KR890000991B1 - 심장병 치료제의 제조방법 - Google Patents

심장병 치료제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
심장병 치료제의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 부정맥과 같은 심장병 치료제로 유용한 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 5- 이미노 토오토머 또는 이들의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
위의 식에서, R1은 어느 하나가 임의로 치환된, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 또는 C3-10사이클로알킬이며 : R2-R6는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시(이들 모두는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시 및 아릴에 의해 임의로 치환됨), 아미노, 모노-또는 디-치환 아미노, 알케닐 옥시, 아실, 아실옥시, 시아노, 니트로, 아릴 및 알킬티오 기중에서 선택되거나, 또는 R2-R6중에서 어떤 인접한 둘은 서로 연결되어(-CH=CH-CH=CH-)기를 형성한다.
영국 특허 제759014호에는 동물에 있어 박테리아 및 말라리아 감염에 대해 활성을 지닌 다음 일반식(A)의 화합물이 기술되어 있으며, 이 식에서 와는 수소 및/또는 할로겐 원자이다. X가 페닐고리의 2위치에 있는 염소, 브롬, 요오드, C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이며, Y는 페닐고리의 그외 다른 위치에 있는 수소(X가 염소일때는 다른 종류) 또는 하나 또는 그 이상의 상기 치환체인 하기 일반식(A)의 신규 화합물이 CNS질병, 특히 간질의 치료에 있어 유용한 활성을 지니고 있음을 기술하고 있다. 한편 유럽 특허공보 제24351호에는, X가 2-클로로이고, Y가 수소 또는 4-클로로이거나, X 및 Y가 각각 3- 및 4-클로로인 일반식(A)의 공지 화합물이 CNS질병, 특히는 간질의 치료에 유용한 활성을 지니고 있음을 기술하고 있다 :
Figure kpo00002
위의 식에서, X 및 Y는 수소 및/또는 할로겐이다. 그리고 영국 특허 제124826 2호에는 강력한 제초제인 다음 일반식(B)의 화합물이 기술되어 있다 :
Figure kpo00003
위의 식에서, R은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 티오시아네이트, 니트로, 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬메르캅토이며 ; n은 0,1,2 또는 3이며 ; R1은 저급 지방족 하이드로카빌, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬 아미노이며 ; R2는 저급 지방족 하이드로카빌이고 ; 그리고 R3는 저급 지방족 하이드로 카빌 또는 수소를 나타낸다.
한편 유럽 특허공보 제77983호에는 항저혈 및 항혈전제로서 유용한 다음 일반식(C), (D) 및 (E)의 화합물이 기술되어 있다 :
Figure kpo00004
위의 식에서, R11은 아릴이며 ; R12및 R15는 저급알킬이며 ; R13은 수소, 저급알킬 또는 아르알킬이며 ; R14는 저급알킬이며 ; X는 산소 또는 황원자이며 ; 그리고 Y는 아미노, 하이드라지노 또는 아미디노이다.
현재 신규의 5(또는 3)-아미노-6-(치환된 페닐)-2,3(또는 2,5 )-디하이드로-3(또는 5)-이미노-2-알킬-1,2,4-트리아진류가 심장병, 특히는 부정맥의 치료에 유용한 활성을 지니고 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그들의 5-이미노 토오토머 또는 그들의 염을 제공한다.
Figure kpo00005
상기식에서 R1, R2내지 R6은 상기 정의한 것과 동일하다. 본 발명에 있어서, 산 부가염을 제조할 경우는 4-니트로겐을 양성자화시키는데 이러한 화합물은 3,5-디아미노 배열을 하고 있다. 본 발명에 있어서, R1으로서는 치환되지 않은 C1-6알킬기가 적절하며, 이중에서도 메틸, 이소프로필 및 n-프로필이 특히 바람직하다. 그리고, R2및 R6에 있어 전체 탄소원자의 수는 8이하임이 적절하다.
