SU1371500A3 - Способ получени производных триазина или его кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных триазина, в частности получени  соединений общей ф-лы, tR,CR,-CR,CR,-CR4 C-C N-NR7 :(-NH) , где R,-C(-С -алкил или С -С -алкил- фенил, RJ-RJ- независимо две или три галоидгруппы или R и R -алкил, С,-С -алкоксигруппа и остальные R,R5,Rfc-вoдopoд, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают антиаритмической активностью . Цель изобретени  - создание новых веществ указанного класса с другим спектром активностей. Их синтез ведут реакцией соответствующего замещенного триазина (с R,-H) и (Q-галоид) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли. Антиаритмическа  доза составл ет 1-5 мг/кг, токсичность 8,34-25,5 мг/кг. 1 табл. i СО 00 ел

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных триази- на общей форьгулы

з

Р

-N-R,

т /

где R, - С,-С -алкил, незамещенный

или замещенный фенилом, независимо две или три

галоидгруппы, или любой из означает С -С4-алкил или С,-С -алкоксигруппу, и в любом случае остальное Rj -Rg-водород,

или его кислотно-аддитивных солей, обладающих антиаритмической активностью .

Цель изобретени  - получение новь производных 1,2,4-триазина, обладающих иным спектром биологических свойств по сравнению с известными.

Приведенные примеры иллюстрируют получение предлагаемых соединений и их применение дл  лечени  заболеваний сердца.

Пример 1. Получение 3)-ами но-6-(2,3-дихлорфенил)-2,3(2,j-ди- гидро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазина .

2,3-Дихлорбензойна  кислота. Раствор , содержащий 37,3 г (0,1Д М) 2,3- -дихлорйодобензола в 300 мл простого эфира, осушенного натрием,добавл ют по капл м к магниевой стружке в количестве 3,65 г, а также добавл ют кристаллы йода при нагревании , в результате чего получают реактив Гринь ра. Полученную таким образом смесь перемешивают и нагревают при дефлегмировании в течение 2 ч, затем охлаждают, перенос т по капл м в атмосфере азота и ввод т в перемешанную смесь,состо щую из осушенного натрием простого эфира (250 мл), содержащую примерно 100 г твердой двуокиси углерода. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение 2 ч, затем выдерживают 12 ч, при этом происходит нагревание этой смеси до комнатной температуры Далее полученную смесь обрабатывают льдом (примерно 150 г), а затем двухнормальным водным раствором хлористоводородной кислоты (75 мл). Полченный таким оВразом продукт экстра

Ь

гируют простым эфиром порци ми при 200, 100 и 50 мл. Смешанные эфирные экстракты промывают водой два раза по 40 мл, а затем повторно экстраги0

1Г

0

25

30

руют двухнормальным водным раствором гидроокиси натри  порци ми по 100, 50 и 50 мл. Полученные основные растворы объедин ют, перемешивают с активированным углем (3 г) в течение 10 минJ фильтруют и охлажденный фильтрат окисл ют с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты (25мл) при 10°С. Полученный в результате твердый продукт отфильтровывают, промывают водой два раза по 20 мл.и сушат в вакууме. Выход 20,76 г (77,6% от теоретического), т.пл. 167-169 С (нескорректированна ).

2,3-Дихлорбензоилхлорид. Смесь, состо щую из 39,4 г (0,2 М) 2,3-ди- хлорбензойной кислоты и 100 мл тионил- чорида кип т т с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Полученный охлажденный раствор выпаривают в вакууме , а затем перегон ют в атмосфере азота. Выход 35,5 г (85% от теоретического ), т.кип. 146-148°С при давлении, 31 мм рт.ст.

2,3-Дихлорбензоилцианид. Смесь, состо щую из 36,9 г (0,41 моль) цианида одновалентной меди, 68,5 г (0,41 моль) йодида кали  и 400 мл ксилола, кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота с использованием ловушки Дина-Старка в течение 24 ч дл  удалени  из смеси всех следов воды. Раствор 2,3-дихлорбензоил- хлорида (35,5 г 0,17 М) в ксилоле, осушенном натрием (130 мл), добавл ют по капл м к указанной смеси, состо щей из безводного цианида, одновалентной меди и ксилола. Полученную таким образом смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение последующих 72 ч. Далее смесь охлаждают, охлажденную смесь фильтруют. Полученный твердый осадок тщательно промывают кси0 лолом (200 мл), осушенным натрием, фильтрат и раствор, полученный после промывани , объедин ют и выпаривают Б вакууме с получением в результате масла. Выход 32 г (94% от теоретичес55 кого) .

3,5-Диамино-6-(2,3-дихлорфенил)- -1 , 2, 4--триазин. Раствор, содержащий 32 г (0,16 М) 2,3-дихлорбензоилциа- нида в 80 мл диметилсульфоксида, до36

40

45

1

бавл ют по капл м к перемешанной суспензии бикарбоната аминогуаниди- на (81,67 г 0,6 М), котора  до этого была обработана 8 н. водным раство- ром азотной кислоты (400 мл) и при примерно 25 С. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 7 сут. Охлажденную смесь перемешивают и подщелачивают добавлением 0,880 н, вод- нсго аммиака (400 мл) при , а затем перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Полученный в результате твердый продукт отдел ют фильтрацией, тщательно промываю водой и сушат в вакууме. Далее твердый продукт добавл ют в 10%-ный (объемных) раствор, содержащий грану лы гидроокиси кали  в метаноле, в количестве 400 мл и полученный раствор кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждени  полученный раствор выпаривают в вакуу- ме, затем обрабатьшают лед ной водой (800 мл), перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Полученный остаток сушат, а затем перекристаллизо- вывают из изопропанола с получением в результате 3,5-диамино-(2,3-дихлор- фенил)1,2,4-триазина. Выход 6,8 г (15,6% от теоретического), т.пл.21б- 218 С.

5(3)-Амино-6-(2,3-дихлорфенил)- -2,3-(2,5)-дигидро-3-(5)-имино-2- -метнл-1,2,4-триазин.

Смесь, состо щую из 2,56 г (10 мМ) 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)- -1,2,4-триазина и 1,6 г (11 мМ) метил иодида в 200 мл ацетона, перемепшва- ют в течение 3 сут при 21°С, а затем выпаривают в вакууме при 40°С до получени  сухого продукта. Полученный остаток обрабатывают льдом (примерно 50 г), а затем 0,880 н. водным раствором аммиака (100 мл). Полученный продукт перемешивают в течение 30 мин Твердый продукт отдел ют фильтра- цией, сушат в вакууме, а затем подвергают рекристаллизации из метанола с получением в результате 5(3)-амино- -6-(2,3-дихлорфенил)-2,3(2,5)-дигид- ро-3(5)-имина-2-метил-1,2,4-триази- на. Выход 1,56 г (58% от теоретического ), т.пл. 228-230 с.

Данные анализа спектра ЯМР ( -dfi) 7,70 - 7,37 (ЗН, м. АгН)С 6,22

500

(ЗН, ш.с. Ш) и 3,47 (ЗН, с. NMe) ; Н, св занный С.

ЯМР ( - d), 154,2 млн д. (с.), 153,7 млн д. (кв.), масс-спектр M/Z 269 (М), 199 ( С и 9Й

Me

(

Вычислено, %: С 44,46, Н 3,36, N 25,93.

C,,H,,

Найдено, %: С 44,61, Н 3,25, N 25,63.

Пример 2. Получение 5(3)-ами но-6-(2,5-дихлорфенил)-2,3(2,5)-ди- гидро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триа- зина.

Соль гидроиоднпа соединени , указанного в заголовке, получают из 3,5-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-1,2, -триазина в соответствии с методикой аналогичной примеру 1, а затем производ т отделение основани , как указано в примере 1. Это основание превращают в соль мезилата путем обрабоки метансульфокислотой (1,2 мл) в метаноле (100 мл). Полученный в результате раствор выпаривают в вакууме до получени  сухого продукта, остаток перекристаллизовывают из метанола с получением в результате соединени  5(3)-амино-6-(2,5-дихлорфенил)- -2,3(2,5)-дигидро-3(5)-имино-2-метил -1,2,4-тр азина. Выход 0,93 г (35% от теоретического), т.пл. 306-308 С.

Пример 3. Получение 5(3)-ами- но-6-(2-норм.пентилоксифенил)-2,3- -(2,5-дигидро-3(5)-имино-2-метнп- -1,2,4-триазина.

Полугидрат соли мезилата получают по примеру 1. Выход 1,76 г (46% от теоретического), т.пл. 192-195 С.

П р и м е р 4. Получ бние 5(3)-ами- но-6-(2,3-дихлорфенил)-2,3(2,5)-ди- гидро-3(5)-имино-2-изопропил-1,2,4- -триазина.

Суспензию, состо щую из 3,5-диа- мино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина (2,56 г, 10 мМ) и изопропилиоди- да (2 мл, 20 мМ) в ацетоне (200 мМ), перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 7 сут. Полученную таким образом суспензию охлаждают , и образовавшийс  твердый осадок отдел ют фильтрацией. В результате обработки осадка 0,880 н. водным

раствором аммиака получают основание , которое превращают в моногидрат соли меэилата в соответствии с методом , описанным в примере 2. Полученный продукт перекристаллизовывают из 95%-ного этанола. Выход 500 мг (12% от теоретического), т,пл,251- 252 С.

Использу  методики, аналогичные указанным в примерах 1-4, получены следующие соединени .

П р и м е р 5. 5(3-Амино-6-(2- -хлор-6-фторфенил)-2,3(2,5)-дигидро- -3-(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде соли гидрохлорида (0,3 ), т.пл. 296-298°С.

П р и м е р 6. 5(3)-Амино-6-(2- -метоксифенил)-2,3(2,5)-дигидро- -3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде моногидрата соли ме- зилата, 213-216°С.

Пример. 5(3) -Амино-6-(2,3 -дихлорфенил)-2,3(2,5)-дигидро- -3(5)-имино-2-норм.пропил-1,2,А-три- аз ин получают в виде соли мезилата, т.т.пл. 265-266°С.

П р и м е р 8. 5(3)-Амино-6-(2,4- -дихлорфенил)-2,3(2,5)-дигидро-3(5)- -имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата, т.ш . 290- 292°С.

П р и м е р 9. 5(3)-Амино-6-(2,3- -дихлорфенил)-2,3(2,5)-дигидро-3(5)- -имино-2-бензил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата, т.пл.269- 271 C.

Пример 10. 5(З)-Амино-б- -(2,3,5-трихлорфенил)-2,3(2,5)-дигид ро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата, т.пл. 302-304 С.

Пример 11. 5(3)-Амино-6-(4- -норм.пентилоксифенил)2,3(2,5)-ди- гидро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата, т.пл. 195-200°С.

Пример 12. 5(3)-Амино-6-(2- -норм.пропилфенил)-2,3(2,5)-дигид- ро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата,т.пл. 238-240 С.

Пример 13. 5(3)-Амино-6-(2- -норм.пропилоксифеНИЛ)-2,3(2,5)-ди- гидро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде гидрохлорида, т.пл. 278-279°С.

Пример 14. 5(3)-Амино-6-(2- -норм.гептилокйифенил)-2,3(2,5)-ди715006

гидро-3(5)-имино-2-метил-1,2,4-триазин получают в виде гидрохлорида, т.т.пл. 247-249 0.

5 Пример 15. 5(3)-Амино-6-(2,3- -дихлорфенил)-2,3(2,5)-дигидро-3(5)- -имино-2-норм.пентил-1,2,4-триазин получают в виде соли мезилата (0,66 ), т.пл. 203-205 0. Поскольку ос10 нование, как бьшо установлено, -йвл - етс  неустойчивым, то мезилат получают непосредственно из гидроиодида в ионообменной колонке.

Р1сследование биологической актив15 ности.

А. Подготовка анестезированной крысы .

Дл  проведени  опытов примен ли самдов крыс породы Вистар (Wistar)

20 весом 200-300 г. Анестезию крыс вызывали с помощью Галотана и воздушной смеси и поддерживали путем внутривенного ввода смеси, состо щей из хлор- азола и пентобарбитона натри  (3 мг/мл

25 пентобарбитона натри  и 9,5 мг/мл

хлоразола), после ввода каннулы в бедренную вену. Вводили трахейную кан- нулу и дыхание животного обеспечивали с помощью небольшого респираторного

30 насоса Палмера дл  животных

(72 хода/мин, объем подаваемого воздуха примерно 1 мл/100 г). Во врем  всего эксперимента поддерживали термостатически температуру 37 С. Каннулы

-jij были установлены в  ремной вене дл  ввода аконитина и в сонной артерии дл  непрерывного измерени  кров ного давлени . Субдермальные игольчатые электроды были установлены на теле дл  ре40 гистрации электрокардиограммы в течение всего эксперимента.

После того, как кров ное давление животного было стабилизировано на 10-15 мин, аконитин, растворенный

45 в дистиллированной воде + НС1 и разбавленный в 5% декстрозы, вливали через  ремную вену через каннулу со скоростью 1 мг/мин (0,03 мл/мин).Обща  доза аконитина, необходима  дл 

50 того, чтобы вызвать вентрикул рную тахикардию или вентрикул рную фиб- рил цию (VT/VF) в течение хот  бы 1с, служила конечной точкой отсчета при проведении данного экст

gg перимента.

Противоаритмическую активность оценивали с помощью предварительно обработанных животных, которым случайным образом вводили либо нрепаpar , либо только носитель за 15 мин о ввода аконитина, и производили сравнение дозы аконитина, необходимой дл  того, чтобы вызвать вентри- кул рную аритмию у обработанной группы животных, с контрольной группой животных. Предлагаемые соединени  вводили в виде мезилата или соли гидрохлорида, приготовленной непосредственно перед применением, в виде 5%-ного раствора декстрозы. Все препараты вводили через каннулу, установленную на бедренной вене, причем объем дозы составл л 0,5 мл.

Внутривенный ввод аконитина анестезированным крысам быстро вызывал вентрикул рные экстрасистолы как монофокального , так и мультифокального происхождени . Все животные умирали от быстрой вентрикул рной тахикардии или вентрикул рной фибрил ции. Доза, необходима  дл  того, чтобы вызвать быструю вентрикул рную тахикардию Д 10 последовательных ударов) или вентрикул рную фибрил цию у контрольных животных,была равна 19,95j-0,6 () . Предварительна  обработка анестезированных крыс такими препаратами, как прокаинамид, хинидин, фенитоин, пропанолол, лидо- каин или верапамил увеличивала колиество аконитина, необходимого дл  того, чтобы вызвать точно такую же вентрикул рную аритмию, как у контрольных животных (см.таблицу). Предварительна  обработка этими стандартными антиаритмическими агентами также риводила к значительным уменьшени м в остаточном диастолическом кров ном авлении (см.таблицу).

Предварительна  обработка анестези-- ованных крысе помощью любого предлааемого соединени  приводила к увеличеию в зависимости от величины дозы соединени  количества аконитина,необходимого дл  того, чтобы вызвать вентрику рную аритмию.

В таблице показано вли ние некоторых стандартных противоаритмических агентов и некоторых соединений, полученных в соответствии с изобретением, на увеличение дозы аконитина, необхоимого дл  того, чтобы вызвать вентрикул рную аритмию у анестезированных крыс.

Б.Подготовка правой вентрикул рной мышцы морских свинок.

5

0

5

Полоски правой вентрикул рной мыш- цЬ1, вырезанные у самцов морских свинок , подвергали стимулированию электрическим током с частотой 1 Гц с помощью бипол рных электродов из серебр ной проволоки, заливали модифицированным раствором Tykodes, содержащим соединени , указанные в примерах 1, 3 или 4, в количестве 0-Зх10 М. Наблюдалось вли ние соединений на максимальную скорость изменени  потенциала мембраны в течение фазы О активного потенциала () .

Соединени  в количестве - 3x10 М вызывали св занное с количеством дозы соединени  уменьшение скорости подъема фазы О потенциала работы сердца.

Ниже приведены ЕС величины (50%-ное уменьшение в V) дл  соединений, указанных в примерах 1, 3 и 4.

ЕС,

0

5

0

5

0

5

уо

М

-4

1,3x10 5,9x10 2,2x10

Соединение

по примеру 1 3 4

В. Токсичность.

При проведении опытов на собаках породы Гонча  не было обнаружено сколько-нибудь значительной токсичности в тех случа х, когда количество препарата, превышающее 2-3 кратную эффективную дозу соединени , указанного в примере 4, вводили ежедневно в течение 14 дней. Дл  крыс остра  летальна  доза , дл  соединени , указанного в примере 4, составл ла 8,34 нг/кг живого веса при внутривенном вводе и 25,5 мг/кг живого не- са при подкожном вводе.

Фармацевтические препараты.

Таблетка содержит, мг:

5(3) -Амино-6- (2 ,.3-дихлорфенил )-2,3(2,5)-дигидро-3 (5)-амино-2-изопропил-1 ,2,4-триазин

Лактоза

35,0 200

Маисовый крахмал 50 Поливиннппирролидин 4 Стеарат магни 3

Этот препарат подвергали смешению с лактозой и крахмалом и гранулировали с раствором поливинилпирро- лидина в воде. Полученные гранулы подвергали сушке, смешивали со сте- аратом магни  и таблетировали с по91

лучением в результате таблеток, имеющих средний вес 293 мг.

2.Таблетка содержит, мг: Соединение, характеризуемое формулой 1 35,0 Лактоза 110,0 Пшеничный крахмал, подвергнутый предварительному гелеобразованию 2,5 Картофельный крахмал 12,0 Стеарат магни  0,5 Активное соединение подвергалось

тщательному размельчению, а затем тщательно перемешивалось с порошкообразными наполнител ми - лактозой, пшеничным крахмалом и стеаратом магни . Из полученной смеси путем таб- летировани  получали таблетки весом 160 мг кажда .

3.Инъекции содержат: Соединение, характеризуемое формулой 35,0 мг. Вода дл  инъекций, до требуемого количества 1,0 мл Мелкоразмельченное активное соединение подвергали растворению в воде , примен емой дл  инъекций. Полученный раствор фильтровали и подвергали стерилизации в автоклаве.

4.Свеча содержит: Соединение, характеризуемое формулой I 35,0 мг Масло какао2,0 г

или Wecobee -основа дл  необходимого количества, Wecobee - торгово название гидрогенированной карбоново кислоты жирного р да.

Мелкодисперсное активное соединение подвергали перемешиванию с расплавленной основой дл  свечей (либо масло какао, либо основа дл  свечей Wecobee®,эта смесь разливалась по формам и подвергалась охлаждению с получением в результате требуемых суппозиториев (свечей).

5.Сироп содержит, мг на 5 мл: Соединение, характеризуемое формулой I35,0 Этанол 0,3 Сахароза2,0 Метйлпарабен 0,5 Бензоат натри 0,5 Вишневый сироп До необходимог

количества Краситель До необходимог

количества Вода в необходимом количестве До 5,0 мл

500

10

Этанол, сахароза, бензоат натри , метилпарабен и ароматизирующее вещество (вишневый сироп) перемеимвали в 70% от общего количества необходимой воды. Краситель и активное соединение подвергали растворению в оставшейс  воде, затем эти два раствора перемешивали и осветл ли путем фильтрации.

6. Капсула содержит, мг: Соединение, характеризуемое формулой I 35,0 Лактоза440,0

Стеарат магни  5,0

Claims (1)

1. Способ получени  производных триазина общей формулы

где R,

N -N-R,

г

- С,-С -алкил, незамещенный или замещенный фенилом ,

R 2 - Rg- независимо две или три галоидгруппы, или любой из R,R4 означает .- -алкил или С , сигруппу, и в любом случае остальные RI-RJ-BO- дород,

или его кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

тл R

RS N-H

Д;-Ми H2N N

где R Re имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

1 - Q /

где R, имеет указанные значени ,

О - галоид,

с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде кислотно-аддитивной соли.