HU191566B

HU191566B - Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances

Info

Publication number: HU191566B
Application number: HU844003A
Authority: HU
Inventors: Geoffrey Allan; Alistair A Miller; David A Sawyer
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1983-10-27
Filing date: 1984-10-26
Publication date: 1987-03-30
Also published as: US4649139A; GB8328757D0; GR80723B; NZ210000A; PT79416B; ES537104A0; PL250213A1; ES8606304A1; DK512184D0; FI844212A0; EP0142306A2; AU564667B2; DD224033A5; IL73332A0; PL144899B1; FI844212L; PT79416A; EP0142306A3; JPS60109577A; MC1628A1

Description

191 566

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 5(vagy 3)-amino-6-(szubsztituált-feniI)-2,3(vagy

2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-alkiI-l,2,4-triazinszármazékok és sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó, szívrendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

A 759 014 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett (A) általános képletű triazinszármazékok - a képletben X és Y jelentése hidrogén- és/vagy halogénatom - állatokban bakteriális és malária-fertőzés elleni hatással rendelkeznek. A 21 121 közzétételi számú európai szabadalmi leírásból ismertek olyan (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport a benzolgyűrű 2-es helyzetében, és Y jelentése hidrogénatom (vagy X klóratom jelentése esetén attól eltérő), vagy egy vagy több meghatározott szubsztiluens a benzolgyűrű egyéb helyzeteiben, ezek különféle központi idegrendszeri rendellenességek, különösen epilepszia kezelésére használhatók. A 24 351 közzétételi számú európai szabadalmi leírásból ismertek olyan (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése 2-klór-atom és Y jelentése hidrogénatom vagy 4-klór-atom, vagy X és Y jelentése 3- és 4-klór-atom, ezek is központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, és különösen epilepszia kezelésére használhatók.

Az 1 248 262 számú brit szabadalmi leírás ismerteti többek közölt a (B) általános képletű triazinszánnazékokaf - a képletben R jelentése halogénatom, ciano-, tiocianáto-, nitro-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú a Ikil-merkapto-csoport; n értéke 0, 1, 2 vagy 3; R^! jelentése rövid szénláncú alifás szénhidrogéncsoport, amino-, rövid szénláncú alkil-amino- vagy rövid szénláncú dialkil-amino-csoport; R² jelentése rövid szénláncú alifás szénhidrogéncsoport és R³jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alifás szénhidrogéncsoport. A fenti vegyületek erős herbicid tulajdonságokkal rendelkeznek.

A 77 983 közzétételi számú európai szabadalmi leírás mint vérnyomáscsökkentő és trombózisgátló vegyületeket ismerteti a (C), (D) és (E) általános képletű triazinszármazékokat. A fenti képletekben B’¹ jelentése többek között arilcsoport; R^1Z és R^1Rjelentése többek között rövid szénláncú alkilcsoport; R¹³ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy aralkilcsoport; R¹⁴ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; X jelentése oxigén- vagy kén atom és Y jelentése többek között amino-, hidrazino- vagy amidinocsoporí lehet.

Tapasztalataink szerint az új 5(vagy 3)-amino-6- (szubsztítuált fenil)-2,3(vagy 2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-alkil-l,2,4-triazinok szívrendellenességek kezelésében hatásosnak mutatkoznak, és különösen az aritmiák kezelésére használhatók.

Ennek megfelelően találmányunk tárgya az (I) általános képletű vegyületek a képletben

R' jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alki!-csoport, és

R², R³, R⁴, R^s és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, 1-3 halogénatom, egy 1—6 szénatomos alkil- vagy 1-9 szénatomos alkoxicsoport és 5-imino tautomerjeik, valamint sóik előállítására szolgáló eljárás.

Savaddiciós só előállítása esetén a 4-es helyzetben lévő nitrogénatom van protonéivá, és a vegyület

3,5-diamino-konfigurációt vesz fel.

R¹ jelentése célszerűen 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, izopropil- vagy n-propílcsoport.

Az R^z—R⁶ csoportokban a szénatomok összes száma előnyösen nyolcnál kevesebb.

A fenilcsoporton legfeljebb három szubsztituens van, a szubsztituensek száma előnyösen egy vagv kettő. Előnyösen a fenilcsoport 2-es helyzetében van egy szubsztituens.

R^z-R⁶ jelentése előnyösen halogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport. Különösen előnyösek a

2,3-, 2,5- vagy 2,3,5-helyzetű di- vagy trihalogén(különösen klór-) és a 2-pentiloxi-he!ycttesítésck.

Előnyös vegyületek az alábbiak:

5(vagy 3)-amino-6-(2,3-dikfór-fenti)-2,3(vagy 2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-izopropil- 1,2,4-triazin;

5(vagy 3) - amino - 6 - (2,3,5 - trikiór - feni!) - 2,3 (vagy

2,5)-dihidro-3(vagv 5)-imino-2~metil-1,2,4-,

-triazin;

5(vagy 3) - amino-6-(2,3~dikiór-feníl)-2,3(vagv 2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-(n-propil)-l,2,4-triazin; és

5(vagy 3)-amino-6-(2-pentiIoxi-fenil)-2,3(vagy 2,5)-dihidro-3(vagy 5)-imino-2-metil-1,2,4-íriazin.

Só alatt előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddídős sókat értünk, de a találmány tárgykörébe tartoznak az előállítás során használható egyéb sók is. Gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók például a szerves savakkal - így citromsavval, borkősavval, tejsavval, piroszőlősawal, ecetsavval, maionsawal, borostyánkősavval, oxálsawal, fumársawal, maleinsavval, oxálecetsawal, metáuszulfonsawaf, p-toluolszulfonsawal, benzolszulfonsavval, glutaminsawal, naftoesavval vagy izetionsavval - vagy a szervetlen savakkal - így hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy' foszforsawal — alkotott sók.

A találmány szerinti eljárással előállíthatok a hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet, vagy annak automer formáját, vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények is, amelyek kardiovaszkuláris rendellenességek, különösen humán aritmiák kezelésére használhatók. Közelebbről, az (1) általános képletű vegyületek krónikus ventrikuláris tachyaritmiák, egygócú és többgócú extraszisztolék vagy hasonló rendellenességek megelőzésére és kezelésére használhatók. A fenti aritmiák szívinfarktus eredményeként jöhetnek létre, és gyakran krónikus betegséget jelentenek.

191 566

A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, annak tautomerjét vagy sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé formáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a hatóanyag mennyisége elegendő a szívrendellenességek megszüntetésére in vivő.

A gyógyszerkészítményben használt hordozóanyagok szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, egyébként inért, vagy gyógyászatilag elfogadható anyagok lehetnek, amelyek a hatóanyaggal is összeférhetek.

A gyógyszerkészítményeket orálisan vagy parenlerálisan adagolhatjuk, például kúp, balzsam, krém, por vagy bőrre tapasztott lemezke formájában. A gyógyszerkészítményt előnyösen orálisan vagy intravénás injekció formájában adagoljuk.

Az orálisan adagolható finom porok vagy granulák hígító-, diszpergáló- és/vagy felületaktív szereket tartalmaznak, és italban, vízben, szirupban, kapszulában, ostyában, szilárd állapotban vagy nem vizes szuszpenzióban - ebben az esetben szuszpendálószert is tartalmazhatnak vizes szuszpenzióban vagy szirupban szuszpendálva adhatók a kezelendő alanynak. Kívánt vagy szükséges esetben ízesítő-, konzerváló-, szuszpendáló-, töltő- vagy emulgeálószereket is tartalmazhatnak a készítmények. A száraz porok vagy granulák tablettává préselhetek vagy kapszulába tölthetők.

Az injektálásra szánt készítmények steril vizes injekcióoldat formájában lehetnek, melyek antioxídánst vagy puffért is tartalmazhatnak.

Mint fentebb említettük, a szabad bázist vagy sót tiszta formában is alkalmazhatjuk, egyéb adalékanyagok nélkül, ebben az esetben a legelőnyösebb hordozó a kapszula vagy az ostya.

A hatóanyagot tiszta formában hatásos dózisegységként, például tablettává préselve is alkalmazhatjuk.

