CN103570637A - 一种拉莫三嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种拉莫三嗪的制备方法，该方法包括化学合成和精制两步，将氨基胍碳酸氢盐与2,3-二氯苯甲酰氰于酸性条件下生成2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐，产物经碱中和后，于有机溶剂中经加热环化得3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪，即拉莫三嗪粗品；将该粗品进行活性炭脱色、重结晶、清洗、真空干燥，即得拉莫三嗪精品。本发明方法反应条件温和，粗制/精制纯度高，产品收率高，成本低，环境友好，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于西药合成技术领域，具体涉及拉莫三嗪的粗制和精制方法。
背景技术
拉莫三嗪(1amotrigine)，化学名为3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪（3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine），分子量：256.09，分子式：C9H7Cl2N5，结构式如下：
拉莫三嗪最早由英国葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）研制，1994年首次在澳大利亚上市，近几年在国内上市，临床上用作抗癫痫药物，美国FDA于2003年批准其治疗双向情感障碍适应症。据报道，我国现有癫痫病患者900多万，大多需要长期服药，而我国拉莫三嗪原料药主要依赖于进口。
目前国内涉及拉莫三嗪制备工艺的专利如下：
专利CN102070545公开一种固相微波催化环化制备拉莫三嗪的方法，该专利缺点为生产工艺复杂，将中间产物席夫碱直接加入碱性载体进行固相催化环合，环合条件难以控制，产品拉莫三嗪中5-氨基易氧化形成酮杂质，反应式如下：
该杂质结构和拉莫三嗪相似，在精制重结晶过程中难以去除。
专利CN101506178公开一种制备拉莫三嗪的方法，该专利合成工艺流程如下：
其缺点为：工艺操作繁琐，产生的中间体2,3二氯苯甲酰氯易水解形成杂质2,3二氯苯甲酸；采用氰化物和一价铜盐、强酸脱水剂，产生大量难以回收处理的含氰、铜离子和废酸有毒废液，造成严重的环境污染。
专利CN102766104公开一种拉莫三嗪的合成方法，该方法直接采用2-2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈环化生成拉莫三嗪，虽然操作简单、环保，但原料2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈成本极高，难以推广至工业化大规模生产。
国外涉及拉莫三嗪制备工艺的专利主要有US2010/0087638、US2009/031254、EP2128145、US2012/0142919。其中专利US2010/0087638和专利US2009/031254采用方案基本相似，其方案如下：
专利EP2128145和专利US2012/0142919采用方案基本相似，其方案如下：
上述几种工艺操作繁琐，反应条件较为苛刻，产生的中间体2,3二氯苯甲酰氯易水解形成杂质2,3二氯苯甲酸，因此需要在无水溶剂中进行；均使用了氰化物、一价铜盐和强酸脱水剂，产生大量难以处理的含氰、铜离子和废酸的有毒废液，严重污染环境，不符合现代环保要求。
发明内容
为了克服现有拉莫三嗪制备工艺存在的操作繁琐、反应条件苛刻、产物收率和纯度较低、成本高、污染环境等缺点，本发明的目的在于提供一种反应条件温和、粗制/精制纯度高、高收率、低成本、环境友好、适合工业化大规模生产的拉莫三嗪的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种拉莫三嗪的制备方法，包括化学合成和精制两步：将氨基胍碳酸氢盐与2,3-二氯苯甲酰氰于酸性条件下生成2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐，产物经碱中和后，于有机溶剂中经加热环化得3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪，即拉莫三嗪粗品；将该粗品进行活性炭脱色、重结晶、清洗、真空干燥，即得拉莫三嗪精品。
其具体制备工艺如下：
（1）缩合反应：将氨基胍碳酸氢盐缓缓加入酸性溶液中搅拌至完全溶解，再缓慢加入2,3-二氯苯甲酰氰继续搅拌反应6～8h，反应温度50～80℃，反应完毕，离心除去溶剂并用纯化水漂洗，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐，所述氨基胍碳酸氢盐和2,3-二氯苯甲酰氰的摩尔比为1.2～2.0：1；
（2）碱中和：取步骤（1）所制2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐溶于水，加入碱液至溶液pH＞10，加热至60～64℃反应1.0～1.5h，离心除去溶剂并用温水漂洗至滤液pH6～8，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈；
（3）液相环合反应：取步骤（2）所制2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈溶于有机溶剂，加热至70～90℃回流反应5～7h至逐渐产生白色沉淀，反应完毕，缓慢降温至0～10℃，离心除去溶剂，即得拉莫三嗪粗品，所述2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈与有机溶剂的质量比为1:4～10；
（4）活性炭脱色：取步骤（3）所制拉莫三嗪粗品加入脱色溶剂中，并加 入所述粗品质量1～2%的活性炭，加热至完全溶解，所述脱色溶剂为乙醇或异丙醇与纯化水的混合液；
（5）重结晶：趁热过滤除去活性炭，于0～10℃重结晶30～40min，离心得结晶物；
（6）清洗和真空干燥：取步骤（5）所得结晶物用体积比为2:1的异丙醇和纯化水的混合液漂洗，离心，真空干燥，即得拉莫三嗪精品。
其进一步的技术方案为：
步骤（1）所述酸性溶液选自盐酸或硫酸水溶液，浓度为5～10mol/L。
步骤（2）所述碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氨水溶液。
步骤（3）所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
步骤（3）所述回流反应温度为80～85℃。
步骤（4）所述活性炭选自果壳活性炭。
步骤（4）所述脱色溶剂选自体积比为5:2的乙醇和纯化水的混合液，或者体积比为2～3:1的异丙醇和纯化水的混合液。
发明的有益技术效果如下：
本发明采用廉价易得的氨基胍碳酸氢盐和2,3-二氯苯甲酰氰为合成原料，先经缩合、碱中和、液相环合反应进行拉莫三嗪的粗制，再经活性炭脱色、重结晶、清洗和真空干燥进一步进行精制，与现有拉莫三嗪制备工艺相比，具有以下优点：
（1）合成原辅料价格低廉，来源广泛；
（2）缩合、液相环合各步反应效率极高，均可达98%以上；
（3）产品收率和纯度高，粗品纯度即可达98.52%，精品纯度＞99.9%；
（4）生产工艺简单，反应条件温和，成本低，不会产生有毒有害副产物，环境友好，适宜工业化大规模生产。
附图说明
图1为本发明实施例拉莫三嗪对照品高效液相色谱图。
图2为本发明实施例拉莫三嗪粗品高效液相色谱图。
图3为本发明实施例拉莫三嗪精品高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合附图，并通过实施例对本发明进行具体说明。
以下实施例所涉及各原料均为市售商品，所述各试验方法如无特殊说明均为本领域常规方法，所涉及各实验仪器设备均为本领域常规设备。
制备实施例
本发明制备工艺流程图参见图1。
实施例1
一.拉莫三嗪的化学合成
本实施例包括缩合、碱中和和环合反应三步。
步骤一：缩合反应
一边搅拌一边将4.5g浓硫酸（浓度为95%）缓慢加入到含有2.5ml纯化水的圆底烧瓶中，配制成浓度为9mol/L的硫酸溶液，冷却至35℃以下，再缓缓加入氨基胍碳酸氢盐0.68g，搅拌使其溶解完全；然后缓慢加入2,3-二氯苯甲酰氰0.50g，在60℃下，继续搅拌反应6h；反应结束后，将反应液冷却到30℃以下，缓缓加入2.5ml纯化水，使其保持温度在30℃以下，离心除去溶剂，用5ml纯化水漂洗三次，每次2min，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-胍亚氨基乙腈硫酸盐备用。用高效液相色谱（HPLC）测得缩合反应效率为99.3%。
步骤二：碱中和
在圆底烧瓶加入步骤一制备的2-（2,3-二氯苯基）-2-胍亚氨基乙腈硫酸盐0.5g，加入纯化水5ml并搅拌均匀，在搅拌条件下滴加30wt%氢氧化钠溶液至溶液的pH＞10，加热至60℃中和反应1h，趁热离心除去溶剂，并用温水漂洗至滤液pH值为8.0，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-胍亚氨基乙腈。
步骤三：液相环合反应，制备拉莫三嗪粗品
在圆底烧瓶加入步骤二制备的2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈0.5g，加入其质量10倍的有机溶剂甲醇，启动搅拌，开启加热升温至80℃，加热回流7h，反应液由黄色粘稠液体变成黄色透明液体，然后逐渐产生白色沉淀；停止加热，开启水浴锅冷冻水，降温到0～10℃后，静置12h以上；离心除去溶剂，并用5ml甲醇漂洗2次，离心得拉莫三嗪粗品。用高效液相色谱（HPLC） 测得液相环合反应效率为99.6%。
二.拉莫三嗪的精制
本实施例包括活性炭脱色、重结晶、清洗和真空干燥等步骤。
步骤一：活性炭脱色
将上述拉莫三嗪粗品投入圆底烧瓶，加入其质量2%的果壳活性炭（预先用纯化水浸湿），再加入体积比为2:1的异丙醇和纯化水的混合液7ml，加热到80±2℃至溶解完全。
步骤二：重结晶
趁热过滤除去活性炭，再经微孔过滤器过滤，滤液加入到100ml烧杯中，冷却至0～10℃，保持30min，离心除去溶剂，得结晶物。
步骤三：清洗和真空干燥
取步骤二所得结晶物用5ml10℃体积比2:1的异丙醇和纯化水的混合液漂洗2次，离心，真空干燥，粉碎分装即得拉莫三嗪精品。
实施例2
一.拉莫三嗪的化学合成
本实施例包括缩合、碱中和和环合反应三步。
第一步：缩合反应
一边搅拌一边将2g浓硫酸（浓度95%）缓慢加入到含有2.5ml纯化水的圆底烧瓶中，配制成浓度为5.62mol/L的硫酸溶液，冷却至35℃以下，再缓缓加入氨基胍碳酸氢盐0.68g，搅拌使其溶解完全；然后缓慢加入2,3-二氯苯甲酰氰0.60g，在温度62℃下，继续搅拌反应8h；反应结束后，将反应液冷却到30℃以下缓缓加入2.5ml纯化水，使其保持温度在30℃以下，离心除去溶剂，用5ml纯化水漂洗三次，每次2min，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-胍亚氨基乙腈硫酸盐备用。用高效液相色谱（HPLC）测得缩合反应效率为99.1%。
第二步：碱中和
在圆底烧瓶加入第一步制备的2-（2,3-二氯苯基）-2-胍亚氨基乙腈硫酸盐0.60g，加入纯化水5ml并搅拌均匀，在搅拌条件下滴加30wt%氢氧化钾溶液至溶液的PH＞10，加热至62℃中和反应1.5h，趁热离心除去溶剂，并用温水漂洗至滤液pH值为7.0，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-胍亚氨基乙腈。
步骤三：环合反应，制备拉莫三嗪粗品
在圆底烧瓶加入步骤二制备的2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈0.5g，加入其质量5倍的有机溶剂乙醇，启动搅拌，开启加热升温至82℃，加热回流7h，反应液由黄色粘稠液体变成黄色透明液体，然后逐渐产生白色沉淀；停止加热，开启水浴锅冷冻水，降温到0～10℃后，静置12h以上。离心除去溶剂，并用5ml乙醇漂洗2次，离心得拉莫三嗪粗品。用高效液相色谱（HPLC）测得液相环合反应效率为98.3%。
二.拉莫三嗪的精制
本实施例包括活性炭脱色、重结晶、清洗和真空干燥等步骤。
步骤一：活性炭脱色
将上述拉莫三嗪粗品投入圆底烧瓶，加入其质量1.5%的果壳活性炭（预先用纯化水浸湿），再加入5:2的乙醇和纯化水的混合液7ml，加热到80±2℃至溶解完全。
步骤二：重结晶
趁热过滤除去活性炭，再经微孔过滤器过滤，滤液加入到100ml烧杯中，冷却至0～10℃，保持35min，离心除去溶剂，得结晶物。
步骤三：清洗和真空干燥
取步骤二所得结晶物用6ml10℃体积比2:1的异丙醇和纯化水的混合液漂洗2次，离心，真空干燥，粉碎分装即得拉莫三嗪精品。
实施例3
一.拉莫三嗪的化学合成
本实施例包括缩合、碱中和和环合反应三步。
第一步：缩合反应
一边搅拌一边将3g浓硫酸（浓度95%）缓慢加入到含有2.5ml纯化水的圆底烧瓶中，配制成浓度为7.8mol/L的硫酸溶液，冷却至35℃以下，再缓缓加入氨基胍碳酸氢盐0.68g，搅拌使其溶解完全；然后缓慢加入2,3-二氯苯甲酰氰0.75g，在温度64℃下，继续搅拌反应7h；反应结束后，将反应液冷却到30℃以下缓缓加入2.5ml纯化水，使其保持温度在30℃以下，离心除去溶剂，用5ml纯化水漂洗三次，每次2min，甩干水分得2-（23-二氯苯基）-2-胍亚氨 基乙腈硫酸盐备用。用高效液相色谱（HPLC）测得缩合反应效率为98.9%。
第二步：碱中和
在圆底烧瓶加入第一步制备的2-（2,3-二氯苯基）-2-胍亚氨基乙腈硫酸盐0.7g，加入纯化水7ml并搅拌均匀，在搅拌条件下滴加饱和碳酸钠溶液至溶液的PH＞10，加热至64℃中和反应1.2h，趁热离心除去溶剂，并用温水漂洗至滤液pH值为8.0，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-胍亚氨基乙腈。
步骤三：液相环合反应，制备拉莫三嗪粗品
在圆底烧瓶加入步骤二制备的2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈0.7g，加入其质量2.5倍的有机溶剂异丙醇，启动搅拌，开启加热升温至85℃，加热回流5h，反应液由黄色粘稠液体变成黄色透明液体，然后逐渐产生白色沉淀；停止加热，开启水浴锅冷冻水，降温到0～10℃后，静置12h以上；离心除去溶剂，并用5ml异丙醇漂洗2次，离心得拉莫三嗪粗品。用高效液相色谱（HPLC）测得液相环合反应效率为99.3%。
二.拉莫三嗪的精制
本实施例包括活性炭脱色、重结晶、清洗和真空干燥等步骤。
步骤一：活性炭脱色
将上述拉莫三嗪粗品投入圆底烧瓶，加入其质量1%的果壳活性炭（预先用纯化水浸湿），再加入体积比为3:1的异丙醇和纯化水的混合液7ml，加热到80±2℃至溶解完全。
步骤二：重结晶
趁热过滤除去活性炭，再经微孔过滤器过滤，滤液加入到100ml烧杯中，冷却至0～10℃，保持30min，离心除去溶剂，得结晶物。
步骤三：清洗和真空干燥
取步骤二所得结晶物用6ml10℃体积比2:1的异丙醇和纯化水的混合液漂洗2次，离心，真空干燥，粉碎分装即得拉莫三嗪精品。
拉莫三嗪产品高效液相色谱（HPLC）纯度分析
取实施例1所制拉莫三嗪粗品和精品进行HPLC分析（实验结果如图1～图3所示），得拉莫三嗪粗品纯度为98.52%，精品纯度为99.91%。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，本发明不限于以上实施例。可以 理解，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和构思的前提下直接导出或联想到的其他改进和变化，均应认为包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种拉莫三嗪的制备方法，其特征在于包括化学合成和精制两步：将氨基胍碳酸氢盐与2,3-二氯苯甲酰氰于酸性条件下生成2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐，产物经碱中和后，于有机溶剂中经加热环化得3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪，即拉莫三嗪粗品；将该粗品进行活性炭脱色、重结晶、清洗、真空干燥，即得拉莫三嗪精品。
2.根据权利要求1所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于具体制备工艺如下：
（1）缩合反应：将氨基胍碳酸氢盐缓缓加入酸性溶液中搅拌至完全溶解，再缓慢加入2,3-二氯苯甲酰氰继续搅拌反应6～8h，反应温度50～80℃，反应完毕，离心除去溶剂并用纯化水漂洗，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐，所述氨基胍碳酸氢盐和2,3-二氯苯甲酰氰的摩尔比为1.2～2.0：1；
（2）碱中和：取步骤（1）所制2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐溶于水，加入碱液至溶液pH＞10，加热至60～64℃反应1.0～1.5h，离心除去溶剂并用温水漂洗至滤液pH6～8，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈；
（3）液相环合反应：取步骤（2）所制2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈溶于有机溶剂，加热至70～90℃回流反应5～7h至逐渐产生白色沉淀，反应完毕，缓慢降温至0～10℃，离心除去溶剂，即得拉莫三嗪粗品，所述2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈与有机溶剂的质量比为1:4～10；
（4）活性炭脱色：取步骤（3）所制拉莫三嗪粗品加入脱色溶剂中，并加入所述粗品质量1～2%的活性炭，加热至完全溶解，所述脱色溶剂为乙醇或异丙醇与纯化水的混合液；
（5）重结晶：趁热过滤除去活性炭，于0～10℃重结晶30～40min，离心得结晶物；
（6）清洗和真空干燥：取步骤（5）所得结晶物用体积比为2:1的异丙醇和纯化水的混合液漂洗，离心，真空干燥，即得拉莫三嗪精品。
3.根据权利要求2所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述酸性溶液选自盐酸或硫酸水溶液，浓度为5～10mol/L。
4.根据权利要求2所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氨水溶液。
5.根据权利要求2所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求2所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述回流反应温度为80～85℃。
7.根据权利要求2所述拉莫三嗪的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述脱色溶剂选自体积比为5:2的乙醇和纯化水的混合液，或者体积比为2～3:1的异丙醇和纯化水的混合液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140212 |