DE10085384B4

DE10085384B4 - Ein Verfahren für die Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin -3,5-diamin, im Allgemeinen bekannt als Lamotrigin

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Publication number: DE10085384B4
Application number: DE10085384T
Authority: DE
Inventors: Tarur Venkatasubramanian Radhakrishnan; Thoovara Mohan Sasikumar; Anita Ranjan Srivastava
Original assignee: RPG Life Sciences Ltd
Current assignee: RPG Life Sciences Ltd
Priority date: 2000-01-03
Filing date: 2000-01-03
Publication date: 2006-06-14
Anticipated expiration: 2020-01-04
Also published as: GB2372988B; WO2001049669A1; AU763244B2; GB0214791D0; DE10085384T1; AU4428800A; US6639072B1; GB2372988A

Abstract

1) Ein Verfahren für die Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin der Formel I

Formel I im Allgemeinen als Lamotrigin bekannt, das umfasst:
a) Reduktion von 2,3-Dichlornitrobenzol der Formel IX

Formel IX In aliphatischem C₁- bis C₆-Alkanol mit Wasserstoffgas bei einem Druck von 55 bis 90 psi in Anwesenheit eines Metallkatalysators bei 27 bis 35 °C;
b) Diazotierung des resultierenden 2,3-Dichloranilins der Formel X

Formel X mit Natriumnitrit und einer Mineralsäure bei –5 bis 5 °C, gefolgt von Cyan-Diazospaltung mit einem Metallcyanid bei 65 bis 80 °C;
c) Hydrolyse des resultierenden 2,3-Dichlorbenzonitrils der Formel XI

Formel XI unter sauren oder alkalischen Bedingungen;
d) Chlorierung der resultierenden 2,3-Dichlorbenzoesäure der Formel VI

Formel VI mit einem Chlorierungsagens bei 55 bis 130 °C;
e) Cyan-Dehalogenierung des resultierenden 2,3-Dichlorbenzoylchlorids der Formel VII

Formel VII mit einem Metallcyanid in Anwesenheit eines Alkalimetalljodids unter Rückfluss in einem aprotischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre;
f) Kondensation des resultierenden 2,3-Dichlorbenzoylxyanids der...

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin der Formel I,
Formel I im Allgemeinen bekannt als Lamotrigin.
Lamotrigin, ein anti-epileptisch wirkendes Medikament, ruft seine Wirkung durch Unterdrückung von Anfällen durch Hemmung der Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern hervor. Lamotrigin bietet gegenwärtig eine lohnende Alternative zum Behandeln von Patienten, die an hartnäckigen partiellen Anfällen, gekoppelt mit sekundären, generalisierten Anfällen oder ohne diese, leiden und zeigt daher ein gutes Potential für breitere Anwendungen auf anderen Gebieten der Epilepsie-Behandlung.
Ein Verfahren zur Herstellung von Lamotrigin der Formel I umfasst die Reaktion von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-5-chlor-3-thiomethyl-1,2,4-triazin der Formel II
Formel II mit ethanolischem Ammoniak in einem abgedichteten Röhrchen bei 180 °C/250 psi Druck (PCT Publikation Nr. WO 96/20935). Dieses Verfahren ist zeitaufwendig (ca. 72 Stunden) und produziert Lamotrigin in geringer Ausbeute, infolge dessen es kommerziell nicht durchführbar ist.
Ein anderer Weg für die Synthese von Lamotrigin der Formel I umfasst eine photochemische Reaktion der Verbindung der Formel III,
Formel III wobei R = CN oder CONH₂ ist, unter Verwendung von ultravioletter oder sichtbarer Strahlung in Anwesenheit einer Base in einem Alkanol-Lösungsmittel und zusätzlichem Erwärmen, falls R = CN ist (PCT Publikation Nr. WO 96/20934). Die Herstellung der Verbindung III erfordert teure und gefährliche Reagenzien. Außerdem erfordern unerwünschte Nebenprodukte wie das desaminierte Hydroxy-Derivat von Triazin, das während der photochemischen Reaktion gebildet wird, umständliche Trennungs- und Reinigungs-Techniken, was diesen Weg dadurch langwierig macht, außerdem werden nur geringe Ausbeuten an Lamotrigin (< 10 %) erhalten. Daher ist dieses Verfahren für die Herstellung von Lamotrigin im industriellen Maßstab nicht geeignet.
Ein anderes Verfahren für die Synthese von Lamotrigin der Formel I umfasst die Zyklisierung der Schiffschen Base der Formel IV:
Formel IV unter Rückfluss in einem aliphatischen C₁- bis C₄-Alkanol in Anwesenheit oder Abwesenheit einer starken Base wie KOH (EP Patent Nr. 21121 und US Patente 4602017 und 4847249).
Die Schiffsche Base der Formel IV kann durch eine Folge von Schritten hergestellt werden, die umfasst:

(1) Reaktion von 2,3-Dichlorjodbenzol der Formel V
Formel V mit Magnesium, gefolgt durch die Reaktion der resultierenden Grignard-Verbindung mit festem Kohlendioxid,
(2) Reaktion der resultierenden 2,3-Dichlorbenzoesäure der Formel VI
Formel VI mit Thionylchlorid in einer inerten Atmosphäre wie feuchtigkeitsfreiem Stickstoffgas,
(3) Reaktion des resultierenden 2,3-Dichlorbenzoylchlorids der Formel VII
Formel VII mit einem Metallcyanid und Alkalimetalljodid wie Cu(I)CN und KJ in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie Xylol in einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff und
(4) Reaktion des resultierenden 2,3-Dichlorbenzoylcyanids der Formel VIII
Formel VIII mit Aminoguanidinbicarbonat in einem organischen Lösungsmittel wie DMSO in wässrigem, saurem Medium unter Verwendung von 8 N HNO₃. Die Reinigung des Roh-Lamotrigins der Formel I, das so durch Zyklisierung der Schiffschen Base der Formel IV erhalten wurde, wird durch Umkristallisierung aus Isopropanol (EP Patente Nr. 59987 und 21121 und US Patente Nr. 4602017 und 3637688) durchgeführt.

Die Bildung von 2,3-Dichlorbenzoesäure der Formel VI für die Herstellung der Schiffschen Base der Formel IV mittels des genannten Reaktionswegs erfordert ein trockenes Milieu, wodurch das Verfahren schwierig wird. Diese Reaktionen, die zu der Schiffschen Base der Formel IV führen, verwenden ebenfalls teure und gefährliche Reagenzien wie DMSO in großen Mengen und Xylol. Die Umwandlung von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid zu 2,3-Dichlorbenzoylcyanid dauert 96 Stunden, wodurch das vollständige Verfahren für die Synthese der Schiffschen Base aus 2,3-Dichlorbenzoylchlorid sich als zeitaufwendig erweist (ca. 7,5 bis 10 Tage). Dieser Weg erzeugt außerdem niedrige Ausbeuten an Lamotrigin (ca. 10 %). Daher ist dieses Verfahren zur Herstellung von Lamotrigin im industriellen Maßstab ungeeignet. Die Schiffsche Base der Formel IV kann auch durch Reaktion von 2,3-Dichlorbenzoylcyanid der Formel VIII mit Aminoguanidinbicarbonat in Anwesenheit von Acetonitril und verdünnter, wässriger Schwefelsäure hergestellt werden (US Patent Nr. 4847249). Es wird berichtet, dass durch diesen Weg der Synthese der Schiffschen Base eine geringe Ausbeute an Lamotrigin erhalten wird.
Da Lamotrigin als eines der aussichtsreichen Anti-Epileptika und Anti-Convulsativa zur Behandlung von ZNS-Störungen in Erscheinung tritt, gewinnt seine kommerzielle Produktion an Bedeutung. Trotz der verschiedenen bekannten Wege für die Synthese von Lamotrigin besteht weiterhin Bedarf für einen Weg, der sicher, gut durchführbar, effizient, ökonomisch und weniger zeitaufwendig ist.
Ein Erfindungsgegenstand besteht darin, ein Verfahren für die Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin der Formel I, im Allgemei nen als Lamotrigin bekannt, bereitzustellen, das sicher und gut durchführbar ist.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand besteht darin, ein Verfahren für die Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin der Formel I, im Allgemeinen als Lamotrigin bekannt, bereitzustellen, das weniger zeitaufwendig ist.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand besteht darin, ein Verfahren für die Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin der Formel I, im Allgemeinen als Lamotrigin bekannt, bereitzustellen, das effizient und ökonomisch ist.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand besteht darin, ein Verfahren für die Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin der Formel I, im Allgemeinen als Lamotrigin bekannt, bereitzustellen, das für die Herstellung im industriellen Maßstab geeignet ist.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin der Formel I,
Formel I im Allgemeinen als Lamotrigin bekannt, bereitgestellt, das umfasst:

a) Reduktion von 2,3-Dichlornitrobenzol der Formel IX
Formel IX in aliphatischem C₁- bis C₄-Alkanol mit Wasserstoffgas bei einem Druck von 55 bis 90 psi [3,8 bis 6,2 bar] in Anwesenheit eines Metallkatalysators bei 7 bis 35 °C;
b) Diazotierung des resultierenden 2,3-Dichloranilins der Formel X
Formel X mit Natriumnitrit und einer Mineralsäure bei –5 bis 5 °C, gefolgt durch Cyan-Diazospaltung mit einem Metallcyanid bei 65 bis 80 °C;
c) Hydrolyse des resultierenden 2,3-Dichlorbenzonitrils der Formel XI
Formel XI unter sauren oder alkalischen Bedingungen;
d) Chlorierung des resultierenden 2,3-Dichlorbenzoesäure der Formel VI
Formel VI mit einem Chlorierungs-Agens bei 55 bis 130 °C;
e) Cyan-Dehalogenierung des resultierenden 2,3-Dichlorbenzoylchlorids der Formel VII
Formel VII mit einem Metallcyanid in Anwesenheit eines Alkalimetalljodids im Rückfluss in einem apro tischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre;
f) Kondensation des resultierenden 2,3-Dichlorbenzoylcyanids der Formel VIII
Formel VIII mit Aminoguanidinbicarbonat in einem organischen Lösungsmittel unter sauren Bedingungen in Anwesenheit eines Katalysators bei 90° bis 125 °C, gefolgt von in situ-Zyklisierung der resultierenden Schiffschen Base der Formel IV
Formel IV unter Rückfluss in einem aliphatischen Alkanol in Anwesenheit einer Base; und
g) Reinigung des resultierenden Roh-Lamotrigins der Formel I
Formel I durch ein bekanntes Verfahren wie Umkristallisierung aus einem aliphatischen Alkanol oder chromatographische Trennung.

Die Reduktion von 2,3-Dichlornitrobenzol kann vorzugsweise durch Lösung von 2,3-Dichlornitrobenzol in Methanol durchgeführt werden. Der Druck des Wasserstoffgases kann vorzugsweise 50 bis 70 psi [3,5 bis 4,8 bar] betragen, besonders bevorzugt 80 psi [5,5 bar], und die Temperatur für die Reduktion kann vorzugsweise 30 °C sein. Die in der Reduktionsreaktion verwendeten Metallkatalysatoren können Nickel, Raney-Nickel, Platinoxid, Rhodium-Platinoxid, Palladiumschwarz oder Palladiumsalze, vorzugsweise Raney-Nickel, sein. Ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie NaOH, KOH, Ca(OH)₂ oder Mg(OH)₂ kann fakultativ in der Reduktionsreaktion eingesetzt werden.
Für die Diazotierung von 2,3-Dichloranilin können Mineralsäuren wie HCl oder H₂SO₄, vorzugsweise H₂SO₄, verwendet werden. Die Diazotierung kann vorzugsweise bei 0 °C durchgeführt werden. Der Überschuss an Natriumnitrit kann fakultativ unter Verwendung von Agenzien wie Harnstoff, Sulfaminsäure oder einer kleinen Menge von in Säure gelöstem primärem Amin abgebaut werden.
Die Cyan-Diazospaltungsreaktion kann unter Verwendung von Cyaniden wie NaCN, KCN oder Cu(I)CN oder einem Gemisch davon durchgeführt werden. Vorzugsweise kann ein Gemisch aus Cu(I)CN und NaCN verwendet werden. Die Cyan-Diazospaltung kann vorzugsweise bei 65 °C durchgeführt werden. Ein Überschuss an Cyanid kann fakultativ unter Verwendung von Natriumhypochloritlösung abgebaut werden. Ein PhasentransferKatalysator wie Kronenether oder ein quaternäres Ammoniumsalz in Anwesenheit eines Nickel-Katalysators kann während der Cyan- Diazospaltungsreaktion fakultativ eingesetzt werden.
Die alkalische Hydrolyse von 2,3-Dichlorbenzonitril kann unter Verwendung von NaOH oder KOH in Anwesenheit eines aliphatischen Alkanols wie Methanol oder Ethanol durchgeführt werden. Vorzugsweise kann methanolisches NaOH bei Rückflusstemperaturen eingesetzt werden. Die nicht-umgesetzte Cyanverbindung kann unter Verwendung von Toluol, Ethylacetat oder einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat, vorzugsweise Toluol, extrahiert werden. Mineralsäuren wie H₂SO₄ oder HCl können für die Säurehydrolyse verwendet werden.
2,3-Dichlorbenzoesäure kann unter Verwendung von SOCl₂, PCl₃ oder PCl₅ chloriert werden. Vorzugsweise wird SOCl₂ bei 80 °C eingesetzt.
Die Cyan-Dehalogenierungsreaktion von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid wird unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Das verwendete Metallcyanid kann Cu(I)CN, NaCN, KCN oder ein Gemisch aus Cu(I)CN und NaCN sein. Das Alkalimetalljodid kann NaJ oder KJ sein. Vorzugsweise kann Cu(I)CN in Anwesenheit von KJ verwendet werden. Das aprotische Lösungs-mittel für die Reaktion kann Monochlorbenzol, Xylol oder jedes andere aprotische Lösungsmittel sein, vorzugsweise Monochlorbenzol.
Die Kondensation von 2,3-Dichlorbenzoylcyanid mit Aminoguanidinbicarbonat wird in Gegenwart eines Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure oder eines Lewis-Säure-Katalysators wie AlCl₃, TiCl₄, FeCl₃, ZnCl₂, ZrCl₄ oder irgendeiner protonierten Säure wie HCl oder H₂SO₄ in einem organischen Lösungs-mittel wie Toluol oder Ethylbenzol in einem sauren Medium unter Verwendung von HCl, HNO₃ oder H₂SO₄ durchgeführt. Vorzugsweise können Toluol und H₂SO₄ mit p-Toluolsulfonsäure bei 100 bis 120 °C verwendet werden. In situ-Zyklisierung der Schiffschen Base kann in einem aliphatischen Alkanol wie Methanol mit einer starken Base wie NaOH, KOH oder NaOMe durchgeführt werden. Vorzugsweise können Methanol und NaOMe eingesetzt werden. Für die Umkristallisierung von Roh-Lamotrigin kann ein aliphatisches Alkanol wie Isopropanol, Ethanol oder Methanol, vorzugsweise Methanol, verwendet werden.
Pharmazeutisch verträgliche, saure Additionssalze von Lamotrigin der Formel I können durch Behandlung von Lamotrigin der Formel I mit Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure hergestellt werden.
Erfindungsgemäß wird ein neuer Weg bei der Herstellung von Lamotrigin der Formel I angewendet. Das Substrat für die Herstellung davon, nämlich 2,3-Dichlornitrobenzol, und auch anderer Reagenzien des Erfindungsverfahrens sind sicher, preiswert und leicht erhältlich, so dass der aus dem Stand der Technik berichtete Einsatz von gefährlichen und teuren Reagenzien vermieden wird. Die zur 2,3-Dichlorbenzoesäure führenden Reaktionen müssen nicht in einem trockenen Milieu durchgeführt werden. Auch die Chlorierung von 2,3-Dichlorbenzoesäure wird günstig in einer nicht-inerten Atmosphäre durchgeführt, ohne die Effizienz des Verfahrens zu beeinflussen. Der Einsatz des Katalysators während der Reduktion von 2,3-Dichlornitrobenzol bei Raumtemperatur läuft ohne Dehalogenierung ab, so dass sich dadurch eine erhöhte Ausbeute und Reinheit des 2,3-Dichloranilins ergibt. Auch die anderen Intermediate des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in guter Ausbeute und Reinheit erhalten. Die Umwandlung von 2,3-Dichlorbenzoylchlorids zu 2,3-Dichlorbenzoylcyanids erfordert ungefähr 6 Stunden gegenüber 96 Stunden, wie von einem Verfahren aus dem Stand der Technik berichtet wird. Genauso ist die Herstellung der Schiffschen Base aus 2,3- Dichlorbenzoylchlorid und weitere in situ-Zyklisierung der Schiffschen Base zu Lamotrigin ebenfalls weniger zeitaufwendig (8 Std.) gegenüber 7,5 bis 10 Tagen, um die Schiffsche Base herzustellen, wie von Verfahren aus dem Stand der Technik berichtet wird. Daher ist das Erfindungsverfahren weniger zeitaufwendig und ökonomisch. Das Erfindungs-verfahren ergibt eine Ausbeute von 23 % an Lamotrigin (ausgehend von 2,3-Dichlornitro-benzol) gegenüber einem mageren Ertrag von 10 % (ausgehend von 2,3-Dichlorjodbenzol), wie aus dem Stand der Technik berichtet wird. Lamotrigin wird durch unsere Erfindung außerdem mit einer exzellenten Reinheit von 99,67 % (HPLC) nach Umkristallisierung erhalten. Das Erfindungsverfahren ist daher effizient und ökonomisch und auch für die Herstellung im industriellen Maßstab geeignet.
Das folgende experimentelle Beispiel illustriert die Erfindung, beschränkt aber nicht deren Umfang.
Herstellung von 2,3-Dichloranilin (C₆H₃Cl₂NH₂):
2,3-Dichlornitrobenzol (800 g, 4,17 mol) wurde in Methanol (5,6 l) gelöst und in einen Autoklaven geladen. Raney-Nickel (80 g, 10 % w/w) wurde zu der Lösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Std. bei 80 psi [5,5 bar] bei 30 °C hydriert und durch Cellit gefiltert. Das Methanol wurde abdestilliert, um 2,3-Dichloranilin (C₆H₃Cl₂NH₂) zu erhalten,

Ertrag = 656 g
Reinheit = 98
(analysiert mittels Gaschromatographie)

Herstellung von 2,3-Dichlorbenzonitril (C₆H₃Cl₂CN):
Konz. H₂SO₄ (1,365 l) und Wasser (4,5 l) wurden in einen geeigneten Rundkolben gefüllt und die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt. 2,3-Dichloranilin (650 g, 4,012 mol) wurde zu der vorstehenden Lösung hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und bei 0°C gehalten. Eine gesättigte Lösung von Natriumnitrit (332,22 g, 4,815 mol) wurde tropfenweise zu der Reaktion hinzugegeben, während die Temperatur unter 5 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 bis 5 °C gerührt und mit Natriumhydroxid bei 0 bis 5 °C neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde tropfenweise zu der Cyanidlösung [Cyanidlösung erhalten durch Mischen von Cu(I)CN (365 g, 4,10 mol), NaCN (340 g, 6,93 mol) und Wasser (1,0 l)] bei 65 °C unter heftigem Umrühren für eine Dauer von 15 min hinzugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 70 °C erwärmt und weitere 15 min gerührt. Das so gebildete 2,3-Dichlorbenzonitril wurde unter Verwendung von Ethylacetat (2,0 l) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und abgetrieben, um eine halb-feste Masse von 2,3-Dichlorbenzonitril C₆H₃Cl₂CN zu erhalten.

Ertrag = 650 g
Reinheit = 92
(analysiert mittels Gaschromatographie)

Herstellung von 2,3-Dichlorbenzoesäure (C₆H₃Cl₂CooH):
Natriumhydroxid (168,0 g, 4,2 mol, 1,2 Äqv.) wurde in einem Gemisch gelöst, das Methanol (1,08 l) und Wasser (600 ml) enthielt und das bei 5 bis 10 °C gehalten wurde. Diese Lösung wurde dann zu einem 2,3-Dichlorbenzonitril (602,0 g, 3,5 mol) enthaltenden Kolben hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Std. unter Rückfluss erhitzt und dabei ein langsamer Strom von Luftblasen in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Methanol wurde abdestilliert und Wasser (1,0 l) wurde dem Reaktionsgemisch hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (2 × 500 ml) extrahiert. Die Toluolfraktion, welche die nicht-umgesetzte Cyan-Verbindung enthielt, wurde konzentriert und wiederverwertet. Der wässrige Teil wurde mit konz. HCl (32 %, 800 ml) behandelt, um ein weißes, festes Präzipitat von 2,3-Dichlorbenzoesäure (C₆H₃Cl₂COOH) zu erhalten, das gefiltert und getrocknet wurde.

Ertrag = 500 g
Reinheit = 97
(analysiert mittels HPLC)

Herstellung von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid (C₆H₃Cl₂COCl):
2,3-Dichlorbenzoesäure (500 g, 2,618 mol) wurden in einen vierhalsigen 2 l-Rundkolben gefüllt, der Thionylchlorid (623 g, 5,235 mol) enthielt, und 1 h bei 80 °C erhitzt, um 2,3-Dichlorbenzoylchlorid (C₆H₃Cl₂COCl) nach Entfernung des Überschusses an Thionylchlorid zu ergeben.

Ertrag = 500 g
Reinheit = 98
(analysiert mittels Gaschromatographie)

Herstellung von 2,3-Dichlorbenzoylcyanid (C₆H₃Cl₂COCN):
Kupfercyanid (215 g, 2,4 mol), Kaliumjodid (199 g, 1,2 mol) und Monochlorbenzol (1,0 l) wurden zu einem vierhalsigen 3 l-Rundkolben hinzugegeben, der 2,3-Dichlorbenzoylchlorid (500 g, 2,392 mol) enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt, so dass es unter Rückfluss in einer Stickstoffhülle und 6 Std. bei 132 bis 135 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann gefiltert und das Monochlorbenzol abdestilliert, um 2,3-Dichlorbenzoylcyanid zu erhalten.

Ertrag = 470 g
Reinheit = 97
(analysiert mittels Gaschromatographie)

Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin (C₉H₇Cl₂N₅):
Aminoguanidinbicarbonat (136 g, 1,0 mol) und Toluol wurden in einen vierhalsigen 3 l-Rundkolben gefüllt. Zu diesem Brei wurde konz. Schwefelsäure (98 g, 1,0 mol) in einem langsamen Strom und p-Tolouolsulfonsäure (25 g) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und auf 110 °C erhitzt. Wasser wurde durch Azeotropdestillation aus dem Gemisch entfernt und das Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C gekühlt. Dazu wurde 2,3-Dichlorbenzoylcyanid (100 g, 0,5 mol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 3,5 Std. unter Rückfluss gehalten. Toluol wurde vollständig entfernt und das Reaktionsgemisch auf 25 °C gekühlt. Dazu wurde Natriummethoxid (500 g) (Lösung in Methanol 25 % w/w) hinzugegeben und 3 Std. unter Rückfluss gehalten. Methanol wurde vollständig entfernt und das Reaktionsgemisch wurde auf 20 °C gekühlt. Wasser (400 ml) wurden dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und 1 Std. bei 20 bis 25 °C gerührt. Die präzipitierte Festsubstanz wurde gefiltert und mit Wasser gewaschen bis sie frei von Base war, um Roh-6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin (C₉H₇Cl₂N₅) zu ergeben.

Ertrag = 72 g
Reinheit = 94
(analysiert mittels HPLC)

Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, um reines 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin (C₉H₇Cl₂N₅) zu ergeben.

Ertrag = 64 g
Reinheit = 99,7
(analysiert mittels HPLC)

Claims

Formel VII mit einem Metallcyanid in Anwesenheit eines Alkalimetalljodids unter Rückfluss in einem aprotischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre; f) Kondensation des resultierenden 2,3-Dichlorbenzoylxyanids der Formel VIII

Formel VIII mit Aminoguanidinbicarbonat in einem organischen Lösungsmittel unter sauren Bedingungen in Anwesenheit eines Katalysators bei 90 bis 125 °C, gefolgt durch in situ-Zyklisierung der resultierenden Schiffschen Base der Formel IV

Formel IV unter Rückfluss in einem aliphatischen Alkanol in Anwesenheit einer Base; und g) Reinigung des resultierenden Roh-Lamotrigins der Formel I

Formel I durch ein bekanntes Verfahren wie Umkristallisierung aus einem aliphatischen Alkanol oder chromatographische Trennung.

Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reduktion des 2,3-Dichlornitrobenzols in Methanol unter Verwendung von Wasserstoffgas bei einem Druck von 80 psi in Anwesenheit von Raney-Nickel bei 30 °C durchgeführt wird.

Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Diazotierung von 2,3-Dichloranilin unter Ver wendung von Natriumnitrit und H₂SO₄ bei 0 °C durchgeführt wird.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Cyano-Diazospaltung unter Verwendung eines Gemisches aus Cu(I)CN und NaCN bei 65 °C durchgeführt wird.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Hydrolyse des 2,3-Dichlorbenzonitrils unter Rückfluss mit methanolischem NaOH durchgeführt wird.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Chlorierung von 2,3-Dichlorbenzoesäure mit SOCl₂ bei 80 °C durchgeführt wird.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Cyan-Dehalogenierung von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid mit Cu(I)CN und KJ in Monochlorbenzol unter Stickstoffatmosphäre bei 132 bis 135 °C durchgeführt wird.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei 2,3-Dichlorbenzoylcyanid mit Aminoguanidinbicarbonat in Toluol in Anwesenheit von Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure bei 100 bis 120 °C kondensiert wird.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die in situ-Zyklisierung der Schiffschen Base in Methanol in Anwesenheit von NaOMe durchgeführt wird.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Roh-Lamotrigin durch Umkristallisierung aus Methanol gereinigt wird.