페닐고리는 최고 3개의 치환체, 바람직하게는 하나 또는 두개의 치환체를 지닐 수 있는데, 이러한 치환체가 페닐 고리의 2-위치에 존재함이 바람직하다. R2-R6는 할로겐 또는 C1-7알콕시 기중에서 선택됨이 바람직한데, 이중에서도 특히 바람직한 치환체는 2,3 또는 2,5 또는 2,3,5 디- 또는 트리-할로(특히는, 클로로) 및 2-펜틸옥시이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 바람직한 화합물의 예를들면 다음과 같다 : 5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-이소프로필-1,2,4-트리아진 ; 5(3)아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진 ; 5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐 )-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-n-프로필-1,2,4-트리아진 ; 및 5(3)-아미노-6-(2-펜틸옥시페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1, 2-트리아진.
본 발명에 따른 화합물의 염으로서 바람직한 것은 약학적 허용 산부가염이지만, 또한 일반식(I)의 화합물의 제조에 유용한 것과 같은 다른 염도 본 발명의 범위에 속한다. 약학적 허용 산부가염의 제조에 사용할 수 있는 유기 및 무기산의 예를들면 다음과 같다 : 염산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 말론산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레인산, 옥살로아세트산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 나프토산 및 이세티온산.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 의학적 사용을 제공한다. 이는 특히 인간에 있어 심장혈관 및, 특히는 부정맥의 치료에 사용된다. 일반식(I)의 화합물은 특히, 심실 부정맥, 기외수축의 예방 및 치료, 또는 이와 관련된 유사한 상태의 예방 및 치료에 잠재적으로 유용함이 밝혀졌다. 상기의 부정맥은 심장의 경색으로부터 기인하며 가끔 만성적인 상태로 발전하게 된다. 또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 약학적 허용담체로 이루어진 약학적 제제를 제공한다. 일반식(I)의 화합물은 본 발명의 조성물내에 효과적인 단위 복용형태, 즉 생체내의 심장병에 대해 효과적인 충분한 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물에 존재하는 약학적 허용담체는 약제를 투여할 목적에 대해서 선택된 물질이다. 이는 액체 또는 고체 물질이며, 불활성 또는 의학적으로 무독하고, 활성성분과 양립할 수 있어야한다. 이들 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있으며 예를들면 좌약, 연고, 크림 파우더 또는 첩제로 사용될 수 있다. 그러나 이 조성물은 경구투여 및 정맥내 주사가 바람직하다.
경구 투여용으로서, 미세분말 또는 과립에는 희석제, 분산제 및/또는 계면활성제를 함유시킬 수 있는데, 이들은 물 또는 시럽, 캡슐내에 건조상태로 또는 현탁제가 함유될 수 있는 비-수성 현탁상태로 존재할 수 있다. 여기에 필요할 경우는, 방향제, 방부제, 현탁제, 증량제 또는 유화제를 포함시킬 수 있다. 그리고 건조분말 또는 과립은 압착시켜 정제로 만들거나 캡슐내에 넣을 수도 있다. 주사용으로서는, 본 발명의 화합물을 산화 방지제 또는 완충제가 함유될 수 있는 무균의 수성 주사용액내에 녹여 만들수 있다.
위에서와 같이, 유리 염기 또는 이의 염은 다른 첨가제가 결합되지 않은 순수한 형태로 투여할 수 있는데, 이 경우에 있어서는 캡슐이 바람직한 담체이다. 또한 활성 화합물은 효과적인 단위 복용 형태로서, 즉 정제와 같이 압착된 형태로 존재할 수 있다. 그리고 포함시킬 수 있는 다른 화합물의 예를들면 다음과 같다 : 의학적으로 불활성인 성분-고체 및 액체 희석제(예 : 정제 또는 캡슐용으로 락토스, 전분, 또는 인산칼슘) ; 연질 캡슐용으로 올리브 오일 또는 에틸 올레에이트 ; 현탁액 또는 유탁액용으로 물 또는 식물유 ; 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제 ; 콜로이드상 클레이와 같은 겔화제 ; 검 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 증량제 ; 및 기타 치료학적으로 무독한 성분(이같은 제제내의 담체로 유용한 보습제, 보존제, 완충액 및 항산화제).
정제 또는 다른 형태는 개별적인 단위로 제공되며, 이 단위는 일반식(I)의 화합물을 5 내지 500mg, 보통은 약 10 내지 250mg함유할수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 일반식(I)의 화합물을 약학적 허용담체와 혼합시켜 제조할 수 있다. 이때 필요할 경우는 통상적인 약학적 부형제도 혼합시킬 수 있다.
한편, 본 발명은, 일반식(I)의 화합물 또는 약학적 허용염, 또는 상술한 조성물을 비-독성 유효량 투여함으로써, 포유동물에 있어서 심장병, 및 특히는 인간에 있어서의 부정맥을 치료하는 방법을 제공한다.
위에서와 같이, 일반식(I)의 화합물은 경구투여 또는 정맥내 주사에 의해서 상기의 질병을 치료하는데 일반적으로 유용하다.
일반식(I)의 화합물의 투여량은 일반적으로 0.01-20mg/kg/day, 바람직하게는 0.1-5.0mg/kg/day이다. 성인에 있어서는 0.7-1400mg/day, 바람직하게는 7-350mg/d ay이다. 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 다음과 같다.
(1) 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 사용하여 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 알킬화, 아르알킬화 시킨다 :
Figure kpo00006
위의 식에서, Q는 할로겐 또는 술폰산 유도체(예, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시 또는 아르알킬술포닐옥시)와 같은 이탈기이며, R1내지 R6은 상술한 바와 동일하다. 위의 일반식(Ⅱ)의 화합물에 있어서 2-위치에 수소가 있지만, 실제로 이 수소는“전이”하여 3-아미노 토오토머를 형성한다.
(2) 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 고리화 반응 시킨다 ;
Figure kpo00007
위의 식에서, R1내지 R6은 상술한 바와같다.
(3) 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 암모니아 또는 암노늄염과 반응시킨다 :
Figure kpo00008
위의 식에서, X는 할로겐, 알콕시 또는 상기의 술폰산 유도체와 같은 이탈기이고, Y는 산소 또는 황과 같은 이탈기이며 R1내지 R6은 상술한 바와같다. 여기서 X와 Y의 위치는 서로 바뀔수 있다.
(4) 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물에서 아민 전구체 그룹(예 : 아지드)을 환원시킨다 :
Figure kpo00009
위의 식에서, A는 전구체기이고, Y 그리고 R1내지 R6은 상술한 바와 동일하다.
(5) 다음 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물에서 보호기를 제거한다 :
Figure kpo00010
위의 식에서, R7, R8및 R9중의 최소한 하나는 벤질기와 같은 보호기이며, R1내지 R6은 위에서 정의한 바와 동일하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 알킬화 등은 일반식(Ⅱ)의 화합물이 0 내지 100℃ 그리고 통상적으로 실온에서 용해되는 적절한 극성용매 내에서 통상적인 조건하에 수행할 수 있다. 또한 위의 일반식(Ⅱ)의 화합물은 유럽특허공보 제21121호에 의한 방법으로도 제조된다.
반응 (2)는 보통 무수조건하에서 나트륨 메톡시드와 같은 염기 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 또한 반응 (3)은 비-수성용매 내에서 0 내지 150℃의 온도하에 보통 수행한다. 반응 (4)에 있어서의 적절한 환원제로는 비-수성 조건하에서 리튬 알루미늄하이드라이드이다. 한편 반응 (5)의 보호기 제거는 통상적으로 적절한 촉매를 사용해 수소화함으로써 달성할 수 있다. 일반식(Ⅳ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물과의 반응으로 제조할 수 있다 :
Figure kpo00011
위의 식에서, R1내지 R6은 상술한 바와 동일하다.
일반식(X)의 화합물은 다음 일반식(XI)의 화합물로부터 Bream J.B외, J.Med chem. 1970 Vol 13(6) 105의 방법에 의하거나, 또는 다음 일반식(XII)의 상응하는 니트로소 유도체를 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
한편, 일반식(XII)의 화합물은 아질산과 다음 일반식(XIII)의 구아니딘 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00013
그리고, 일반식(Ⅴ)-(VIII)의 화합물은 유럽 특허공보 제21121호 및/또는 상기 단계(2)의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 또한 본 발명은 위의 일반식(Ⅱ) 내지 (XIII), 특히는 일반식(Ⅱ)의 새로운 중간체를 제공한다. 예를들면, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 R2내지 R6이 상술한 바와 동일하지만 수소를 제외한 할로겐 또는 C1-4알킬일때 신규한 것으로 여겨진다. 다음의 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제법 및 심장병의 치료에 있어서의 사용을 자세히 설명한 것이다.
[화학적 실시예]
[실시예 1]
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진의 제조.
2,3-디클로로벤조산 :
2,3-디클로로요오도벤젠(37.3g,0.14몰)과 나트륨 무수 에테로(300ml)의 용액을 마그네슘 리본 조각(3.65g,0.15gm Atm)에 적가하여 가온하면서 요오드결정을 가해 그리그나드 시약을 형성시킨다. 생성 혼합물을 교반하면서 2시간동안 환류 가열시키고, 냉각시킨 다음 고체 이산화탄소(Ca.100g)가 함유된 나트륨 무수 에테르(250 ml)의 교반 혼합물에 질소 가스하에서 적가했다. 생성 혼합물을 2시간동안 교반하여, 밤새 방치하고 실온으로 유지시킨 다음, 얼음(Ca.150g) 및 2N염산 수용액 (75ml)로 처리한후, 생성물을 에테르로 3회(200,100 및 50ml)추출한다. 합한 에테르 추출물을 물로 2회(40ml씩)세정하고, 2N수산화 나트륨 수용액으로 3회(100,50 및 50ml)반복 추출한다. 염기성 용액을 모아, 활성탄(3g)을 넣고 10분간 교반하고 여과한 다음 냉각시킨 여과액을 10℃에서 진한 염산(25ml)으로 산성화시킨다. 생성된 고체를 여과하고 , 물(20ml씩)로 2회 세정한 다음, 진공 건조시킨다. 수율 : 20.76g(77.6%), 융점 : 167-169℃(부정확).
2,3-디클로로벤조일 클로라이드 :
2,3-디클로로벤조산(39.4g,0.2몰)과 티오닐클로라이드(100ml)의 혼합물을 2시간 30분동안 환류 가열시킨다. 다음에는 생성용액을 냉각시키고 진공증발시킨 다음, 질소 가스하에서 증류한다. 수율 : 35.5g(85%), 융점 : 31mmHg에서 146 내지 148℃.
2,3-디클로로벤조일 시아나이드 :
시안화 제1구리(36.9g,0.41몰), 요오드화 칼륨(68.5g,0.41몰) 및 크실렌(40 0ml)의 혼합물을 질소 대기내에서 딘(Dean) 및 스타크(Stark)트랩하에 24시간 환류 가열시켜 모든 잔량의 물을 제거한다. 2,3-디클로로벤조일 클로라이드 (35.5g,0.71몰 ) 및 나트륨 무수크실렌(130ml)의 용액을 상기의 무수 시안화 제1구리와 크실렌의 혼합물에 적가했다. 생성 혼합물을 휘젓고 72시간동안 재차 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 여과한후, 형성된 고체를 나트륨 무수 크실렌 (200ml)으로 세정한다. 여과액을 세정액과 합해 진공 증류시킨 결과 오일을 얻었다. 수율 : 32g(94%).
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 :
2,3-디클로로벤조일 시아나이드(32g,0.16몰)과 디메틸술폭시드(80ml)의 용액을 8N질산 수용액(400ml)으로 처리된 중탄산 아미노구아니딘 현탁액(81.67g,0.6몰)에 약 25℃에서 방울방울 가한다. 생성 혼합물을 3시간 동안 교반하고 실온에서 7일간 방치한다. 냉각된 혼합물을 교반하고 20℃에서 0.880수성 암모니아(400ml)로 염기화한 다음, 빙냉시키면서 30분간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 분리하고 수세한 다음 마지막으로 진공 건조시킨다. 상기 고체를 수산화칼륨 펠렛과 메탄올(400ml)의 10% W/V용액에 가하고, 생성용액을 90분간 환류 가열시킨다. 용액이 냉각되었을때 진공 증발시키고 빙수로 2회(매회 800ml)처리한 다음 30분간 교반하여 여과한다. 잔류물을 건조하고 이소프로판올로부터 재결정시킨 결과 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 6.8g(15.6%), 융점 : 216-218℃(부정확).
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진 :
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(2.56g,10밀리몰), 요오드화 메틸(1.6g,11밀리몰) 및 아세톤(200ml)의 혼합물을 21℃에서 3일간 교반한 다음, 40℃에서 진공증발 건조시킨다. 잔류물을 얼음(Ca.50g)으로 처리하고 0.880 수성 암모니아 용액(100ml)으로 처리한 다음, 30분간 교반한다. 고체를 여과하여 분리하고, 진공 건조시킨 다음 메탄올로부터 재결정시킨 결과 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 1.56g(58%), 융점 : 228-230℃(부정확). N.M.R.[Me2SO-d6] 7.70-7.37(3H,m ,ArH), 6.62(3H,br,s,NH) 및 3.47(3H,s,NMe) ;1H+13C N.M.R.[Me2SO-d6]154 .2ppm(단일), 153.7ppm(4중) ; MSm/z269(M+), 199(M+-CN4H2) 및 98 (
Figure kpo00014
).
원소분석 : C10H9Cl2N5
계산치 : C ; 44.46, H ; 3.36, N ; 25.93
실측치 : C ; 44.61, H ; 3.25, N : 25.63
[실시예 2]
5(3)-아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진의 제조.
실시예 1의 방법과 비슷한 방법으로 3,5-디아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진으로부터 표제 화합물의 하이드로요오다이드 염을 제조하고, 염기를 실시예 1과 같이 분리시킨다. 이를 메탄술폰산(1.2ml)와 메탄올(100ml)의 용액으로 처리하여 메실레이트 염으로 전환시킨다. 생성용액을 진공증발 건조시키고 잔류물을 메탄올로부터 재결정시킨 결과 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 0.93g(35%), 융점 :306-308℃(부정확).
[실시예 3]
5(3)-아미노-6-(2-n-펜틸옥시페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진의 제조.
실시예 2에서와 동일하게 메실레이트염 헤이하이드레이트를 제조하였다. 수율 : 1.76g(45%), 융점 : 192-195℃(부정확).
[실시예 4]
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-이소프로필-1,2,4-트리아진의 제조.
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(2.56g,10밀리몰), 이소프로필 요오다이드(2ml,20밀리몰) 및 아세톤(200ml)의 현탁액을 7일간 교반하면서 환류 가열시킨다. 생성된 현탁액을 냉각하고 고체를 여과하여 분리한다. 0.880수성 암모니아로써 고체를 처리하여 얻은 염기를 실시예 2의 방법에 따라 메실레이트염 모노하이드레이트로 전환시킨다. 생성물을 95%에탄올로부터 재결정시킨다. 수율 : 500mg (12%), 융점 : 251-252℃(부정확).
[실시예 5-18]
실시예 1-4와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조한다.
[실시예 5]
메실레이트염 모노하이드레이트 상태인 5(3)-아미노-6-페닐-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 248-250℃
[실시예 6]
5(3)-아미노-6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3( 5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 하이드로클로라이드(0.3H2O)염으로서 제조하였다. 융점 : 296-298℃.
[실시예 7]
메실레이트염 상태의 5(3)-아미노-6-(2-요오도페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 225-256℃.
[실시예 8]
메실레이트염 모노하이드레이트로서 5(3)-아미노-6-(2-메톡시페닐)-2,3 (2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 213-216℃.
[실시예 9]
메실레이트염 상태의 5(3)-아미노-6-(2-클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3 (5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 245-247℃.
[실시예 10]
메실레이트염 상태의 5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-n-프로필-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 265-26 6℃.
[실시예 11]
메실레이트염 상태의 5(3)-아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 290-292℃.
[실시예 12]
메실레이트염 상태의 5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-벤질-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 269-271℃(분해).
[실시예 13]
메실레이트염 상태의 5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 302-304℃.
[실시예 14]
메실레이트염 상태의 5(3)-아미노-6-(4-n-펜틸옥시페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 195-200℃.
[실시예 15]
메실레이트염 상태의 5(3)-아미노-6-(2-n-프로필페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 238-240℃.
