CN1182422A - 3－苯基－1,4－二烷基－1,2,4－三唑鎓盐及其作为抗抑郁药的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过给予新的式(Ⅰ)3－(Rn－苯基)－1,4－二烷基－1,2,4－三唑鎓盐来治疗抑郁症的方法,其中,R为卤素,三氟甲基,C1—4低级烷基或C1—4低级烷氧基;n为0,1,或2;R1和R4独立地代表C1—3低级烷基;并且A－代表可药用阴离子。

Description

3-苯基-1，4-二烷基-1，2， 4-三唑鎓盐及其作为抗抑郁药的应用
本发明涉及新的3-苯基-1，4-二烷基-1，2，4-三唑鎓盐及其作为抗抑郁药的应用。
尤其是，本发明涉及新的式I三唑鎓盐及其作为治疗抑郁症药物的应用。
Figure A9619337800071
其中
R代表卤素，三氟甲基，C1-4低级烷基或C1-4低级烷氧基；
n代表0，1，或2；
R1和R4独立地代表C1-3低级烷基；并且
A代表可药用阴离子。
           本发明背景
在先有技术中已报道，3-和5-芳基三唑衍生物具有广泛的药理学活性。例如，已知5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮具有抗抑郁活性，如美国专利4,775,688和美国专利4,775,689中所公开的，具有抗血小板增多症活性，如美国专利4,847,276中所公开的，具有抗Wernicke-Korsakoff综合症活性，如美国专利5,100,906中所公开的，具有抗早老性痴呆活性，如美国专利5,236,942中所公开的，以及促进记忆和识别活性，如美国专利5,331,002中所公开的。在美国4,230,715中公开了利用5-苯基-1，2，4-三唑-3-硫酮作为抗分泌药物。已知，5-芳基-1，2，4-三唑-3酮衍生物具有抗癫痫病的活性，如美国专利4,966,909和美国专利4,946,856中所公开的，以及治疗中风引起的神经变性活性，如美国未审查的申请494,049中所公开的。在日本公开号50-63119中描述了3-苯基-3-烷基硫代，链烯基硫代，烷氧基和羟基三唑衍生物作为抗球虫药物。已知3-芳基-5烷基硫代，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基-4H-1，2，4-三唑衍生物具有抗惊厥性癫痫的活性，如美国专利5,143,933中所公开的，具有抗焦虑活性，如美国专利4,981,863中所公开的，具有抗肌肉痉挛和肌肉紧张活性，如美国专利4,900,743中所公开的，以及具有抗脊柱损伤引起的反射亢进的活性，如美国专利5,158,968中所公开的。Mhasalkar等人(J.Med.Chem 14(3)260-262(1971))评价了一系列3-苯基三唑降血糖活性并注意到，当三唑环4-和5-位以及苯环上的取代基改变时，所述活性发生改变。
对比之下，本报道先有技术中已知的3-芳基三唑鎓盐具有有效的药理活性。例如转让给VEB Filfabrik Wolfen的德国Offenlegung 3,314,659和由Alberti发表的文章(Ann.Chim.(Rome)(1975)，65(5-6)，305-14)中描述了三唑鎓染料。转让给Badische Anilin的Fr.1,481,761中描述了用作植物保护剂的三唑鎓盐。转让给FBC Ltd.的美国专利4,414,221在一类用作螨和昆虫杀虫剂的邻-卤代苯基取代的N-杂环化合物中包括三唑鎓盐。
               本发明详细说明
现发现，式I的3-苯基三唑鎓盐表现出抗抑郁活性，不表现已知的3-或5-芳基三唑衍生物的其它活性特征。已确定，3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓离子是试验动物尿中5-(3-氟代苯基)-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的代谢物，后者是一种具有抗抑郁活性以及抗神经变性产生Wernicke-Korsakoff综合症和早老性痴呆活性的化合物。然而，已发现，3-(3-氟代苯基)-1，4-三唑鎓盐在药理试验中表现出选择性抗抑郁活性，不同时具有抗神经变性活性或相关三唑衍生物其它药理活性。
在式I中，苯基部分可以是未取代的或一取代的苯基部分，其中n为1，取代基R可位于邻、间或对的任一位置，或者为二取代的苯基部分，其中，n为2并且取代基可以是相同的或不同的并且可以连结在2，3-；2，4-；2，5-；2，6-；3，4-；和3，5-的任一位置。本文所使用的卤素指氯，氟，溴或碘。当苯环由C1-4烷基或C1-4烷氧基取代时，烷基部分可以是直链的或支链的。当取代苯环时，取代基优选为卤素，并且氟是最优选的。优选地，R1和R4为甲基，但可独立地为任一直链的或支链的C1-3烷基。
为了方便，本文将式I描绘为正电荷位于三唑鎓环1-位的氮原子上。然而已知的是在环系统，如式I的1，4-二烷基-1，2，4-三唑鎓系统中，正电荷不位于特定氮原子上，而分散在共轭环系中。不可以将式I理解为仅限定于1-氮原子上带电荷的化合物。相反，不管电荷位于环骨架的氮或碳原子上，还是不位于环系中，式I包括所有具有确定骨架和取代基并且具有正电荷的化合物。
利用标准实验室方法，可以很容易地测定所公开化合物的抗抑郁特性及其相对效力。当与其它临床已知用作抗抑郁药的药物比较时，本领域普通技术人员可以很容易地确定剂量方案。
例如，可通过测定抑制利血平诱导鼠上睑下垂的作用来表示抗抑郁活性。在该测定中，将试验鼠称重并分别圈在金属丝编织的网眼笼中，并给予试验化合物或载体。然后，在选定的时间，将0.2mg/ml的利血平稀醋酸溶液以2mg/kg的剂量静脉注射到尾静脉中。在各测定中，将动物放在Plexiglass量筒中，90分钟后单独测定。观察30秒后，如果双眼的平均闭合少于50％，那么明显可见抑制或延迟上睑下垂。抑制上睑下垂的ED50定义为明显抑制50％试验动物上睑下垂时试验化合物的剂量。
在这些试验中，丙咪嗪的ED50为4.89mg/kg(用60分钟预治疗时间)，同时在相同条件下，式I中活性最大的试验化合物3-(4-氯代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐的ED50为0.09mg/kg。
利用评估抗抑郁剂活性的另一方法来测定对Ro 4-1284*诱导的低体温的拮抗作用。(*Niemegeers，Carlos，J.E.“利血平样活性的拮抗作用”，由S.Fielding和Lal编辑，由Futura出版，pg.73-98.)在该试验中，将各组雄性小鼠称重并分别圈在金属丝编织的网眼笼中。记录各个鼠的直肠温度，然后给予试验化合物或载体。在选定的时间，以2mg/kg的剂量i.p.给予已制备成为2mg/ml蒸馏水溶液的Ro 4-1284。然后将鼠放在冷房间(36°F)中30分钟，再将鼠放回室温下30分钟。此时(给予Ro 4-1284后60分钟)，再次记录各个鼠的直肠温度。在这些条件下，Ro 4-1284引起鼠直肠温度下降10-12℃。将从若干试验中得到的对照组10只Ro 4-1284处理鼠的最终温度合并，形成100只鼠的“历史对照值”。通过取代最陈旧的数据定期更新该对照值。认为，任何药物处理过并且最终温度(给予Ro 4-1284后)大于平均值±2S.D.(指Ro 4-1284历史对照值的S.D.)的动物对Ro 4-1284的低温作用都表现出明显的的拮抗作用。拮抗作用的ED50定义为明显拮抗50％试验动物Ro 4-1284低温时试验化合物的剂量。
通过使用60分钟预处理时间和这些用于作用评估的准则，发现，去甲丙咪嗪的ED50为0.1mg/kg i.p.，丙咪嗪的ED50为1.8mg/kg i.p.，苯异丙肼的ED50为0.7mg/kg i.p.，并且活性最大的式I试验化合物3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐的ED50为0.34mg/kg i.p.。
表I概况了若干式I化合物上述作用的测定结果及其LD50。
Figure A9619337800101
    Rn 利血平诱导的上睑下垂ED50，mg/kg R0 4-1284诱导的低体温ED50，mg/kg     LD50mg/kg
    4-Br-     0.23     0.81   ＞200＜400
    4-Cl-     0.09     0.51   ＞100＜200
    4-I-     2.82     ＞6.25   ＞100＜200
    2-F-     0.28     0.74*0.58   ＞100＜200
    3-F-     0.19     0.34   ＞200＜400
    2，6-F2-     5.34     0.58   ＞100＜200
  3-F-2-CH3O-     1.31     2.0   ＞100＜200
    2-CH3O-     ＞12.5     ＞3.12   ＞50＜100
*测定2次并分别列表。
同上述测定中显示活性的其它化合物一样，本发明化合物具有通常由抗抑郁剂产生的药理作用，因此，本发明化合物可提高患抑郁症病人的情绪并因此可最终用于治疗患内源性抑郁症的病人，所述内源性抑郁症是可以与精神病性或退化性抑郁症交替使用的术语。在该应用中，化合物(I)发挥作用相对快并且延长活性期。通常，在剂量水平大约为0.25-25mg/kg体重/天时，可望化合物发挥其抗抑郁剂作用，当然，疾病的严重程度，病人的年龄和由诊断医生确定的其它因素将影响病程和适于各个病人的剂量方案。通常，非肠道给药的剂量是口服给药剂量的大约1/4-1/2。
对于口服给药来说，可将化合物配制成固态或液体制剂如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、溶液剂、悬浮液或乳浊液。例如，固态单位剂量形式可以为包含润滑剂和惰性填充剂如乳糖，蔗糖或玉米淀粉的普通明胶型胶囊。在另一实施方案中，通式I化合物可以被制成片剂，该片剂中可包含常规片剂基质如乳糖，蔗糖和玉米淀粉，以及粘合剂如阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶，崩解剂如马铃薯淀粉或藻酸，和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁。
对于非肠道给药来说，可以通过给予注射剂量的化合物的溶液或悬浮液来给予化合物，所述溶液或悬浮液是将化合物在生理可接受的稀释剂和可药用载体中制备成溶液或悬浮液，其中可加入或不加入表面活性剂或其它可药用佐剂，并且所述稀释剂和载体可以为无菌液体如水、醇、油和其它适宜的有机溶剂。可在这些制剂中使用的油的实例包括石油，动物，植物或合成油，例如花生油，豆油和矿物油。一般而言，水、盐水、葡萄糖水溶液及相关的糖溶液，乙醇和二元醇如丙二醇或聚乙二醇，或者2-吡咯烷酮是优选的液体载体，尤其对于注射溶液来说更是这样。
可以将化合物配制成能够持续释放活性组分的储存注射剂或植入剂形式来给药。可以将化合物压成小糖丸或小圆柱体并作为储存注射剂或植入剂，通过皮下或肌肉内植入。植入剂可以使用惰性物质如可生物降解聚合物或合成聚硅氧烷，例如硅橡胶，它是一种由Dow-Corning公司生产的聚硅氧烷橡胶。
事实上，在通常适用于任何特定药理活性并最终具有治疗作用的很多种化合物中，某些亚组和某些特定成员由于其综合治疗指数及其生化和药理分布而是优选的。在本发明，优选的化合物为，其中R1和R4为甲基的化合物，和其中R取代基为氟或氯的那些化合物。阴离子A-为硫酸氢根阴离子的化合物也是优选的。特别优选的化合物为3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐和3-(4-氯代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
通过使用本领域已知的方法或类似的方法，可以很容易地制备式I化合物，如下列反应流程式所示。   反应流程其中R1，R4，n和R定义如上。
在步骤A中，通过将肼(II)与异硫氰酸酯(III)在适宜的溶液中接触反应，可以很容易地制备氨基硫脲(IV)。该反应是相当快的并且可以在0℃-室温下进行。尽管反应进程快，但可将混合物放置达24小时而产率不明显减少。可以使用回流条件，但它不是优选的。几乎所有的溶剂(除了水和有机酸)都可以使用。尽管也可以使用二甲基甲酰胺(DMF)、CHCl3、CH2Cl2、四氢呋喃(THF)和Et2O，但无水醇(优选乙醇或甲醇)是优选的。所需要的肼和异硫氰酸酯通常可从商业上购得，但也可以通过已知的技术制备。
在步骤B中，可通过在非质子传递溶剂如吡啶、CHCl3、THF等中，将氨基硫脲(IV)与Rn-取代的苯甲酰氯(V)反应来制备所需的取代的苯甲酰基氨基硫脲(VI)。尽管可以使用升高的温度(例如回流温度)，但在0℃-室温下，经过3-24小时的时间，可以很容易地进行酰化反应。而且，通常可以从商业上购得酰氯(V)，但也可以从商业上购得的相应的酸来制备。
在步骤C中，通过将化合物(VI)在适宜的碱水溶液，例如碳酸氢钠或氢氧化钠中加热来将取代的苯甲酰基氨基硫脲(VI)进行环化反应。可以使用碱醇溶液，但通常很少要求。大约在溶剂回流温度，优选地，大约在65°-100℃下进行该反应。实际上，氨基硫脲(VI)不需要纯化即可用于步骤C中，甚至可以使用氨基硫脲与吡啶盐酸盐1∶1的混合物，该混合物是在步骤B中使用吡啶作为溶剂时产生的副产物。
在步骤D中，将三唑硫酮(VII)悬浮在乙酸中并加入6-10当量硝酸的乙酸溶液。反应混合物变成黑色并立即放出NO2气体。将混合物回流10-60分钟，略冷却，并在搅拌下倾入乙醚中。搅拌1-6小时后，将得到的结晶式I三唑鎓硫酸氢盐吸滤，用乙醚或另一种三唑鎓盐不溶性有机液体洗涤，并且干燥，优选地真空干燥。通过该方法制备的式I硫酸氢盐是分析纯的，不需要重结晶。
或者，按照H.G.O.Becker等人的一般方法(J.prakt.Chem.330(3)，325-327(1988))，可将式VII三唑硫酮溶解在冰醋酸中并且与HBF4和过氧化氢反应，得到式I三唑鎓四氟硼酸盐。
式I的硫酸氢盐特别适于作为药物给予。式I的三唑鎓衍生物也可以以盐的形式给予，其中A为任何其它可药用的阴离子，并且盐酸盐是最适宜的。通过使用已知的阴离子交换技术，可以很容易地制备A-为除硫酸氢根或四氟硼酸根外的可药用阴离子的盐。
下列特定实施例用于说明本发明化合物的制备，实施例化合物的范围不用于限定本发明。
制备R1，R4-取代的-氨基硫脲
                实施例1
           2，4-二甲基氨基硫脲
在搅拌下，将异硫氰酸甲酯(22.0g，3.00×10-1mole)和过滤无水乙醇(30ml)的溶液滴加到甲肼(16.0ml，3.00×10-1mole)和过滤无水乙醇(50ml)的溶液中。该反应是放热的并且当加入异硫氰酸酯后轻度回流。不久产生沉淀。搅拌过夜后，将反应物在冰浴中冷却。然后通过过滤收集沉淀，用少量冷却的异丙醇洗涤并通过抽吸干燥，得到无色固体：26.7g(75％)。将该物质在水中重结晶两次并在异丙醇中重结晶两次，得到少量无色针状结晶：14.7g(41％)，mp 135-137℃。
制备1-(Rn-苯甲酰基)-R1，R4-取代的氨基硫脲
               实施例2
         2，4-二甲基-1-(3-氟代苯甲酰基)氨基硫脲
在室温搅拌下，将3-氟代苯甲酰氯(7.93g，50.0mmol)滴加到2，4-二甲基氨基硫脲(5.96g，50.0mmol)和无水吡啶(100ml)的溶液中。搅拌过夜后，将反应混合物减压蒸发。将浓缩物与水搅拌混合并经过滤收集不溶解的物质。将该物质在乙醇中结晶，得到所需产物的无色针状结晶，mp 202-205℃。
              制备中间体三唑-3-硫酮
                  实施例32，4-二氢-2，4-二甲基-5-(3-氟代苯基)-3H-1，2，4
               -三唑-3-硫酮
将2，4-二甲基-1-(3-氟代苯甲酰基)氨基硫脲(11.1g，46.0mmol)和1摩尔碳酸氢钠水溶液(460ml，0.460mol)搅拌并加热回流。回流5小时后，将反应物放置，冷却至室温。搅拌过夜后，将反应物在冰箱放置几小时。然后，通过过滤收集沉淀。在异丙醇中重结晶，得到所需产物的无色针状结晶，mp 126-128℃。
在类似的方法中，通过替换实施例1-3中的反应物，即各种取代的苯甲酰氯和各种4-取代的氨基硫脲，并且基本按这些实施例中的技术，可以很容易地制备下列化合物。
Figure A9619337800151
    Rn     R1     R4     M.P.℃
    4-F     CH3     CH3     130-132°
    2-F     CH3     CH3     106-108°
    3-F     CH3     CH3     126-128°
    2，4-F2     CH3     CH3     102-104°
    2，6-F2     CH3     CH3     158-160°
    4-Br     CH3     CH3     145-146°
    4-I     CH3     CH3     183-185°
    4-Cl     CH3     C2H5     113-115°
    4-Cl     C2H5     CH3     118-120°
    4-Cl     C2H5     C2H5     91-93°
    2-Cl     CH3     CH3     138-140°
    4-Cl     CH3     CH3     114-116°
    4-Cl     CH3     n-C3H7     B.P.240-250°0.55 mm Hg
    2，4-Cl2     CH3     CH3     135-137°
    3，4-Cl2     CH3     CH3     161-163°
    2，6-Cl2     CH3     CH3     115-116°
    --     CH3     CH3     134-135°
    --     C2H5     CH3     105-107°
    --     CH3     C2H5     B.P.388°746 mm Hg
    4-CH3     CH3     CH3     94-96°
    4-t-c4H9     CH3     CH3     160-162°
    2-CH3O     CH3     CH3     110-112°
    4-CH3O     CH3     CH3     96-98°
  2-C4H9O，3CH3O     CH3     CH3     95-97°
    3-CF3     CH3     CH3     73-75°
         制备3-苯基-1，4-二烷基三唑鎓盐
                    实施例43-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐
将2，4-二氢-2，4-二甲基-5-(3-氟代苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3.00g，13.4mmol)悬浮在冰醋酸(5ml)中。将悬浮液搅拌并一次加入浓硝酸(7.25g，81mmol)和冰醋酸(25ml)。将反应物加热至回流。回流20分钟后，将反应物放冷，然后，在搅拌下，将其倾入无水乙醚(600ml)中。得到的淡黄色油状物结晶，2小时后，通过过滤分离所需产物，得到偏黄绿色结晶，mp 106-107℃。
在类似的方法中，通过在实施例4方法中用适宜的中间体三唑-3-硫酮替换，可以很容易地制备下列化合物。
    Rn     R1     R4     mp(℃)
    4-Br-     CH3     CH3     180-182
    4-Cl-     CH3     CH3     134-138
    2-F-     CH3     CH3     147-149
    3-F-     CH3     CH3     106-107
  3-F-2-CH3O-     CH3     CH3     143-145
    2，6-F2-     CH3     CH3     183-184
    4-I-     CH3     CH3     236-237
    2-CH3O-     CH3     CH3     40-44

Claims (47)

1、下式化合物
Figure A9619337800021
其中
R为卤素，三氟甲基，C1-4低级烷基或C1-4低级烷氧基；
n为0，1，或2；
R1和R4独立地代表C1-3低级烷基；并且
A代表可药用阴离子。
2、权利要求1的化合物，其中R为卤素。
3、权利要求2的化合物，其中R为氟。
4、权利要求2的化合物，其中R为氯。
5、权利要求1的化合物，其中n为1。
6、权利要求1的化合物，其中n为2。
7、权利要求1的化合物，其中R1和R4各为甲基。
8、权利要求7的化合物，其中R为氟并且n为1。
9、权利要求1的化合物，其中A为硫酸氢根阴离子。
10、权利要求1的化合物，所述化合物为3-(3-氟苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
11、权利要求1的化合物，所述化合物为3-(2-氟苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
12、权利要求1的化合物，所述化合物为3-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
13、权利要求1的化合物，所述化合物为3-(4-氯苯基)-1，4二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
14、权利要求1的化合物，所述化合物为3-(4-溴苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
15、权利要求1的化合物，所述化合物为3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
16、一种治疗抑郁症的方法，它包括给予需要该治疗病人有效量的下式化合物
Figure A9619337800031
其中
R为卤素，三氟甲基，C1-4低级烷基或C1-4低级烷氧基；
n为0，1，或2；
R1和R4独立地代表C1-3低级烷基；并且
A-代表可药用阴离子。
17、权利要求16的方法，其中R为卤素。
18、权利要求17的方法，其中R为氟。
19、权利要求17的方法，其中R为氯。
20、权利要求16的方法，其中n为1。
21、权利要求16的方法，其中n为2。
22、权利要求16的方法，其中R1和R4各为甲基。
23、权利要求22的方法，其中R为氟并且n为1。
24、权利要求16的方法，其中A为硫酸氢根阴离子。
25、权利要求16的方法，所述化合物为3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
26、权利要求16的方法，所述化合物为3-(2-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
27、权利要求16的方法，所述化合物为3-(2，6-二氟代苯基)1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
28、权利要求16的方法，所述化合物为3-(4-氯代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
29、权利要求16的方法，所述化合物为3-(4-溴代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
30、权利要求16的方法，所述化合物为3-(3-氟代-2-甲氧基苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
31、一种药物组合物，它包含下式化合物和可药用载体其中
R为卤素，三氟甲基，C1-4低级烷基或C1-4低级烷基；
n为0，1，或2；
R1和R4独立地代表C1-3低级烷基；并且
A代表可药用阴离子。
32、权利要求31的组合物，其中R为卤素。
33、权利要求32的组合物，其中R为氟。
34、权利要求32的组合物，其中R为氯。
35、权利要求31的组合物，其中n为1。
36、权利要求31的组合物，其中n为2。
37、权利要求31的组合物，其中R1和R4各为甲基。
38、权利要求37的组合物，其中R为氟并且n为1。
39、权利要求30的组合物，其中A为硫酸氢根阴离子。
40、权利要求31的组合物，所述化合物为3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
41、权利要求30的组合物，所述化合物为3-(2-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
42、权利要求30的组合物，所述化合物为3-(2，6-二氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
43、权利要求30的组合物，所述化合物为3-(4-氯代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
44、权利要求30的组合物，所述化合物为3-(4-溴代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
45、权利要求30的组合物，所述化合物为3-(3-氟代-2-甲氧基苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氢盐。
46、下式化合物在生产药物中的应用
Figure A9619337800051
其中
R为卤素，三氟甲基，C1-4低级烷基或C1-4低级烷氧基；
n为0，1，或2；
R1和R4独立地代表C1-3低级烷基；并且
A-代表可药用阴离子。
47、下式化合物在生产用于治疗抑郁症的药物中的应用
Figure A9619337800052
其中
R为卤素，三氟甲基，C1-4低级烷基或C1-4低级烷基；n为0，1，或2；R1和R4独立地代表C1-3低级烷基；并且A-代表可药用阴离子。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6362342B1 (en) * 1999-06-29 2002-03-26 Lion Bioscience Ag Triazole compounds and methods of making same

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1481761A (fr) * 1965-06-03 1967-05-19 Basf Ag Sels de triazolium et procédé pour leur préparation
JPS5063119A (zh) * 1973-10-05 1975-05-29
US4230715A (en) * 1979-09-04 1980-10-28 Richardson-Merrell Inc. 1,2,4-Triazole-3-thiols as antisecretory agents
EP0036711B1 (en) * 1980-03-22 1985-12-04 Fbc Limited Pesticidal heterocyclic compounds, processes for preparing them, compositions containing them, and their use
DD205549A1 (de) * 1982-06-23 1983-12-28 Wolfen Filmfab Veb Diazotypiematerial
US4775688A (en) * 1985-12-11 1988-10-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants
US4946856A (en) * 1986-12-19 1990-08-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-phenyl-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants
US5436252A (en) * 1986-12-19 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use in the treatment of neurodegenerative disorders
US4981863A (en) * 1987-01-27 1991-01-01 Merrell Dow Pharmaceuticals 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles
US5158968A (en) * 1987-01-27 1992-10-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-traizoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
US5143933A (en) * 1987-01-27 1992-09-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles
US4847276A (en) * 1988-09-06 1989-07-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione
US4966909A (en) * 1989-12-20 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals 4-benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants
US5331002A (en) * 1990-04-19 1994-07-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
DE4230466A1 (de) * 1992-09-11 1994-03-17 Basf Ag Verfahren zur katalytischen Herstellung von Kondensationsprodukten des Formaldehyds

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