A gyógyszerkészítmények egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak, például szilárd vagy cseppfolyós hígítószereket - így laktózt, keményítőt vagy kalcium-foszfátot (főleg a tabletták vagy kapszulák), olívaolajat vagy etil-oleátot (a lágy kapszulák), vizet vagy növényi olajokat (a szuszpenziók vagy emulziók) - csúsztatóanyagokat - például taikumot vagy magnézium-sztearátot - gélesítőszereket - például kolloid agyagokat — töltőanyagot - például tragantgyantát vagy nátrium-alginátot - vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagot - például ncdvesílőszert, konzerválószert, puffért vagy antioxidánst —, amelyek a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazhatók.

A tabletták vagy egyéb formák, melyek elkülönített egységekből állnak, célszerűen annyi hatóanyagot tartalmaznak, amennyi az adott adagban hatásos, vagy annak osztott részét, illetve többszörösét (például egy egység 5-500 mg, rendszerint 10250 mg hatóanyagot) tartalmazzák.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények emlősökben szívrendellenességek, különösen humán aritmiák kezelésére alkalmazhatók, oly módon, hogy a kezelendő alanynak nem toxikus, hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk.

Mint fentebb említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen orális gyógyszerkészítmények vagy intravénás injekció formájában alkalmazzuk a szívrendellcnesscgck kezelésére.

Az (I) általános képletű hatóanyagot rendszerint 0,0.1-20 mg/kg/nap dózisban, előnyösen 0,1-5,0 mg/kg/nap dózisban alkalmazzuk. Felnőtt ember dózisa ennek megfelelően általában 0,7-1400 mg/ nap, előnyösen 7-350 mg/nap lehet.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben R²-R⁶ jelentése a fent megadott _ egy (III) általános képletű vegyüIette; - a képletben Q jelentése távozó csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonsavszármazék, így alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfonil-oxi- vagy aralkil-szulfonil-oxi-csoport és R¹ jelentése a fenti reagáltatunk [noha a (II) általános képiéiben az egyszerűség kedvéért a hidrogénatomot a 2-helyzelben ábrázoltuk, a gyakorlatban a hidrogén eltolódik, és

3-amino-tautomer formában is felírható a vegyület].

A (II) általános képletű vegyületet a szokásos körülmények között alkilezzük, aralkilezzük a (111) általános képletű vegyülettel, olyan poláros oldószerben, amelyben az adott (Π) általános képletű vegyület 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten oldódik. Λ (II) általános képletű vegyületeket például a 21 121 közzétételi számú európai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, a (II) általános képletű vegyületek közül újak azok, amelyek képletében R²-R⁶ jelentése a fentebb megadott, de hidrogén-, halogénatomtól vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő.

A 'alálmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismerteim i.

1. példa

5(vagy 3)-Aminő-6-(2,3-diklór-fenil)-2,3(iagy 2,5)-dÍhidro-3(vagy 5)-imino-2-metil-1,2,4-triazin előállítása

2,3-Diklór-benzoesav előállítása

37,3 g (0,14 mól) 2,3-diklór-jód-benzoll 300 ml nátriummal szárított éterben oldva 3,65 g (0,15 grammatomtömeg) magnézium-forgácshoz cs kristályos jódhoz csepegtetünk, melegítés közben, a Grignard-reagens kialakítása céljából. Az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és nitrogénatmoszférában cseppenként keverés közben 250 ml, kb. 100 g száraz jeget (CO₂) tartalmazó, nátriummal szárított éterbe csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre fcl-31

191 566 melegedni, majd kb. 150 g jeget és 75 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá, és a terméket 200, 100, majd 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 2 x 40 ml vízzel mossuk, majd 100, 50 és 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxjd-oldaítal újraextraháljuk. A bázikus oldatokat egyesítjük, 3 g aktívszénnel 10 percen át keveqük, leszűrjük, a szűrletet 10 °C-ra hűtjük és 25 ml koncentrált sósavoldattal rnegsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 2 X 20 ml vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 20,76 g (77,6 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 167-169 °C (nem korrigált).