[실시예 16]
하이드로클로라이드 상태의 5(3)-아미노-6-(2-n-프로필옥시페닐)-2,3( 2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 27 8-279℃.
[실시예 17]
하이드로클로라이드 상태의 5(3)-아미노-6-(2-n-헵틸옥시페닐)-2,3(2, 5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 247 -249℃.
[실시예 18]
메실레이트염(0.66H2O)상태의 5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3( 2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-n-펜틸-1,2,4-트리아진을 제조하였다. 융점 : 203-205℃.
염기가 불안정하다고 판명될 경우는, 이온교환 컬럼에서 하이드로 요오다이드로부터 직접 메실레이트를 제조하였다.
[생물학적 실시예]
[실시예 1]
마취 래트의 준비
200-300g의 숫컷 위스터 랫트(Wistar rat)를 사용한다. 할로탄(halothan)마취를 유발시키고 대퇴골 정맥캐뉼러 삽입후, 클로라로즈/펜토바르비톤 나트륨 혼합물 (3mg/ml펜토바르비톤 나트륨+9.5mg/ml클로라로즈)을 정맥 투여하여 마취를 유지시킨다. 기관 캐뉼러를 삽입하고 팔머의 소체 동물 호흡 펌프로 호흡시킨다(72맥박수/분 및 약 1ml/100g). 직장의 온도를 실험 전반에 걸쳐 온도 조절장치로 37℃로 유지시킨다. 아코니틴 투여를 위해 경정맥과, 혈압의 지속적 측정을 위한 경동맥에 캐뉼러를 설치한다. 피하 바늘 전극을 실험 전반에 걸쳐 심전도 기록을 위해 삽입한다.
쥐의 혈압이 10-15분간 안정되었을때 아코니틴(증류수와 HCl에 용해하여 5%덱스트로즈로 희석함)을 경정액에 1μg/분(0.03ml/분)의 속도로 주입한다. 심실 심계항진 또는 심실 세동(VT/VF)이 최소한 1초이상 지속하기에 필요한 아코니틴의 총량을 분석의 단점(端點)으로 결정한다. 아코니틴 주입 15분전에 약제 또는 부형제를 임의로 쥐에 투여하고 치료 그룹에서 심실 부정맥 유도에 필요한 아코니틴 투여량을 대조그룹과 비교함으로써 항 부정맥 작용을 측정한다.
본 발명에 의한 화합물은 사용 직전에 5% 덱스트로즈 용액에서 제조한 메실레이트 또는 염산 염 형태로 투여한다. 모든 약제는 0.5ml의 투여 부피분으로 대퇴골 정맥 캐뉼러로 투여한다.
결과 :
마취 래트에의 아코니틴 정맥 투여는 단일 병소와 다수 병소원외 심실기의 수축을 유발시킨다. 급속한 심실 심계항진 또는 심실 세동으로 모든 래트들이 사망했다. 대조 래트에서 심실 심계항진(10회 연속박동) 또는 심실 세동을 유발시킨 투여량은 19. 95±0.6(n =56)이었다. 퀴니딘, 프로카인아미드, 페니토인, 프로프라놀올, 리도카인 또는 베라파밀로 예치료된 마취 래트에서는 대조 래트에서 발생한 심실 심계항진 또는 심실세동을 유발시키는 아코니틴의 양이 증가된다(표 1참조). 표준 항-부정맥제의 예치료는 또한 확장기 혈압(최소 혈압)의 현저한 감소를 유도한다(표 1). 본 발명 화합물로의 예치료는 심실 부정맥 유발에 필요한 아코니틴의 양을 증가시킨다.
[표 1]
마취 래트에서 심실 부정맥 유발에 필요한 아코니틴의 양 증가에 대하여 표준 항 부정맥제 및 본 발명 화합물이 미치는 효과.
Figure kpo00015
[실시예 2]
기니아-피그의 우심실 근육 표본 : (Campbell, Brit.J.Pharmac., 1982, 77, 541-548)
수컷의 기니아-피그에서 절단한 우심실 조각을 1Hz의 주파수에서 쌍극의 실머 와이어 전극으로 전기 자극한다. 0 내지 3×10-4M의 실시예 1, 3 또는 4의 화합물 함유의 변형 타이로드액으로 우심실 근육을 용해시킨다. 작용 전위 페이스 0동안의 막 전위 변화의 최대비(Vmax)에 대한 화합물의 효과를 관찰한다.
결과 :
상기 화합물들(3×10-7내지 3×10-4M)은 심장 작용 전위 페이스 0의 증가율을 투여량에 따라 감소시킨다(표 2참고).
[표 2]
실시예 1,3,4의 화합물에 대한 EC50값(Vmax에서의 50%감소)
Figure kpo00016
[실시예 3]
유독성
실시예 4의 유효량의 화합물을 14일간 일일 2-3회 비글 개(beagle dog)에 투여하였으나 아무런 유독작용을 보이지 않았다. 래트에서, 실시예 4 화합물의 급성 LD50은 8.34mg/kg(정맥투여)와 25.5mg/kg(피하투여)으로 측정되었다.
[약학적 실시예]
약학실시예 1 : 정제
Figure kpo00017
약성분을 락토오즈와 전분과 혼합, 물중의 폴리비닐피롤리딘 용액으로 과립화한다. 산출된 과립을 건조, 마그네슘 스테아레이트와 혼합 압축하여 293mg의 정제를 산출한다.
약학실시예 2 : 정제
Figure kpo00018
활성 화합물을 미세하게 분쇄한 즉시 분말 부형제 락토즈, 옥수수전분과 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 그 혼합물을 압축하여 160mg의 정제를 제공한다.
약학실시예 3 : 주사용액
성 분 분량/앰플
일반식(I)화합물 35.0mg
주사용 물, 충분량 1.0ml
미쇄 분쇄한 활성 화합물을 주사용 물에 용해시킨다. 용액을 여과하여 가압 살균한다.
약학실시예 4 : 좌약제
Figure kpo00019
웨코베는 상표로서 수소화 지방 카르복실산이다. 미세분쇄된 활성 화합물을 용해된 좌약 염기(코코아버터 또는 WecobeeTM염기)와 혼합하고 주형에 부어 냉각시켜 소정의 좌약을 제공한다.
약학실시예 5 : 시럽
Figure kpo00020
에탄올, 자당, 소듐 벤조에이트, 메틸파라벤과 향을 총량의 물의 70%에서 합한다. 착색제와 활성성분을 여분의 물에 용해하여 두 용액을 혼합하여 여과 정제한다.
약학실시예 6 : 캡슐
Figure kpo00021
미세 분쇄된 활성성분을 분말 부형제 락토오즈, 옥수수전분과 스테아레이트와 혼합하여 젤라틴캡슐에 팩킹한다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (I) 또는 그들의 5-이미노 토오토머 또는 그들의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서 R1은 메틸, 이소프로필, n-프로필, 벤질 또는 n-펜틸기이며, R2내지 R6은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, n-펜틸옥시, 메톡시, n-프로필옥시, n-헵틸옥시, n-프로필기에서 선택된 것이며, Q는 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸, n-프로필 또는 이소프로필기인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소가 아닌 방법.
  4. 제1항에 있어서, R2및 R3는 각각 클로로이며 R4, R5및 R6은 각각 수소인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐 )-2,3(2,5)-디히드로-3-(5)-이미노-2-이소프로필-1,2,4-트리아진인 방법.
  6. 하기 일반식(V)의 화합물을 암모니아 또는 암모늄염과 반응시켜 하기 일반식 (I) 또는 그들의 5-이미노 토오토머 또는 그들의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서 R1은 메틸, 이소프로필, n-프로필, 벤질 또는 n-펜틸기이며, R2-R6는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, n-펜틸옥시, 메톡시, n-프로필옥시, n-헵틸옥시, 또는 n-프로필기에서 선택된 것이며, X와 Y는 이탈기이다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 메틸, n-프로필 또는 이소프로필기인 방법.
  8. 제6항에 있어서, R2가 수소가 아닌 방법.
  9. 제6항에 있어서, R2및 R3는 각각 클로로이며, R4, R5및 R6은 각각 수소인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐 )-2,3(2,5)-디히드로-3(5)-이미노-2-이소프로필-1,2,4-트리아진인 방법.
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