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Diese Erfindung betrifft ein verbessertes
und wirtschaftliches Verfahren für
die Zubereitung von 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin,
das auch als Lamotrigin bekannt ist. Dies ist eine neue strukturelle Klasse
antiepileptischer Medikamente.
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Der Bedarf an einem Medikament, das
bei den Patienten wirksam ist, die nicht zufriedenstellend auf konventionelle
antiepileptische Medikamente reagieren, hat stets bestanden. Auch
reduziert eine Selektivität eines
spezifischen Wirkungsmechanismus die Nebenwirkungsbelastung, wie
im Falle von Lamotrigin, d. h. 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin
(I). Lamotrigin, der selektive Natriumkanalblocker, der die synaptosomale
erregende Neurotransmitterfreisetzung inhibiert, ist ein benutzungs-
und spannungsabhängiger
Inhibitor präsynaptischer
Natriumkanäle.
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Lamotrigin kann entsprechend dem
im US-Patent 4602017 beschriebenen Literaturverfahren zubereitet
werden, das das Reagieren von 2,3-Dichloracylchlorid mit Kupfercyanid
und Kaliumiodid in trockenem Xylolmedium und das Reagieren des resultierenden
Dichloracylcyanids mit Aminoguaninbicarbonat und das Zyklieren des
Reaktionsprodukts in Gegenwart von 10% Methanol-KOH oder n-Propanol
zur Erzeugung von Lamotrigin umfasst.
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Im Dokument US-A-4602017 wurde Säurechlorid
(II) (1 Moläquivalent)
in Acylcyanid (III) (Reaktion 1) umgewandelt, unter Verwendung von
Metallcyanid, nml. Kupfercyanid (~ 2,4 Moläquivalent) und Kaliumiodid (~
2,4 Moläquivalent)
in trockenem Xylol (~ 20 Vol./Gew. an Säurechlorid) als Lösungsmittel.
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Sowohl bei der Reaktion von Säurechlorid
(II) zu Acylcyanid (III) als auch bei der Reaktion 1 erfordern die
Volumenmengen des Lösungsmittels
trockenes Xylol die größere Reaktorgröße für vergleichsweise
kleinere Mengen von Säurechlorid.
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Auch die Verwendung von Kaliumiodid
erhöht
die Kosten des Verfahrens. Im Endschritt der Zyklisierung erhöht ein alkoholisches
Lösungsmittel,
d. h. alkoholisches KOH, weiter die Kosten.
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Die Aktivierung von Kupfercyanid
durch die Verwendung von Metalliodid ist sicherlich beachtenswert.
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In Hinblick auf die Kosten von Metalliodid,
nml. Kaliumiodid, nimmt der Erfindungsgegenstand jedoch die Möglichkeit
in Betracht, dessen Verwendung zu vermeiden, um die Herstellungskosten
zu senken. Außerdem
erhöht
die Verwendung des Lösungsmittels,
nml. trockenen Xylols, in so großen Mengen die Kosten des Produkts.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist die Verschaffung eines kosteneffizienten Verfahrens für die Zubereitung
von Lamotrigin.
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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist das Verschaffen eines Verfahrens für die Zubereitung von Lamotrigin,
das nicht Kaliumiodid oder alkoholisches Kaliumhydroxid verwendet
und geringere Mengen von Lösungsmitteln
wie Toluol oder Xylol erfordert, die nur als Co-Lösungsmittel
verwendet werden.
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Noch ein weiterer Gegenstand der
Erfindung ist das Verschaffen eines Verfahrens zur Produktion von Lamotrigin
mit hochgradiger Reinheit, einem hochgradig zufriedenstellenden
Verunreinigungsprofil, von weißer
Farbe, frei fließend,
mit einem niedrigeren Feuchtigkeitsgehalt, das effizient und wirkungsvoll
getrocknet werden kann und leicht in pharmazeutische Zusammensetzungen
umgewandelt werden kann.
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FR-A-2 741 879 offenbart sowohl neuartige
Fluorphenylthiazin- und Pyrimidinderivate, worin R1 eine Amingruppe
ist, eine 1-Piperazinylgruppe oder eine 4-Alkylpiperazin-1-yl-Gruppe, worin die
Alkylgruppe eine C1-4-Kette ist, vorzugsweise
Methyl; jedes von R2, R3 und
R4, die dieselben oder unterschiedlich sind,
ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Fluorin- oder Chlorinatom;
R5 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom
ist, vorzugsweise ein Fluorin- oder Chlorinatom; und Y ein Stickstoffatom
oder eine CH-Gruppe ist, als auch ein Verfahren zur Zubereitung
dieser Verbindungen.
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DE-A-2 708 183 beschreibt ein Verfahren
für die
Zubereitung von Acylcyaniden, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, vorzugsweise 1 bis
10 Kohlenstoffatomen, und das auch durch ein oder mehrere Phenylgruppen
oder Halogenatome substituiert werden kann, oder R vorzugsweise
eine Cycloalkylgruppe ist mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
Cyclopropyl, das ein oder mehr 1 bis 3 Kohlenstoffatom-Alkyl- oder – Halogen-,
vorzugsweise Chlorin-, -Substituenten haben kann, worbei in allen
der oben erläuterten
Substitutionen die Halogenatome und die Phyenylgruppen sich nicht
an dem der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom befinden,
oder R eine substituierte Phenylgruppe ist, eine Naphthylgruppe,
eine substituierte Naphthylgruppe oder eine fünfgliedrige heterozyklische
Gruppe, beispielsweise Furyl, Thienyl oder alkylsubstituiertes Thienyl,
wobei die Substituenten am Phenyl oder Naphthyl Halogenatome, Nitrogruppen
oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffelementen
sind.
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Dementsprechend verschafft die vorliegende
Erfindung ein verbessertes Verfahren für die Zubereitung von 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin
mit der Formel I, welches Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
- (a) das Reagieren von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid
(II) mit Kupfercyanid in Gegenwart von Acetonitril und einem Co-Lösungsmittel, um Dichlorbenzoylcyanid
(III) zu produzieren.
Reaktion
2
- (b) das Reagieren von in Schritt (a) erhaltenem Dichlorbenzoylcyanid
(III) mit Aminoguanidinbicarbonat, um das Zwischenprodukt mit der
Formel (IV) zu produzieren, und
- (c) das Zyklieren besagten Zwischenprodukts mit der Formel IV
in Gegenwart wässrigen
Kaliumhydroxids, um 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin
zu produzieren. Reaktion
3
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Das Verfahren für die Zubereitung von 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin
ist im kennzeichnenden Teil von Anspruch 1 definiert.
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Die auf die Senkung der Kosten von
Lamotrigin gerichtete Erfindung verschafft ein industriell wirtschaftliches
Verfahren für
die Zubereitung von Lamotrigin, d. h. 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin (I).
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In der vorliegenden Erfindung wird
2,3-Dichlorbenzoylchlorid (II) zu 2,3-Dichlorbenzoylcyanid (III)
umgewandelt, das der Baustein für
die Heterozyklierung ist, wie in Reaktion 2 oben gezeigt. Für die Komplexbildung
mit Kupfercyanid wird Acetonitril verwendet. Mit Acetonitril als
Lösungsmittel
komplexiertes Kupfercyanid ergibt eine gute Ausbeute. Acetonitril
stellt auch einen Teil des Lösungsmittelsystems
dar, d. h. Acetonitril : Toluol oder Acetonitril Xylol. Somit wurde
die Verwendung überschüssigen trockenen
Xylols durch ein Gemisch von Acetonitril und Toluol/Xylol in einem
Verhältnis
von 1 : 6 bis 1 : 3 und bevorzugter 1,2 : 6 ersetzt. Die Verwendung
von Toluol hilft, die Reaktionstemperatur zu erhöhen. Auch entfällt die
Verwendung von Kaliumiodid. Aufgrund dieser Modifikation ist auch
der Bedarf an Reaktorgröße geringer.
In einem anderen Aspekt kann die Zyklisierung des Zwischenprodukts
(IV) (erhalten durch Reagieren von Acylcyanid (III) mit Aminoguanidinbicarbonat)
zur Bildung des heteroaromatischen Ringsystems von Lamotrigin unter
Verwendung von 0,5% bis 1,5 wässrigen
KOHs, vorzugsweise 0,95% bis 1,05% wässrigen KOHs (wie in Reaktion
3 gezeigt) statt 10% Methanol-KOH oder nur n-Propanol, die teuer
sind, ausgeführt
werden.
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Während
die Reaktion von Schritt (b) auf Zimmertemperatur durchgeführt wird,
ist der bevorzugte Temperaturbereich für die Reaktion von Schritt
(a) 40°C
bis Rückflusstemperatur
und derjenige der Zyklisierung von Schritt (c) ist 80°C bis Rückflusstemperatur.
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Mit Hilfe dieses Reaktionswegs verbessert
sich die Ausbeute an Lamotrigin um etwa 5%.
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Um Lamotrigin von hochgradiger Reinheit,
mit hochgradig zufriedenstellendem Verunreinigungsprofil, von weißer Farbe,
frei fließend,
mit niedrigerem Feuchtigkeitsgehalt zu erhalten, das effizient und
wirkungsvoll getrocknet werden kann und leicht zu pharmazeutischen
Zusammensetzungen umgewandelt werden kann, wurde eine Holzkohlebehandlung
in Alkohol, wie etwa Methanol, durchgeführt.
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Die Erfindung ist in den folgenden
Beispielen detailliert erläutert,
welche nur zur Illustration angeführt werden und daher nicht
als die Reichweite der Erfindung einschränkend betrachtet werden sollten.
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Beispiel 1
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Einer Mischung von 128 g Kupfercyanid,
120 ml Acetonitril und 200 ml Toluol wurde die Lösung von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid
(II) in 250 ml Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man 16
Stunden lang rücklaufen.
Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck entfernt, was 200 ml öliges 2,3-Dichlorbenzoylcanid (III) ergab.
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Beispiel 2
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Der Lösung von 2,28 kg Schwefelsäure und
1,20 l Wasser wurden 260 g Aminoguanidinbicarbonat zugesetzt. Hierzu
wurden 2,3-Dichlorbenzoylcyanid, d. h. Verbindung III (aus Beispiel
1) in 800 ml Acetonitril zugesetzt und 60 Stunden gerührt. Die
Feststoffe wurden ausgefiltert. Die Feststoffe wurden weiterhin
wässrigem NaOH
zugesetzt.
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Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei
einem pH-Wert von 11–12
gerührt.
Das nach Filtrieren erhaltene Material, d. h. Verbindung IV, wurde
in Beispiel 3 verwendet.
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Beispiel 3
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Verbindung (IV), erhalten aus 2,3-Dichlorbenzoylcyanid
(III) wurde 1,5 Stunden lang in 1,5 l einprozentiger KOH-Lösung gerührt, was
weißen
Feststoff ergab. Er wurde gefiltert und mit Wasser gewaschen, um
107 g Lamotrigin zu ergeben.
Schmelzpunkt: 216–218°C
Infrarot(KBr)
: 3450, 3315, 1646, 1619, 1557; 1490, 792 cm–1
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 7,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz),
7, 35 (t, 1H, J = 7, 9 Hz), 7, 26 (dxd, 1H, J1 =
1,6 Hz, J2 = 7, 6 Hz)
Masse: 256,4
(100%)