FI90770C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90770C
FI90770C FI872406A FI872406A FI90770C FI 90770 C FI90770 C FI 90770C FI 872406 A FI872406 A FI 872406A FI 872406 A FI872406 A FI 872406A FI 90770 C FI90770 C FI 90770C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dichlorophenyl
diamino
triazine
isethionate
preparation
Prior art date
Application number
FI872406A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI872406A (fi
FI872406A0 (fi
FI90770B (fi
Inventor
David Alan Sawyer
Frederick Charles Copp
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI872406A0 publication Critical patent/FI872406A0/fi
Publication of FI872406A publication Critical patent/FI872406A/fi
Publication of FI90770B publication Critical patent/FI90770B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90770C publication Critical patent/FI90770C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings

Description

i 90770
Menetelma terapeuttisesti kSyttOkelpoisen, mahdollisesti kiteisessa muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorife-nyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi 5 KeksintO koskee menetelmaa hyvin liukenevan triat- siinisuolan valmistamiseksi.
On tunnettua, etta tietyt 3,5-diamino-6-(substi-tuoitu fenyyli)-l,2,4-triatsiinit ovat toimivia CNS-hai-rididen hoidossa, kuten psykiatristen ja neurologisten 10 hairiOiden hoidossa, ja ovat myOs kayttdkelpoisia kouris- tusten ehkaisijbina esimerkiksi epilepsian hoidossa. Nama triatsiinit eivat myOskaan aiheuta masennusta terapeutti-sina annoksina ja ovat sen vuoksi parempia verrattuna masennusta aiheuttaviin antiepilepteihin, kuten fenobarbi-15 toniin.
Erityisen edullinen tamantyyppinen yhdiste on 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini (esim. EP-julkaisu 21 121). Parenteraalista kayttisa vårten yhdiste on edullisesti injektointiin sopivassa, steriilin vesi-20 liuoksen muodossa. Yhdiste on kuitenkin niukkaliukoinen veteen, joten tarvitaan ei-toivotun suuri liuostilavuus aikaansaamaan terapeuttinen annostus. Yleisimmat yhdis-teen farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat, kuten sitraat-ti, tartraatti, maleaatti, stearaatti, sukkinaatti, fuma-25 raatti, fosfaatti, sulfaatti, bentseenisulfonaatti, 4-to- lueenisulfonaatti, 4-asetoamidosulfonaatti ja N-asetyyli-glysinaatti, liukenevat vShemmSn kuin 20 mg/ml. Nyt on kuitenkin yliattaen osoittautunut, etta 2-hydrok-sietaanisulfonaatti, jota tassa jaijempana kutsutaan ise-30 tionaatiksi, liukenee huomattavasti paremmin veteen.
KeksintO koskee menetelmaa 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-l,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi .
KeksintO koskee erityisesti menetelmaa kiteisen 35 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-ise tionaatin valmistamiseksi.
2
KeksinnOn mukaiselle menetelmaile on tunnusomaista, etta a) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-tri- atsiini saatetaan reagoimaan isetionihapon kanssa tai 5 b) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-tri- atsiinisuola, joka on muu kuin isetionaatti, saatetaan reagoimaan isetionaattianionin kanssa.
Menetelmavaihtoehdossa a) edullinen triatsiinin moolisuhde happoon on 1:3 - 3:1 ja erityisesti noin 1:1. 10 Isetionihappo hajoaa ja sen vuoksi sita valmiste- taan keksinnOn mukaisesti edullisesti in situ -olosuhteis-sa. Esimerkiksi liuoksessa oleva alkalimetalli-isotlonaat-ti muutetaan isetionihapoksi esimerkiksi johtamalla vesi-pitoista isetionaattiliuosta H+-ioninvaihtajahartsin lapi 15 ja triatsiini sekoitetaan sitten nain muodostuneeseen hap-poliuokseen. Tyypillinen reaktioliuotin on vesi ja tailai-nen reaktio voidaan suorittaa 4 - 50 eC:n lampdtilassa, mieluimmin ymparistOn lamptttilassa, ja ilman etta tarvi-taan mitaan pH:n saatajia tai muita lisaaineita.
20 Muodostunut isetionaattisuola voidaan klteyttaa uudelleen esim. kaupallisesta metyylispriista, jolloin saadaan helposti veteen liukenevaa 3,5-diamino-6-(2,3-di-kloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia.
Menetelmavaihtoehdossa b) edullinen suolan suhde 25 anioniin on 1:50 - 50:1. Edullisemmin suhde on noin 1:10. Edullisesti reaktio suoritetaan eluoimalla suolan metano-liliuos isetionaattianioninvaihtajahartsia sisaltavdn ko-lonnin lapi.
Tassa tapauksessa 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorife-30 nyyli)-l,2-triatsiinisuola on mieluimmin 3,5-diamino-6- (2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinimesylaatti.
3, 5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsii-nia voidaan valmistaa emaksena menetelmaiia, joka on ku-vattu EP-julkaisussa nro 21 121, ts. reaktiolla 2-(2,3-35 dikloorifenyyli)-2-(guanidinolmino)asetonitriilin kanssa.
II
90770 3
Vaihtoehtoinen menetelmS valmistaa triatsiiniemSs-ta on antaa aminoguanidiinin reagoida bentsoyylisyanidin kanssa. Tåma voidaan tehda antamalla happamaksi tehdyn (esim. epåorgaanisella hapol la) aminoguanidiinibikarbonaa-5 tin reagoida bentsoyylisyanidin kanssa j a kuumentamalla palautusj aahdyttaen C1.4-alkanolissa.
Syklisointireaktio suoritetaan tavallisestl kuumen-taen palautusjaahdyttaen alkanolissa, kuten metanolissa tai etanollssa, vahvan emSksen, esim. kaliumhydroksidin, 10 låsna ollessa. Lahtdyhdisteen valmlstamlnen syklisointi-reaktiota vårten vastaa menetelmaa, joka on esitetty kir-jallisuudessa, ts. US-patenttijulkaisussa nro 3 637 688, ja joka koskee rakenteellisesti låhisukuisia yhdisteita.
Nyt on osoittautunut, etta syklisointi voidaan suo-15 rittaa vahvan hapon lasna ollessa.
Keksinndn mukaisesti valmistettua suolaa voidaan kayttaa farmaseuttisessa formulaatiossa, joka sisaitaa 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorifenyyli )1,2,4-triatsiini-ise-tionaattia ja farmaseuttisesti hyvaksyttavaa laimenninta 20 tai kantaja-ainetta.
Vaikka isetionaattisuolaa on edullisinta kayttaa steriilina vesiliuoksena joko oraalisesti tai parenteraa-lisesti, voidaan siita my6s valmistaa perapuikko tai kayttaa paikallisesti voiteena, salvana tai jauheena.
25 Oraalista kayttoa vårten suola voi olla annoksena vedessa tai siirapissa, kapseleissa tai pusseissa joko kuivana tai vedettOmana suspensiona, jossa suspendoivat aineet ovat mukana. Vaihtoehtoisesti suola voi olla tehok-kaana yksittaisannoksena esimerkiksi puristettuna table-30 tiksi tai vastaavaksi. Tavallisia farmaseuttisesti hyvak- syttavia lisaaineita, kuten maku-, vari-, sailbnta-, sus-pensio-, sakeuttamis- tai emulgointiaineita, voi myds olla mukana.
Voidaan valmistaa myds steriileja, vesipitoisia 35 farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisaitavat 3,5-diami- no-6- (2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsiini-isetionaattia.
4 T&llaisessa vesipitoisessa formulaatiossa suolaa on mukana sellainen maara, joka on riittavSn tehokas CNS-hSiriOita vastaan in vivo -olosuhteissa, ja formulaatio voi olla kerta-annosmuodossa. Jopa n. 250 mg/ml suolaa 5 laskettuna vapaaksi emakseksi voi olla mukana vesipitoisessa muodossa. Kuitenkin tyypilliset suolapitoisuudet liuoksessa ovat 10 - 70 mg/ml, mieluimmin 10 - 50 mg/ml. Parenteraalista kayttoa vårten suola annetaan steriileina, vesipitoisina injektioliuoksina, jotka voivat sisaitaa 10 terapeuttisesti hyvaksyttavia lisaaineita, kuten antioksi-dantteja, puskureita ja aineita, jotka saatelevat liuok-sen osmolaarisuutta. Edullisesti anioneja, kuten kloridia ja fosfaatteja, ei ole lasna liuoksessa, koska nailia on taipumus muodostaa isetionaatin kanssa saostumia.
15 KeksinnOn mukaisesti valmistetusta 3,5-diamino-6- (2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaatistavoi-daan tehda sita sisaitava vesipitoinen formulaatio liuot-tamalla isetionaatti vesipitoiseen liuokseen, edullisesti steriiliin, injektioihin tarkoitettuun veteen. Liuos voi-20 daan laimentaa ennen kayttoa tarvittavaan vakevyyteen.
Yleensa ei ole tarpeen saataa liuoksen pH:ta.
KeksinnOn mukaisesti valmistettua suolaa voidaan kayttaa hoidettaessa ihmisia tai eiaimia, jotka karsivat tai ovat taipuvaisia CNS-hairidihin, antamalla ihmisille 25 ja eiaimille vaikuttava annos 3,5-diaraino-6-(2,3-dikloori- fenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia tai vaikuttava maara farmaseuttista valmistetta, joka sisaitaa 3,5-diami-no-6-( 2,3-dikloorifneyyli )-l, 2,4, -triatsiini-isetionaattia ja farmaseuttisesti hyvaksyttavaa laimenninta tai kantaja-30 ainetta.
Hoidettaessa ihmisia tai eiaimia, jotka karsivat tai ovat taipuvaisia CNS-hairiOihin, antamalla ndille vaikuttava maara Steriilia vesipitoista laakemuotoa, joka sisaitaa 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifeyyli)-1,2,4-triat-35 siini-isetionaattia, suositeltavin hoitotapa on parente- raalinen kayttO.
90770 5
Mikali kSytetåSn vesipitoista lååkemuotoa paren-teraalisesti, on silloin suositeltavinta, etta se on yk-sinkertainen vesiliuos, joka laimennetaan, ja annetaan infuusiona, dekstroosiliuokseen, esim. 5-%:iseen dekstroo-5 siliuokseen, annon yhteydessa. Mik&li dekstroosia on lasna vesipitolsessa laakemuodossa pitempia aikoja kohonneessa låmpOtilassa, esim. pitkdaikaisessa såilytyksessa, on silloin taipumus muodostua isetionaattisuolan monoglukosidia ja sen vuoksi on parempi lisåtS dekstroosi kaytOn yh-10 teydessa.
Keksinndn mukaisesti valmistettua 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia tai sita sisåltåvaa farmaseuttista valmistetta voidaan kayttaa myOs ihmis- tai eiainruumiin leikkaus- tai terapiahoito-15 menetelmissa tai diagnoosimentelmissa, joita suoritetaan ihmis- tai elainruumiille. Edullista on kayttaa vesipitoista formulaatiota, joka sisaitaa 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaattia.
Kun keksinnOn mukaisesti valmistettua suolaa tai 20 sita sisaitavia farmaseuttisia ja vesipitoisia laakemuoto- ja kaytetaan CNS-hairididen, erityisesti epilepsian, hoi-dossa ihmisilia, annos on normaalisti 0,1 - 30 mg/kg suolaa paivassa laskettuna vapaaksi emakseksi, edullisesti 0,3-6 mg/kg paivassa. Annostus aikuisille on tavallises-25 ti 8 - 2 400 mg suolaa paivassa laskettuna vapaaksi emakseksi, suositeltavin maara on 25 - 400 mg paivassa ja ta-man voidaan antaa joko kerta-annoksena tai jaettuna useam-piin annoksiin. Koska suola on erittain pitkavaikutteinen, saattaa usein olla edullista kayttaa alkuannoksena 70 -30 2 400 mg ensimmaisena paivdna ja pienempaa annosta 20 - 1 200 mg seuraavina paivina.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnOn mukaista menetelmaa isetionaattisuolan valmistamiseksi seka ise-tionaattisuolaa sisaitavien laakemuotojen valmistusta.
35 6
Esimerkki 1 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorif enyyli )-1,2,4-triatsii-nin valmistus 2,3-dikloorifenyylisyanidiliuos (32 g, 0,16 M) di-5 metyylisulfoksidissa (80 ml) lisattiin koko ajan sekoit-taen tipoittain aminoguanidiinibikarbonaattisuspensioon (81,67 g, 0,6 M), jota oli kSsitelty 8 N typpihapolla (400 ml) n. 25 °C:n lampbtilassa. Seosta sekoitettiin kol-me tuntia ja jatettiin sitten seisomaan huoneeniampOtilaan 10 seitsemaksi paivaksi. Taman jaikeen jaahdynytta seosta sekoitettiin ja se tehtiin emaksiseksi 0,880 N ammoniakilla (400 ml) 20 °C:ssa, sekoitettiin sitten jaahauteessa 30 minuutin ajan, suodatettiin ja nain saatu kiintea aine pestiin hyvin vedelia ja lopuksi kuivattiin vakuumissa. 15 Edelia saatu kiintea aine lisattiin metanoliin (400 ml), jossa oli 10 % kaliumhydroksidirakeita, ja liuosta kuumen-nettiin palautusjaahdyttaen 90 minuutin ajan. Kun liuos oli jaahtynyt, se haihdutettiin kuiviin vakuumissa, kasi-teltiin jaa-vedelia (800 ml), sekoitettiin 30 minuutin 20 ajan ja suodatettiin. jaannOs kuivattiin ja uudelleenki-teytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 3,5-diamino- 6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinia. Saanto 6,8 g (15,6 %), sp. 216 - 218 °C.
Esimerkki 2 25 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorif enyyli )-1,2,4-triatsii- nin valmistus
Ensin aminoguanidiinibikarbonaatti (48,1 g 0,354 M) ja sitten 2,3-dikloorifenyylisyanidiliuos (40,0 g, 0,2 M) asetonitriilissa (160 ml) lisattiin sekoittaen rikkihappo-30 liuokseen, jossa oli 441 g happoa 240 ml:ssa vetta. Seosta sekoitettiin 20 - 30 eC:ssa 48 tunnin ajan ja suodatettiin. Kiintea aine lisattiin jaahdytetyyn (alle 30 eC) natriumhydroksidiliuokseen (28 g/150 ml vetta).. Suspensio suodatettiin ja nain saatu kiintea aine pestiin hyvin ve-35 della ja kuivattiin 80 °C:ssa. Edelia saatu kiintea aine
II
90770 7 lisattiin 1-propanoliin (308 ml) ja lluosta kuumennettiin palautusjaahdyttaen 90 minuutin ajan. Kun seos oli j aahty-nyt, se suodatettiin, kuivattiin 100 °C:ssa ja sltten kiteytettiin uudelleen 1-propanolista, jolloin saatlln 3,5-5 diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiinia. Saanto 21,0 g (41 %), sp. 216 - 218 eC.
Esimerkkl 3 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorifenyyll )-1,2,4-triatsii-ni-isetionaatin valmistus 10 Natriumisetionaattlliuos (148 g/4,9 1 vetta, 1,0 M) kaadettlln IR 120 (H) -ioninvaihtajahartsia sisaltavaan kolonnlln ja eluoltlin vedelia. 3,5-diamino-6-(2,3-dikloo-rifenyyli)-1,2,4-triatsiinia (256 g, 1,0 M) liuotettiin nain saatuun isetionihappoon ja lluos suodatettiin ja 15 haihdutettiin vakuumissa. jaannOs kiteytettiin uudelleen kaupallisesta metyylispriista, jolloin saatiin 3,5-diami-no-6- (2,3-dikloorif enyyli )-1,2,4-triatsiini-isetionaattia. Saanto 273,3 g (72 %), sp. 242 °C.
Esimerkkl 4 20 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorif enyyli )-l, 2,4-triatsii- ni-isetionaatin valmistus 50 mM Amberlite IR-45 (OH) -hartsia sekoitettlin 15 mM (10 ml) isetionihapon (vesiliuos) kanssa ja nain muo-dostunut massa pakattiin kolonniin. Sitten kolonni pestiin 25 metanolilla. 0,7 g (2 mM) metanolista 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiinimesylaatti eluoltlin ko-lonnin lapi. Eluaatti kiteytettiin uudelleen kaupallisesta metyylispriista ja nain saatiin 3,5-diamino-6-(2,3-dikloo-rifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia; saanto 300 mg 30 (40 %) sp. 242 - 243 eC.
Esimerkkl 5 74,625 g (0,195 M) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorife-nyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaattia liuotettiin n. 900 ml:aan vetta, joka tayttaa BP:n asettamat vaatimukset in-35 jektiovedelle, ja laimennettiin edelleen 1 000 ml:ksi sa- 8 malla vedelia, jolloin saatiin vesiliuos, joka sisaitaa isetionaattisuolaa, joka vastaa 50 mg/ml 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiiniemasta. Tama liuos oli tonisuudeltaan hyvaksyttava.
5 Esimerkki 6 14,925 g (0,039 M) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorife-nyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia lisattiin liuokseen, jossa oli 43,8 g dekstroosimonohydraattia n. 900 ml:ssa vetta, joka tayttaa BP:n asettamat vaatimukset injektiove-10 delle, ja laimennettiin edelleen 1000 ml:ksi BP:n injek-tiovesivaatimukset tayttavaiia vedella, jolloin saatiin vesipitoinen liuos, joka sisaitaa isetionaattisuolaa 10 mg/ml 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triat- siiniemasta vastaavan maaran. Tama liuos oli tonisuudel-15 taan hyvaksyttava.
II

Claims (1)

  1. 90770 Patenttivaatimus MenetelmS terapeuttisesti kayttttkelpoisen, mahdol-lisesti kiteisessS muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-di-5 kloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistami- seksl, tunnettu siita, etta a) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-tri-atsiini saatetaan reagolmaan isetionihapon kanssa tai b) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-tri-10 atsiinisuola, joka on muu kuin lsetionaatti, saatetaan reagolmaan isetlonaattlanlonln kanssa. FOrfarande fiir framstailning av terapeutiskt an-vandbar 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-triazinise-5 tlonat, som eventuellt ar 1 kristallin form, k a η n e -t e c k n a t darav, att a) 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-trlazln brlngas att reagera med isetionsyra eller b) ett 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-tri-10 azinsalt, vilket ar något annat an isetionat, bringas att reagera med isetionatanjon.
FI872406A 1986-05-30 1987-05-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi FI90770C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868613183A GB8613183D0 (en) 1986-05-30 1986-05-30 Triazine salt
GB8613183 1986-05-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI872406A0 FI872406A0 (fi) 1987-05-29
FI872406A FI872406A (fi) 1987-12-01
FI90770B FI90770B (fi) 1993-12-15
FI90770C true FI90770C (fi) 1994-03-25

Family

ID=10598692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI872406A FI90770C (fi) 1986-05-30 1987-05-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4847249A (fi)
EP (1) EP0247892B1 (fi)
JP (1) JPH0751571B2 (fi)
KR (1) KR910002254B1 (fi)
AT (1) ATE62902T1 (fi)
AU (1) AU597982B2 (fi)
CA (1) CA1286670C (fi)
DE (1) DE3769516D1 (fi)
DK (1) DK166278C (fi)
ES (1) ES2021709B3 (fi)
FI (1) FI90770C (fi)
GB (1) GB8613183D0 (fi)
GR (1) GR3001942T3 (fi)
HU (1) HU196769B (fi)
IE (1) IE60626B1 (fi)
IL (1) IL82710A (fi)
NZ (1) NZ220497A (fi)
ZA (1) ZA873896B (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9012312D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
RU2106861C1 (ru) * 1991-01-30 1998-03-20 Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед Диспергируемые в воде таблетки, способ их получения, гранулы и диспергирующий агент для получения таблеток
GB9124807D0 (en) * 1991-11-22 1992-01-15 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9203483D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
WO1993025207A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 The Wellcome Foundation Limited Use of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine isethionate for the treatment and prevention of dependence, tolerance and sensitization of drugs
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2699078B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2700117B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens.
FR2702148B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
GB9305693D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
US5866597A (en) * 1993-03-19 1999-02-02 Glaxo Wellcome Inc. Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders
GB9306639D0 (en) * 1993-03-30 1993-05-26 Tocris Neuramin Limited Organic compounds
FR2702149B1 (fr) * 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida.
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
GB9812413D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
CZ20011949A3 (cs) * 1998-12-14 2001-09-12 Torrent Pharmacauticals Ltd Zlepšený způsob výroby 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu
DE10085384B4 (de) * 2000-01-03 2006-06-14 Rpg Life Sciences Limited Ein Verfahren für die Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin -3,5-diamin, im Allgemeinen bekannt als Lamotrigin
IL134730A (en) * 2000-02-25 2003-10-31 Chemagis Ltd Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones
US6861426B2 (en) * 2001-02-27 2005-03-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations
ATE357217T1 (de) * 2002-04-23 2007-04-15 Teva Pharma Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend lamotrigine-partikel mit definierter morphologie
HU225667B1 (en) 2002-09-20 2007-05-29 Richter Gedeon Nyrt Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
ES2209639B1 (es) 2002-10-31 2005-08-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio.
GB2395483A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Crystalline lamotrigine and its monohydrate
WO2009061513A1 (en) 2007-11-09 2009-05-14 Thar Pharmaceuticals Crystalline forms of lamotrigine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR227521A1 (es) * 1979-06-01 1982-11-15 Wellcome Found Procedimiento para la preparacion de derivados de 3,5-diamino-6-(fenil substituido)-1,2,4-triazinas e intermediario para realizar el procedimiento
EP0086502B1 (en) * 1979-08-16 1987-03-25 The Wellcome Foundation Limited Substituted aromatic triazines
EP0093186B1 (en) * 1982-05-03 1986-07-09 Richardson Vicks Limited Pharmaceutical preparation for the topical treatment of acne
GB8328757D0 (en) * 1983-10-27 1983-11-30 Wellcome Found Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE871415L (en) 1987-11-30
FI872406A (fi) 1987-12-01
AU7368487A (en) 1987-12-03
ATE62902T1 (de) 1991-05-15
JPS62289570A (ja) 1987-12-16
FI872406A0 (fi) 1987-05-29
EP0247892B1 (en) 1991-04-24
GB8613183D0 (en) 1986-07-02
DK275987D0 (da) 1987-05-29
CA1286670C (en) 1991-07-23
DK166278B (da) 1993-03-29
IL82710A0 (en) 1987-11-30
DE3769516D1 (de) 1991-05-29
DK275987A (da) 1987-12-01
DK166278C (da) 1993-08-23
FI90770B (fi) 1993-12-15
ES2021709B3 (es) 1991-11-16
ZA873896B (en) 1989-01-25
HUT45978A (en) 1988-09-28
KR910002254B1 (ko) 1991-04-08
JPH0751571B2 (ja) 1995-06-05
IL82710A (en) 1992-01-15
NZ220497A (en) 1990-05-28
US4847249A (en) 1989-07-11
AU597982B2 (en) 1990-06-14
KR870011112A (ko) 1987-12-21
IE60626B1 (en) 1994-07-27
GR3001942T3 (en) 1992-11-23
EP0247892A1 (en) 1987-12-02
HU196769B (en) 1989-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90770C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi
EP0021121B1 (en) 1,2,4-triazine derivatives, process for preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR840001707B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
CZ295618B6 (cs) Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
JP2002510320A (ja) 新規な一酸化窒素放出アミジンおよびエナミン誘導ジアゼニウムジオレート、組成物およびそれらの用途、ならびにその製造方法
HU191566B (en) Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances
FI57408C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(tetrazol-5-yl)-kromoner
JPS60178855A (ja) 新規なアミノグアニジン誘導体
WO1996020935A1 (en) Process for the preparation of lamotrigine
AU726239B2 (en) 2-phenoxyaniline derivatives
DE60216610T2 (de) Verwendung von kondensierten Pyrazolverbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck
US5912345A (en) Process for the preparation of lamotrigine
FI71319B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart vicaminsackarinat
US4560687A (en) Substituted aromatic compounds
HUT60726A (en) Process for producing 3,5-diamino-6-(4-aminochlorophenyl)-1,2,4-triazine derivatives acting on central nervous system, and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4758567A (en) 7-(4-amino-piperazinyl)- or 7-(4-chloro-piperazinyl)quinolinone and azaquinolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK152095A3 (en) Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use
US5095018A (en) 3-benzyl-1,2,4-triazolo[4,3-α] pyrazines
JPH07501817A (ja) 新規置換オキサジノイソキノリン誘導体，該誘導体を含有する医薬組成物および該誘導体の製法
GB1565767A (en) Substituted 1,2,4 - triazines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BE643853A (fi)
JPH11505240A (ja) 減量用薬剤
JPH0517449A (ja) ベンズイミダゾール誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およびその製造用中間体
JP2018517720A (ja) 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用
SI21066A2 (sl) Amlodipin fumarat

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED