DE69609172T2

DE69609172T2 - 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salze und ihre verwendung als antidepressiva

Info

Publication number: DE69609172T2
Application number: DE69609172T
Authority: DE
Inventors: R. Dalton; M. Kane; John H. Kehne
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1995-04-20
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 2001-03-22
Anticipated expiration: 2016-03-23
Also published as: JPH11503759A; JP3717185B2; HUP9800976A2; KR100385380B1; TW362097B; ES2149463T3; PT821676E; CN1182422A; US5856350A; NO974810L; CA2216787C; MX9708031A; CA2216787A1; GR3034345T3; ZA962983B; WO1996033177A1; KR19990007807A; IL117941A0; AU704798B2; EP0821676B1

Description

Diese Erfindung betrifft neue 3-Phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazoliumsalze und ihre Verwendung als Antidepressiva.
Insbesondere betrifft diese Erfindung neue Triazoliumsalze der Formel I und ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen.
in der
R ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyrest bedeutet,
n 0, 1 oder 2 ist,
R&sub1; und R&sub4; unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub3;-Niederalkylrest bedeuten, und
A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Von 3- und 5-Aryltriazolderivaten wurde im Stand der Technik berichtet, dass sie viele verschiedene pharmakologische Wirkungen aufweisen. Von 5-Aryl-2,4-dialkyl-3H- 1,2,4-triazol-3-thionen ist zum Beispiel bekannt, dass sie Wirkung gegen Depressionen, wie in US 4,775,688 und US 4,775,689 beansprucht, gegen Thrombozytose, wie in US 4,847,276 beansprucht, gegen die Symptome des Wernicke-Korsakoff-Syndroms, wie in US 5,100,906 beansprucht, gegen die Alzheimer-Krankheit, wie in US 5,236,942 beansprucht, und zur Verbesserung des Gedächtnisses und Erkennungsvermögens, wie in US 5,331,002 beansprucht, aufweisen. Die Verwendung von 5-Phenyl-1,2,4-triazol-3-thion als sekretionshemmendes Mittel ist in US 4,230,715 offenbart. Von 5-Aryl-1,2,4-triazol-3-onderivaten ist bekannt, dass sie eine Wirkung gegen Krampfanfälle-auslösende Erkrankungen, wie in US 4,966,909 und US 4,946,856 beansprucht, und zur Behandlung von Neurodegeneration infolge eines Schlaganfalls, wie in US 5,436,252 beansprucht, aufweisen. 3-Phenyl-3-alkylthio-, Alkenylthio-, Alkoxy- und Hydroxytriazolderivate sind in dem japanischen Kokai 50-63119 als Mittel gegen Kokzidien beschrieben. Von 3-Aryl-5-alkylthio-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonyl-4H- 1,2,4-triazolderivaten ist bekannt, dass sie eine Wirksamkeit gegen Krampfanfälle, wie in US 5,143,933 beansprucht, gegen Angstzustände, wie in US 4,981,863 beansprucht, gegen Muskelkrämpfe und Muskelspannung, wie in US 4,900,743 beansprucht, und gegen Hyperreflexie infolge einer Rückenmarksverletzung, wie in US 5,158,968 beansprucht, aufweisen. Mhasalkar et al. (J. Med. Chem. 14(3), 260-262 (1971)) untersuchten eine Reihe von 3-Phenyltriazolen auf eine hypoglykämische Wirkung und stellten fest, dass die Stärke der Wirkung beträchtlich variierte, wenn die Substituenten in der 4- und 5-Stellung des Triazolringes und an dem Benzolring geändert wurden.
Im Gegensatz dazu wurde von im Stand der Technik bekannten 3-Aryltriazoliumsalzen nicht berichtet, dass sie eine nützliche pharmakologische Wirkung aufweisen. Triazoliumfarbstoffe sind zum Beispiel in der deutschen Offenlegung 3,314,659, die der VEB Filmfabrik Wolfen erteilt wurde, und in einem Artikel von Alberti (Ann. Chim. (Rome) (1975), 65(5-6), 305-14) beschrieben. Fr. 1,481,761, das der Badischen Anilin erteilt wurde, beschreibt Triazoliumsalze, die als Pflanzenschutzmittel verwendbar sind. US 4,414,221, das FBC Ltd. erteilt wurde, umfasst Triazoliumsalze in der Art von o-Halogenphenyl-substituierten, heterocyclischen Stickstoffverbindungen, die als Pestizide gegen Milben und Insekten verwendbar sind. EP-A-0 587 044 offenbart 3-Aryltriazoliumsalze als Zwischenverbindungen der Synthese.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Von den 3-Phenyltriazoliumsalzen der Formel I wurde gezeigt, dass sie eine Wirkung als Antidepressiva zeigen, ohne dass sie andere Wirkungen, die für bekannte 3- oder 5- Aryltriazolderivate charakteristisch sind, aufweisen. Das 3-(3-Fluorphenyl)-1,4-dimethyl- 1,2,4-triazoliumion wurde im Harn von Versuchstieren als Metabolit von 5-(3-Fluorphenyl)- 2,4-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion identifiziert, eine Verbindung von der bekannt ist, dass sie eine antidepressive Wirkung sowie eine Wirkung in Versuchen aufweist, die darauf hinweisen, dass sie einen Schutz vor Neurodegeneration, die zu den Symptomen des Wernicke- Korsakoff-Syndroms und der Alzheimer-Krankheit führt, entfalten. Von einem 3-(3-Fluorphenyl)-1,4-triazoliumsalz wurde jedoch in pharmakologischen Versuchen gezeigt, dass es eine selektive Wirkung gegen Depressionen ohne gleichzeitige Wirkung gegen Neurodegeneration oder Wirksamkeit in Versuchen auf weitere pharmakologische Wirkungen verwandter Triazolderivate zeigt.
In Formel I kann die Phenyleinheit unsubstituiert oder eine monosubstituierte Phenyleinheit, wobei n 1 ist, und der Substituent R in einer beliebigen der ortho-, meta- oder para-Stellungen lokalisiert ist, oder eine disubstituierte Phenyleinheit sein, wobei n 2 ist, und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und in einer beliebigen der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Stellungen gebunden sein können. Wie hier verwendet, bedeutet Halogenatom ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Iodatom. Wenn der Phenylring mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest substituiert ist, kann die Alkyleinheit unverzweigt oder verzweigt sein. Wenn der Phenylring substituiert ist, ist der Substituent bevorzugt ein Halogenatom, wobei ein Fluoratom am meisten bevorzugt ist. R&sub1; und R&sub4; bedeuten bevorzugt eine Methylgruppe, können jedoch unabhängig voneinander einen beliebigen unverzweigten oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest bedeuten.
Geeigneterweise wurde die Formel I hier mit der positiven Ladung an dem Stickstoffatom in der 1-Stellung des Triazolringes lokalisiert gezeichnet. Es ist jedoch allgemein bekannt, dass in einem Ringsystem, wie dem 1,4-Dialkyl-1,2,4-triazoliumsystem der Formel I, die positive Ladung nicht an einem speziellen Stickstoffatom lokalisiert ist, sondern über das konjugierte Ringsystem verteilt ist. Die Formel I soll nicht als auf Verbindungen eingeschränkt interpretiert werden, die an dem Stickstoffatom in 1-Stellung geladen sind. Vielmehr umfasst die Formel I alle Verbindungen, die das definierte Gerüst, die definierten Substituenten und eine positive Ladung aufweisen, sei es, dass die Ladung an einem der Stickstoff oder Kohlenstoffatome des Ringgerüsts lokalisiert ist oder über das Ringsystem delokalisiert ist.
Die antidepressiven Eigenschaften der beanspruchten Verbindungen und ihre relativen Wirksamkeiten können unter Verwendung von Standardlaborverfahren leicht bestimmt werden. Wenn sie mit anderen Mitteln verglichen werden, von denen klinisch bekannt ist, dass sie als Antidepressiva verwendbar sind, kann das Dosierungsschema vom Durchschnittsfachmann leicht ermittelt werden.
