミノ、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）＿ｎ−アルキル（式中ｎは
    １または２である）、またはＳＯ＿２Ｎ（Ｒ′″）＿２
    であるか、またはＲ＾４およびＲ＾５もしくはＲ＾５お
    よびＲ＾６は両者で基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−もし
    くは基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−で
    あつて、この場合Ｒ＿７およびＲ＿８は水素であり；ピ
    リミジン環内の窒素原子の１個は所望によりＮ−アルキ
    ル化されていてもよくまた所望によりＮオキシドであつ
    てもよく；上述のアルキル基またはアルキル基含有基の
    アルキル残基は１個から６個までの炭素原子を含有し、
    アリール基またはアリール基含有基のアリール残基は６
    個または１０個の炭素原子を有する）で示される化合物
    またはその酸付加塩の、哺乳動物の中枢神経系障害また
    は疾患の治療用または予防用医薬の製造のための使用。
  2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２の一方はアミノであり、他方
    はアミノ、ヒドロキシ、ハロ、モルホリノ、ピペラジニ
    ル、Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
    ミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはアルキルチオであり、
    Ｒ＿３は所望により１個もしくは２個以上のハロ基で置
    換されていてもよいアルキルであるか、またはアルキル
    、アルキルチオ、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ
    、カルボキシ、カルバモイル、もしくは基ＣＨ＿２Ｘ（
    式中Ｘはヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ア
    ルコキシまたはアルキルチオである）であり；Ｒ＿４お
    よびＲ＿５の一方はハロであり、他方はハロまたは水素
    から選ばれ；Ｒ＿６はハロ、水素、ニトロまたはアミノ
    であり；Ｒ＿７は水素、ハロ、シアノ、アルキルチオ、
    ＳＯ＿２Ｎ（Ｒ′″）＿２、アルキル、ニトロ、アミノ
    またはメタンスルホンアミドであり；Ｒ＿８は水素また
    はハロである請求項（１）記載の化合物の使用。
  3. （３）Ｒ＿１はヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミ
    ノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジ
    ニル、Ｎ−アルキルピペラジニルである請求項（１）ま
    たは（２）記載の化合物の使用。
  4. （４）Ｒ＿２は塩素、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミ
    ノまたはピペリジノである請求項（１）〜（３）のいず
    れかに記載の化合物の使用。
  5. （５）Ｒ＿３は水素、アルキル、メトキシメチル、トリ
    フルオロメチル、ベンジルオキシメチル、フェノキシメ
    チルまたはメチルチオメチルである請求項（１）〜（４
    ）のいずれかに記載の化合物の使用。
  6. （６）Ｒ＿１およびＲ＿２の一方はアミノであり、他方
    はアミノ、ピペラジニルもしくはＮ−メチルピペラジニ
    ル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノで
    あり、Ｒ＿３は水素、メチル、トリフルオロメチルまた
    はメトキシメチルである請求項（１）または（２）記載
    の化合物の使用。
  7. （７）Ｒ＾１はアミノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペ
    ラジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノお
    よびＮ−エチルアミノから選ばれ；Ｒ＿２はアミノであ
    り；Ｒ＿３はトリフルオロメチル、水素、メチル、ベン
    ジルオキシメチル、メトキシメチルおよびメチルチオメ
    チルから選ばれる請求項（１）記載の化合物の使用。
  8. （８）Ｒ＿１〜Ｒ＿８は請求項（１）に定義したとおり
    であるが、Ｒ＿７がハロである場合にはＲ＿３は水素、
    パーハロアルキル、メチルもしくはメトキシメチルおよ
    び／またはＲ＿６はニトロおよび／またはＲ＿１はＮ−
    アルキルピペラジニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル
    アミノ、ピペラジニルもしくはＮ−エチルアミノである
    か、またＲ＿６が塩素である場合にはＲ＿４はハロ、Ｒ
    ＿３は水素、パーハロアルキル、メトキシメチル、メチ
    ルもしくはハロおよび／またはＲ＿１はＮ−メチルピペ
    ラジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノもしくはＮ−エチルアミノである請求項（１）
    記載の式（ I ）の化合物またはその酸付加塩の、哺乳
    動物の中枢神経系障害または疾患の治療用または予防用
    医薬の製造のための使用。
  9. （９）Ｒ＿４〜Ｒ＿８の少なくとも１つは水素ではなく
    、さらにＲ＿１およびＲ＿１がいずれもアミノであるか
    またはＲ＿１がヒドロキシ、Ｒ＿２がアミノ、Ｒ＾３が
    アルキルもしくは水素、Ｒ＿７が水素である場合にはＲ
    ＿４およびＲ＿５はいずれもハロである請求項（１）に
    定義した式（ I ）の化合物またはその酸付加塩。
  10. （１０）Ｒ＿１〜Ｒ＿６およびＲ＿８は請求項（１）に
    定義したとおりであり、Ｒ＿７はハロ、アルキル、パー
    ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルチオ
    、Ｓ（Ｏ）＿ｎ−アルキルまたはＳＯ＿２Ｎ（Ｒ′″）
    ＿２である式（ I ）の化合物またはその酸付加塩。
  11. （１１）Ｒ＿２〜Ｒ＿８は請求項（１）に定義したとお
    りであり、Ｒ＿１はモルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−ア
    ルキルピペラジニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ−
    アルキルアミノまたはアルキルチオである式（ I ）の
    化合物またはその酸付加塩。
  12. （１２）Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項（１）に定義した
    とおりであり、Ｒ＿３はアルコキシ、アルキルチオ、ま
    たは１個もしくは２個以上のハロ基で置換されたアルキ
    ルであるか、または基ＣＨ＿２Ｘ（式中Ｘはアルキルチ
    オ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキ
    ルオキシまたはヒドロキシである）であり、Ｒ＿４〜Ｒ
    ＿６は互いに同種または異種であつてそれぞれ、水素、
    ハロ、パーハロアルキル、シアノ、ニトロまたはアルキ
    ルチオであり、Ｒ＿７はハロ、アルキル、パーハロアル
    キル、シアノ、ニトロ、アミノまたは基ＳＯ＿２Ｎ（Ｒ
    ′″）＿２（式中Ｒ′″はアルキルである）であり、Ｒ
    ＿８は水素またはハロである式（ I ）の化合物または
    その酸付塩。
  13. （１３）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ
    ＿７およびＲ＿８は請求項（１）に定義したとおりであ
    り、Ｒ＿３はアルコキシ、アリールオキシ、アリールア
    ルキルオキシまたはアルキルチオである式（ I ）の化
    合物またはその酸付加塩。
  14. （１４）４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）−
    ６−トリフルオロメチルピリミジンまたはその酸付加塩
    。
  15. （１５）２，４−ジアミノ−５−（２，３，５−トリク
    ロロフェニル）−６−メトキシメチルピリミジンまたは
    その酸付加塩。
  16. （１６）４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピ
    リミジンまたはその酸付加塩。
  17. （１７）２，４−ジアミノ−５−（２，３，５−トリク
    ロロフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジンま
    たはその酸付加塩。
  18. （１８）２，４−ジアミノ−５−（４−ニトロ−２，３
    ，５−トリクロロフェニル）ピリミジン、２，４−ジア
    ミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）−６−
    メチルピリミジン、４−アミノ−２−Ｎ−モルホリノ−
    ５−（２，３，５−トリクロロフェニル）−６−トリフ
    ルオロメチルピリミジン、４−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジ
    メチルアミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル
    ）−６−トリフルオロメチルピリミジン、４−アミノ−
    ２−モルホリノ−Ｎ−５−（２，３，５−トリクロロフ
    ェニル）ピリミジン、４−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピ
    リミジン、４−アミノ−６−メチル−２−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）−５−（２，３，５−トリクロ
    ロフェニル）ピリミジン、２，４−ジアミノ−５−（２
    ，３−ジクロロフェニル）−６−トリフルオロメチルピ
    リミジン、２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロ
    フェニル）−６−メチルピリミジン、２，４−ジアミノ
    −５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メトキシメ
    チルピリミジン、２，４−ジアミノ−５−（２，４−ジ
    クロロフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン
    、６−ベンジルオキシメチル−２，４−ジアミノ−５−
    （２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン、２−Ｎ−メ
    チルピペラジニル−４−アミノ−５−（２，４−ジクロ
    ロフェニル）ピリミジン、２，４−ジアミノ−５−（２
    ，５−ジクロロフェニル）−６−トリフルオロメチルピ
    リミジン、２，４−ジアミノ−５−（２，３，５−トリ
    クロロフェニル）ピリミジン、４−アミノ−５−（３，
    ５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（４−メチ
    ルピペラジン−１−イル）ピリミジン、４−アミノ−２
    −Ｎ−エチルアミノ−５−（２，３，５−トリクロロフ
    ェニル）ピリミジン、４−アミノ−２−Ｎ−メチルアミ
    ノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジ
    ン、またはそれらの酸付加塩。
  19. （１９）請求項（９）〜（１８）のいずれかに記載の化
    合物と、それに対する１種または２種以上の許容される
    担体および所望により他の治療成分からなる医薬組成物
    。
  20. （２０）請求項（９）〜（１８）のいずれかに記載の化
    合物を製造するにあたり、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿３〜Ｒ＿８は先に定義したとおりであり、
    Ｌは離脱基、Ｙはシアノまたはカルボキシ、カルボニル
    もしくはアルコキシカルボニルである）で示される化合
    物を、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿１は先に定義したとおりである）で示され
    る化合物とさせ、式（ I ）の化合物を遊離塩基または
    その酸付加塩として単離し、所望により、塩基をその酸
    付加塩にもしくは他の酸付加塩に、または式（ I ）の
    他の化合物もしくはその酸付加塩に変換することを特徴
    とする製造方法。
  21. （２１）治療に使用するための、請求項（９）〜（１８
    ）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
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