CN106083753B - 一种改进的拉莫三嗪合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改进的拉莫三嗪合成工艺，包括以下步骤：（1）2,3‑二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加2,3‑二氯苯甲酸、氯化亚砜，反应完成减压蒸净氯化亚砜，投加氰化亚铜，反应完成后滤除固体，得2,3‑二氯苯甲酰氰溶液；（2）缩合物制备：于反应器中加入氨基胍碳酸盐及共沸剂，滴加浓硫酸，蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，减压抽干后加入步骤1得到的2,3‑二氯苯甲酰氰溶液，反应完成后降至室温，抽滤，得缩合物；（3）环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入液碱，反应后析晶、过滤、洗涤、烘干得拉莫三嗪。本发明可显著提高产物拉莫三嗪的品质及收率，收率达90%以上。

Description

一种改进的拉莫三嗪合成工艺
技术领域
本发明涉及医药合成工艺领域，具体涉及一种改进的拉莫三嗪合成工艺。
背景技术
拉莫三嗪，学名3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪，是一种新型的特效癫痫药。临床证明，在相同剂量下，该药被确认为不具有镇静剂作用，与传统抗癫痫药相比，其不良反应发生率和严重程度均明显下降，且该药作为新一代的特效抗癫痫药，不仅具有确切、广谱的抗痫作用，而且低毒、易耐受、副作用小。其结构式如下：
公开号为CN 102766104的专利公开了一种拉莫三嗪的合成方法，该法采用2-(2,3-二氯苯基)-2-(胍亚氨基)乙腈环化生成拉莫三嗪，本发明操作简单、环保，但原料2-(2,3-二氯苯基)-2-(胍亚氨基)乙腈成本极高，难以实现工业化。
目前，国内外拉莫三嗪常规合成工艺如下：
从2,3-二氯苯甲酸开始，与亚硫酰氯反应生成2,3-二氯苯甲酰氯；
将2,3-二氯苯甲酰氯与氰化亚铜反应生成2,3-二氯苯甲酰氰；
2,3-二氯苯甲酰氰与碳酸氢氨基胍盐反应后，再经关环得目标产物拉莫三嗪。但此工艺过程中，氨基羰基缩合，会生成一分子水，碳酸氢氨基胍盐中和，也会生成一分子水，无机酸溶液带入部分水，导致水带入到反应体系中，严重影响产物拉莫三嗪的收率，因此提高该步反应收率将会极具经济前景。
本发明在此工艺的基础上，在缩合物制备的过程中，通过加入共沸剂，带走体系中的水分，从而大大提高产物拉莫三嗪的品质及收率，收率达90％以上。
发明内容
本发明提供了一种改进的拉莫三嗪合成工艺，通过引入共沸剂，带出体系中的水分，从而显著提高产物拉莫三嗪的品质及收率。
一种改进的拉莫三嗪合成工艺，包括以下步骤：
(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加2,3-二氯苯甲酸、氯化亚砜，反应4～8h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加氰化亚铜，升温至155～165℃，反应4～8h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；
(2)缩合物制备：于反应器中加入氨基胍碳酸盐及共沸剂，搅拌滴加浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于75～85℃搅拌减压抽干；加入步骤(1)得到的2,3-二氯苯甲酰氰溶液，升温至75～85℃反应2～4h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；
(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入液碱，升温至60～70℃反应2～4h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得产物拉莫三嗪。
作为优选，步骤1中，各物质投加量之比：w2,3-二氯苯甲酸：w氯化亚砜：w氰化亚铜＝1:0.5～4.0:0.48～1.0。进一步优选，各物质投加量之比：w2,3-二氯苯甲酸：w氯化亚砜：w氰化亚铜＝1:0.8～3.3:0.5～0.7。
此常规工艺过程中，氨基羰基缩合，会生成一分子水，氨基胍碳酸盐中和，也会生成一分子水，无机酸溶液带入部分水，导致水带入到反应体系中，严重影响产物拉莫三嗪的品质及收率，本发明在此工艺的基础上，通过引入共沸剂，带走体系中的水分，从而显著提高产物拉莫三嗪的品质及收率。
作为优选，步骤2中，共沸剂选择甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、异丙醇、异戊醇、二氯乙烷、乙酸乙酯、环己烷或石油醚中的一种。
作为优选，以2,3-二氯苯甲酸质量为基准，共沸剂用量为2～8mL/g，进一步优选，以2,3-二氯苯甲酸质量为基准，共沸剂用量为3～6mL/g。
作为优选，步骤2中，以2,3-二氯苯甲酸质量为基准，w2,3-二氯苯甲酸：w氨基胍碳酸盐：w浓硫酸＝1:0.7～2.0:0.5～1.5。减少浓硫酸用量，可减少水分的带入。因此进一步优选，各物质投加量之比：w2,3-二氯苯甲酸：w氨基胍碳酸盐：w浓硫酸＝1:0.7～1.5:0.52～1.0。
作为优选，步骤3中，液碱中NaOH质量含量为25～35％，投加量为w2,3-二氯苯甲酸：w液碱＝1:0.7～3.5。进一步优选，投加量之比为：w2,3-二氯苯甲酸：w液碱＝1:0.7～3.0。
本发明通过共沸剂带出体系中的水分，显著提高了产物拉莫三嗪的品质及收率，通过此改进工艺得到的拉莫三嗪收率达90％以上。
具体实施方式
本发明通过以下实施例来进一步阐释本发明改进工艺的优势。
实施例1
一种改进的拉莫三嗪合成工艺，具体实施步骤如下：
(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于500ml四口瓶中投加50g 2,3-二氯苯甲酸、50g氯化亚砜，反应6h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加30g氰化亚铜，小心升温至160℃，反应6h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；
(2)缩合物制备：于反应器中加入40g氨基胍碳酸盐及200ml甲醇(共沸剂)，搅拌滴加30g浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80℃搅拌减压抽干。加入步骤(1)得到的2,3-二氯苯甲酰氰溶液，升温至80℃反应3h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；
(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入50g 30％液碱，升温至65℃反应3h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得65g拉莫三嗪，收率为97.0％。
对比例1
与实施例1相比，其它条件不变，步骤(2)中不添加共沸剂，最终得到28g拉莫三嗪，收率仅为41.8％。
对比例2
与实施例1相比，其它条件不变，步骤(2)中共沸剂采用200ml二甲苯，最终得到61g拉莫三嗪，收率为91.0％。
对比例3
与实施例1相比，其它条件不变，步骤(2)中共沸剂采用250ml石油醚，最终得到62.5g拉莫三嗪，收率为93.3％。
实施例2
一种改进的拉莫三嗪合成工艺，具体实施步骤如下：
(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加500g 2,3-二氯苯甲酸、500g氯化亚砜，反应6h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加30g氰化亚铜，小心升温至160℃，反应6h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；
(2)缩合物制备：于反应器中加入400g氨基胍碳酸盐及2L甲醇，搅拌滴加300g浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80℃搅拌减压抽干。加入步骤(1)得到的2,3-二氯苯甲酰氰溶液，升温至80℃反应3h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；
(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入500g 30％液碱，升温至65℃反应3h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得638g拉莫三嗪，收率为95.2％。
由实施例1与实施例2可知，反应放大后，采用本发明改进的拉莫三嗪合成工艺，产物拉莫三嗪的收率仍大于90％。
实施例3
一种改进的拉莫三嗪合成工艺，具体实施步骤如下：
(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加1kg 2,3-二氯苯甲酸、0.5kg氯化亚砜，反应7h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加0.5kg氰化亚铜，小心升温至160℃，反应6h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；
(2)缩合物制备：于反应器中加入0.8kg氨基胍碳酸盐及3.5L甲苯，搅拌滴加0.6kg浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80℃搅拌减压抽干。加入步骤(1)得到的2,3二氯苯甲酰氰溶液，升温至80℃反应4h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；
(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入0.7kg 30％液碱，升温至65℃反应3h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得1.25kg拉莫三嗪，收率为93.3％。

Claims (3)

1.一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加50g 2,3-二氯苯甲酸、50g氯化亚砜，反应6h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加30g氰化亚铜，小心升温至160℃，反应6h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；
(2)缩合物制备：于反应器中加入40g氨基胍碳酸盐及200ml甲醇，搅拌滴加30g浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80℃搅拌减压抽干；加入步骤(1)得到的2,3-二氯苯甲酰氰溶液，升温至80℃反应3h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；
(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入50g 30％液碱，升温至65℃反应3h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得拉莫三嗪。
2.一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加500g 2,3-二氯苯甲酸、500g氯化亚砜，反应6h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加30g氰化亚铜，小心升温至160℃，反应6h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；
(2)缩合物制备：于反应器中加入400g氨基胍碳酸盐及2L甲醇，搅拌滴加300g浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80℃搅拌减压抽干；加入步骤(1)得到的2,3-二氯苯甲酰氰溶液，升温至80℃反应3h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；
(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入500g 30％液碱，升温至65℃反应3h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得拉莫三嗪。
3.一种改进的拉莫三嗪合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2,3-二氯苯甲酰氰合成：于反应器中投加1kg 2,3-二氯苯甲酸、0.5kg氯化亚砜，反应7h至终点，减压蒸净氯化亚砜，然后投加0.5kg氰化亚铜，小心升温至160℃，反应6h至反应终点，滤除固体，得2,3-二氯苯甲酰氰溶液；
(2)缩合物制备：于反应器中加入0.8kg氨基胍碳酸盐及3.5L甲苯，搅拌滴加0.6kg浓硫酸，滴加完成蒸出共沸剂，并带出水，抽滤，固体进反应瓶，于80℃搅拌减压抽干；加入步骤(1)得到的2,3二氯苯甲酰氰溶液，升温至80℃反应4h至反应终点，降至室温，抽滤，得白色砂状颗粒；
(3)环合物制备：步骤2得到的缩合物中加入0.7kg 30％液碱，升温至65℃反应3h，降温、析晶、过滤、洗涤、烘干得拉莫三嗪。
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