CN111320572A - 一种取代吡啶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种取代吡啶的制备方法，包括在基于文丘里效应的喷射环路反应器中，首先进行氮气置换，然后通过物料进料口依次加入丙烯酸和4‑氰基吡啶原料，在70‑110℃开启外循环泵进行高速喷射混合，将氯化氢原料通过气体原料进料口缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器喷射混合并实现物料之间的充分反应等步骤，本发明采用了新型的基于文丘里效应的喷射环路反应器，替代了传统的搅拌釜式反应器，极大的促进了反应器中各个反应物种间的传质，从而使得反应可以处于动力学控制，反应原料在泵的作用下向前喷射推进时，会产生强大的吸力，自动地吸入反应釜中的气相反应物料，从而在剧烈的湍流流动中获得极佳的传质效果。

Description

一种取代吡啶的制备方法

技术领域

本发明涉及化工技术领域，具体地说，是一种取代吡啶的制备方法。

背景技术

吡啶官能团广泛存在于药物分子、功能材料中，是一类重要杂环结构。合成取代吡啶衍生物的传统方法大多需要过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与，适用范围受到各自特点的限制。因此，如何通过简单有效的方法、实现吡啶类化合物的合成或官能团化是一个重要的课题。

4-二甲氨基吡啶(简称DMAP)，是一种超强亲核的酰化作用催化剂。4-二甲氨基吡啶是近年来广泛用于化学合成的新型高效催化剂，其结构上供电子的二甲氨基与母环(吡啶环)的共振，能强烈激活环上的氮原子进行亲核取代，显著地催化高位阻，低反应性的醇和胺的酰化(磷酰化，磺酰化，碳酰化)反应，其活性约为吡啶的10⁴-10⁶倍。因此发展新的合成4-取代吡啶的方法具有重要意义。

已报道的DMAP合成方法较多，有4-吡啶酮法、4-氯吡啶法以及4-羟基吡啶、4-吡啶磺酸法、4-三甲硅氧基吡啶法等。但工业上DMAP合成方法主要是以吡啶和SOCl2为原料，反应制得中间产物N-(4-吡啶基)氯化吡啶盐酸盐(即双吡啶盐)，再与DMF进行回流制备DMAP。该方法原料价廉易得，操作较简便，工艺流程较短，但原料吡啶转化率低，一般在40％以下。同时二氯亚砜用量大，三废排放量大且难处理，对环境的污染非常严重。有报道以4-氰基吡啶为原料，在2-乙烯基吡啶的活化下，以二甲胺水溶液为胺化试剂制备得到DMAP，反应条件相对更为温和，同时反应收率大幅提高。但该方法所使用的2-乙烯基吡啶价格高，回收利用效果不理想，阻碍了工业化应用。

发明内容

本发明正是针对现有技术中存在的各种不足之处，提供了一种取代吡啶的制备方法，特别是一种4-二甲氨基吡啶的制备方法。

本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：

本发明公开了一种取代吡啶的制备方法，包括以下工艺步骤：

1)在基于文丘里效应的喷射环路反应器中，首先进行氮气置换，然后通过物料进料口依次加入丙烯酸和4-氰基吡啶原料，在70-110℃开启外循环泵进行高速喷射混合。

2)控制温度在70-110℃下，将氯化氢原料通过气体原料进料口缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器喷射混合并实现物料之间的充分反应，加料时间为1-2小时，加料结束之后，在喷射环路反应器继续反应1-2小时后，第一步反应结束；

3)第一步反应结束后，通过外部换热器将体系温度降温到50-90℃，将二甲胺原料通过气体原料进料口缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器喷射混合并实现物料之间的充分反应，加料时间为1-2小时，加料结束之后，在喷射环路反应器继续反应0.5-1小时后，第二步反应结束；

4)第二步反应结束后，控制温度在50-90℃下，将液碱原料通过物料进料口加入反应体系中，加料时间为1-2小时，加料结束之后，通过外部换热器换热，控制体系在80-100℃继续反应1-2小时后，第三步反应结束；

5)第三步反应结束后，停止外循环泵。将反应液趁热转入萃取釜中。加入甲苯或者二甲苯进行萃取。萃取温度为80-100℃。

6)萃取得到的有机相加入活性炭脱色过滤，降温析出白色晶体，即为一种取代吡啶产品4-二甲氨基吡啶。

7)萃取得到的萃余相，加入盐酸调节pH为5-7，在温度90-100℃条件下，加入下一批的原料4-氰基吡啶进行萃取回收，萃取后的有机相直接通过物料进料口加入喷射环路反应器中，补加部分丙烯酸后，在70-110℃开启外循环泵进行高速喷射混合。开始下一批反应。

作为进一步地改进，本发明所述的喷射环路反应器，其操作原理基于文丘里效应，喷射环路反应器的环路操作为向下流动，喷射环路反应器的喷射式混合器浸入喷射环路反应器液相中。

作为进一步地改进，本发明所述的碱液原料为氢氧化钠。

作为进一步地改进，本发明各原料的摩尔比例为4-氰基吡啶：丙烯酸：氯化氢：二甲胺：氢氧化钠＝1.0：1.0-1.5：1.0-1.5：1.0-1.5：4.0-6.0。

作为进一步地改进，本发明方法中丙烯酸的回收率大于97％，以4-氰基吡啶计的4-二甲氨基吡啶收率大于99％，4-二甲氨基吡啶的含量大于99.5％。

本发明的有益效果如下：

1、本发明采用了新型的基于文丘里效应的喷射环路反应器，替代了传统的搅拌釜式反应器。根据测试，基于文丘里效应的喷射环路反应器的传质速率比传统的搅拌釜式反应器的传质速率提高了1-2个数量级以上，极大的促进了反应器中各个反应物种间的传质，从而使得反应可以处于动力学控制。反应原料在泵的作用下向前喷射推进时，会产生强大的吸力(局部高真空)，此吸力可以自动地吸入反应釜中的气相反应物料，从而在剧烈的湍流流动中获得极佳的传质效果。

2、第一步反应中一般文献都采用的是盐酸反应原料，第二步反应中一般文献都采用的是二甲胺水溶液作为反应原料，通过实际考察，本发明发现水分的引入对于反应选择性存在较明显的抑制作用。因此本发明采用了新型的基于文丘里效应的喷射环路反应器，并通过该反应器实现了氯化氢原料和二甲胺原料的直接引入反应体系，获得良好的反应效果。

3、第三步反应中，加入液碱反应之后得到的反应液，本发明采用了热萃取的方式直接萃取走高纯度的产品，趁热脱色结晶得到高纯度产品DMAP，大大节约了能源。而且热萃取之后得到的萃余相中，本发明直接加酸中和，采用下一批的原料4-氰基吡啶进行热萃取，不仅回收了其中的丙烯酸，而且也回收了部分未反应原料，这样不仅大大减少了废水中的COD，降低了处理难度，而且大大提高产品的丙烯酸回收率，提高了产品的收率，降低了综合成本。

4、本发明在反应中，由于上述工艺的综合利用，使得本工艺中丙烯酸的回收率大于97％，以4-氰基吡啶计的4-二甲氨基吡啶收率大于99％，4-二甲氨基吡啶的含量大于99.5％。

附图说明

图1为基于文丘里效应的喷射环路反应器的结构示意图；

其中，1是喷射式混合器，2是换热器，3是循环泵，4是反应液出料口，5是物料进料口，6是气体原料进料口。

具体实施方式

图1为基于文丘里效应的喷射环路反应器的结构示意图；图中喷射式混合器1运用的是文丘里喷嘴对的原理，通过开启外循环泵3进行高速喷射混合，从喷射式混合器1喷嘴高速喷射出来，由于高速喷射形成真空负压，从而将体系中的其他反应气体带入高速射流中，使得射流体系中高速混合，充分传质，射流中由于真空负压吸入的气体形成的气泡，实现了充分混合，反应器下部液体中的一些气泡代表扩散反应；其中，换热器2的目的是为了控制反应温度，图中的反应液出料口4为反应结束后，反应液从反应液出料口4出料去萃取釜。

下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步地的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施例。

实施例1

1)在基于文丘里效应的喷射环路反应器中，其操作原理基于文丘里效应，环路操作为向下流动，且反应器的喷射式混合器1末端浸入环路反应器液相中，首先进行氮气置换，然后通过物料进料口5依次加入丙烯酸10mol和4-氰基吡啶10mol，在70℃开启外循环泵3进行高速喷射混合。

2)控制温度在70℃下，将氯化氢原料10mol通过气体原料进料口6缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器1喷射混合并实现物料之间的充分反应，加料时间为2小时，加料结束之后，在喷射环路反应器继续反应2小时后，第一步反应结束；

3)第一步反应结束后，通过外部换热器2将体系温度降温到50℃，将二甲胺原料10mol通过气体原料进料口6缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器1喷射混合并实现物料之间的充分反应，加料时间为2小时，加料结束之后，在喷射环路反应器继续反应1小时后，第二步反应结束；

4)第二步反应结束后，控制温度在50℃下，将液碱原料(质量浓度30％，氢氧化钠量为40mol)通过物料进料口5加入反应体系中，加料时间为2小时，加料结束之后，通过外部换热器2换热，控制体系在80℃继续反应2小时后，第三步反应结束；

5)第三步反应结束后，停止外循环泵3。将反应液趁热转入萃取釜中。加入甲苯进行萃取。萃取温度为80℃。

6)萃取得到的有机相加入活性炭脱色过滤，降温析出白色晶体，得到产品4-二甲氨基吡啶。

7)萃取得到的萃余相，加入盐酸调节pH为7，在温度90℃条件下，加入下一批的原料4-氰基吡啶10mol进行萃取回收，萃取后的有机相直接通过物料进料口5加入喷射环路反应器中，补加丙烯酸0.3mol后，在70℃开启外循环泵3进行高速喷射混合。开始下一批反应。

经过上述反应，均能得到白色固体产品4-二甲氨基吡啶。统计得到工艺中丙烯酸的回收率为97％，以4-氰基吡啶计的4-二甲氨基吡啶收率为99％，4-二甲氨基吡啶的含量为99.5％。

实施例2

1)在基于文丘里效应的喷射环路反应器中，其操作原理基于文丘里效应，环路操作为向下流动，且反应器的喷射式混合器1末端浸入环路反应器液相中，首先进行氮气置换，然后通过物料进料口5依次加入丙烯酸15mol和4-氰基吡啶10mol，在110℃开启外循环泵3进行高速喷射混合。

2)控制温度在110℃下，将氯化氢原料15mol通过气体原料进料口6缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器1喷射混合并实现物料之间的充分反应，加料时间为1小时，加料结束之后，在喷射环路反应器继续反应1小时后，第一步反应结束；

3)第一步反应结束后，通过外部换热器2将体系温度降温到90℃，将二甲胺原料15mol通过气体原料进料口6缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器1喷射混合并实现物料之间的充分反应，加料时间为1小时，加料结束之后，在喷射环路反应器继续反应0.5小时后，第二步反应结束；

4)第二步反应结束后，控制温度在90℃下，将液碱原料(质量浓度40％，氢氧化钠量为60mol)通过物料进料口5加入反应体系中，加料时间为1小时，加料结束之后，通过外部换热器2换热，控制体系在100℃继续反应1小时后，第三步反应结束；

5)第三步反应结束后，停止外循环泵3。将反应液趁热转入萃取釜中。加入二甲苯进行萃取。萃取温度为100℃。

6)萃取得到的有机相加入活性炭脱色过滤，降温析出白色晶体，得到产品4-二甲氨基吡啶。

7)萃取得到的萃余相，加入盐酸调节pH为5，在温度100℃条件下，加入下一批的原料4-氰基吡啶10mol进行萃取回收，萃取后的有机相直接通过物料进料口5加入喷射环路反应器中，补加丙烯酸0.3mol后，在110℃开启外循环泵3进行高速喷射混合。开始下一批反应。

经过上述反应，均能得到白色固体产品4-二甲氨基吡啶。统计得到工艺中丙烯酸的回收率为97％，以4-氰基吡啶计的4-二甲氨基吡啶收率为99.1％，4-二甲氨基吡啶的含量为99.6％。

实施例3

1)在基于文丘里效应的喷射环路反应器中，其操作原理基于文丘里效应，环路操作为向下流动，且反应器的喷射式混合器1末端浸入环路反应器液相中，首先进行氮气置换，然后通过物料进料口5依次加入丙烯酸12mol和4-氰基吡啶10mol，在90℃开启外循环泵3进行高速喷射混合。

2)控制温度在90℃下，将氯化氢原料13mol通过气体原料进料口6缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器1喷射混合并实现物料之间的充分反应，加料时间为1.5小时，加料结束之后，在喷射环路反应器继续反应1.5小时后，第一步反应结束；

3)第一步反应结束后，通过外部换热器2将体系温度降温到70℃，将二甲胺原料13mol通过进料口6缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器1喷射混合并实现物料之间的充分反应，加料时间为1.5小时，加料结束之后，在喷射环路反应器继续反应1小时后，第二步反应结束；

4)第二步反应结束后，控制温度在70℃下，将液碱原料(质量浓度40％，氢氧化钠量为45mol)通过物料进料口5加入反应体系中，加料时间为1.5小时，加料结束之后，通过外部换热器2换热，控制体系在90℃继续反应2小时后，第三步反应结束；

5)第三步反应结束后，停止外循环泵3。将反应液趁热转入萃取釜中。加入甲苯进行萃取。萃取温度为90℃。

6)萃取得到的有机相加入活性炭脱色过滤，降温析出白色晶体，得到产品4-二甲氨基吡啶。

7)萃取得到的萃余相，加入盐酸调节pH为6，在温度95℃条件下，加入下一批的原料4-氰基吡啶10mol进行萃取回收，萃取后的有机相直接通过物料进料口5加入喷射环路反应器中，补加丙烯酸0.2mol后，在90℃开启外循环泵3进行高速喷射混合。开始下一批反应。

经过上述反应，均能得到白色固体产品4-二甲氨基吡啶。统计得到工艺中丙烯酸的回收率为98％，以4-氰基吡啶计的4-二甲氨基吡啶收率为99.4％，4-二甲氨基吡啶的含量为99.7％。

对比实施例4

在搅拌釜式反应器中，依次加入31.5g(0.303mol)4-氰基吡啶、25mL水、44g(37mL)浓盐酸和21g(0.200mol)2-乙烯基吡啶，在60℃下混合共热6h。冷却至30℃，滴加36.5mLw(二甲胺)＝32％的二甲胺水溶液后，保温30℃剧烈搅拌2h。加入200mLw(NaOH)＝40％的液碱，回流条件下加热煮沸2h。待溶液冷却后，分出油层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，首先收集的馏分为2-乙烯基吡啶15.0g(回收率71.4％)。继续减压蒸馏，收集的馏分冷却后得淡黄色固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色晶体DMAP27.3g,产率74.0％，测试含量为99.0％。

对比实施例5

在搅拌釜式反应器中，依次加入4-氰基吡啶200g、丙烯酸107g、水170g，搅拌均匀。再滴加260g浓盐酸后，在55℃保温4小时。冷却至室温后，一次性加入420g二甲胺水溶液(重量浓度33％)，40℃保温1.5小时。保温结束后滴加重量浓度30％的液碱，至pH值在12后，回流条件下保温1.5小时。待体系冷却后，抽滤去除水层，固相水洗、干燥得到4-二甲氨基吡啶成品。产品经检测含量为96.5％，收率为70％。抽滤后的水层，采用盐酸调节pH值为5，加入甲苯萃取，经脱溶剂后测试丙烯酸回收率为31％。

对比实施例6

在搅拌釜式反应器中，依次加入4-氰基吡啶200g、丙烯酸107g，在55℃搅拌下，通过通气管向反应釜中通入氯化氢气体，在半小时内通气管被堵死，无法继续反应，反应停止。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然，本发明不限于以上实施例子，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种取代吡啶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)在基于文丘里效应的喷射环路反应器中，首先进行氮气置换，然后通过物料进料口(5)依次加入丙烯酸和4-氰基吡啶原料，在70-110℃开启外循环泵(3)进行高速喷射混合；

2)控制温度在70-110℃下，将氯化氢原料通过气体原料进料口(6)缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器(1)喷射混合并实现物料之间的充分反应，加料时间为1-2小时，加料结束之后，在喷射环路反应器继续反应1-2小时后，第一步反应结束；

3)第一步反应结束后，通过外部换热器(2)将体系温度降温到50-90℃，将二甲胺原料通过气体原料进料口(6)缓慢加入喷射环路反应器中，通过喷射式混合器(1)喷射混合并实现物料之间的充分反应，加料时间为1-2小时，加料结束之后，在喷射环路反应器继续反应0.5-1小时后，第二步反应结束；

4)第二步反应结束后，控制温度在50-90℃下，将液碱原料通过物料进料口(5)加入反应体系中，加料时间为1-2小时，加料结束之后，通过外部换热器(2)换热，控制体系在80-100℃继续反应1-2小时后，第三步反应结束；

5)第三步反应结束后，停止外循环泵(3)，将反应液趁热转入萃取釜中，加入甲苯或者二甲苯进行萃取，萃取温度为80-100℃；

6)萃取得到的有机相加入活性炭脱色过滤，降温析出白色晶体，即为一种取代吡啶产品4-二甲氨基吡啶；

7)萃取得到的萃余相，加入盐酸调节pH为5-7，在温度90-100℃条件下，加入下一批的原料4-氰基吡啶进行萃取回收，萃取后的有机相直接通过物料进料口(5)加入喷射环路反应器中，补加部分丙烯酸后，在70-110℃开启外循环泵(3)进行高速喷射混合，开始下一批反应。

2.根据权利要求1所述的取代吡啶的制备方法，其特征在于，所述的喷射环路反应器，其操作原理基于文丘里效应，所述的喷射环路反应器的环路操作为向下流动，所述的喷射环路反应器的喷射式混合器(1)浸入喷射环路反应器液相中。

3.根据权利要求1所述的取代吡啶的制备方法，其特征在于，所述的碱液原料为氢氧化钠。

4.根据权利要求3所述取代吡啶的制备方法，其特征在于，各原料的摩尔比例为4-氰基吡啶：丙烯酸：氯化氢：二甲胺：氢氧化钠＝1.0：1.0-1.5：1.0-1.5：1.0-1.5：4.0-6.0。

5.根据权利要求1或2或3或4所述的取代吡啶的制备方法，其特征在于，本方法中丙烯酸的回收率大于97％，以4-氰基吡啶计的4-二甲氨基吡啶收率大于99％，4-二甲氨基吡啶的含量大于99.5％。

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