Die antidepressive Wirksamkeit wird zum Beispiel durch die Untersuchung gezeigt, welche die Verhinderung einer durch Reserpin induzierten Ptose in Mäusen bestimmt. In dieser Untersuchung werden Testgruppen gewogener Mäuse einzeln in Drahtnetzkäfigen untergebracht und es wird ihnen die Verbindung oder der Träger verabreicht. Zu einem ausgewählten Zeitpunkt danach wird Reserpin als Lösung mit 0,2 mg/ml in verdünnter Essigsäure in einer Dosis von 2 mg/kg intravenös in eine Schwanzvene verabreicht. In jeder Untersuchung werden die Tiere 90 Minuten später in einem Plexiglas®-Zylinder einzeln überprüft. Die Verhinderung oder Verzögerung von Ptose wird als signifikant angesehen, wenn nach einer Be obachtungsphase für 30 Sekunden das Schließen beider Augen im Durchschnitt weniger als 50% beträgt. Die ED&sub5;&sub0; zur Verhinderung von Ptose wird als die Dosis der Testverbindung definiert, die bei 50% der Versuchstiere eine Ptose signifikant verhindert.
In diesen Versuchen weist Imipramin eine ED&sub5;&sub0; von 4,89 mg/kg (unter Verwendung einer 60-minütigen Vorbehandlungszeit) auf, während 3-(4-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl- 1,2,4-triazoliumhydrosulfat, die wirksamste Verbindung der Formel I, die geprüft wurde, unter denselben Bedingungen eine ED&sub5;&sub0; von 0,09 mg/kg aufweist.
Eine weitere Untersuchung, die zur Beurteilung der antidepressiven Wirksamkeit verwendet wurde, ist die Bestimmung einer Hemmwirkung auf eine durch Ro 4-1284* induzierte Hypothermie. (*Niemegeers, Carlos, J. E. "Antagonism of Reserpine - Like Activity", herausgegeben von S. Fielding und Lal, veröffentlicht von Futura, S. 73-98.) In diesem Versuch werden Gruppen männlicher Mäuse gewogen und einzeln in Drahtnetzkäfigen untergebracht. Die rektale Temperatur jeder Maus wird aufgezeichnet, und die Testverbindung oder der Träger wird anschließend verabreicht. Zu einer ausgewählten Zeit danach wird Ro 4- 1284, das als Lösung mit 2 mg/ml in destilliertem Wasser hergestellt wurde, in einer Dosis von 20 mg/kg i. p. verabreicht. Die Mäuse werden anschließend 30 Minuten in einen Kühlraum (36ºF) gestellt und dann 30 Minuten auf Raumtemperatur zurückgebracht. Zu diesem Zeitpunkt (60 Minuten nach der Verabreichung von Ro 4-1284) wird die rektale Temperatur jeder Maus erneut aufgezeichnet. Unter diesen Bedingungen erzeugt Ro 4-1284 eine Abnahme der rektalen Temperatur um 10 bis 12ºC. Die Endtemperaturen von Kontrollgruppen aus zehn mit Ro 4-1284 behandelten Mäusen aus mehreren Experimenten werden zur Bildung einer "historischen Kontrolle" aus 100 Mäusen kombiniert. Diese Kontrolle wird regelmäßig durch den Austausch der ältesten Werte aktualisiert. Von einem beliebigen, mit dem Arzneistoff behandelten Tier, das eine Endtemperatur (nach Ro 4-1284) aufweist, die höher als der Mittelwert ± 2 S. D. der historischen Kontrolle Ro 4-1284 ist, wird angenommen, dass es eine signifikante Hemmwirkung auf die hypothermische Wirkung von Ro 4-1284 zeigt. Die ED&sub5;&sub0; für die Hemmwirkung wird als die Dosis der Testverbindung definiert, die eine Hypothermie durch Ro 4-1284 bei 50% der Versuchstiere signifikant hemmt.
Unter Verwendung einer 60-minütigen Vorbehandlungszeit und dieser Kriterien zur Beurteilung der Wirkungen, zeigte sich, dass Desipramin eine ED&sub5;&sub0; von 0,1 mg/kg i. p., Imipramin eine ED&sub5;&sub0; von 1,8 mg/kg i. p., Catron eine ED&sub5;&sub0; von 0,7 mg/kg i. p. und 3-(3-Fluorphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,4-triazoliumhydrosulfat, die wirksamste Verbindung der Formel I, die geprüft wurde, eine ED&sub5;&sub0; von 0,34 mg/kg i. p. aufwies.
Die Ergebnisse der Überprüfung mehrerer Verbindungen der Formel I auf die vorstehend zusammengefassten Wirkungen sowie ihre LD&sub5;&sub0; sind in Tabelle I zusammengefasst.
* Zwei Bestimmungen wurden durchgeführt und sind getrennt aufgeführt.
Gemeinsam mit anderen Verbindungen, die eine Wirksamkeit in den vorstehenden Untersuchungen zeigen, weisen die Verbindungen dieser Erfindung pharmakologische Wirkungen auf, die im allgemeinen Antidepressiva zugeschrieben werden, und somit verbessern die Verbindungen dieser Erfindung die Stimmung von Patienten, die an Depressionen leiden, und finden daher Gebrauch bei der Endanwendung zur Behandlung von Patienten, die an endogener Depression leiden, ein Begriff, der abwechselnd mit psychotischer Depression oder Involutionsdepression verwendet wird. Bei dieser Verwendung zeigt die Verbindung I einen relativ schnellen Wirkungsbeginn und weist eine längere Wirkungsdauer auf. Im allgemeinen wird von den Verbindungen erwartet, dass sie ihre antidepressiven Wirkungen in Dosierungsbereichen von etwa 0,25-25 mg/kg Körpergewicht pro Tag zeigen, obwohl natürlich der Schweregrad des Krankheitszustandes, das Alter des Patienten und solche anderen Faktoren, die von dem behandelnden Diagnostiker bestimmt werden, den genauen Behandlungszyklus und das Dosierungsschema, die für jeden Patienten geeignet sind, beeinflussen. Im allgemeinen betragen die parenteral verabreichten Dosen etwa ¹/&sub4; bis ¹/&sub2; der oral verabreichten Dosis.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Zube reitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Die festen Einheitsdosierungsformen können eine Kapsel sein, die vom allgemeinen Gelatinetyp sein kann und zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke, enthält. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser, Alkohole, Öle und andere verträgliche organische Lösungsmittel sein kann, mit oder ohne die Zugabe eines Netzmittels oder anderer pharmazeutisch verträglicher Adjuvantien verabreicht werden. Beispiele von Ölen, die in diesen Zubereitungen verwendet werden können, sind die des Petroleums, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnussöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösung, wässrige Dextrose und Lösungen verwandter Zucker, Ethanol und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, oder 2-Pyrrolidon bevorzugte flüssige Träger, besonders für injizierbare Lösungen.
Die Verbindungen können in Form einer Depotinjektion oder Implantatzubereitung verabreicht werden, die auf solche Art und Weise formuliert werden kann, dass eine anhaltende Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht wird. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern komprimiert und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder Implantate implantiert werden. Implantate können inertes Material, wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, zum Beispiel Silastic®, einen von Dow-Corning Corporation hergestellten Silikonkautschuk, verwenden.
Wie es für viele Verbindungsklassen, die im allgemeinen für eine beliebige spezielle pharmakologische Wirksamkeit, die für eine therapeutische Endanwendung geeignet sind, zutrifft, sind bestimmte Untergruppen und bestimmte spezielle Mitglieder der Klasse wegen ihrem therapeutischen Gesamtindex und ihrem biochemischen und pharmakologischen Profil bevorzugt. In diesem Fall sind die bevorzugten Verbindungen die, in denen beide Reste R&sub1; und R&sub4; eine Methylgruppe bedeuten, und die, in denen der Substituent R ein Fluor- oder Chloratom darstellt. Verbindungen, in denen das Anion A- das Hydrosulfatanion ist, sind auch bevorzugt. Besonders bevorzugte Verbindungen sind 3-(3-Fluorphenyl)-1,4-dimethyl- 1,2,4-triazoliumhydrosulfat und 3-(4-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,4-triazoliumhydrosulfat.
Die Verbindungen der Formel I können unter Verwendung von Prozessen und Ver fahren, die in dem Fachgebiet entsprechend bekannt sind, leicht hergestellt werden, wie aus dem folgenden Reaktionsschema ersichtlich ist. REAKTIONSSCHEMA
in dem R&sub1;, R&sub4;, n und R wie vorstehend definiert sind.
In Schritt A wird die Herstellung der Thiosemicarbazide (IV) durch die Umsetzung von Hydrazin (II) mit einem Isothiocyansäureester (III) durch das Kontaktieren der Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel leicht durchgeführt. Die Reaktion ist ziemlich schnell und kann bei 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Obwohl die Reaktion schnell abläuft, kann das Gemisch bis zu 24 Stunden ohne signifikante Abnahme der Ausbeuten belassen werden. Rückflussbedingungen können angewendet werden, sind jedoch nicht bevorzugt. Fast alle Lösungsmittel (mit Ausnahme von Wasser und organischen Säuren) können verwendet werden. Wasserfreie Alkohole (bevorzugt Ethanol oder Methanol) sind bevorzugt, obwohl Dimethylformamid (DMF), CHCl&sub3;, CH&sub2;Cl&sub2;, Tetrahydrofuran (THF) und Et&sub2;O auch verwendet werden können. Die erforderlichen Hydrazine und Isothiocyansäureester sind in der Regel im Handel erhältlich, können jedoch durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
In Schritt B können die erwünschten substituierten Benzoylthiosemicarbazide (VI) durch die Umsetzung der Thiosemicarbazide (IV) mit einem Rn-substituierten Benzoylchlorid (V) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Pyridin, CHCl&sub3;, THF oder dergleichen, hergestellt werden. Die Acylierung läuft während einer Dauer von 3 bis 24 Stunden bei Temperaturen im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur ab, obwohl erhöhte Temperaturen (z. B. Rückflusstemperaturen) angewendet werden können. Wieder sind die Säurehalogenide (V) im allgemeinen im Handel erhältlich, können jedoch auch aus den entsprechenden Säuren, die im allgemeinen im Handel erhältlich sind, hergestellt werden.
In Schritt C werden die substituierten Benzoylthiosemicarbazide (VI) einer Cyclisierungsreaktion unterzogen, die durch Erhitzen der Verbindungen (VI) in einer wässrigen Base, z. B. Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid, durchgeführt wird. Alkoholische Basen können verwendet werden, sind jedoch im allgemeinen weniger erwünscht. Die Reaktion wird bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei etwa 65- 100ºC, durchgeführt. In der Praxis müssen die Thiosemicarbazide (VI) für die Verwendung in Schritt C nicht gereinigt werden, so dass sogar 1 : 1 Gemische mit Pyridinhydrochlorid, das als Nebenprodukt erzeugt wird, wenn in Schritt B Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird, verwendet werden können.
In Schritt D wird das Triazolthion (VII) in Essigsäure suspendiert, und eine Lösung von 6-10 Äquivalenten Salpetersäure in Essigsäure wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine schwarze Lösung und gibt sofort NO&sub2;-Gas ab. Das Gemisch wird 10-60 Minuten unter Rückfluss erhitzt, leicht abgekühlt und unter Rühren in Ether gegossen. Nach 1-6- stündigem Rühren wird das entstandene kristalline Triazoliumhydrosulfatsalz der Formel I durch Absaugen abfiltriert, mit Ether oder einer anderen organischen Flüssigkeit, in der das Triazoliumsalz unlöslich ist, gewaschen und, bevorzugt unter Hochvakuum, getrocknet. Die durch dieses Verfahren hergestellten Hydrosulfatsalze der Formel I sind analytisch rein, ohne dass eine Umkristallisation nötig ist.
In einer anderen Ausführungsform können die Triazolethione der Formel VII in Eisessig gelöst und mit HBF&sub4; und Wasserstoffperoxid nach dem allgemeinen Verfahren von H. G. O. Becker et al. (J. prakt. Chem. 330 (3), 325-337 (1988)) umgesetzt werden, wobei ein Triazoliumtetrafluorboratsalz der Formel I gebildet wird.
Hydrosulfatsalze der Formel I sind besonders zur pharmazeutischen Verabreichung geeignet. Triazoliumderivate der Formel I können auch als Salze verabreicht werden, in denen A&supmin; ein beliebiges anderes pharmazeutisch verträgliches Anion ist, wobei das Chloridsalz besonders geeignet ist. Salze, in denen A&supmin; ein anderes pharmazeutisch verträgliches Anion als Hydrosulfat oder Tetrafluorborat ist, können unter Verwendung bekannter Anionenaustauschverfahren leicht hergestellt werden.
Die folgenden speziellen Beispiele sind zur Veranschaulichung der Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung angegeben, obwohl der Umfang der veranschaulichten Verbindungen nicht eingeschränkt werden soll.

Herstellung von R&sub1;,R&sub4;-substituierten Thiosemicarbaziden

BEISPIEL 1

2,4-Dimethylthiosemicarbazid

Eine Lösung aus 22,0 g (3,00 · 10&supmin;¹ mol) Isothiocyansäuremethylester und 30 ml über Molekularsieb getrocknetem Ethanol wurden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung aus 16,0 ml (3,00 · 10&supmin;¹ mol) Methylhydrazin und 50 ml über Molekularsieb getrocknetem Ethanol gegeben. Die Reaktion war exotherm und siedete schwach unter Rückfluss, als der Isothiocyansäureester zugegeben wurde. Es bildete sich bald ein Niederschlag. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt. Der Niederschlag wurde anschließend durch Filtration aufgenommen, mit etwas kaltem Isopropanol gewaschen und durch Absaugen getrocknet, wobei sich ein farbloser Feststoff ergab: 26,7 g (75%). Dieses Material wurde zweimal aus Wasser und zweimal aus Isopropanol kristallisiert, wobei sich kleine, farblose Nadeln ergaben: 14,7 g (41%), Smp. 135-137ºC.

Herstellung von R&sub1;,R&sub4;-substituierten 1-(Rn-Benzoyl)thiosemicarbaziden

BEISPIEL 2

2,4-Dimethyl-1-(3-fluorbenzoyl)thiosemicarbazid

7,93 g (50,0 mmol) 3-Fluorbenzoylchlorid wurden tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 5,96 g (50,0 mmol) 2,4-Dimethylthiosemicarbazid und 100 ml trockenem Pyridin gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Wasser aufgeschlämmt, und was sich nicht löste, wurde durch Filtration aufgenommen. Kristallisation dieses Materials aus Ethanol ergab das erwünschte Produkt als farblose Nadeln, Smp. 202-205ºC.

Herstellung von intermediären Triazol-3-thionen

BEISPIEL 3

2,4-Dihydro-2,4-dimethyl-5-(3-fluorphenyll-3H-1,2,4-triazol-3-thion

11,1 g (46,0 mmol) 2,4-Dimethyl-1-(3-fluorbenzoyl)thiosemicarbazid und 460 ml (0,460 mol) 1 M wässriges Natriumhydrogencarbonat wurden gerührt und auf Rückfluss erhitzt. Nach 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluss ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mehrere Stunden in einen Tiefkühlschrank gestellt. Der Niederschlag wurde anschließend durch Filtration aufgenommen. Kristallisation aus Isopropanol ergab das erwünschte Produkt als farblose, verfilzte Nadeln, Smp. 126-128ºC.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Art und Weise leicht hergestellt, indem die Reaktanten der Beispiele 1-3 durch verschiedene substituierte Benzoylchloride und verschiedene 4-substituierte Thiosemicarbazide ersetzt werden, und im wesentlichen den Verfahren darin gefolgt wird.

Herstellung von 3-Phenyl-1,4-dialkyltriazoliumsalzen

BEISPIEL 4

3-(3-Fluorphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,4-triazoliumhydrosulfat

3,00 g (13,4 mmol) 2,4-Dihydro-2,4-dimethyl-5-(3-fluorphenyl)-3H-1,2,4-triazol-3- thion wurden in 5 ml Eisessig suspendiert. Die Suspension wurde gerührt, und eine Lösung aus 7,25 g (81 mmol) konzentrierter Salpetersäure und 25 ml Eiseessig wurde in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückfluss erhitzt. Nach 20-minütigem Erhitzen auf Rückfluss ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen, und es wurde zu diesem Zeitpunkt unter Rühren in 600 ml wasserfreien Ether gegossen. Das entstandene gelbliche Öl kristallisierte, und nach 2 h wurde das erwünschte Produkt durch Filtration als gelblich-grüne Kristalle, Smp. 106-107ºC, isoliert.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Art und Weise leicht hergestellt, indem in das Verfahren von Beispiel 4 ein geeignetes intermediäres Triazol-3-thion eingesetzt wird.

Claims

1. Verbindung der Formel

in der R ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkylrest oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxyrest ist,

n 0, 1 oder 2 ist,

R&sub1; und R&sub4; unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub3;-Niederalkylrest bedeuten und A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Halogenatom ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R ein Fluoratom ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, in der R ein Chloratom ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, in der n eins ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, in der n zwei ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1; und R&sub4; jeweils eine Methylgruppe bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 1, in der A ein Hydrosulfatanion bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(3-Fluorphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,4- triazoliumhydrosulfat,

3-(2-Fluorphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,4-triazoliumhydrosulfat,

3-(2,6-Difluorphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,4-triazoliumhydrosulfat,

3-(4-Chlorophenyl)-1,4-dimethyl-1,2,4-triazoliumhydrosulfat,

3-(4-Bromphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,4-triazoliumhydrosulfat oder

3-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,4-triazoliumhydrosulfat, ist.

10. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen.