CN102070545B - 制备拉莫三嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备拉莫三嗪的方法，酸性条件下，氨基胍碳酸氢盐与2，3-二氯苯甲酰氰生成中间体化合物席夫碱，其特征在于:所述中间体化合物席夫碱直接在碱性载体中微波加热环合反应即得到拉莫三嗪产物。本发明方法具有收率高、步骤少、操作简便、原料利用率高，采用微波促进的固相反应进行环合，避免了大量使用对环境不友好物质，更有利环保，显著降低了生产成本，提高了生产效率，具有显著的社会效益和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于化学合成制药领域，具体的说，涉及一种治疗癫痫药物拉莫三嗪的制备方法。
背景技术
拉莫三嗪（3，5-二氨基-6-（2，3-二氯苯基）-1，2，4-三嗪），用于治疗癫痫。早期制备拉莫三嗪的专利文献报道有BP 759014(1956), EP 247892, WO 2000/35888, US 633198, US 6329521, US 6639072, WO 96/20934, WO 96/20935, BP 2395483，这些方法有很多的不足，比如反应时间过长，收率低，反应步骤长，不经济，难以实现工业化生产等缺陷。近年来相关的专利文献有WO 03/078407， WO 2004/026845， WO 2004/039767， WO 2007/069265 以及CN 101506178，在这些文献报道中，存在着使用有害脱水剂以及对环境不友好物质，不利于环保的缺陷。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种工艺简单，反应速率快，得率高的制备拉莫三嗪的方法。
本发明目的是这样实现的：
一种制备拉莫三嗪的方法，酸性条件下，氨基胍碳酸氢盐与2，3-二氯苯甲酰氰生成中间体化合物席夫碱，其关键在于:所述中间体化合物席夫碱直接在碱性载体中微波加热反应即得到拉莫三嗪产物。现有技术中间体均需要在碱液中进行处理之后才进行环合，由于在液体中处理，环合后最终的产物纯化回收比较麻烦，还需要经过多步工艺处理，工艺繁琐，成本较高，得率还不高。而本发明固相反应处理简单，材料可反复利用，而且中间体不用处理可以直接进行环合反应。
在制备拉莫三嗪过程中，先将所述氨基胍碳酸氢盐加入到硫酸、盐酸、磷酸或P2O5与甲磺酸混合形成的酸性溶液中；2，3-二氯苯甲酰氰加入到有机溶剂中形成2，3-二氯苯甲酰氰的机溶液；再将2，3-二氯苯甲酰氰的机溶液加入到氨基胍碳酸氢盐的酸溶液中反应制得中间体化合物席夫碱，然后直接加入硅胶或者三氧化二铝到中间体化合物席夫碱作为载体，并加入碱一起混合，在碱作用下经微波加热环合制得拉莫三嗪产物。利用硫酸、盐酸、磷酸或P2O5与甲磺酸混合来制得酸性溶液，甲磺酸在里面是起着一个催化的作用，量非常小，有了甲磺酸反应速度是明显加快，没有甲磺酸催化的情况下需要48h，而催化加速后只要2-3h。用固相微波反应，速度较普通加热快60倍。
上述酸性条件为硫酸与甲磺酸的混合溶液，硫酸在整个混合溶液的浓度为5~18mol/l，最佳浓度为10mol/l。
上述有机溶剂可以选用乙腈、甲醇、乙醇、DMF、DMSO或丙酮。
上述碱作用下经微波加热环合中所用碱可以选用K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、KOBut、NaOBut、LiOH、Li2CO3、Na3PO4、K3PO4。
经过试验发现有机溶剂选用乙腈，2，3-二氯苯甲酰氰在机溶液的含量为0.1g/ml~1g/ml，最佳浓度为0.5g/ml，碱作用下经微波加热环合中所用碱选用NaOH，NaOH：2,3-二氯苯甲酰腈的质量比为0.25:1。载体选用硅胶（可回收反复使用），硅胶：2，3-二氯苯甲酰氰的质量比为1:1。最终拉莫三嗪得率更高。
拉莫三嗪的制备方法的反应过程如下：
有益效果：
本发明方法具有收率高、步骤少、操作简便、原料利用率高，采用微波促进的固相反应进行环合，避免了大量使用对环境不友好物质，更有利环保，显著降低了生产成本，提高了生产效率，具有显著的社会效益和经济效益。
具体实施方式
实施例1
将浓硫酸(114g,1.015mol)与水50ml慢慢混合，再加入甲磺酸2滴，在0℃搅拌下加入氨基胍碳酸氢盐(10.2g,0.075mol)，然后滴加2,3-二氯苯甲酰氰(10g,0.05mol)的20ml乙腈溶液， 28℃搅拌0.5h后，加热至50℃反应2h，冷却、过滤、水洗、抽干，所得固体加入10g硅胶中，并加入2.5g粉末状NaOH，充分搅拌均匀，然后在微波中加热1分钟，最高温度为110℃，固体混合物经冷却、提取（剩余物硅胶回收反复使用）、蒸出大部分溶剂、结晶，最后烘干得白色固体10.8g，以2，3-二氯苯甲酰氰计总收率为78%。熔点：216-217℃，HPLC：﹥99.9%。
实施例2
将浓硫酸(57g,0.501mol)与水50ml慢慢混合，再加入甲磺酸2滴，在0℃搅拌下加入氨基胍碳酸氢盐(10.2g,0.075mol)，然后滴加2,3-二氯苯甲酰氰(10g,0.05mol)的20ml乙腈溶液， 28℃搅拌0.5h后，加热至50℃反应2h，冷却、过滤、水洗、抽干，所得固体加入10g硅胶中，并加入2.5g粉末状NaOH，充分搅拌均匀，然后在微波中加热1分钟，最高温度为110℃，固体混合物经冷却、提取（剩余物硅胶回收反复使用）、蒸出大部分溶剂、结晶，最后烘干得白色固体8.0g，以2，3-二氯苯甲酰氰计总收率为58%。
实施例3
将浓硫酸(114g,1.015mol)与水50ml慢慢混合，在0℃搅拌下加入氨基胍碳酸氢盐(10.2g,0.075mol)及甲磺酸2滴，然后滴加2,3-二氯苯甲酰氰(10g,0.05mol)的20ml乙腈溶液，25-28℃搅拌0.5h后，加热至50℃反应2h，冷却、过滤、水洗、抽干，所得固体加入10g三氧化二铝中，并加入2.5g粉末状NaOH，充分搅拌均匀，然后在微波中加热1分钟，最高温度为110℃，固体混合物经冷却、提取、蒸出溶剂、水洗、重结晶，最后烘干得白色固体9.7g，以2，3-二氯苯甲酰氰计总收率为70%。
实施例4
将浓硫酸(114g,1.015mol)与水50ml慢慢混合，再加入甲磺酸2滴，在0℃搅拌下加入氨基胍碳酸氢盐(10.2g,0.075mol)，然后滴加2,3-二氯苯甲酰氰(10g,0.05mol)的20ml乙腈溶液， 28℃搅拌0.5h后，加热至50℃反应2h，冷却、过滤、水洗、抽干，所得固体加入20g硅胶中，并加入2.5g粉末状NaOH，充分搅拌均匀，然后在微波中加热1分钟，最高温度为110℃，固体混合物经冷却、提取（剩余物硅胶回收反复使用）、蒸出大部分溶剂、结晶，最后烘干得白色固体10.0g，以2，3-二氯苯甲酰氰计总收率为72%。
实施例5
将磷酸1.015mol与水50ml慢慢混合，在0℃搅拌下加入氨基胍碳酸氢盐(10.2g,0.075mol)及甲磺酸2滴，然后滴加2,3-二氯苯甲酰氰(10g,0.05mol)的20ml甲醇溶液，25℃搅拌0.5h后，加热至50℃反应2h，冷却、过滤、水洗、抽干，所得固体加入10g硅胶中，并加入2.5g粉末状NaOH，充分搅拌均匀，然后在微波中加热1分钟，最高温度为110℃，固体混合物经冷却、水洗、抽干、异丙醇提取（剩余物硅胶回收反复使用）、结晶，最后烘干得白色固体5.8g，以2，3-二氯苯甲酰氰计总收率为42%。熔点：216-217℃，HPLC：﹥99.9%。
实施例6
将浓硫酸(114g,1.015mol)与水50ml慢慢混合，再加入甲磺酸2滴，在0℃搅拌下加入氨基胍碳酸氢盐(10.2g,0.075mol)，然后滴加2,3-二氯苯甲酰氰(10g,0.05mol)的20ml乙腈溶液， 28℃搅拌0.5h后，加热至50℃反应2h，冷却、过滤、水洗、抽干，所得固体加入10g硅胶中，并加入2.5g粉末状KOH，充分搅拌均匀，然后在微波中加热1分钟，最高温度为110℃，固体混合物经冷却、提取（剩余物硅胶回收反复使用）、蒸出大部分溶剂、结晶，最后烘干得白色固体9.9g，以2，3-二氯苯甲酰氰计总收率为71%。
实施例7
将浓硫酸(114g,1.015mol)与水50ml慢慢混合，再加入甲磺酸2滴，在0℃搅拌下加入氨基胍碳酸氢盐(10.2g,0.075mol)，然后滴加2,3-二氯苯甲酰氰(10g,0.05mol)的20ml甲醇溶液， 28℃搅拌0.5h后，加热至50℃反应2h，冷却、过滤、水洗、抽干，所得固体加入10g硅胶中，并加入2.5g粉末状NaOH，充分搅拌均匀，然后在微波中加热1分钟，最高温度为110℃，固体混合物经冷却、提取（剩余物硅胶回收反复使用）、蒸出大部分溶剂、结晶，最后烘干得白色固体4.9g，以2，3-二氯苯甲酰氰计总收率为35%。
按照实施例1，其它操作、条件不变，只改变碱所得的收率如下表：
| 碱 | K2CO3 | Na2CO3 | NaOBut | KOBut | Li2CO3 | LiOH | K3PO4 | Na3PO4 |
| 收率（%） | 55 | 54 | 65 | 64 | 56 | 68 | 62 | 60 |
Claims (7)
1.一种制备拉莫三嗪的方法，酸性条件下，氨基胍碳酸氢盐与2，3-二氯苯甲酰 腈生成中间体化合物席夫碱，其特征在于:所述中间体化合物席夫碱直接在碱性载体中微波加热环合反应即得到拉莫三嗪产物：
具体步骤为：先将所述氨基胍碳酸氢盐加入到硫酸、盐酸、磷酸或P2O5与甲磺酸混合形成的酸性溶液中；2，3-二氯苯甲酰 腈加入到有机溶剂中形成2，3-二氯苯甲酰 腈的有机溶液；再将2，3-二氯苯甲酰 腈的有机溶液加入到氨基胍碳酸氢盐的酸溶液中反应制得中间体化合物席夫碱，然后将中间体化合物席夫碱直接加入载体硅胶或者三氧化二铝中，并加入碱一起混合，在碱作用下经微波加热环合制得拉莫三嗪产物。
2.根据权利要求1所述制备拉莫三嗪的方法，其特征在于:所述酸性条件为硫酸与甲磺酸的混合溶液，硫酸在整个混合溶液的浓度为5~18mol/l。
3.根据权利要求1所述制备拉莫三嗪的方法，其特征在于: 所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、DMF、DMSO或丙酮。
4.根据权利要求3所述制备拉莫三嗪的方法，其特征在于:所述有机溶剂为乙腈， 2，3-二氯苯甲酰 腈在有机溶液的含量为0.1g/ml~1g/ml。
5.根据权利要求1所述制备拉莫三嗪的方法，其特征在于: 所述碱作用下经微波加热环合中，碱是K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、KOBut、NaOBut、LiOH、Li2CO3、Na3PO4、K3PO4。
6.根据权利要求5所述制备拉莫三嗪的方法，其特征在于:所述碱为NaOH，NaOH：2,3-二氯苯甲酰腈的质量比为0.25:1。
7.根据权利要求3所述制备拉莫三嗪的方法，其特征在于:所述载体优选为硅胶，硅胶：2，3-二氯苯甲酰 腈的质量比为1:1。
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