CN101506178A - 制备拉莫三嗪的方法 - Google Patents

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CN101506178A CNA2007800300108A CN200780030010A CN101506178A CN 101506178 A CN101506178 A CN 101506178A CN A2007800300108 A CNA2007800300108 A CN A2007800300108A CN 200780030010 A CN200780030010 A CN 200780030010A CN 101506178 A CN101506178 A CN 101506178A
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Abstract

本发明提供一种用于制备拉莫三嗪(lamotrigine)及其中间体的新方法。

Description

制备拉莫三嗪的方法
本发明涉及一种用于制备拉莫三嗪(lamotrigine)及其中间体的新颖方法。
式(I)的拉莫三嗪(3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪)为用于治疗中枢神经系统(CNS)病症的药物，特别用于治疗癫痫症(参见EP 0021121 A)。
Figure A200780030010D00121
因为拉莫三嗪现为治疗CNS病症最成功的抗癫痫及抗痉挛剂之一，所以认为其商业生产更具意义。虽然在所属技术领域中已知各种制备拉莫三嗪的方法，但是仍然需要更有效且对环境更有利的方法，特别是与废水的产生有关。增加效率在关于产量与减少总加工时间及加工操作次数方面也是合适的。
现有技术已经设计了一种合成方式，其基本上可如下所概述；特别地，中间体缩合步骤已证实与产量及缓慢的反应速度有关的关键所在(参见WO2004/039767)：
Figure A200780030010D00122
2，3-二氯苯甲酰氰在水的存在下可轻易地水解成2，3-二氯苯甲酸，其对于在使用氨基胍的缩合步骤中与在其本身的合成中所使用的溶剂系统及化学强加限制。在WO 00/35888及WO 01/49669中所述的方法皆在有机溶剂系统中使用至少化学计量的氰化铜，而产生大量含铜废弃物，从废弃物处理的观点而言，其为工业法的主要缺点。
本发明的目的在于设计另一种用于合成拉莫三嗪的改进方法，以避免现有技术的缺点。该目的通过如独立权利要求中所拟定的方法达成。
根据本发明，其设计一种制备下式化合物或其盐的方法，
Figure A200780030010D00131
该方法包含下列步骤：
(a)将氨基胍碳酸氢盐及选自由三氧化硫、发烟硫酸、焦硫酸、可溶性焦硫酸盐及五氧化二磷所组成的组的脱水剂加入第一极性溶剂或溶剂混合物中；
(b)根据需要移除至少一部分该第一极性溶剂或溶剂混合物；
(c)加入下式的2，3-二氯苯甲酰氰：
Figure A200780030010D00132
以及在含有选自由烷烃-、芳烃-、芳烷烃-或烷基芳烃-磺酸所组成的组的有机磺酸的第二极性溶剂或溶剂混合物中使其反应，得到下式化合物：
Figure A200780030010D00141
根据需要为其硫酸盐、磷酸盐、多磷酸盐、四偏磷酸盐或硫酸氢盐的形式；及
(d)将化合物II在碱的存在下在第三极性有机溶剂或溶剂混合物中环化，获得化合物I或其盐。
在反应步骤(a)中，优选加入以每当量氨基胍碳酸氢盐计至少0.5当量该脱水剂，更优选1至1.5当量该脱水剂。
在反应步骤(d)中，化合物II优选在含水氢氧化物的存在下环化，更优选在含水碱金属氢氧化物的存在下，尤其优选在含水氢氧化钠的存在下。
根据本发明，惊讶地发现在过量无水有机磺酸，如甲磺酸的持续存在下，于加入缩合反应的第二原料(式III的2，3-二氯苯甲酰氰)之前，先将作为强且不可逆的化学脱水剂的三氧化硫(SO3)或五氧化二磷加入氨基胍碳酸氢盐中为必要的，并足以增加产量且同时大为减少缩合的反应时间。
根据本发明，所加入的三氧化硫可在碳酸氢盐原料的溶解过程中被立即地消耗，其首先只是缓慢地溶解，经由放出的二氧化碳汲取。本发明以该方式首次设计一种有效的缩合法，直接从氨基胍碳酸氢盐开始与式III的2，3-二氯苯甲酰氰进行缩合反应。
根据本发明，虽然使用本质上纯的液体三氧化硫是极佳的，但是也有可能使用发烟硫酸(溶解在浓缩硫酸中的三氧化硫)或焦硫酸(H2S2O7)作为三氧化硫的来源。根据需要使用具有可溶于本发明适合的第一极性溶剂，例如二氧化硫(SO2)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的金属焦硫酸盐形式的焦硫酸。
五氧化二磷也可用作适合于本发明的脱水剂。适合于本发明的脱水剂，即使使用以每当量氨基胍碳酸氢盐计略超过1当量的该脱水剂，也不会清除溶解的氨基胍原料。
第一及第二极性溶剂优选为极性非质子性有机溶剂或溶剂混合物或二氧化硫，更优选为水混溶性的极性非质子性有机溶剂或溶剂混合物或二氧化硫，尤其优选地选自由环丁砜(四氢噻吩-1，1-二氧化物)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二氧化硫、二甲基亚砜及乙腈所组成的组。以每当量氨基胍原料计，存在优选至少3、更优选至少7、尤其优选至少9当量的有机磺酸或该有机磺酸的混合物。磺酸或磺酸的混合物优选是本质上无水的。较佳地，第一极性溶剂或溶剂混合物也包含由烷烃-、芳烃-、芳烷烃-或烷基芳烃磺酸所组成的组的有机磺酸。实例为甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、对甲苯磺酸及苯磺酸。更佳地，有机磺酸为C1至C3烷烃磺酸。尤其优选地，有机磺酸为甲磺酸。
根据本发明，极性溶剂也包括该有机磺酸。有机磺酸可构成在反应步骤(c)和/或(a)中所使用的唯一溶剂。有机磺酸的存在为反应步骤(c)(缩合反应)不可或缺的。关于溶解氨基胍碳酸氢盐的反应步骤(a)，有机磺酸的存在为较佳的具体实例。
氨基胍碳酸氢盐的溶解可在本发明的任何极性溶剂中进行，优选在乙腈或二氧化硫中，更优选在乙腈中，尤其优选在脱水剂的存在下。为了避免在反应步骤(c)中加入有机磺酸时的稀释效果，故可将溶剂在根据需要的中间步骤(b)中以标准的蒸发技术移除。
第一极性溶剂或溶剂混合物优选也包含如步骤(c)所定义的有机磺酸，更优选其为相同的有机磺酸。优选第二极性溶剂为该有机磺酸本身，更优选第一及第二极性溶剂二者为相同的有机磺酸，其意指优选至少在步骤(c)中，更优选在步骤(a)及(c)二者中，反应混合物不含任何额外的溶剂。根据本发明的方法的尤其优选的具体实例为一具体实施例，其中有机磺酸为步骤(a)及(c)中唯一的溶剂或反应介质且可省略根据需要的溶剂移除步骤(b)。
环化步骤(d)优选在第三极性非质子性有机溶剂或溶剂混合物中进行，更优选在乙腈的存在下，进一步优选在至少50％(v/v)乙腈中，尤其优选在至少80％(v/v)乙腈中，优选在含水氢氧化物的存在下进行，更优选在含水碱金属氢氧化物的存在下，尤其优选在含水氢氧化钠的存在下。
在反应步骤(c)更佳的具体实例中，式II中间体通过将水加入反应混合物中及接着将式II化合物或其盐沉淀而被分离。通过该方法可由过滤或离心获得成为其盐沉淀物形式的式II化合物固体，优选具有其硫酸盐沉淀物形式。该(实质上湿的)盐沉淀物优选可直接用作环化步骤(d)的原料，而不用任何额外干燥。
缩合步骤(c)的反应温度优选在25至60℃的范围内。环化步骤(d)可在宽的温度范围内进行，优选从5至200℃。环化用的能量可通过加热或通过照射(典型为UV或微波照射)或通过这些组合来供应。
进一步改良的设计可制备2，3-二氯苯甲酰氰(式III)，避免使用大量的铜盐，使得完整的合成途径更有利于环境。需要铜(I)催化来避免酰基氯在提升的温度下不必要的二聚合副反应。发明人等发现，可通过只将催化量的铜(I)盐(优选为碘化亚铜(I))加入反应混合物中来避免以氰化物诱发二聚合副反应到达严重的程度。使用氰化氢或氰化物盐作为反应的氰化物来源，优选为碱金属或碱土金属氰化物，更优选为氰化钠。
根据本发明，式III的2，3-二氯苯甲酰氰如下来提供：
下式的酰基氯
Figure A200780030010D00161
与化学计量的氰化氢或氰化物盐(其中，该盐不是氰化亚铜(I)或氰化铜(II))在催化量的碘化亚铜(I)或另一铜(I)或铜(II)盐的进一步存在下反应，其中，在使用除了碘化亚铜(I)之外的铜盐例子中，第二碘化物盐是以催化量或化学计量存在。优选该铜盐以每当量氰化物计为0.001至0.5当量的量存在，更优选为0.01至0.1当量的量，该氰化物优选为碱金属或碱土金属氰化物，更优选为氰化钠，其使用量为至少化学计量。更优选该铜盐为碘化亚铜(I)或另一铜(I)盐，尤其优选其为碘化亚铜(I)。反应系优选在本质上不含水的条件下于极性非质子性溶剂或溶剂混合物中进行，尤其优选在乙腈中进行。
反应速度及二聚合程度依据所使用的铜盐对酰基氯的摩尔比而定。在碘化亚铜(I)的例子中，典型地4至5摩尔％足以在20℃下达成适宜的反应速度，同时可使二聚合副反应的速度维持在非常低的水平。可加入催化量的铜(I)盐，或使用适合的铜(II)盐在还原的环境下或使用适合的铜(I)与铜(II)盐的混合物原位(in situ)产生催化量的铜(I)盐，优选为碘化亚铜(I)。
少量的碘会在反应期间形成且必须在分离产物之前移除，以避免不希望的着色。碘可使用各种试剂，例如铜金属、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、二氧化硫还原成碘化物。在本发明的方法中，碘优选通过焦亚硫酸钠(Na2S2O5)还原。
2，3-二氯苯甲酰氰为可自非极性溶剂，如己烷、庚烷或甲基环己烷结晶的固体。然而，结晶法就大规模应用而言有许多缺点：产量损失、需要再循环母液、不完全移除二聚物杂质。发明人等发现，2，3-二氯苯甲酰氰可更有效地通过真空蒸馏而纯化及分离。典型的蒸馏条件为：2至20毫巴的压力，115至145℃的沸点。
本发明包含更佳的具体实例予以进行制造式II的碱性N-胍基-2-(2，3-二氯苯基)-2-亚氨基乙腈的缩合步骤(c)。常见的化合物II的盐类(例如，硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐)难以溶于任何溶剂中，包括水。虽然这些比游离碱更可轻易通过过滤来分离，但是不可溶的盐类的分离仍需要处理固体，这要花时间且需要特别谨慎。必须处理固体中间体为现有技术中所揭示的所有方法的缺点。因此，本发明更佳的具体实例包含式II的碱的盐类制备及使用与可轻易溶于极性有机溶剂中的氨基胍原料的制备及使用。可轻易溶解在极性有机溶剂中的式II的碱的盐类引起环化反应(d)更好的转换率，并也允许在相同或类似的溶剂系统中进行缩合步骤(c)及环化步骤(d)。该等亲脂性盐可通过加入水而轻易地分离成固体及接着立即再溶解在用于环化反应(d)的溶剂系统中。另一选择，也能够以一锅法反应(one-pot reaction)进行缩合步骤(c)及环化步骤(d)，而不用分离式II中间体。因此，当在步骤(a)及(c)中使用相同的溶剂时，能够以一锅法反应进行步骤(a)至(d)，不用分离式II中间体。
根据本发明，还设计了一种用于制备下式化合物或其盐的方法，
该方法包含下列步骤：
(a)将氨基胍四卤代硼酸盐或氨基胍四烷基-、四芳基-或四(烷基芳基)硼酸盐及另外的下式的2，3-二氯苯甲酰氰：
Figure A200780030010D00182
加入第一极性有机溶剂或溶剂混合物中，并进行反应，在中间体分离之后得到下式化合物：
Figure A200780030010D00183
根据需要为其四卤代硼酸盐或其四烷基-、四芳基-或四(烷基芳基)硼酸盐的形式；及
(b)将化合物II在碱的存在下在第二极性有机溶剂或溶剂混合物中环化，获得化合物I或其盐。
氨基胍为市售商品，例如其碳酸氢盐形式。用于制备根据本发明的拉莫三嗪的方法中的碳酸氢盐具有两个重要的缺点。其在水及有机溶剂二者中具有差的可溶性，并在酸化时(例如，使用四氟硼酸，流程VI)，从碳酸分解而释出水及二氧化碳：
氨基胍-H+·HCO3 -+2HBF4→
氨基胍-H2 2+·(BF4 -)2+CO2+H2O     (VI)。
氨基胍与无机酸的酸化经常导致差的可溶性氨基胍盐(例如，硫酸盐，磷酸盐等)。而不令人讶异的是以四氟硼酸(HBF4)，也常被称为氟硼酸的例子，其为比氟化氢(HF)更强的酸。氨基胍二(四氟硼酸盐)由作为水合盐的碳酸氢盐而获得，该碳酸氢盐可轻易溶于极性有机溶剂中，如例二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺及优选乙腈。可在有机溶剂中以水溶液形式，或优选本质上无水溶液形式的四氟硼酸来使用于制备中。也能够通过溶解四氟硼酸氧鎓盐(一种可轻易溶于大部分极性溶剂中的固体)而原位产生四氟硼酸。
优选地，水通过蒸馏而从所得反应混合物移除。更优选地，水与具有沸点比水低的溶剂成为共沸物而蒸馏出。尤其优选地，水系与乙腈成为共沸物而蒸馏出，如本发明的实施例7所述。
在反应步骤(b)中，化合物II优选在含水氢氧化物的存在下环化，更优选在含水碱金属氢氧化物的存在下，尤其优选地在含水氢氧化钠的存在下。
在更佳的具体实例中，缩合步骤(a)及环化步骤(b)以一锅法反应进行，不用分离式II中间体。
根据本发明的任何方法可获得的拉莫三嗪可通过从含水异丙醇结晶及接着干燥而进一步纯化，获得药物质量的拉莫三嗪。已经发现一种从异丙醇与水的混合物结晶而纯化拉莫三嗪的方法，较优选从异丙醇:水的体积比为3:1至2:1的异丙醇与水的混合物，更优选为约2:1的体积比，得到本质上无水形式的拉莫三嗪。优选拉莫三嗪以水含量小于0.1％(w/w)的本质上无水的形式获得，该水含量可以例如Karl-Fischer(KF)滴定法测定。惊讶地发现，该方法不会得到拉莫三嗪单水合物，虽然在结晶所使用的溶剂混合物中有水的存在。
本发明另一目的为，化合物II的各种化学计量盐类，其通过加入水而从反应混合物沉淀碱时所获得。惊讶地发现盐形成具有高选择性，即使例如硫酸盐及在空间上要求更苛刻的有机磺酸盐阴离子也可在盐形成期间发生竞争。
盐类可为化学计量成分L·X，其中L为化合物II的单质子化阳离子，且其中X为选自由硫酸、磷酸、多磷酸、偏磷酸、四氟硼酸、四氯硼酸、四烷基硼酸、四芳基硼酸及四(烷基芳基)硼酸所组成的组的酸的单负电荷阴离子。优选X为四氟硼酸盐或四苯基硼酸盐离子。
盐类可为化学计量成分L2·X，其中L为化合物II的单质子化阳离子，且其中X为选自由硫酸、磷酸、多磷酸及偏磷酸所组成的组的酸的双负电荷阴离子。优选X为硫酸盐离子。
本领域技术人员明白可将本发明中所述的方法适宜地组合。由下列的实施例提供本发明的非限制性解释。
实施例
1.2，3-二氯苯甲酰氰的合成
将2，3-二氯苯甲酰氯(20.0克，100毫摩尔)及碘化亚铜(I)(0.90克，4.7毫摩尔)悬浮在乙腈(50毫升)中并在室温下搅拌，直到形成黄色均匀溶液为止。在5至8小时之内装入固体氰化钠(5.15克，110毫摩尔)。在加完之后，将反应混合物搅拌1小时，以HPLC监控反应完成。将所形成的无机盐类(主要为NaCl)过滤并以乙腈(15毫升)清洗。将乙腈在减压下(约150毫巴)蒸馏。加入焦亚硫酸钠(Na2S2O5，0.4克，3毫摩尔)，以移除少量碘。最终将产物在140℃下(套管温度)以真空蒸馏而分离，沸点115℃(2毫巴)。
2，3-二氯苯甲酰氰(熔点60℃)的分离产率≧80％，具有100％纯度(根据分析性HPLC)。
2.经由硫酸盐合成拉莫三嗪(3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基-1，2，4-三嗪)
将氨基胍碳酸氢盐(32.0克，235毫摩尔)溶解在甲磺酸(85毫升)中(形成一些二氧化碳)。在20℃下以约20分钟期间逐滴加入液体三氧化硫(28.2克，352毫摩尔)(剧烈放出二氧化碳)。在气体的放出停止时，加入2，3-二氯苯甲酰氰(23.5克，117毫摩尔)并将反应混合物加热至45℃经4小时(处理期的控制：定量转换，<1％的2，3-二氯苯甲酰氰)。将反应混合物缓慢倒入冰水(350毫升)中，得到白色悬浮物，将其冷却至10℃并过滤。将滤饼以水(40毫升)清洗，接着经由过滤器抽气而移除大量的水。不用任何额外干燥，将滤饼直接用在后续的反应步骤中：将其悬浮在乙腈(190毫升)与水(60毫升)的混合物中，接着预热至50℃。加入25％(w/v)氢氧化钠水溶液，直到达到pH>12为止。将反应混合物加热至70℃经1小时，同时维持pH。形成澄清的均匀溶液。然后将乙腈在300～60毫巴及45～80℃下以真空蒸馏定量移除。将所得白色悬浮液冷却至20℃并过滤。将滤饼以水(2 x 15毫升)清洗及在抽气下干燥。在60℃的真空中干燥至恒重之后，获得拉莫三嗪单水合物(23.8克，87毫摩尔，75％)。纯度：99.8％(分析性HPLC)。
无水的药物质量的拉莫三嗪是通过从含水异丙醇再结晶粗拉莫三嗪并接着干燥而获得，如本发明的实施例4中所述。
3.经由硫酸盐以一锅法反应合成拉莫三嗪
将甲磺酸(18.5千克，192摩尔)缓慢加入在25℃在甲磺酸中的40％三氧化硫溶液(10.5L，16.8千克，84.0摩尔)中。以搅拌分批装入氨基胍碳酸氢盐(8.57千克，63.0摩尔)(剧烈放出二氧化碳)。将反应在25℃维持1小时，接着分批加入2，3-二氯苯甲酰氰(8.40千克，42.0摩尔)。将反应混合物加热至45℃经5小时(处理期的控制：<1％的2，3-二氯苯甲酰氰)并接着冷却至30℃。加入乙腈(68L)并将黄色溶液缓慢倒入在30℃下25％(w/v)氢氧化钠水溶液(65L)中(pH控制：>12)。在将反应混合物加热至70℃经3.5小时之后，将乙腈在200毫巴及30～60℃下以蒸馏移除，得到橘色悬浮液，使得其以1小时期间冷却至20℃且在该温度下维持30分钟。将沉淀的固体以离心分离，以水(2×19L)清洗并接着以进一步离心干燥，获得粗拉莫三嗪(9.1千克)。
4.无水拉莫三嗪的制备
将悬浮在异丙醇(57L)与水(18L)的混合物中的粗拉莫三嗪(9.1千克)以搅拌加热至80℃，直到形成澄清溶液为止。将溶液通过在加热的过滤器上的活性炭过滤。加入水(9L)并接着将溶液冷却至10℃。在30分钟之后，将沉淀的固体以离心分离，在10℃以水(5L)与异丙醇(11L)的混合物清洗，并接着进一步离心干燥。接着将产物在100℃的干燥器中干燥，获得无水拉莫三嗪(8.50千克，33.2摩尔，根据KF滴定法<0.1％(w/w)水)。
5.经由四氟硼酸盐合成拉莫三嗪
氨基胍四氟硼酸盐溶液由在二乙醚(6.18克)中的氨基胍碳酸氢盐(2.42克，17.8毫摩尔)及无水四氟硼酸，53％(v/v)中新鲜制得，并以乙腈(8毫升)稀释。加入2，3-二氯苯甲酰氰(1.50克，7.50毫摩尔)并将反应混合物加热至45℃经4小时。
以与实施例2类似的方式，将反应混合物倒入冰水中，得到成为悬浮液的化合物II的四氟硼酸盐，将其冷却至10℃并过滤。将滤饼在室温下使用本质上纯的乙腈直接从过滤器溶解，不用任何额外的溶剂。进行后续的环化步骤，如实施例2所述。
6.经由四氟硼酸盐以一锅法反应合成拉莫三嗪
除了四氟硼酸盐中间体的分离被省略之外，如实施例5所述地进行缩合步骤。在缩合步骤之后，在旋转蒸发器上移除溶剂，接着加入等体积乙腈，并进行后续的环化步骤，如实施例2所述。
7.经由四氟硼酸盐以共沸移除水合成拉莫三嗪
将在水中的50％(v/v)四氟硼酸溶液(78.75克)在15～30℃于10～30分钟之内逐滴加入悬浮在乙腈(400毫升)中的氨基胍碳酸氢盐(30.0克，220毫摩尔)中(强烈放出二氧化碳)。形成无色溶液。在周围压力及77～83℃，在旋转蒸发器上通过蒸馏移除乙腈(约250克)(＝ACN蒸馏物1)。将新的乙腈(200毫升)加入残余物中，并根据相同的步骤，再移除乙腈(约160克)(＝ACN蒸馏物2)，在每次结束时施予轻微真空，以避免温度增加。使得剩余溶液(约110至120毫升)冷却至45℃(处理期的控制：<7％的水含量)。加入在乙腈(40毫升)中的2，3-二氯苯甲酰氰(22.0克，110毫摩尔)的溶液，并将反应混合物在45℃下搅拌5至6小时(处理期的控制：<1％的2，3-二氯苯甲酰氰)。将水(200毫升)加入白色悬浮液中，并将乙腈在180～60毫巴及35～45℃通过真空蒸馏完全移除。将剩余的黏性悬浮液冷却至20℃并过滤。将滤饼以水(20至40毫升)清洗，在抽气下彻底干燥，转移至反应容器中并溶解在ACN蒸馏物1和/或2(80至150毫升)中。在加热至65～70℃之后，加入7.5％(w/v)氢氧化钠水溶液(106毫升)中(pH控制：>12.5)。将反应混合物加热至70～75℃经1小时，接着将乙腈在300～60毫巴及45～75℃通过真空蒸馏移除。将所得白色悬浮液冷却至18℃并过滤，将滤饼以水(2x20毫升)清洗及在抽气下彻底干燥。在60℃的真空中干燥之后，获得拉莫三嗪单水合物(13.4克，49毫摩尔，45％)。纯度：99.8％(分析性HPLC)。
8.化合物II的经分离盐类的化学计量及成分的测定
将从实施例2及实施例7中的滤饼所获得成为固体的式II的N-胍基-2-(2，3-二氯苯基)-2-亚氨基乙腈的盐类通过1H-NMR分析，以获得验证的结构。
实施例7的四氟硼酸盐：
1H-NMR(DMSO-d6)：7.55(1H，m)，7.80(1H，m)，7.88(1H，m)，7.96(5H，宽峰)。
实施例2的硫酸盐：
1H-NMR(DMSO-d6)：7.46(1H，m)，7.70(1H，m)，7.74(1H，m)，7.17(5H，宽峰)。
1H-NMR显示该盐不是式II的甲磺酸盐，但理论上也有可能是，因为反应是在作为溶剂的甲磺酸中进行的。
为了区别硫酸盐与硫酸氢盐且测定化学计量，故以标准的离子色谱法测定硫酸盐比例(在受到洗脱剂背景抑制的中空纤维逆流之后的电导检测)。阴离子量测定为12.79％，与[II-H+]·[HSO4-]的27.12％及[II-H+]2·[SO4 2-]的15.74％的计算量比较。因为阴离子的实验测定量非常接近硫酸盐的计算量，所以可推断实施例2的中间体本质上由化合物II的硫酸盐(式V)所组成：
Figure A200780030010D00231

Claims (68)

1.一种制备下式化合物或其盐的方法，
Figure A200780030010C00021
该方法包含下列步骤：
(a)将氨基胍碳酸氢盐及选自由三氧化硫、发烟硫酸、焦硫酸、可溶性焦硫酸盐及五氧化二磷所组成的组的脱水剂加入第一极性溶剂或溶剂混合物中；
(b)根据需要移除至少一部分该第一极性溶剂或溶剂混合物；
(c)加入下式的2，3-二氯苯甲酰氰：
Figure A200780030010C00022
并在含有选自由烷烃-、芳烃-、芳烷烃-或烷基芳烃磺酸所组成的组的有机磺酸的第二极性溶剂或溶剂混合物中反应，得到下式化合物：
根据需要为其硫酸盐、磷酸盐、多磷酸盐、四偏磷酸盐或硫酸氢盐的形式；及
(d)将化合物II在碱的存在下在第三极性有机溶剂或溶剂混合物中环化，获得化合物I或其盐。
2.根据权利要求1记载的方法，其中，步骤(a)至(d)以一锅法反应进行，不分离式II中间体。
3.一种制备下式化合物或其盐的方法，
Figure A200780030010C00032
该方法包含下列步骤：
(a)将氨基胍碳酸氢盐及选自由三氧化硫、发烟硫酸、焦硫酸、可溶性焦硫酸盐及五氧化二磷所组成的组的脱水剂加入第一极性溶剂或溶剂混合物中，
(b)根据需要移除至少一部分该第一极性溶剂或溶剂混合物，
(c)加入下式的2，3-二氯苯甲酰氰：
Figure A200780030010C00041
并在含有选自由烷烃-、芳烃-、芳烷烃-或烷基芳烃磺酸所组成的组的有机磺酸的第二极性溶剂或溶剂混合物中反应，得到式II化合物，根据需要为其硫酸盐、磷酸盐、多磷酸盐、四偏磷酸盐或硫酸氢盐的形式。
4.根据权利要求1或3记载的方法，其中，在步骤(a)中，加入以每当量氨基胍碳酸氢盐计至少0.5当量的所述脱水剂量。
5.根据权利要求1或3记载的方法，其中，在步骤(a)中，加入以每当量氨基胍碳酸氢盐计1～1.5当量的所述脱水剂量。
6.根据权利要求1记载的方法，其中，在步骤(d)中，化合物II在含水氢氧化物的存在下环化。
7.根据权利要求1记载的方法，其中，在步骤(d)中，化合物II在含水碱金属氢氧化物的存在下环化。
8.根据权利要求1记载的方法，其中，在步骤(d)中，化合物II系在含水氢氧化钠的存在下环化。
9.根据权利要求1记载的方法，其中，步骤(d)在乙腈的存在下进行。
10.根据权利要求1记载的方法，其中，步骤(d)在至少50％(v/v)乙腈中进行。
11.根据权利要求1记载的方法，其中，步骤(d)在至少80％(v/v)乙腈中进行。
12.根据权利要求1记载的方法，其中，通过将水加入反应混合物中并接着将化合物I或其盐沉淀成固体来分离化合物I。
13.根据权利要求1或3记载的方法，其中，所述第一和/或第二极性溶剂或溶剂混合物为极性非质子性有机溶剂。
14.根据权利要求1或3记载的方法，其中，所述第一和/或第二极性溶剂或溶剂混合物为水混溶性的极性非质子性有机溶剂。
15.根据权利要求1或3记载的方法，其中，所述第一和/或第二极性溶剂或溶剂混合物选自由环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二氧化硫、二甲基亚砜及乙腈所组成的组。
16.根据权利要求1或3记载的方法，其中，所述第一极性溶剂或溶剂混合物也包含有机磺酸或有机磺酸的混合物。
17.根据权利要求1或3记载的方法，其中，所述第一和/或第二极性溶剂或溶剂混合物包含以每当量氨基胍原料计至少3当量的有机磺酸或有机磺酸的混合物。
18.根据权利要求1或3记载的方法，其中，所述第一和/或第二极性溶剂或溶剂混合物包含以每当量氨基胍原料计至少7当量的有机磺酸或有机磺酸的混合物。
19.根据权利要求1或3记载的方法，其中，所述第一和/或第二极性溶剂或溶剂混合物包含以每当量氨基胍原料计至少9当量的有机磺酸或有机磺酸的混合物。
20.根据权利要求1或3记载的方法，其中，所述第二极性溶剂为有机磺酸。
21.根据权利要求1或3记载的方法，其中，所述第一及第二极性溶剂两者皆为有机磺酸。
22.根据权利要求1或3记载的方法，其中，所述第一及第二极性溶剂两者为相同的有机磺酸。
23.根据权利要求20至22的任一项记载的方法，其中，缩合步骤(c)的反应混合物不含任何额外的溶剂。
24.根据权利要求20至22的任一项记载的方法，其中，反应步骤(a)及(c)二者的反应混合物都不含任何额外的溶剂。
25.根据上述权利要求的任一项记载的方法，其中，所述有机磺酸本质上无水。
26.根据上述权利要求的任一项记载的方法，其中，所述有机磺酸为烷烃磺酸。
27.根据上述权利要求的任一项记载的方法，其中，所述有机磺酸为C1-C3烷烃磺酸。
28.根据上述权利要求的任一项记载的方法，其中，所述有机磺酸为甲磺酸。
29.根据上述权利要求的任一项记载的方法，其中，通过将水加入反应混合物中并接着将化合物II的盐沉淀成固体来分离化合物II。
30.根据上述权利要求的任一项记载的方法，其中，通过将水加入反应混合物中及接着将化合物II的硫酸盐沉淀成固体来分离化合物II。
31.根据权利要求29或30记载的方法，其中，化合物II的经沉淀的盐通过过滤或离心而分开。
32.根据权利要求29至31的任一记载的方法，其中，化合物II的经分离的盐直接用作反应步骤(d)的原料，不用任何额外干燥。
33.根据上述权利要求的任一项记载的方法，其中，式III的2，3-二氯苯甲酰氰如下来提供：
下式的酰基氯
Figure A200780030010C00061
与化学计量的氰化氢或氰化物盐在催化量的碘化亚铜(I)或另一铜(I)或铜(II)盐的进一步存在下进行反应，其中，所述氰化物盐不是氰化亚铜(I)或氰化铜(II)，并且，在使用除了碘化亚铜(I)之外的铜盐的情况下，第二碘化物盐以催化量或化学计量存在。
34.根据权利要求33记载的方法，其中，所述铜盐以每当量氰化物计0.001至0.5当量的量存在。
35.根据权利要求33记载的方法，其中，所述铜盐以每当量氰化物计0.01至0.1当量的量存在。
36.根据权利要求33记载的方法，其中，所述铜盐是碘化亚铜(I)或另一铜(I)盐。
37.根据权利要求33记载的方法，其中，所述铜盐是碘化亚铜(I)。
38.根据权利要求33记载的方法，其中，所述反应在本质上不含水的条件下进行。
39.根据权利要求33记载的方法，其中，所述反应在极性非质子性溶剂或溶剂混合物中进行。
40.根据权利要求33记载的方法，其中，所述反应在乙腈中进行。
41.根据权利要求33记载的方法，其中，2，3-二氯苯甲酰氰通过真空蒸馏来纯化和分离。
42.根据权利要求33记载的方法，其中，2，3-二氯苯甲酰氰通过在2至20毫巴的压力下的真空蒸馏来纯化和分离。
43.一种制备下式化合物或其盐的方法，
Figure A200780030010C00071
该方法包含下列步骤：
(a)将氨基胍四卤代硼酸盐或氨基胍四烷基-、四芳基-或四(烷基芳基)硼酸盐及另外的下式的2，3-二氯苯甲酰氰：
Figure A200780030010C00072
加入第一极性有机溶剂或溶剂混合物中，并使其反应的，在中间体分离之后，得到下式化合物：
Figure A200780030010C00081
根据需要为其四卤代硼酸盐或其四烷基-、四芳基-或四(烷基芳基)硼酸盐的形式；及
(b)将化合物II在碱的存在下在第二极性有机溶剂或溶剂混合物中环化，获得化合物I或其盐。
44.根据权利要求43记载的方法，其中，步骤(a)及(b)以一锅法反应进行，不用分离式II中间体。
45.根据权利要求43记载的方法，其中，所述第一极性有机溶剂或溶剂混合物本质上无水。
46.根据权利要求43记载的方法，其中，所述第一和/或第二极性有机溶剂或溶剂混合物为水混溶性的极性非质子性有机溶剂。
47.根据权利要求43记载的方法，其中，所述第一和/或第二极性有机溶剂选自由乙腈、二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺所组成的组。
48.根据权利要求43记载的方法，其中，所述第一和/或第二极性有机溶剂为乙腈。
49.根据权利要求43记载的方法，其中，步骤(b)在含水氢氧化物的存在下进行。
50.根据权利要求43记载的方法，其中，步骤(b)在含水碱金属氢氧化物的存在下进行。
51.根据权利要求43记载的方法，其中，步骤(b)在含水氢氧化钠的存在下进行。
52.根据权利要求43记载的方法，其中，所述第二极性有机溶剂或溶剂混合物与第一极性有机溶剂或溶剂混合物相同。
53.根据权利要求43记载的方法，其中，所述氨基胍四卤代硼酸盐为氨基胍四氟硼酸盐或氨基胍四氯硼酸盐。
54.根据权利要求43记载的方法，其中，所述氨基胍四卤代硼酸盐为氨基胍四氟硼酸盐。
55.根据权利要求54记载的方法，其中，所述氨基胍四氟硼酸盐按照下述流程由氨基胍碳酸氢盐制备：
氨基胍-H+·HCO3 -+2HBF4→
氨基胍-H2 2+·(BF4 -)2+CO2+H2O  (VI)。
56.根据权利要求55记载的方法，其中，所述氨基胍四氟硼酸盐在第三极性有机溶剂中原位制备。
57.根据权利要求56记载的方法，其中，所述第三极性有机溶剂为乙腈。
58.根据权利要求55记载的方法，其中，所述水通过共沸蒸馏从反应混合物中移除。
59.根据权利要求55记载的方法，其中，氨基胍四氟硼酸盐在进行后续反应步骤之前没有被分离。
60.一种纯化按照权利要求1或43记载的方法获得的下式化合物或其盐的方法，
Figure A200780030010C00091
其中该化合物从异丙醇与水的混合物中结晶。
61.根据权利要求60记载的方法，其中，所述化合物从异丙醇：水的体积比为3:1至2:1的异丙醇与水的混合物中结晶。
62.根据权利要求60记载的方法，其中，所述化合物以本质上无水的形式获得。
63.根据权利要求60记载的方法，其中，所述化合物以水含量小于0.1％(w/w)的本质上无水的形式获得。
64.一种化学计量成分L·X的盐，其中，L为下式化合物的单质子化阳离子：
Figure A200780030010C00101
且其中，X为选自由硫酸、磷酸、多磷酸、偏磷酸、四氟硼酸、四氯硼酸、四烷基硼酸、四芳基硼酸及四(烷基芳基)硼酸所组成的组的酸的单负电荷阴离子。
65.根据权利要求64记载的盐，其中，X为四氟硼酸盐或四苯基硼酸盐离子。
66.根据权利要求64记载的盐，其中，X为四氟硼酸盐离子。
67.一种化学计量成分L2·X的盐，其中，L为下式化合物的单质子化阳离子：
且其中，X为选自由硫酸、磷酸、多磷酸及偏磷酸所组成的组的酸的双负电荷阴离子。
68.一种下式的盐，
Figure A200780030010C00111
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