FI90770B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90770B
FI90770B FI872406A FI872406A FI90770B FI 90770 B FI90770 B FI 90770B FI 872406 A FI872406 A FI 872406A FI 872406 A FI872406 A FI 872406A FI 90770 B FI90770 B FI 90770B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
diamino
dichlorophenyl
isethionate
triazine
salt
Prior art date
Application number
FI872406A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI872406A (fi
FI872406A0 (fi
FI90770C (fi
Inventor
David Alan Sawyer
Frederick Charles Copp
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI872406A0 publication Critical patent/FI872406A0/fi
Publication of FI872406A publication Critical patent/FI872406A/fi
Publication of FI90770B publication Critical patent/FI90770B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90770C publication Critical patent/FI90770C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

90770
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorife-nyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää hyvin liukenevan triat- siinisuolan valmistamiseksi.
On tunnettua, että tietyt 3,5-diamino-6-(substi-tuoitu fenyyli)-l,2,4-triatsiinit ovat toimivia CNS-häi-riöiden hoidossa, kuten psykiatristen ja neurologisten 10 häiriöiden hoidossa, ja ovat myös käyttökelpoisia kouris tusten ehkäisijöinä esimerkiksi epilepsian hoidossa. Nämä triatsiinit eivät myöskään aiheuta masennusta terapeuttisina annoksina ja ovat sen vuoksi parempia verrattuna masennusta aiheuttaviin antiepilepteihin, kuten fenobarbi-15 toniin.
Erityisen edullinen tämäntyyppinen yhdiste on 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini (esim. EP-julkaisu 21 121). Parenteraalista käyttöä varten yhdiste on edullisesti injektointiin sopivassa, steriilin vesi-20 liuoksen muodossa. Yhdiste on kuitenkin niukkaliukoinen veteen, joten tarvitaan ei-toivotun suuri liuostilavuus aikaansaamaan terapeuttinen annostus. Yleisimmät yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten sitraat-ti, tartraatti, maleaatti, stearaatti, sukkinaatti, fuma-25 raatti, fosfaatti, sulfaatti, bentseenisulfonaatti, 4-to- lueenisulfonaatti, 4-asetoamidosulfonaatti ja N-asetyyli-glysinaatti, liukenevat vähemmän kuin 20 mg/ml. Nyt on kuitenkin yllättäen osoittautunut, että 2-hydrok-sietaanisulfonaatti, jota tässä jäljempänä kutsutaan ise-30 tionaatiksi, liukenee huomattavasti paremmin veteen.
Keksintö koskee menetelmää 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-l, 2, 4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi .
Keksintö koskee erityisesti menetelmää kiteisen 35 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-ise tionaatin valmistamiseksi.
2
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-tri- atsiini saatetaan reagoimaan isetionihapon kanssa tai 5 b) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-tri- atsiinisuola, joka on muu kuin isetionaatti, saatetaan reagoimaan isetionaattianionin kanssa.
Menetelmävaihtoehdossa a) edullinen triatsiinin moolisuhde happoon on 1:3 - 3:1 ja erityisesti noin 1:1. 10 Isetionihappo hajoaa ja sen vuoksi sitä valmiste taan keksinnön mukaisesti edullisesti in situ -olosuhteissa. Esimerkiksi liuoksessa oleva alkalimetalli-isotionaat-ti muutetaan isetionihapoksi esimerkiksi johtamalla vesipitoista isetionaattiliuosta H+-ioninvaihtajahartsin läpi 15 ja triatsiini sekoitetaan sitten näin muodostuneeseen hap-poliuokseen. Tyypillinen reaktioliuotin on vesi ja tällainen reaktio voidaan suorittaa 4 - 50 eC:n lämpötilassa, mieluimmin ympäristön lämpötilassa, ja ilman että tarvitaan mitään pH:n säätäjiä tai muita lisäaineita.
20 Muodostunut isetionaattisuola voidaan kiteyttää uudelleen esim. kaupallisesta metyylispriistä, jolloin saadaan helposti veteen liukenevaa 3,5-diamino-6-(2,3-di-kloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia.
Menetelmävaihtoehdossa b) edullinen suolan suhde 25 anioniin on 1:50 - 50:1. Edullisemmin suhde on noin 1:10. Edullisesti reaktio suoritetaan eluoimalla suolan metano-liliuos isetionaattianioninvaihtajahartsia sisältävän kolonnin läpi.
Tässä tapauksessa 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorife-30 nyyli)-l,2-triatsiinisuola on mieluimmin 3,5-diamino-6- (2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinimesylaatti.
3, 5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsii-nia voidaan valmistaa emäksenä menetelmällä, joka on kuvattu EP-julkaisussa nro 21 121, ts. reaktiolla 2-(2,3-35 dikloorifenyyli)-2-(guanidinolmino)asetonitriilin kanssa.
Il 90770 3
Vaihtoehtoinen menetelmä valmistaa triatsiiniemäs-tä on antaa aminoguanidiinin reagoida bentsoyylisyanidin kanssa. Tämä voidaan tehdä antamalla happamaksi tehdyn (esim. epäorgaanisella hapolla) aminoguanidiinibikarbonaa-5 tin reagoida bentsoyylisyanidin kanssa ja kuumentamalla palautusj äähdyttäen C1.4-alkanolissa.
Syklisointireaktio suoritetaan tavallisesti kuumentaen palautusjäähdyttäen alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, vahvan emäksen, esim. kaliumhydroksidin, 10 läsnä ollessa. Lähtöyhdisteen valmistaminen syklisointi-reaktiota varten vastaa menetelmää, joka on esitetty kirjallisuudessa, ts. US-patenttijulkaisussa nro 3 637 688, ja joka koskee rakenteellisesti lähisukuisia yhdisteitä.
Nyt on osoittautunut, että syklisointi voidaan suo-15 rittaa vahvan hapon läsnä ollessa.
Keksinnön mukaisesti valmistettua suolaa voidaan käyttää farmaseuttisessa formulaatiossa, joka sisältää 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorifenyyli )1,2,4-triatsiini-ise-tionaattia ja farmaseuttisesti hyväksyttävää laimenninta 20 tai kantaja-ainetta.
Vaikka isetionaattisuolaa on edullisinta käyttää steriilinä vesiliuoksena joko oraalisesti tai parenteraa-lisesti, voidaan siitä myös valmistaa peräpuikko tai käyttää paikallisesti voiteena, salvana tai jauheena.
25 Oraalista käyttöä varten suola voi olla annoksena vedessä tai siirapissa, kapseleissa tai pusseissa joko kuivana tai vedettömänä suspensiona, jossa suspendoivat aineet ovat mukana. Vaihtoehtoisesti suola voi olla tehokkaana yksittäisannoksena esimerkiksi puristettuna table-30 tiksi tai vastaavaksi. Tavallisia farmaseuttisesti hyväk syttäviä lisäaineita, kuten maku-, väri-, säilöntä-, suspensio-, sakeuttamis- tai emulgointlaineita, voi myös olla mukana.
Voidaan valmistaa myös steriilejä, vesipitoisia 35 farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisältävät 3,5-diami- no-6- (2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsiini-isetionaattia.
4 Tällaisessa vesipitoisessa formulaatiossa suolaa on mukana sellainen määrä, joka on riittävän tehokas CNS-häiriöitä vastaan in vivo -olosuhteissa, ja formulaatio voi olla kerta-annosmuodossa. Jopa n. 250 mg/ml suolaa 5 laskettuna vapaaksi emäkseksi voi olla mukana vesipitoisessa muodossa. Kuitenkin tyypilliset suolapitoisuudet liuoksessa ovat 10 - 70 mg/ml, mieluimmin 10 - 50 mg/ml. Parenteraalista käyttöä varten suola annetaan steriileinä, vesipitoisina injektioliuoksina, jotka voivat sisältää 10 terapeuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita, kuten antioksi-dantteja, puskureita ja aineita, jotka säätelevät liuoksen osmolaarisuutta. Edullisesti anioneja, kuten kloridia ja fosfaatteja, ei ole läsnä liuoksessa, koska näillä on taipumus muodostaa isetionaatin kanssa saostumia.
15 Keksinnön mukaisesti valmistetusta 3,5-diamino-6- (2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaatistavoidaan tehdä sitä sisältävä vesipitoinen formulaatio liuottamalla isetionaatti vesipitoiseen liuokseen, edullisesti steriiliin, injektioihin tarkoitettuun veteen. Liuos voi-20 daan laimentaa ennen käyttöä tarvittavaan väkevyyteen.
Yleensä ei ole tarpeen säätää liuoksen pH:ta.
Keksinnön mukaisesti valmistettua suolaa voidaan käyttää hoidettaessa ihmisiä tai eläimiä, jotka kärsivät tai ovat taipuvaisia CNS-häirlöihln, antamalla ihmisille 25 ja eläimille vaikuttava annos 3,5-diamino-6-(2,3-dikloori- fenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia tai vaikuttava määrä farmaseuttista valmistetta, joka sisältää 3,5-diami-no-6-( 2,3-dikloorifneyyli )-l, 2,4, -triatsiini-isetionaattia ja farmaseuttisesti hyväksyttävää laimenninta tai kantaja-30 ainetta.
Hoidettaessa ihmisiä tai eläimiä, jotka kärsivät tai ovat taipuvaisia CNS-häiriöihin, antamalla näille vaikuttava määrä steriiliä vesipitoista lääkemuotoa, joka sisältää 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifeyyli)-1,2,4-triat-35 siini-isetionaattia, suositeltavin hoitotapa on parente- raalinen käyttö.
5 90770
Mikäli käytetään vesipitoista lääkemuotoa paren-teraalisesti, on silloin suositeltavinta, että se on yksinkertainen vesiliuos, joka laimennetaan, ja annetaan infuusiona, dekstroosiliuokseen, esim. 5-%:iseen dekstroo-5 siliuokseen, annon yhteydessä. Mikäli dekstroosia on läsnä vesipitoisessa lääkemuodossa pitempiä aikoja kohonneessa lämpötilassa, esim. pitkäaikaisessa säilytyksessä, on silloin taipumus muodostua isetionaattisuolan monoglukosidia ja sen vuoksi on parempi lisätä dekstroosi käytön yh-10 teydessä.
Keksinnön mukaisesti valmistettua 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia tai sitä sisältävää farmaseuttista valmistetta voidaan käyttää myös ihmis- tai eläinruumiin leikkaus- tai terapiahoito-15 menetelmissä tai diagnoosimentelmissä, joita suoritetaan ihmis- tai eläinruumiille. Edullista on käyttää vesipitoista formulaatiota, joka sisältää 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaattia.
Kun keksinnön mukaisesti valmistettua suolaa tai 20 sitä sisältäviä farmaseuttisia ja vesipitoisia lääkemuoto ja käytetään CNS-häiriöiden, erityisesti epilepsian, hoidossa ihmisillä, annos on normaalisti 0,1 - 30 mg/kg suolaa päivässä laskettuna vapaaksi emäkseksi, edullisesti 0,3-6 mg/kg päivässä. Annostus aikuisille on tavallises-25 ti 8 - 2 400 mg suolaa päivässä laskettuna vapaaksi emäkseksi, suositeltavin määrä on 25 - 400 mg päivässä ja tämän voidaan antaa joko kerta-annoksena tai jaettuna useampiin annoksiin. Koska suola on erittäin pitkävaikutteinen, saattaa usein olla edullista käyttää alkuannoksena 70 -30 2 400 mg ensimmäisenä päivänä ja pienempää annosta 20 - 1 200 mg seuraavina päivinä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää isetionaattisuolan valmistamiseksi sekä ise-tionaattisuolaa sisältävien lääkemuotojen valmistusta.
35 6
Esimerkki 1 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsii-nin valmistus 2,3-dikloorifenyylisyanidiliuos (32 g, 0,16 M) di-5 metyylisulfoksidissa (80 ml) lisättiin koko ajan sekoittaen tipoittain aminoguanidiinibikarbonaattisuspensioon (81,67 g, 0,6 M), jota oli käsitelty 8 N typpihapolla (400 ml) n. 25 °C:n lämpötilassa. Seosta sekoitettiin kolme tuntia ja jätettiin sitten seisomaan huoneenlämpötilaan 10 seitsemäksi päiväksi. Tämän jälkeen jäähdynyttä seosta sekoitettiin ja se tehtiin emäksiseksi 0,880 N ammoniakilla (400 ml) 20 °C:ssa, sekoitettiin sitten jäähauteessa 30 minuutin ajan, suodatettiin ja näin saatu kiinteä aine pestiin hyvin vedellä ja lopuksi kuivattiin vakuumissa. 15 Edellä saatu kiinteä aine lisättiin metanoliin (400 ml), jossa oli 10 % kaliumhydroksidirakeita, ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 minuutin ajan. Kun liuos oli jäähtynyt, se haihdutettiin kuiviin vakuumissa, käsiteltiin jää-vedellä (800 ml), sekoitettiin 30 minuutin 20 ajan ja suodatettiin. Jäännös kuivattiin ja uudelleenki-teytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 3,5-diamino- 6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiinia. Saanto 6,8 g (15,6 %), sp. 216 - 218 °C.
Esimerkki 2 25 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorif enyyli )-l, 2,4-triatsii- nin valmistus
Ensin aminoguanidiinibikarbonaatti (48,1 g 0,354 M) ja sitten 2,3-dikloorifenyylisyanidiliuos (40,0 g, 0,2 M) asetonitriilissä (160 ml) lisättiin sekoittaen rikkihappo-30 liuokseen, jossa oli 441 g happoa 240 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 20 - 30 eC:ssa 48 tunnin ajan ja suodatettiin. Kiinteä aine lisättiin jäähdytetyyn (alle 30 eC) natriumhydroksidiliuokseen (28 g/150 ml vettä).. Suspensio suodatettiin ja näin saatu kiinteä aine pestiin hyvin ve-35 dellä ja kuivattiin 80 °C:ssa. Edellä saatu kiinteä aine
II
90770 7 lisättiin 1-propanoliin (308 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 minuutin ajan. Kun seos oli jäähtynyt, se suodatettiin, kuivattiin 100 °C:ssa ja sitten kiteytettiin uudelleen 1-propanolista, jolloin saatiin 3,5-5 diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiinia. Saanto 21,0 g (41 %), sp. 216 - 218 eC.
Esimerkki 3 3,5-diamino-6-( 2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsii-ni-isetionaatin valmistus 10 Natriumisetionaattiliuos (148 g/4,9 1 vettä, 1,0 M) kaadettiin 1R 120 (H) -ioninvaihtajahartsia sisältävään kolonniin ja eluoitiin vedellä. 3,5-diamino-6-(2,3-dikloo-rifenyyli)-1,2,4-triatsiinia (256 g, 1,0 M) liuotettiin näin saatuun isetionihappoon ja liuos suodatettiin ja 15 haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen kaupallisesta metyylispriistä, jolloin saatiin 3,5-diami-no-6- (2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsiini-isetionaattia. Saanto 273,3 g (72 %), sp. 242 °C.
Esimerkki 4 20 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-l,2,4-triatsii- ni-isetionaatin valmistus 50 mM Amberlite IR-45 (OH) -hartsia sekoitettiin 15 mM (10 ml) isetionihapon (vesiliuos) kanssa ja näin muodostunut massa pakattiin kolonniin. Sitten kolonni pestiin 25 metanolilla. 0,7 g (2 mM) metanolista 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiinimesylaatti eluoitiin kolonnin läpi. Eluaatti kiteytettiin uudelleen kaupallisesta metyylispriistä ja näin saatiin 3,5-diamino-6-(2,3-dikloo-rifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaattia; saanto 300 mg 30 (40 %) sp. 242 - 243 eC.
Esimerkki 5 74,625 g (0,195 M) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsiini-isetionaattia liuotettiin n. 900 ml:aan vettä, joka täyttää BP:n asettamat vaatimukset in-35 jektiovedelle, ja laimennettiin edelleen 1 000 ml:ksi sa- 8 maila vedellä, jolloin saatiin vesiliuos, joka sisältää isetionaattisuolaa, joka vastaa 50 mg/ml 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiiniemästä. Tämä liuos oli tonisuudeltaan hyväksyttävä.
5 Esimerkki 6 14,925 g (0,039 M) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-l, 2, 4-triatsiini-isetionaattia lisättiin liuokseen, jossa oli 43,8 g dekstroosimonohydraattia n. 900 ml:ssa vettä, joka täyttää BP:n asettamat vaatimukset injektiove-10 delle, ja laimennettiin edelleen 1000 ml:ksi BP:n injek-tiovesivaatimukset täyttävällä vedellä, jolloin saatiin vesipitoinen liuos, joka sisältää isetionaattisuolaa 10 mg/ml 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triat- siiniemästä vastaavan määrän. Tämä liuos oli tonisuudel-15 taan hyväksyttävä.
11

Claims (1)

  1. 90770 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-di-5 kloorifenyyli)-l,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistami seksi, tunnettu siitä, että a) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-tri-atsiini saatetaan reagoimaan isetionihapon kanssa tai b) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-tri-10 atsiinisuola, joka on muu kuin isetionaatti, saatetaan reagoimaan isetionaattianionin kanssa. Förfarande för framställning av terapeutlskt an-vändbar 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-triazinise-5 tlonat, som eventuellt är 1 kristallin form, känne-t e c k n a t därav, att a) 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-triazin bringas att reagera med isetionsyra eller b) ett 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-tri-10 azinsalt, vilket är nägot annat än isetionat, bringas att reagera med isetionatanjon.
FI872406A 1986-05-30 1987-05-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi FI90770C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868613183A GB8613183D0 (en) 1986-05-30 1986-05-30 Triazine salt
GB8613183 1986-05-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI872406A0 FI872406A0 (fi) 1987-05-29
FI872406A FI872406A (fi) 1987-12-01
FI90770B true FI90770B (fi) 1993-12-15
FI90770C FI90770C (fi) 1994-03-25

Family

ID=10598692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI872406A FI90770C (fi) 1986-05-30 1987-05-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4847249A (fi)
EP (1) EP0247892B1 (fi)
JP (1) JPH0751571B2 (fi)
KR (1) KR910002254B1 (fi)
AT (1) ATE62902T1 (fi)
AU (1) AU597982B2 (fi)
CA (1) CA1286670C (fi)
DE (1) DE3769516D1 (fi)
DK (1) DK166278C (fi)
ES (1) ES2021709B3 (fi)
FI (1) FI90770C (fi)
GB (1) GB8613183D0 (fi)
GR (1) GR3001942T3 (fi)
HU (1) HU196769B (fi)
IE (1) IE60626B1 (fi)
IL (1) IL82710A (fi)
NZ (1) NZ220497A (fi)
ZA (1) ZA873896B (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9012312D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
FR2671970B1 (fr) * 1991-01-30 1995-06-23 Wellcome Found Comprimes dispersables dans l'eau.
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9124807D0 (en) * 1991-11-22 1992-01-15 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
GB9203483D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
ATE147980T1 (de) * 1992-06-12 1997-02-15 Wellcome Found Verwendung von 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4,-triaz nisethionat zur behandlung und vorbeugung von drogenabhaengigkeit,-toleranz und- sensibilisierung
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2699078B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2700117B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens.
FR2702148B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
GB9305693D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
US5866597A (en) * 1993-03-19 1999-02-02 Glaxo Wellcome Inc. Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders
GB9306639D0 (en) * 1993-03-30 1993-05-26 Tocris Neuramin Limited Organic compounds
FR2702149B1 (fr) * 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida.
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
GB9812413D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
CA2334937C (en) * 1998-12-14 2004-09-21 Torrent Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
GB2372988B (en) * 2000-01-03 2004-04-07 Rpg Life Sciences Ltd A process for the preparation of 6-(2,3-Dichlorophenyl)-1,2,4- Triazine-3,5-Diamine, commonly known as Lamotrigine
IL134730A (en) * 2000-02-25 2003-10-31 Chemagis Ltd Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones
EP1390355A4 (en) * 2001-02-27 2005-02-23 Teva Pharma NEW CRYSTALLINE FORMS OF LAMOTRIGIN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
AU2003234240A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology
HU225667B1 (en) 2002-09-20 2007-05-29 Richter Gedeon Nyrt Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
ES2209639B1 (es) 2002-10-31 2005-08-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio.
GB2395483A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Crystalline lamotrigine and its monohydrate
WO2009061513A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Thar Pharmaceuticals Crystalline forms of lamotrigine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU182086B (en) * 1979-06-01 1983-12-28 Wellcome Found Process for preparing new 1,2,4-triazine derivatives
US4311701A (en) * 1979-08-16 1982-01-19 Barbara Roth Treatment of convulsions with triazines
EP0093186B1 (en) * 1982-05-03 1986-07-09 Richardson Vicks Limited Pharmaceutical preparation for the topical treatment of acne
GB8328757D0 (en) * 1983-10-27 1983-11-30 Wellcome Found Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE62902T1 (de) 1991-05-15
AU7368487A (en) 1987-12-03
CA1286670C (en) 1991-07-23
HUT45978A (en) 1988-09-28
JPS62289570A (ja) 1987-12-16
EP0247892A1 (en) 1987-12-02
KR910002254B1 (ko) 1991-04-08
DK166278B (da) 1993-03-29
FI872406A (fi) 1987-12-01
ZA873896B (en) 1989-01-25
DK166278C (da) 1993-08-23
FI872406A0 (fi) 1987-05-29
KR870011112A (ko) 1987-12-21
IL82710A (en) 1992-01-15
US4847249A (en) 1989-07-11
DK275987A (da) 1987-12-01
JPH0751571B2 (ja) 1995-06-05
FI90770C (fi) 1994-03-25
HU196769B (en) 1989-01-30
NZ220497A (en) 1990-05-28
IE60626B1 (en) 1994-07-27
GR3001942T3 (en) 1992-11-23
IE871415L (en) 1987-11-30
DK275987D0 (da) 1987-05-29
EP0247892B1 (en) 1991-04-24
DE3769516D1 (de) 1991-05-29
AU597982B2 (en) 1990-06-14
IL82710A0 (en) 1987-11-30
ES2021709B3 (es) 1991-11-16
GB8613183D0 (en) 1986-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90770B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mahdollisesti kiteisessä muodossa olevan 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini-isetionaatin valmistamiseksi
EP0021121B1 (en) 1,2,4-triazine derivatives, process for preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them
SK117399A3 (en) Pyrazine compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
SK279988B6 (sk) Pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prost
HU191566B (en) Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances
JPS60178855A (ja) 新規なアミノグアニジン誘導体
US5912345A (en) Process for the preparation of lamotrigine
FI71319B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart vicaminsackarinat
US4560687A (en) Substituted aromatic compounds
US4137326A (en) Use of magnesium monospartate hydrochloride complex
HUT60726A (en) Process for producing 3,5-diamino-6-(4-aminochlorophenyl)-1,2,4-triazine derivatives acting on central nervous system, and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4873223A (en) Zinc salt of fructose-1,6-diphosphate
US4311701A (en) Treatment of convulsions with triazines
KR880001865B1 (ko) 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법
SK152095A3 (en) Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use
US3903159A (en) Methanesulfonamidophenyl guanidine compounds
JPH11130792A (ja) 虚血性疾患予防、治療剤及び臓器保存剤
JPH07501817A (ja) 新規置換オキサジノイソキノリン誘導体，該誘導体を含有する医薬組成物および該誘導体の製法
NZ233928A (en) 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyrazine derivatives and anticonvulsant compositions
GB1565767A (en) Substituted 1,2,4 - triazines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3732236A (en) 2-phenyl-indoline amidines
KR970003126B1 (ko) 디티올란 유도체
KR920006420B1 (ko) 광학활성이 있는 류코보린칼슘염의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED