JPS60109577A - フエニルトリアジン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、心臓障害たとえば不１ｉ詠の化学療法に関す
る。

英国特許第７５９，０１４号は、式（Ａ）〔式中、Ｘお
よびＹは水素および（または）ハロｒ／原子である〕の
化合物を、動物における細菌およびマラリア感染に対す
る活性を有するものとして開示している。ヨーμソバ特
許公開第２１．１２１号は、Ｘがフェニル環の２−位に
おける塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１〜４アフレキルまたは
トリフルオロメチルでありぞしてＹがフェニル環の他の
位置における水素（Ｘが塩であるとき以外）または１種
もしくはそれ以上の限定された置換基である式（Ａ）の
新規化合物がＣＮＳ障害、特にてんかんの治療において
有用な活性を有することを開示している。ヨーロッパ特
許公開第２４．３５１号は、Ｘが２−クロロ原子であり
、そしてＹが水素原子または４−クロロ原子であり、あ
るいハＸおよびＹはそれぞれ６−および４−クロロ原子
である式（Ａ）の公知化合物がＣＮＳ障害、特にてんか
んの治療において有用な活性を有することを開示してい
る。

英国特許第１．２４８．２６２号は、なかんずく、式（
Ｂ） １ 〔式中、Ｒは水素、トリフルオロメチル、シアン、チオ
シアネート、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシま
たは低級アルキルメルカプトであり；ｎは０．１．２ま
たは６であり；Ｒ１は低級脂肪族ヒドロカルビル、アミ
ン、低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノで
あり；Ｒ２は低級脂肪族ヒドロカルビルであり、そして
Ｒ３は低級脂肪族ヒドロカルビルまたは水素である〕の
化合物を開示している。それは、それら化合物が強力な
除草性質を有することを開示している。

ヨーロッパ特許公開第７７．９８３号は、式Ｃ１Ｄおよ
びＥ 〔式中　Ｒ１１は（なかんずく）アリールであり；Ｒ１
２およびＢ１５は（なかんずく）低級アルキルであり；
Ｒ１３は水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；
Ｂ１４は低級アルキルであり；Ｘは酸素または硫負であ
り；そしてＹは（なかんずく）アミン、ヒドラジノまた
はアミジノである〕の化合物を、抗低血圧および抗血栓
剤として有用であると開示している。

１群の新規５（または３）−アミノ−６−（置換フェニ
ル）−２，３（または２．５）−ジヒドロ−６（または
５）−イミノ−２−アルキル−１゜２．４−）リアジ／
が心臓障害の治療において活性であり、そして特に不整
脈の治療において有用であることが今や発見された。

従って、本発明は、式（１） 〔式中、Ｒ１はＣ工〜、。アルキル、０２〜、。アルケ
ニル、０２〜ｌｏフルキニルマｒ、−ハｃ３〜．０ンク
ロアルキルであって、そのいずれかは随意に置換されて
いてもよく、そしてＲ２がらＲ６までは個々に水素、ハ
ロゲン、Ｃエル６アルキル、アルケニル、アルキニルま
たはアルコキ７（すべては随意に１個もしくはそれ以上
のハロゲン、ヒドロキシおよびアリールにより置換され
ていてもよい）、アミノ、モノ〜またはジー置換アミノ
、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、
ニトロ、ア１７−ルおよびアルキルチオ基であり、ある
いはＲ２からＲ６までの任意の隣接する２個は結合して
（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）基を形成する〕の化合
物を提供する。

明らかに、酸付加塩が形成するとき、４−窒素はプロト
ン化され、そしてこの化合物は６．５−ジアミノ配置と
推定される。

適当には　Ｒ１は未置換Ｃエル６アルキル基である。

メチル、イソゾロビルおよびｎ−プロピルが特に好まし
い。

適当には、Ｒ２からＲ６までの中の炭素原子の総数は８
個エリ少ない。

フェニル環は適当には６個までの置換基、好ましくは１
個または２個の置換基な含有しつる。フェニル環の２−
位に置換基のあるのが好ましい。

Ｒ２からＲ６までは、好ましくはハロゲンまたは０１〜
フアルコキシ基から選択される。特に好ましい置換基は
、２，６または２，５または２，６゜５のジーまたはト
リーハロ（特にクロロ）および２−ペンチルオキシであ
る。

好ましい化合物は：５（３）−アミノ−６−（２゜６−
ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−６
（５）−イミノ−２−インプロピル−１゜２．４−）リ
アジン；５（３）−アミノ−６−（２゜６．５−トリク
ロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−６（５
）−イミノ−２−メチル−１，２゜４−トリアジン；５
（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−
２，３（２，５）−ジヒドロ−６（５）−イミノ−２−
ｎ−プロピル−１，２゜４−トリアジン；および５（６
）−アミノ−６−（２−ペンチルオキシ）−２，５−（
２，５）−シ゛ヒドロ−６（５）−イミノ−２−メチル
−１，２，４−トリアジンである。

本発明の好ましい塩は医薬的に受容される酸付刀口塩で
あるが、他の塩たとえば式ｌの化合物の製造に有用なも
のもまた本発明の範囲内に包含される。適当な医薬的に
受容しうる酸付加塩は、有機酸および無機酸の両方、た
とえば塩酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、
ぎルピン酸、酢酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、フ
マール酸、マレイン酸オキヂロ酢酸、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グル
タミン酸、ナフトエ、酸およびイソチオン酸から形成さ
れるものを包含する。

本発明はまた、上記に限定した如き式ｌの化合物の第一
の医療使用を提供する。好ましくは、これは心臓血管障
害、そして特に人における不整脈の治療のためでありう
る。史に特定的には、式ｌの化合物は慢性心室性急速不
整脈、単一焦点または複数焦点期外収縮、あるいは補助
経路包含（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ　ｐａ’Ｔ＋ｈＷａ７　
ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　）と同様の状態の予防および
治療に強度に有用であることが認められた。

史に他の態様において、本発明は、式ｌの化合物を医薬
的に受容しうる担体との混合において包含する医薬製剤
を提供する。式ｌの化合物は本発明の組成物中に、有効
な単位用量形、即ちインビボで心臓障害に対し有効であ
る量において存在しうる。

本発明の組成物中に存在する医薬的に受容しうる担体は
、医薬を投与する目的に推奨される物質である。それら
は不活性であるかまたは医療的に受容しえ、そして活性
成分と相容性である液体または固体の物質でありうる。

それら医薬組成物は、経口的に、あるいはたとえば坐剤
、軟膏、クリーム、粉末または経皮バッチとして非経口
的に投与しうる。しかしながら、本組成物の経口投与お
よび靜詠内注射が好ましい。

経口投与のためには微細な粉末または顆粒は希釈剤、分
散化剤および（または）界面活性剤を含有しえ、そして
水またはシロツノ中のドラフト剤、乾燥状態におけるカ
プセル剤またはサシェ剤、または懸濁化剤を包含しうる
非水性懸濁剤、あるいは水または水中のＭ濁剤において
存在しうる。望ましいかまたは必要な場合、香料、防腐
剤、ａｉ　１％化剤、濃化剤または乳化剤を包含しうる
。乾燥粉末または顆粒は、錠剤を形成するために圧縮し
えあるいはカプセル中に含有させうる。

注射のためには、本化合物は、抗酸化剤またはバッファ
ーを含有しうる滅菌水性注射溶液中に存在しうる。

上記に述べた如く、遊離塩基またはその塩は、他の添〃
Ｏ剤と一緒でないその純粋な形で投与しえぞの場合カプ
セルまたはサシエが好ましい担体である。

別途に、本活性化合物は、有効な単位用量において、例
えば錠剤等に圧縮されて、純粋な形で存在しうる。

包含しうる他の化合物は、たとえば医療的に不活性な成
分、たとえば、錠剤またはカプセル剤のためのｔことえ
は乳糖、ゾンデ／またはリン醸カルシウムのような固体
および液体の希釈剤；軟カプセル剤のためのオリーブ油
またはオレイン酸エチル；そして懸濁剤または乳剤のた
めの水または植物油；たとえばタルクまたはステアリン
酸マグネシウムのような滑沢剤：たとえはコロイド状粘
土のようなｒル化剤；たとえはトラガントゴムまたはア
ルギン酸ナトリウムのような濃化剤；そして七のような
製剤の担体として有用である他の治療的に受容しうる補
助成分たとえば軟釈剤、防腐剤、パンファーおよび抗酸
化剤である。

分離した単位において提供される錠剤または他の提供形
は、そのような用量において有効である量またはその倍
数の量を便宜に會有しえ、たとえば単位は５ダかも５０
０■まで、通常約１ｔＪＩｖから２５０１ｖまでを含有
する。

本発明の医薬組成物は、式ｌの化合物を医薬的に受容し
うる担体と混合することにより製造しうる。通常の医薬
賦形剤を必要に応じ混合しうる。

本発明は、無毒性有効鎗の式ｌの化合物または医薬的に
受容しうる塩、あるいは上記に限定した如き組成物を投
与することによる哺乳動物の心臓障害、特に人の不整脈
の治療法を提供する。

上記に示した如く、式ｌの化合物は、一般的に経口投与
または靜詠内注射により、そのような障害の治療におい
て有用である。

式ｌの化合物は、通常、１日当り０．０１〜／に９から
２０Ｍ９／Ｊ’−Ｐまで、好ましくは１日当り１．Ｊ、
１から５．０ｍｇ／ＫＰまでの゛用量において投与され
る。従って成人の用量範囲は、一般に０．７１ｎｙから
１４００１１９７日まで、そして好ましくは７がら３５
０〜７日までである。

本発明はまた、式ｌの化合物を製造するための次の方法
を提供する： （ａ）　弐■の化合物の使用による式■の過当な化合物 ３ 〔式中、Ｑは除去される基たとえばハロデ／、まタハス
Ａ／ホン酸の誘導体（たとえはアルキルスルホニルオキ
シ、アリールスルホニルオキシまたはアラルキルスルホ
ニルオキシ）であり、そしてＲ１からＲ６までは上記に
限定した如くである〕のアルキル化、アラルキル化等。

判りやすさのために式…の化合物は２−位に水素を有す
るとして示しているけれども、実際には水素は６移動″
シて６−アミノ互変異性体を形成している：（ｂ）　式
（ＩＶ） ３ の化合物の閉環にょる： （Ｃ）式（Ｖ） ３ 〔式中、Ｘは除去される基、たとえはハロゲン、または
上記の如きスルホン酸の誘導体であり、そしてＹは除去
される基、たとえば酸素または硫負である〕の化合物の
アンモニアまたはアンモニウム塩との反応による。Ｘお
よびＹの位置は逆になりうる： （ｄ）式（Ｖｌ） ３ 〔式中、Ａはアミン前駆体基であり、そしてＹは上記式
（Ｖ）で限定した如くである〕の化合物上のアミン前駆
体基の還元による。アミン前駆体基およびＹの位置は逆
になりうる； （ｅ）　式（■）または（Ｖｌｌ） ＨＢ　（■）　（■） 〔式中　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは保護
基たとえばペンシル基である〕の化合物からの保護基の
除去による。

式■の化合物のアルキル化等は、該式■の化合物が極端
でない温度（たとえばＯｏかｒ−）１０ｔＪ’ｃまでの
間、通常室温）において溶解性である適当な＆註溶媒中
、通常の条件下に生じる。式■の化合物は、たとえばヨ
ーロッパ特許公開第２１．１２１号の方法により製造さ
れる。

反応（ｂ）は、通常、無水条件において塩基触媒たとえ
はナトリウムメトキサイドで行われる。

反応（ｃ）は、通常１．無水溶媒中、υ°〜１５０°Ｕ
において行われる。

反応（ｄ）のための適当な還元剤は、無水条件における
リチウムアルミニウムヒドリドを包合する。

反応（ｅ）の脱保護は、通常、適当な触媒上の水素化に
より達成しつる。

式（１ｖ）の化合物は、式（ＩＫ）の化合物と式（Ｘ）
の化合物との反応により製造しうる： 式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物からプリーム（Ｂｒｅ
ａｎｎ　Ｊ、Ｂ、　）等の方法〔ず・ジャーナル・オプ
・ず・メディカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　）　１９７０．１？）（６）巻、１０５〕
によるかまたは対応のニトロン誘導体、式Ｘｎの還元に
よるかのいずれかにより製造しうる： Ｈ １ 式′ｘ１１の化合物は、亜硝酸と式Ｘ■のグアニジン誘
導体との反応により製造し５る： Ｒ１−Ｎ−Ｃ−ＮＨ２”（Ｘｌｌｌ） 式Ｖから■までの化合物は、ヨーロッパ特許公開第２１
．１２１号中のものと同様の方法および（または）上記
工程（Ｂ）により製造しうる。

本発明はまた、上記式■がらＸ１ｌｌまでの新規中間体
、特に式■のものを提供する。たとえば、式Ｈの化合物
は、Ｒ２からＲ６までが上記に限定した如くであるが、
水素、ハロゲノまたはＣ□〜４アルキル以外のものであ
るとき新規と伯じもねる。

以下の来施例で、本発明の化合物の製造、およびＩＬ？
ｌｙ＠障害の治療におけるそれらの使用を説明する。

化学例 例　１ の製造 ２．５−ジクロロ安息香酸：ナトリウムで乾燥したエー
テル（６００ｍｌ　）　中ノ２．５−９　りｏ　ｏ　ヨ
ウＰ　ヘ７ゼｙ　（５７，５ｇ、ｏ、１ｔＭ）　ノｒｉ
ｔｉ、ｔｔ、マグネシウム屑（５，６５ｇ、０．１″５
ｇｍ原子）およびヨウ素結晶１個に、加温しＱつグリニ
ヤ試薬を形成するように滴下した。混合物を２時間攪拌
および加熱還流し、ついで冷却し、そして固体二ば化炭
素（約１００．ｆｉ’）を貧有するナトリウムで乾燥し
たエーテル（２５０ｍ）の攪拌した混合物に、窒素下に
滴下により移した。混合物を２時間攪拌し、室温に加温
して１夜放置し、ついで氷（約１５０ｇ）および２Ｎ水
性塩戚（７５ゴ）で処理し、そして生成物をエーテル（
２０Ｌｌ、１０ｔＪおよび５０ｔｎｅ）で抽出した。合
せブこエーテル抽出ン戊を水（２Ｘ４０ｍＪ）で洗滌し
、ついで２Ｎ水注水酸化ナトリウム（１００，５０およ
び５０づ）で繰返し抽出した。それら塩基性浴数を付せ
、活性炭（６ｙ）と１０分間攪拌し、濾過し、そしてｃ
″１１却した濾液を１０℃において濃塩酸で酸性化した
。

生成した１坏を濾取し、水（２Ｘ２０ｍ）で洗滌し、そ
して真壁中で乾燥した。収量２１１．７６　、￥（７７
，６％）、融点１６７〜１６９℃（未補正）。

２．６−ジクロロベンゾイルクロライド＝２．６−ジク
ロロ女息香酸（３９，４ｆｌ、０．２　Ｍ　）およびチ
オニルクロジイド（１００ｆｎｔ）の混合物を２．５時
間加熱還流した。冷却した溶液を真空中で蒸発し、そし
て窒素下に蒸留した。収量３５．５　ｇ（８５チ）、沸
点１４６〜１４８°Ｃ（水銀圧６１朋）。

２．６−シクロロペンゾイルシアナイド：シアン化第−
銅（５６，９＆、０．４１Ｍ）、ヨウ化カワウム（６８
，５ｙ、０．４１　Ｍ　）およびキシレン（４０〇−）
の混合物を、室床の雰囲気中、ディーン・スターク・ト
ラップＦに、全量の水を除去するように、２４時間加熱
還流した。ナトリウムで乾昧したキシン／（１３０ｆｎ
ｌ）中の２．６−シクロロベーンゾ１ルクロライド（５
５，５ｇ、ｔＪ、１７　Ｍ　＞の溶液を、上記の乾燥シ
アン化第−銅およびキシレンの混合物に滴下した。生成
した混合物を、史に７２時間、攪拌および加熱還流した
。冷却した混合物を濾過しそして固体をナトリウムで乾
燥したキシレン（２００ｒｎｌ）でよく洗滌した。濾液
および洗欣を合せ、そして真壁中で乾燥して、油を得た
。収量５２ｇ（９４％）。

ジメチルスルホキサイド（８０ｍｇ）中の２，６−ジク
ロロベンゾイルシアナイド（５２，Ｖ、　０．１６Ｍ　
）　（１）溶液を、８Ｎ水性硝酸（４００ｔｎｌ）で約
２５℃の温度において処理したアミノグアニジン恵戻醒
塩（８１，６７、＠、０．６Ｍ）の攪拌した懸濁液にイ
１〜下した。混合物を６時間撹拌し、ついで尾温で７日
間放置した。質却した混合物を抗拌し、そして０．１：
ｌ　８０水性アンモニア（４０［Ｊｒｄ）で２０℃にお
いて塩基性とし、ついで水冷しつつ６０分間攪拌した。

生成した１庫を濾過により分離し、水で充分に洗滌し、
そして最後に兵免中で乾燥した。上記ｌＪ！！１坏をメ
タノール（４０Ｕｍｉ　）中の枝状水ポ化カリウムの１
０％Ｗ／ｌ、浴液に加え、そして浴液を１．５時間加熱
還流した。冷却したとき溶液を真空中で蒸発し、氷水（
８００ｒｎＩ！、）で処理し、ついで６０分間攪拌し、
そして濾過した。

残渣をｇｉ燥し、そしてイソノロパノールから＋１４結
晶して、６．５−ジアミノ−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４４リアシンを得た。収量６．８　＆　
（１ｂ、６％）、融点２１６〜２１８°Ｃ（未補正）。

アセトン（２０ｏｖ）中の６，５−ゾアミノー６−（２
，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾン（
２−５６１，１０ｍＭ　）およびヨウ化メチル（１，６
＆、　１１　ｍｈｏ）の混合物を２１°で６日間攪拌し
、ついで真空中４０’で蒸発乾固した。

残凍を氷＜ｉｔｔ＊５ｏｙ＞、１枕いて０．８８０アン
モニア水浴ｇ（１ｏｏｍｔ＞で処理し、そして全体を６
０分間撹拌した。固体を濾過により分離し、真空中で乾
燥し、ついでメタノールから再結晶して、表題化合物を
得た。収量１．５６Ｎ（５８％）、融点２２８〜２６０
°（未補正）。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ７．７０〜７．５
７　（５Ｈ，ｍ。

ＡｒＨ）、６．６２　（５Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨ）および６
．４７（５１（、ｓ、ＮＭｅ　）　；　”ＨカップＪＬ
／　１３ＣＮ、Ｍ、Ｒ。

（Ｍｅ２ＳＯ−１６）　１５４．２　ｐｐｍ　（シング
レット）、１５５．７　ｐｐｍ　（クアルテット）　ｓ
　ＭＳｍ／ｚ２６９（Ｍ＋）、１９９　（Ｍ＋−ＯＮ、
Ｎ２）および９８元素分析値：Ｃ］。Ｈ，Ｃｌ２Ｎ５と
して計算値：Ｃ４４，４６；　Ｈ５，５６；　Ｎ　２５
．９５測冗１区二０４斤、６ｉ　；Ｈ，５，２５；　Ｎ
２ｂ、６５例　２ の製造 表題化合物のヨウ化水素酸塩を、６，５−ジアミノ−６
−（２，５−ジクロロフェニル）−１゜２．４−）！ｊ
アジンかも例１の方法と同様な方法で装遺し、ついで塩
基を例１における如く単離した。これをメタノール（１
００ｍ）中、メタンスルホンｗ、（１，２ｍ）で処理す
ることによりメシレート塩に変換した。生成した溶液を
真空中で蒸発乾固し、そして残液をメタノールから再結
晶して、表題化合物を得た。収ｊｔＯ，１５Ｎ（５５％
）、融点６０６〜５０８°（未補正）。

例　６ アジンの製造 メシレート塩へミヒドレートを例２における如くに製造
した。収だ１．７６ｇ（４！：１９６）、融点１９２〜
１９６°（未補正）。

例　４ アゾンの製造 アセトン（２００ｄ）中の６，５−ジアミノ−６−（２
，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジ７　
（２，５６ｇ、１０　ｍＭ　）およびイソプロピルヨウ
ダイト（：２ｄ、２０ｍＭ）の（仙濁液を攪拌し、そし
て７日間加熱還流した。生成した懸濁欣を冷却し、そし
て固体を濾過により単離した。０．８８０水性アンモニ
アでの固体の処理は塩基を与え、例２に記載した方法を
使用してそれをメシレート塩モノヒトレートに変換した
。ｆ！５００ｍｇ（１２チ）、融点２５１〜２５２°（
未補正）。

例５〜１８ 上記例１から４までに示したと同様の方法により、択の
化合物を製造した。

例　５ ５（６）−アミノ−６−フェニル−２，，５（２゜５）
−ジヒドロ−６（５）−イミノ−２−メチル−１、２、
４−トリアジンをメシレート塩モノヒトレートとして製
造した；融点２４８〜２５０　”００例　６ ５（６）−アミノ−６−（２−クロロ−６−フルオロフ
ェニル）−２，５（２，５）−ジヒドロ−６（５）−イ
ミノ−２−メチル−１，２，４１リアジンを垣酸塩（０
−５Ｈｓ＋Ｏ）として製造した：融点２９６〜２９８℃
。

例　７ ５（６）−アミノ−６−（２−ヨウドフェニル）−２，
５（２，５）−ジヒドロ−６（５）−２−メチル−１，
２，４−）リアジンをメシレート塩として製造した；＊
点２５５〜２５６℃。

例　８ ５（６）−アミノ−６−（２−メトキシフェニル）−２
，５（２，ｂ）−ジヒドロ−６（５）−イミノ−２−メ
チル−１，２，４−トリアジンをメシレート塩モノヒト
レートとして、！Ａ這した；２１６〜２１６℃。

例　？ ５（６）−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−２，
５（２，５）−ジヒドロ−６（５）−イミノ−２−メチ
ル−１，２，４−）リアジンをメシレート塩としてｄ遺
した：＃！ｉ１点２４５〜２４７℃。

例１０ ５（６）−アミノ−６−（２，５−ジクロロフェニル）
−２，３（２，５）−ジヒ゛ドロー６（５）−イミノ−
２−ｎ−プロピル−１，２，４−トリアジンをメシレー
ト塩として製造した；融点２６５〜２６６°ｃ。

例１１ ５（６）−アミノ−６−（２，４−ジクロロフェニル）
−２，５（５，５）−ジヒドロ−６（５）−イミノ−２
−メチル−１，２，４−）リアジンをメシレート塩とし
て襄遺した：融点２９０〜２９２’Ｏ。

例１２ ５（６）−アミノ−６−（２，５−ジクロロフェニル）
−２，６（２，５）−ジヒドロ−６（５）−イミノー２
−ベンジ／’−１ｔ２ｊ４−トリアゾンをメシレート塩
として製造した；融点２６９〜２７１℃（分解）。

例１６ ５（６）−アミノ−６−（２，５，５−トリクロロフェ
ニル）−２，５（２，５）−ジヒドロ−６（５）−イミ
ノ−２−メチル−１，２，４−トリアジンをメシレート
塩として＃！遺した：融点５０２〜６０４°Ｃ０ 例１４ ５（６）−アミノ−６−（４−ｎ−ペンチルオキシフェ
ニル）−２，６（２，ｂ）−ジヒドロ−６（５）−イミ
ノ−２−メチル−１，２，４−）リアシンをメシレート
塩として製造した１１点１９５〜２ＤＯ°０゜ 例１５ ５（６）−アミノ−６−（２−ｎ−プロピルフェニル）
−２，５（２，５）−ジヒドロ−６（５）−イミノ−２
−メチル−１，２，４−トリアジンをメシレート塩とし
て装造した；融点２６８〜２４０’Ｏ０ 例１６ ５（６）−アミノ−６−（２−ｎ−プロピルオキシフェ
ニル）−２，５（２，５）−ジヒドロ−６（５）−イミ
ノ−２−メチル−１，２，４−）リアジンを塩酸塩とし
て製造した；融点２７８〜２７９°Ｃ０ 例１７ ５（６）−アミノ−６−（２−ｎ−へブチルオキシフェ
ニル）−２，５（２，５）−ジヒドロ−６（５）−イミ
ノ−２−メチル−１，２，４−トリアジンを塩酸塩とし
て製造した；融点２４７〜２４９°Ｇ。

例１８ ５（３）−アミノ−６（２，５−ジクロロフェニル）−
２，５（２，ｂ）−ジヒドロ−５（５）−イミノ−２−
ｎ−ペンテルー１．２．４−トリアジンをメシレート塩
（Ｌｌ、６６　Ｈ２＋３　）としてｄ＝ｍした；融点２
０６〜２０５−０．塩基は不女足であると認められたり
で、メシレートをヨウ化水素ホ塙からイオン父倶カラム
中で直接製造した。

生物学例 例　Ａ 麻酔ラットの調製 体ＪＩＬ２００〜６００ｙの雄ウィスター（Ｗｉｓ　ｔ
ａｒ　）ラットを使用した。ｇｍをハロタン：空気混合
物で麻酔し、そして大腿静脈カニユーレの押人鎌にフロ
ラロース／ペンドパルビトンナトリウム混合物（ペンド
パルビトンナトリウム５＃Ｉ＆／ｍｌ＋クロラロース９
．５　Ｉｎｇ／−）の静脈内投与により維持した。気′
ぎカニユーレを仲人し、そして！ＩＩＩＪ物をバルマ（
Ｐａｌｍａｒ　）小動物呼吸ボンダ（７２搏／分および
約１ｍ／１００ｇ）を介して呼吸させた。

ｍ円温度な実験を通じて、サーモスタツ）　Ｂ′Ｊに６
７℃に維持した。カニユーレをアコニチンの投与のため
に唄静脈に、そして血圧の遵枕測建のために屓動詠に仲
人した。皮下針′喝憾を、実験を遇じて、心屯図の１己
碌のために仲人した。

動力の血圧が１０〜１５分間＊Ｗしたときアコニチ／（
蒸留水＋Ｈ（Ｊに冷かし、そして５％デキストロース中
に布釈した）を、頭靜江カニユーレを弁し１μｇ／分（
０，０５づ７分）の速度で潅流した。少なくとも１秒間
の必至頻脈よたは必至細動（ｙｒ／ｖＦ）を誘導するの
に必要なアコニチンの総虚を侠足の終点として取った。

アコニチン潅流の１５分前に医薬または担体で動物な無
作為に前処理し、そして処理群において必至不整詠を誘
導するのに必要なアコニチンの用量を対照群のそれと比
較することにより抗不蟹詠油性を検矩した。本発明に従
う化−８−物は、メシレートまたは纏峡塩として、使用
の直ｎσに５％デキストロース浴液中で調製して投与し
た。すべての医薬は、大腿静脈カニユーレを弁して０．
５−の用意で投与した。

結　呆： 麻酔ラットへのアコニチンの静脈内投与は、早−焦点」
ｄよび飯数黒魚起源の両方のＩし至期外収ｓイ６を急速
に防尋した。すべての動物は、ぜ、連な心至頬詠または
必至細動に正則された。対照動物において必至頻脈（連
続１０搏動）または心呈細動を誘導するのに必安な用量
は、１９．９５±０．６　（■１−５６）であった。キ
ニジン、プロ力インアミト、フェニトイン、プロパノロ
ール、リドカインまたはベラパミルのいずれかによる麻
酔ラットの前処理は、対照動物において生じると同じ心
蚕不歪詠を誘動するのに必要なアコニチンの皿を増加さ
せた（表１参照）。それら標準抗不姫詠剤での前処理は
また、安静拡張期血圧の著しい低下を生じさせた（表１
）。

本発明の化合物のいずれかでの前処理は、心室性不整脈
を誘導するのに必要なアコニチンの」えり用量依存性増
加を生じさせた。

表　１ 若干の標準抗不整脈剤および若干の本発明に従う化合物
の、Ｉｇ酔ラットにおいて心室性不整脈を誘導するのに
必滅ナアコニチンの鼠を増加させる効果 キニジン　１０　８　４５ プロカインアミド　２Ｌｌ　１１　２２フエニトイン　
１０　１９　４ フ０ロバノロール　１　５１　Ｕ リドカイン　１０　４４　１ ベラパミル　１　８４　６８ １　１　２ソ　１１ ２　５　４４０　１０ ５　１　１４４　８ ４　１　４９０　１３ ５　５　６ｏ　５ ６　５　１４９　１ ７　５　１０６　１５ ８　１０　５１　ａ ９　１　５２　４ １０　１　２２５　５ １１　１　５５　７ １２　１　１４　５ １５　１　２４６　１ １４　１　８　２ １５　１　１２　５ １６　１　１５　５ １７　１　１５４　３ １８　１　４６　１ 例　Ｂ （Ｃａｎ＋ｐｂｅｌｌ　）　、プリティッシュ・ジャー
ナル・オブ・ノアーマシー（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃ、）、１９８２．７７．５４１〜５４８〕 雄モルモットから柄出した右ノＬ？呈の片を、斑点二惚
式銀線゛電極（ｐｕｎｉｔａｔｓ　１ｂｉｐｏｌａｒ　
ｓｉｌｙｓｒｗｉｒｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ　）でｌ　
Ｈｚの周波式において電気刺激した。調ＪＡ物を、列１
．６または４の化合物を０１Ｊ′−ら３ｘ１１］’Ｍま
で含有する変形チロ〜ド溶液で過潅流（５ｕｐｅｒｆｕ
ｓｅｄ　）　した。活動電位（ｖＩ］ＩａＸ）Ｏ）ｆｉ
のＩＭＪの膜電位ノ変化ノを大速度に対する化付物の効
果を観察した。

結　釆： 不化合物（５Ｘ１０〜７〜３　Ｘ　１　ｏ−４Ｍ　）は
、心臓作用電位の、０虐の上昇の速度における用麓関連
減少を生じさせた（表２参照）。

表　２ 剋」ニー、−（旦洟ｏ−ａｃ４す炉靴歳、乞μ値Ｏ（５
ユ、ヱし５０％減少） 化合物　ＥＣ５゜ 例１　１．３ｘ１０　’　Ｍ 例５　５．９ｘ１０　”　Ｍ 例４　２．２ｘ１０−６Ｍ 例　Ｃ 崩性： 例４の化合物の刹効瀘の２かり６惜遺までをピーグル犬
に１４日間毎日投与したとき、苺性は践祭されなかった
。ラットにおいて、例４の化合物の急性ＬＤ５ｏは、８
．．５４１％’／＃　（ｕＨ）　オヨヒ２５．５　ｒｒ
ｗ／ｎ　（皮Ｆ）であると祁められた。

医榮例 例Ｐ１ 錠剤： 乳　糖　２ＵＬＩ　ｍｆ／ トウモロコシデンプン　５［］、　ｒｒシボリビニール
ビロリドン　４ｎダ ステアリン販マグネシウム　４　〃シ 本医薬を乳糖およびデンプンと混合し、そして水中のポ
リビニールピロリドンの４孜で顆粒化した。生成した積
板を乾燥し、ステアリン摩マグネシウムと混合し、そし
て圧縮して平均Ｍ量２９６〃ｌの錠剤を倚だ。

例Ｐ２ 錠剤： ＪＪｙ、　分　１銚当りの嵐 式（１）の化合物　５５．０１ｎ９ 乳糖　ｉｉｏ、ｏ〜 コーンスターチ、前−ビラチン化　２．５Ｊｎｆ／バレ
イシヨデンプン　１２．０ｍｇ ステアリン威マグネシウム　０．５ｍ＆活性化会物を微
細に粉砕し、そして粉末化賦形剤乳糖、コーンスターチ
およびステアリン猷マグネシウムと混合した。ついで圧
縮して重量１６０りの錠剤を生成させた。

例Ｐ６ 注射剤： 成　分　１アンプル当りの量 式（１）の化合物　６５．Ｕノｎｙ 江射用水　適量　全層　１．Ｑ＊ｐ 減細に粉砕した油性化金曜を注射用水に浴７Ｊ）シた。

浴液をａ畝遇し、ヤしてオートクレーブ成田した。

・−Ｐ４ 坐剤： 成　分　坐剤１個当りのｊ＋ｉ一 式（１）の化合物　６５．υノｌシ カカオ脂　通量　全量　２．Ｕ〃 またはウニコピー（閤標）基剤 ウニコピーは商標であり、そして水素化脂肪カルボン順
である。

微細に＃伜したｔ重性化合物を熔ｔｌＩ！ｌＩシた坐剤
基ｊ＋ｌＪ〔カカオ脂よたはウニコピー（間標〕基剤の
い−Ｊ−れか〕と混会し、型に注入し、そして冷却して
、Ｐｈｉ望の坐剤を生じさせた。

例Ｐ５ シロップハリ； Ｊ戊　分　５ｍｌ当りの量 式（１）の化合物　３５．０＋ダ エタノ〜ル　０，３〃タ シヨ糖　２．０〜 メチルパラベン　０．５ｍ９ 安息−！ｆｖナトリウム　０．５１１１＆サクランボ香
料　通　量 看色料　過　量 水　適量　全量　５．０ｍ／！ エタノール、ショ糖、安息香ばナトリウム、メチルパラ
ベンおよび香料を祷バッチ虚の７０％の水中で耐容ぜた
。層色料および活性化合物を残りの水に浴かし、ついで
２つの浴液をン昆合し、そして濾過により清藏化した。

例Ｐ６ 式（１）の化−８′物　５５．０１１ｙ乳楯４４０．Ｏ
Ｉｖ ステアリンばマグネシウム　ｂ、ｏｔｔｙ倣細に粉砕し
たγ占性化合物を初木化賦形ハリ乳媚、コーンスターチ
およびステアレートと晶合し、そしてゼンチンカプセル
圧充横した。

代理人　桟材　皓 第１頁の続き ０発　明　者　デビット　アラン　ソ　イギリス国シウ
ヤ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式ｌ ８ 〔式中　Ｒ１はＣよ〜、。アルキル、Ｃ２〜１０アルケ
   ニル、Ｃ２〜１０アルキニルまたはＣ３〜１ｏシクロア
   ルキルであって、そのいずれかは随意に置換されていて
   もよく、そしてＲ２からＲ６までは個々に水素、ハロゲ
   ン、Ｃ１〜６アルキル、アルケニル、アルキニルまたは
   アルコキシ（すべては随意に１個もしくはそれ以上のハ
   ロゲン、ヒドロキクおよびアリールで置換されていても
   よい）、アミノ、モノ−またはシー置換アミン、アルケ
   ニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、
   アリールおよびアルキルチオ基から選択され、あるいは
   Ｒ２からＲ６までの任意の隣接する２個が結合して（−
   ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）基を形成する〕　の化合物
   またはそれらの５−イミノ互変異性体、あるいはいずれ
   かの塩。 （２１Ｒ”が未置換Ｃエル６アルキル基である、特許請
   求の範囲第１項に従う化合物またはそれらの塩。 （３１Ｒ１がメチル、ｎ−プロピルまたはイソゾロビル
   基である、特許請求の範囲第２項に従う化合物。 （４）　Ｒ”からＲ６までの中の炭素原子の総数が８個
   より少ない、特許請求の範囲第１項に従う化合物または
   それらの塩。 （５１Ｒ”が水素でない、特許請求の範囲第４項に従う
   化合物。 （６）　Ｒ２およびＲ３が各々クロロでありそしてＲ′
   、Ｒ５およびＲ６が各々水素である、特許請求の範囲第
   ５項に従う化合物。 （７１５（ろ）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェ
   ニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−６（５）−イミ
   ノ−２−イソプロールー１．２．４−）リアジンである
   、特許請求の範囲第１項に従う化合物またはその塩。 （８＋　％許請求の範囲第５１項の化合物またはそれら
   の地および医薬的に受容しうる担体かうなる医薬組成物
   。 （９）該化合物が特許請求の範囲第７項の化合物である
   、特許請求の範囲第８項に従う組成物。 （１０）医薬として使用するための特許請求の範囲第１
   埃から第７項までのいずれかに従う化合物またはそれら
   の塩。 （ＩＩＪ　心臓血管障害の治療において使用するだめの
   特許請求の範囲第１項から第７項までのいずれかに従う
   化合物またはそれらの塩。 ０り　特許請求の範囲第１項に従う化合物またはそれら
   の塩の製造方法において、 （ａ）　式■の化合物を弐■の化合物 〔式中、Ｑは適蟲な除去される基であり、そしてＲ１は
   特許請求の範囲第１項において限定した如くである〕と
   反応させ； （ｂ）　式（ＩＶ） ３ の化合物を閉環し； （ＣＪ　式（Ｖ） 〔式中、Ｘは除去される基たとえばハロゲン、アルコキ
   シ、または上記の如きスルホン酸の誘導体であり、そし
   てＹは除去される基たとえば酸素または硫黄である。Ｘ
   およびＹの位置は逆になりうる〕の化合物をアンモニア
   またはアンモニウム塩と反応させ； （ｄ）　式（Ｖｌ） ３ 〔式中、Ａはアミン前駆体基であり、そしてＹは上記式
   （Ｖ）で限定した如くである。アミン前駆体基およびＹ
   の位置は逆になりうる〕の化合物のアミン前駆体基たと
   えはアジドな環元し；または、 （ｅ）　式（■）または式（Ｉ’ｍ） ３ 〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは保護
   基たとえばベンジル基である〕の化合物から保護基を除
   去することからなる方法。