2.3- Diklór-benzoil-klorid előállítása

39,4 g (0,2 móí) 2,3-diklőr-benzoesav és 100 mi tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 2,5 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk és nitrogénatmoszférában ledesztilláijuk.

35,5 g (85 %) cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 146—148 °C, 3,99 X 10³ Pa nyomáson.

2.3- Diklór-benzoil-cianid előállítása

36,9 g (0,41 móí) réz(I)-cianid, 68,5 g (0.41 mői) kálium-jodid és 400 ml xilol elegyét nitrogénatmoszférában 24 órán át forraljuk, miközben a víznyomókat Dean-Síark-csapda segítségével eltávolítjuk. A vízmentes réz(í)-cianid és xilol fenti elegyéhez hozzácsepegtetünk 35,3 g (0,17 mól) 2,3-diklórbcnzoif-kioridot, 130 ml nátriummal szárított xiioíban oldva. A kapott elegyet keverés közben 72 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyet leszűrjük, és a szilárd anyagot 200 ml nátriummal szárított xilollal mossuk. A szőrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 32 g (94 %) cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában.

3_!5-Diammo-6-(2,3-áikÍór-fenil)-l,2,4-triazin előállítása g (0,16 mól) 2,3-diklór-benzoil-cianid 80 ml dímeiil-szulfoxiddal készült oldatát 25 °C körüli hőmérsékleten 400 ml 8 n vizes salétromsavval kezelt 81,67 g (0,6 mól) amino-guanidin-hidrogén-karbonát kevert szuszpenziójába csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd szobah' mérsékleten 7 napon keresztül állni hagyjuk. Az , u gyet lehűtjük, és keverés közben 20 °C-on 400 ml ”,8· σ.·'π3ί fajsúlyú vizes anunóniaoldattal msglúgo-p k majd jeges hűtés mellett 30 percen át keverek A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel alaposan kimossuk, és vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 400 ml 10 vegyes %-os metanolos nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, cs az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk, 800 ml jeges vízzel kezeljük, 30 percen áí keverjük, majd szűrjük. A maradékot szárítjuk és izopropanolbúi átkristályosítjuk. 6.8 g (15,6 %) dm szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 216-218 °C (nem korrigált).

5(3)-Amino-6-(2,3-diklór-fenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metil-1,2,4-triazin előállítása

2,56 g (10 mmól) 3,5-diamino 6-(2,3-diklór-fenil)-l,2,4-triazin és 1,6 g (11 mmól) metil-jodid elegyét 200 ml acetonban 21 °C-on 3 napon keresztül keverjük, majd az elegyet 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot kb. 50 g jéggel, majd 100 mi 0,88 g/ml fajsúlyú vizes ammóniaoldattal kezeljük, és az elegyet 30 percen át keverjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, vákuumban szárítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 1,56 g (58 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 228-230 °C (nem korrigált).

NMR-spektrum (Me₂SO-d₆) δ (ppm):

^; 7,70-7,37 (3H, m, ArH);

6,62 (3H, széles s, =NH);

3,47 (3H, s, s, 5 NMe).

’H-val kapcsolt ¹³C-NMR-spektrum (Me₂SO-d₆):

154,2 ppm (szingulett);

153,7 ppm (kvartett).

Tömegspektrum (m/z):

269 (M+), 199 (M+-CN₄H₂) és (HN=CH~N(CH₃)~C(=N)NH₂).

Elemanalízis-eredmények a CwHgCLNs összegképlet alapján:

számított: C - 44,46 %, H = 3,36 %, N = 25,93 %; talált: C = 44,61 %, 11 = 3,25 %. N = 25,63 %.

2. példa

5(3)-Amino-6-(2,5-diklór-feni1)-2,3(2,5)-dÍhidro-3 (5)-imino~2-metil- i ,2,4-triazin-mezilál-só előállítása

A cím szerinti vegyület hidrogén-jodid-sóját az í. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,5-diamino6-(2,5-diklór-fenil)'l,2,4-triazinból, majd a bázist íz 1. példában leírt módon izoláljuk. A szabad bázist

1,2 ml metánszulfonsawal kezdjük 100 mi metanolban. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk ís a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 0,93 g 35 %) <ám szerinti terméket kapunk, olvadáspontja -06—308 °C (nem korrigált).

3. példa

5(3)-Amino-6-[2-(n-pentil-oxi)-fenil\-2,3(2,5)-dihidro-3 (5) -itnino-2-metil -1,2,4-triazin-mezilál· -só-hetnihidrát előállítása

A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 1,76 g (45 %) kívánt terméket l apunk, olvadáspontja 192-195 °C (nem korrigált).

-4191

566

4. példa (3)-A minő-6-(2,3-diklór-fenil) -2,3 (2,5)-dihidro-3 (5)-imino-2-izopropil-l ,2,4-triazin-mezilát-só—monohidrát előállítása

2,56 g (10 mmól) 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazin és 2 ml (20 mmól) izopropil-jodid 200 ml acetonnal készült szuszpenzióját keverés közben 7 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük és a csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot 0,880 g/ml fajsúlyú ammóniaoldattal kezelve szabad bázist kapunk, melyet a 2. példában leírtak szerint mezilát-só-monohidráttá alakítunk. A terméket 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. 500 mg (12 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 251-252 °C (nem korrigált).

5—18. példa

Az 1-4. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

5. példa

Az 5(3) - amino - 6 - fenil - 2,3(2,5) - dihidro - 3(5) - imino-2-meti!-1,2,4-triazint mezilát-só-monohídrát formában állítjuk elő, olvadáspontja 248250 °C.

6. példa

Az 5(3)-amino-6-(2-klór-6-fIuor-fenil)-2,3(2,5 - dihidro - 3(5) - imino- 2 - metil -1,2,4 - triazint hidrogén-klorid-0,3 H₂O formájában állítjuk elő, olvadáspontja 296-298 °C,

7, példa

Áz 5(3) ·· amino - 6 - (2 - jód - fenil) - 2,35(2,5) - dili idro - 3 (5) - i m i no - 2 - meti 1 -1,2,4 - tri azin t mezi 1 át-só formájában állítjuk elő, olvadáspontja 255-256 °C.

, 8. példa át 5(3)-amino-6-(2-metoxi-fenil)~2,3(2,5)-dihidro - 3(5) - imino- 2 - metil -1,2,4 - triazint mezi'át-só-monohidrát formájában állítjuk elő, olvadáspontja 213-216 °C.

9. példa

5(3)- Amino-6-(2-klór-fenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metiI-l,2,4-triazint állítunk elő mezilát-só formájában, olvadáspontja 245—247 °C.

10. példa

5(3) - Amino - 6 - (2,3 - diklór - fenil) - 2,3(2,5)- di hidro-3(5)-imino-2-(n-propil)-l,2,4-triazint állítunk elő, mezilát-só formájában, olvadáspontja 265266 °C.

11. példa

5(3) - Amino - 6 - (2,4 - diklór- fenil) -2,3(2,5) - di hidro - 3(5) - imino - 2 - metil - 1,2,4 - triazint állítunk elő, mezilát-só formájában, olvadáspontja 290292 °C.

12. példa

5(3)- Amino- 6- (2,3 -diklór-fenil)- 2,3(2,5)-dihidro - 3 (5) - imino - 2 - benzil -1,2,4 - triazint állítunk elő, mezilát-só formájában, olvadáspontja 269271 °C (bomlás közben).

13. példa

5(3) - Amino - 6 - (2,3,5 - triklór- feni!) - 2,3(2,5) - dihidro - 3(5) - imino - 2 - metil -1,2,4 - triazint állítunk elő, mezilát-só formájában, olvadáspontja 302-304 °C.

14. példa

5(3)-Amino-6-[4-(n-pentiI-oxi)-fenil]-2,3(2,5)- dihidro - 3(5) - imino - 2 - metil -1,2,4 - triazint állítunk elő, mezilát-só formájában, olvadáspontja 195- 200 °C.

75. példa

5(3) - Amino-6-[2-(n-propi!)-fenilJ-2,3-(2,5-dihidro - 3(5) - imino - 2 - metil -1,2,4 - triazint állítunk elő, mezilát-só formájában, olvadáspontja 238240 C.

76. példa

5(3)-Amino-6-[2-(n-propil-oxi)-feniI]-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metil-1,2,4-triazin t állítunk elő, hidrogén-klorid-só formájában, olvadáspontja 278-279 °C.

17. példa

5(3)-Amino-6-[2-(n-heptil-oxi)-fenilJ-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metil-l,2,4-triazint állítunk elő, hidrogén-klorid-só formájában, olvadáspontja 247- 249 °C.

18. példa

5(3) - Amino - 6 - (2,3 - diklór - fenil) - 2,3(2,5) - di hidrc-3(5)-imino-2-(n-pentiI)-1,2,4-triazint állítunk elő, meziIát-só-0,66 H₂Ó formájában, olvadáspontja 203-205 °C. Mivel a szabad bázist instabilnak találtuk, a mezilát-sót a hidrogcn-jodidból közvetlenül állítottuk elő, ioncserélő oszlopon.

-5191 566

Biológiai példák A) példa

Anti-aritmiás hatás vizsgálata altatott patkányon

200-300 g súlyú hím Wistar patkányokat használunk. Az altatást halothane—levegő keverékkel kezdjük, és 3 mg/ml koncentrációjú pentobarbiton-nátrium és 9,5 mg/ml koncentrációjú kloralóz-elegy intravénás adagolásával tartjuk fenn, a combvénába vezetett kanülön keresztül. A légcsőbe kanült vezetünk, és az állatot Palmer-féle kisállat-lélegeztető készülékkel lélegeztetjük (72 ütem/perc, közel 1 ml/100 g). A rektális hőmérsékletet termosztát segítségével az egész kísérlet alatt 37 °C-on tartjuk. A nyakvénába illesztett kaitülön át adagoljuk az akonitint, és a nyaki verőérbe vezetett kanül útján mérjük a vérnyomást. A bőr alá tűelektródokat illesztünk az elektrokardiogram regisztrálása céljából.

Miután az állat vérnyomása 10-15 perce stabilizálódott, desztillált víz és sósav elegyében oldott, 5 %-os dextrózoldattal hígított akonitinoidatot adagolunk az állatnak a nyakvénába vezetett kanülön át, 1 /xg/perc (0,03 ml/perc) sebességgel. A vizsgálat végpontjának azt a teljes akonitin-dózist tekintjük, amely legalább 1 másodpercen át tartó kamrai tachycardiát vagy kamrai fíbrillációt (VT vagy VF) okoz.

Az anti-aritmiás hatás meghatározása céljából a vizsgálandó vegyületet az akonitin-infuzió megindí7.

’ása előtt 15 perccel adjuk az állatnak, és összehasonlítjuk a kezelt és a kontroll csoportban azt az akonitin-dózist, amely a kamrai aiitmiák kiváltásához sziikséges. A találmány szerinti eljárással elő5 állított vegyületeket mezilát- vagy hidrogén-klorid-só formájában vizsgáljuk, melyet közvetlenül az 5 %-os dextróz-oldatban való beadás előtt állítunk elő. Minden egyes vizsgálandó vegyületet 0,5 m! dózistérfogatban adagolunk a combvénába illesztett kanülön keresztül.

Az intravénásán adagolt akonilin az altatott patkányokban igen hamar kiváltja mind az egygócú, mind a többgócú ventrikuláris extrasziszíolékat. Minden állatban gyors kamrai tachyeardia vagy kamrai fibrilláció alakul ki. A ventrikuláris tachyeardia (10 egymást követő ütés) vagy ventrikuláris fibrilláció kialakulásához szükséges akonitin-dózis a kontroll állatokban 19,95 ± 0,6 mg/kg (n - 56). Ha az állatot kinidínnel, prokainamiddal, fenitoinθ nal, propranolollal, lidokainnal vagy verapamillal előkezeljük, az azonos mértékű ventrikuláris aritmiák kiváltásához szükséges akonitin-dózis nő, a kontrolihoz viszonyítva (lásd 1. táblázat). Λ lenti ismert vegyületekkel való előkezelés a nyugvó diaszíolcs vérnyomás jelentős csökkenését is eredményezi (1. táblázat).

A találmány szerinti vegyületekkel végzett előkezelés hatására a ventrikuláris aritmiák kiváltásához szükséges akonitin-dózis a vizsgált vegyületek ^υ dózisától függő mértékben növekszik. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban közöljük.

táblázat

Anti-aritmiás vegyület (a számok a példák számát jelentik)	Dózis (mg/kg) iv	-Ύ vagy VF kiváltásához •zükséges akonitin-dózis növekedése (%)	Dias/toiés vérnyomás csökkenése (%}
Kinidin	10	8	43
Prokainamid	20	11	22
Fenitoin	10	19	4
Propranolol	1 X	51	0
Lidokain	10	44	í
Verapamil	1	84	68
I.	1	29	1 1
2.	5	440	10
3.	1	144	8
4.	1	490	13
5.	5	30	5
6.	5	149	i
7.	5	106	13
8.	10	51	8
9.	1	32	4
10.	1	115	3
11.	1	33	7
12.	1	14	5
13.	1	146	I
14.	1	8	2
15.	1	12	5
16.	1	15	3
17.	1	154	3
18.	1	46	1

191 566

B) példa

Membrán-potenciálra gyakorolt hatás tengerimalac szívizom-preparátumon

A vizsgálatot Campbell (Brit. J. Pharmac. 77, 541-548 [1982]) módszere szerint végezzük, az alábbiak szerint: Hím tengerimalac jobb szívkamrájából kimetszett csíkokat 1 Hz frekvencián elektromosan stimulálunk, kétpólusú ezüsthuzal pontelektród segítségével. A preparátumokat 0-3 xlO'⁴mólnyi mennyiségű 1., 3. vagy 4. példa szerint előállított vegyületet tartalmazó módosított Tyrodesoldatba helyezzük, és megfigyeljük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását a membránpotenciái változásának maximális mértékére az akciós potenciál 0-fázisa alatt (v_max).

Megfigyeléseink szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 3 x 10'⁷ — 3 x 10’⁴ mól mennyiségben dózisfüggő csökkenést okoznak a szív akciós potenciál O-fázisának emelkedési sebességében. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. Az ED_S0 ériek azt a dózist jelenti mólban kifejezve, amely a v_max érteket 50 %-kal csökkenti.

2. táblázat

	Vegyület	EC50
	példa száma)	(mól)
	1. 3.	1,3 xlO’⁴ 5,9 XlO’⁶
	4.	2,2 XlO'⁶

C) példa

Toxicitás vizsgálata

A 4. példa szerint előállított vegyületet 2-3-szoros hatásos dózisban adagoljuk naponta, 14 napon át beagle kutyáknak. Nem észlelünk kifejezett toxicítást.

Az akut LD50 érték patkányban a 4. példa szerint előállított vegyület esetén 8,34 mg/kg iv. adagolás, és 25,5 mg/kg se. adagolás esetén.

A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákkal ismertetjük.

Pl. példa
Tabletta előállítása
összetevő	Mennyiség (mg/tabletta)
5(3)-amino-6-(2,3-diklór~fenil)-
-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-izopropil-1,2,4-triazin	35,0
laktóz	200,0
Kukoricakeményítő	50,0
polif vinil-pirrolidon)	4,0
magnézium-sztearát	4,0

A hatóanyagot a laktózzal és a keményítővel öszszekeverjük, majd a poli(vÍnil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A kapott granulátumot szárítjuk, magnézium-sztearáttal keverjük és 293 mg átlagos súlyú tablettává préseljük.

P2. példa

Tabletta előállítása (I) általános képletű hatóanyag 35,0 laktóz 1! 0,0 előzselatinált gabonakeményítő 2,5 burgonyakeményítő 12,0 magnézium-sztearát 0,5

A finomra őrölt hatóanyagot alaposan összekeverjük a porított laktóz-, gabonakemcnyílő- és magnézium-sztearát-adalékanyagokkal. Ezután a keverékből 160 mg súlyú tablettákat préselünk.

P3. példa

Injekció előállítása

Összetevő Mcn nyiség/ampu I Ja (I) általános képletű vegyület 35.0 mg víz injekciókészítésre, q. s? 1,0 ml

A finomra őrölt hatóanyagot feloldjuk az injekciókészítésre alkalmas vízben. Az oldatot szűrjük és autoklávban sterilizáljuk.

P4. példa Kúp előállítása

Összetevő Mennyiség/kup (I) általános képletű vegyület 35.0 mg kakaóvaj vagy Wecobee™ bázis 2,0 g (Wecobee márkanév, hidrogénezett zsírsav az összetétele)

A finomra őrölt hatóanyagot összekeverjük a megolvasztott kúp-alapanyaggal (kakaóvajjal vagy Wecobee™ bázissal), öntőformába öntjük és hagyjuk lehűlni.

P5. példa Szirup előállítása

összetevő	Mennyiség/5
(I) általános képletű vegyület	25.0 mg
etíinol	0.3 mg
szacharóz	2,0 mg
metil-paraben	0,5 mg

191 566 nátrium-benzoát 0,5 mg cseresznyearoma q. s.

színezőanyag q. s.

víz q. s. 5 ml-re

Az etanolt, szacharózt, nátrium-benzoátot, metilparabent és az ízesítőanyagot a szükséges víz 70 %-ával összekeverjük. A színezőanyagot és a hatóanyagot a fennmaradó vízben feloldjuk, majd a két oldatot összekeverjük és szűréssel tisztítjuk.

P6. példa

Kapszula előállítása összetevő Mennyiség/kapszula (1) általános képletű vegyűlet 35,0 mg laktóz 440,0 mg magnézium-sztearát 5,0 mg

A finomra őrölt hatóanyagot összekeverjük a pontod adalékanyagokkal, majd zselatin kapszulába töltjük.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű új triazinszármazékok - a képletben

R¹ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(J—4 szénatomos)-alkil-csoport, és

R²- R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 halogénatom, egy 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-9 szénatomos alkoxicsoport, valamint ő-imino-tautomerjeik és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyűlet a képletben R²-R® jelentése a tárgyi „őrben megadott - egy (Ili) általános képletű ve.yiileítel - a képletben R¹ jelentése a tárgyi körben megadott és Q jelentése távozó csoport, előnyösen halogénatom - reagáJtatunk és egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R¹ helyén

1--6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (111) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képleiében R¹ jelentése a tárgyi körben megadott

3. A 2. igénypont szerinti eljárás az R¹ helyén meifi-, π propil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R¹ jelentése a tárgyi körben megadott.

5 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R²—R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 1—7 szénatomos alkoxi-hidrogcn- vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként

10 olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R²~R^fi jelentése a tárgyi körben megadott.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek kép15 létében R^z jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (11) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R² jelentése a tárgyi körben megadott.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (1) álíalá20 nos képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² és R³ jelentése klóratom és R⁴, R⁵ és R^ejelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános kcplctű vegyületet használunk, amelynek képletében R².

25 R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jélentése a tárgyi körben megadott.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(3)-amino-6-(2,3-diklór-fenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-izopropif-1,2,4-triazin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyiilctekét használjuk.

8. A 7, igénypont szerinti eljárás 5(3)-amino-6(2,3 -diklőr~fenil)-2,3(2.5)-dihidro-3(5)-inüno-2 izopropil-1,2,4-triazin-mezilát előállítására, azzal g,. jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

9. A 7. igénypont szerinti eljárás 5(3)-amino-6-(2,3-díklór-fenil)-2,3(2,5)-dihidio-3(5)-imino-2izopropíl-l,2,4-triazin-hidrogén-k!orid előállításáig ra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános kep45 letö vegyületet, 5-imino-tautomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R'-R⁶ jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- cs/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készít50 mennyé alakítjuk.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként 5(3)-amino-6- (2,3-dikiőr-feni!)~2.3(2,5)-dihidro- 3(5)-imino-2-izopropil- 1,2,4-triazin! vagy sóját

55 használjuk.