DD295631A5 - Neue 1h-pyrazole-1-acetamide und verfahren zur herstellung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf neue 1H-Pyrazol-1-acetamide und Verfahren zur deren Herstellung. Sie sind bestimmt durch die Formel I, worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R2 Wasserstoff, Hydroxy-, niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkylamino-, niederer Alkylamido-, niederer Alkylsulfonamido-, Nitro-, Amino-, Cyan- oder Halogenrest ist, R4 und R3 unabhaengig voneinander Wasserstoff, niederer Alkyl- oder Hydroxy-, niederer Alkylrest sind oder R4 und R3 zusammen eine gerade oder verzweigte Alkylenkette von vier bis sechs Kohlenstoffatomen bilden und n eine ganze Zahl von zwei bis acht ist. Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfaszt die Reaktion eines Pyrazol-1-acetats oder einer -1-essigsaeure mit einem Amin. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen sind zur Behandlung von Herzrhythmusstoerungen bei Saeugern geeignet. Formel I{1H-Pyrazol-1-acetamide; Verfahren; Herstellung; Pyrazol-1-acetat; Pyrazol-1-essigsaeure; Amin; Herzrhythmusstoerung; Saeuger}

Description

herzustellen, und die Reaktion der zuletzt erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der Formel VII

R⁴

um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, in der A (CH₂J_n ist und Xeine nucleophil zu ersetzende Gruppe ist,

und, wenn R⁵ Wasserstoff ist, die freie Säure der Formel Il vor der Reaktion mit einer Verbindung der Formel III oder IV aktiviert wird, · ;

und, falls gewünscht, eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umgewandelt wird.

7. Zusammensetzung zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer zur Behandlung der Herzrhythmusstörungen wirksamen Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft neue 1 H-Pyrazol-1 -acetamide, die zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei Säugern geeignet sind, und deren Herstellung.

Von Heinemann et al. werden in der US-PS 4.695.566 1 H-Pyrazol-3-yl(und 1 H-Pyrazol-5-yl)oxyacetamide der allgemeinen Formel

O-C-CO-N-Z-N

R⁶ R⁷

R⁸ R⁹

als Antiarrhythmika beschrieben.

Speziell beschrieben sind (1) N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[(5-phenyl-1 H-pyrazol-S-yOoxyJacetamid, Beispiel 5, und (2) N-[3-(Diethylamino)propyl]-2-[(5-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)oxy]-acetamid, Beispiel 24.

Von Bailey wird in der US-PS 4.182.895 als Zwischenprodukt bei der Synthese von 1-Amino-niederes Alkyl-3,4-diphenyl-1 H-pyrazolen „ß-[1-(3,4-Diphenyl-1 H-pyrazolyl)]-N,N-dimethylpropionamid" in Spalte 8, Zeile 63 bis 64 beschrieben.

Bondavelli et al. (Farmaco, Hg. Sei 43,725-743 [1988]) beschreibt N-Alkylcarbamate von 1-(2-Hydroxyethyl)-3,5-diphenyl-1 H-pyrazol als antihypertensive, antiarrhythmische, analgetische, entzündungshemmende und hypoglykämische Mittel. Speziell beschrieben sind Ethyl-, Isopropyl-, Phenyl- und 1-Naphthyl-carbamate.

Die deutsche veröffentlichte Anmeldung Nr.3.620.825 (Chemical Abstracts 108: 112467 [1987]) scheint 3-Phenyl-1 H-pyrazol-1 acetamid als ein Zwischenprodukt bei der Synthese von optischen Aufhellungsmitteln zu beschreiben.

Die US-PS 4.072.498 von Moon und Kornis beschreibt eine Reihe von a-Methyl-3-phenyl- und 5-Phenyl-1 H-pyrazol-1 -acetamiden und ein 3-Phenyl-1 H-pyrazol-1-propanamid als Herbizide. Speziell beschrieben werden die o-Chlor-, m-Chlor- und m-Nitrosowie die nichtsubstituierten 3- und 5-Phenyl-N,N,a-trimethyl-1 H-pyrazol-1-acetamide (Beispiele 15, 21,16,25 bzw. 2). Das Beispiel 124 beschreibt N^N-Dimethyl-S-phenylpyrazol-i-propionamid. Beispiel 142 beschreibt N,N,a-Trimethyl-3-(ofluorphenyl)pyrazol-1-acetamid sowie die entsprechenden o-Brom- und o-Ethylanalogverbindungen.

Ezrin et al. (FASEB Journal 2, A1557 [1988]) beschreibt die antiarrhythmische Wirksamkeit von N-[3-(Diethylamino)propyl]-4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetamidfumarat.

Die Europäische Patentanmeldung Nr. 299.407, die am 18.1.1989 veröffentlicht wurde, beschreibt eine umfangreiche Reihe von 4,5-Diaryl-1 H-pyrazol-1-alkanamiden als Antiarrhythmika.

Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

CH₂-C-N-(CH₂)_nN

oder Säureadditionssalze davon, worin R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R² Wasserstoff, Hydroxy-, niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkylamino-, niederer Alkylamido-, niederer Alkylsufonamido-, Nitro-, Amino-, Cyan-oder Halogenrest ist, R⁴ und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, niederer Alkyl- oder Hydroxy-niedererAlkylrest sind oder R⁴ und R³ zusammen eine gerade oder verzweigte Alkylenkette von vier bis sechs Kohlenstoffen bilden und η eine ganze Zahl von zwei bis acht ist. Niederes Alkyl beschreibt in der hier angewendeten Bedeutung lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten von vier oder weniger Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxy beschreibt in der hier angewendeten Bedeutung lineare oder verzweigte Alkoxysubstituenten mit vier oder weniger Kohlenstoffatomen; Halogenen beschreibt Brom, Chlor oder Fluor. Zusammensetzungen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen umfassen Verbindungen der Formel I zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Füllstoffen oder Verdünnungsmitteln je nach Bedarf. Die Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei einem Sauger kann durch Verabreichen einer antiarrhythmisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I erfolgen. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfaßt die Reaktion eines Pyrazol-1-acetatsoder-i-essigsäure mit einem Amin.

Weitere Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfassen die Reaktion eines 4-oder 5-disubstituierten Pyrazol-1-acetate oder -1-essigsäure mit einem ω-Aminolinearalkanol, die Umwandlung des entstehenden Alkohols in eine Gruppe, die ein gutes Substrat für die nukleophile Substitution ist, und die Substitution dieser Gruppe mit einem Amin. Die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen kann so umrissen werden, wie in Schema A dargestellt ist, worin R^s Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.

Schema A

CH₂-C-OR⁵

(ID

R¹

I HN-(CH₂)_nN

R³ R⁴

(III)

CH₂-C-N-(CH₂)_nN

(I)

Ein niederer Alkylester, vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylester, einer entsprechend substituierten 3-, A- oder 5-Phenylpyrazol-1-alkanoinsäure (II) wird mit einem Überschuß eines primären oder sekundären Amins der Formel III bei 20 bis 150⁰C, vorzugsweise bei 90 bis 150⁰C, zur Reaktion gebracht. Wenn das Amin wertvoll ist, wird der Ester Il vorzugsweise mit ca. einem Äquivalent des Amins lllinGegenwarteinestertiären Amins, vorzugsweise Diisopropylamin, in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aber auch nach dem Schema B synthetisiert werden, wenn A (CH₂J_n ist.

Schema B

(II)

CH₂C-OOR

R¹I H-N(CH₂)_nOH

(IV)

R¹

I CH₂C-N(CH₂)_nOH

(V)

(Vl)

CH₂C-N(CH₂)_nX

HN

R⁵

(VIl)

CH₂C-N(CH₂)_nN

!I \

R⁴

(I)

Ein niederer Alkylester, vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylester, einer entsprechend substituierten 3-, 4- oder 5-Phenyl-1 H-pyrazol-1-alkanoinsäure (II) wird mit einem Überschuß eines primären oder sekundären Aminoalkanols (IV) gegebenenfalls in Gegenwart einer externen Base bei 20 bis 150°C, vorzugsweise bei 90 bis 100⁰C, zur Reaktion gebracht, um ein N-[-hydroxyalkyl]pyrazol-1-alkanamid der Formel V zu erzeugen. Das Hydroxyalkylalkanamid (V) wird vorzugsweise durch Sulfonylierung, vorzugsweise mit Methansulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base/eines Lösungsmittels wie Pyridin bei -20 bis 20⁰C, vorzugsweise bei 0⁰C, aktiviert, um ein Alkylalkanamid der Formel Vl zu erzeugen, worin X eine Gruppe ist, die der nukleophilen Substitution unterzogen wird, z. B. Methansulfonat.

Alternativ dazu wird das Hydroxyalkylalkanamid (V) in das entsprechende Halogenid (Vl, X = Cl, Br oder I) durch Phosphortrihalogenid, Phosphorpentahalogenid,Thionylhalogenid oder Tetrahalogenmethan mitTrialkylphosphin umgewandelt. Die Gruppe X wird dann durch Reaktion mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin (VII) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 20 bis 100⁰C ersetzt.

Der Ester Il kann aus dem entsprechend substituierten Pyrazol durch Alkylierung des Natriumsalzes mit einem a-Halogenacetat oder ß-Halogenpropanoat, vorzugsweise Ethylbromacetat oder Ethyl-3-brompropionat in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise DMF, bei 20 bis 100⁰C synthetisiert werden.

Die entsprechend substituierten 3-Phenyl-1 H-pyrazole sind in der Literatur gut bekannt. Die4-Phenyl-1 H-pyrazole können durch Kondensation von Hydrazinhydrat in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, bei 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei ca.

25⁰C, mit dem entsprechend substituierten 2-Aryl-3-(dimethylamino)acrolein hergestellt werden. Die Acroleine sind aus dem Verfahren von Coppola et al. (J. Het. Chem. 11, 51-56 [1974]) erhältlich.

Die 3- oder 5-Arylisomere des Esters Il können auch aus dem entsprechend substituierten ß-Ketoenolether

Il (R₂-C₆H₄-C-CH=CH-O-AIk) und einem Hydrazinessigsäureester synthetisiert werden.

Alternativ dazu können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch aus den freien Säuren synthetisiert werden, die durch Hydrolyse der entsprechenden Ester gewonnen werden können. So wird eine entsprechend substituierte 3,4- oder 5-Phenyl-1 H-pyrazol-1 -essigsäure (II, worin R⁵ Wasserstoff ist) durch in der Technik gut bekannte Verfahren aktiviert, z.B. durch Reaktion mit einem Säurechlorid zur Bildung eines Mischanhydrids, durch Reaktion mit einem Carbodiimid zur Bildung eines O-Acylisoharnstoffs oder durch Reaktion mit Carbonyldiimidazol zur Bildung eines Imidazolids. Die aktivierte Säure in einem inerten Lösungsmittel wird dann bei —20⁰C bis 75°C mit einer stöchiometrischen Menge oder einem geringen Überschuß an einem primären oder sekundären Aminder Formel III kombiniert.

Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in der freien Basenform als auch in der Form von Säureadditionssalzen nützlich, wobei beide Formen zum Umfang der Erfindung gehören. Die Säureadditionssalze sind in einigen Fällen eine geeignetere Form für die praktische Anwendung, und in der Praxis läuft die Anwendung der Salzform von Natur aus auf dieAnwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, die bei Kombination mit der freien Base medizinisch zulässige Salze erzeugen, d. h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in medizinischen Dosen des Salzes relativ harmlos sind, so daß die der freien Base eigenen vorteilhaften Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden. Bei der Anwendung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Hydrochloride Fumarat-.Toluensulfonat-, Methansulfonat- oder Maleatsalze zu bilden. Andere

geeignete, medizinisch zulässige Salze im Rahmen der Erfindung sind solche, die von anderen Mineralsäuren und organischen Säuren abgeleitet werden. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt, indem entweder die freie Base in wäßriger Alkohollösung, die die entsprechende Säure enthält, aufgelöst wird und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert wird oder die freie Base und eine Säure in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden, wobei das Salz sich direkt abscheidet, mit einem zweiten organischen Lösungsmittel ausgefällt wird oder durch Eindicken der Lösung gewonnen werden kann. Obwohl medizinisch zulässige Salze der basischen Verbindungen bevorzugt werden, gehören alle Säureadditionssalze sowie Solvate, z.B. Hydrate, der gebildeten Verbindungen mit zum Umfang der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind als Quellen für die freie Basenform geeignet, selbst wenn das jeweilige Salz an sich nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, z.B. dann, wenn das Salz nur zum Zweck der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines medizinisch zulässigen Salzes durch lonenaustauschverfahren verwendet wird.

Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Synthese, Elementaranalyse sowie durch Infrarot-, Ultraviolett-, magnetische Kernresonanz- und Massenspektroskopie festgestellt. Der Verlauf der Reaktionen und die Identität und Homogenität der Produkte wurden durch Dünnschichtchromatographie oder Gas-Flüssigkeits-Chromatographie beurteilt. Die Ausgangsstoffe sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.

In den nachfolgenden Verfahren ist der Schmelzpunkt jeweils in Grad Celsius und unkorrigiert angegeben. Die Abkürzung THF steht für Tetrahydrofuran, DMF steht für Ν,Ν-Dimethylformamid, und Ac steht für Acetyl rest, CH₃CO.

Beispiel 1 4-Phenyl-1 H-pyrazol

Vilsmeier-Reagens wurde durch Zugabe von 84ml (0,9mol) Phosphor(V)-oxidchloridzu 81 g (1,1 mol) DMF unter Kühlen hergestellt. Das Reagens wurde 5 Minuten lang umgerührt, und 40,8g (0,3 mol) Phenylessigsäure in 150ml DMFwurden tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 70°C 18 Stunden lang erhitzt, auf Eis gegossen, mit 35%iger wäßriger NaOH basisch gemacht, von einem festen Nebenprodukt freigefiltert und in Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und abgetrieben. Der Rückstand von 2-Phenyl-3-(dimethylamino)acrolein wurde in ca. 350ml Ethanol aufgelöst, und dazu wurden 0,75mol Hydrazinhydrat hinzugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, und das feste Produkt wurde abgefiltert. Es wurde aus Ethanol wieder auskristallisiert, so daß 35g 4-Phenyl-1 H-pyrazol entstanden.

Nach einem im wesentlichen ähnlichen Verfahren können 4-(4-Chlorphenyl)-1 H-pyrazol, 4-(4-Methoxyphenyl)-1 H-pyrazol, 4-(3-Methylphenyl)-1 H-pyrazol und 4-(2-Nitrophenyl)-1 H-pyrazol aus den entsprechenden Acroleinen und Hydrazin hergestellt werden.

Beispiel 2 Ethyl-3-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat und Ethyl-5-phenyl-1 H-pyrazolacetat

A. Zu einem Brei von 8 g (0,2 mol) Natriumhydrid in 100 ml DMFwurden bei Raumtemperatur 23 g (O,16mol)3-Phenylpyrazol hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang verrührt und mit 17,8 ml (0,16mol) Ethylbromacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei ca. 100°C2 Stunden lang erhitzt, in Wasser gegossen, in Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgetrieben. Das entstandene Öl wurde unter Verwendung von 25%igem Ethylacetat in Hexan auf Kieselgel chromatographiert. Das3-Isomerwardie erste und wichtigste Komponente, die eluiert wurde. Es wurde aus Ether-Hexan wieder auskristallisiert, so daß 6,0g Ethyl-3-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat mit einem R_f von 0,66 auf Kieselgel in 1:1 Ethylacetat-Hexan entstanden. Die dritte Komponente, die aus der HPLC-Trennung zu eluieren war, war eine kleinere Fraktion, die das 5-lsomer enthielt. Bei Strippen des Lösungsmittels entstanden 1,0g Ethyl-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat als ein Öl mit einem Rf von 0,51 auf Kieselgel in 1:1 Ethylacetat: Hexan.

B. Als andere Möglichkeit dazu wurden 1,18g (0,01 mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid und 1,76g (0,01 mol)3-Ethoxy-1-phenyl-2-propen-1-on mit einem Überschuß von Triethylamin kombiniert; die Reaktion wurde 20 Minuten lang bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und in Ether extrahiert. Die Dünnschichtchromatographie der Etherlösung auf Kieselgel mit 1:1 Ethylacetat-Hexan zeigte eine ähnliche Verteilung von Ethyl-3-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat und Ethyl-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat wie die, die in Beispiel 2 A festgestellt wurde.

Beispiel 3 Ethyl-4-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat

Zu einem Brei aus 3,0g (0,075mol) Natriumhydrid in 30ml DMFwurden bei Raumtemperatur 10g (0,069mol)4-Phenyl-1 H-pyrazol von Beispiel 1 hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang verrührt, und unter Kühlen wurden 7,8ml (0,07mol) Ethylbromacetat hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, kurz bei 100⁰C umgerührt und in Eis gegossen. Das Produkt wurde abgefiltert, mit Wasser gespült, getrocknet und mit Hexan gewaschen, so daß 14,0g Ethyl-4-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat entstanden.

Beispiel 4 N-[3-(Diethylamino}propy l]-4-phenyl-1 H-pyrazol-1 -acetamid

Eine Lösung aus 13,5g (0,059mol) Ethyl-4-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid von Beispiel 3 und 12,6ml (0,08 mol) 3-(Diethylamino)propanamin in 130ml DMF wurde bei 100⁰C 4 Stunden lang umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, in MethylenchTörid extrahiert und abgetrieben. Der Rückstand wurde in Ether pulverisiert, und der entstandene Feststoff wurde wieder aus Ether-Hexan auskristallisiert, so daß 3,70g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 55-57 ⁰C entstanden.

Beispiel 5 N-p-IDiethylaminolpropylJ-S-phenyMH-pyrazoM-acetamid-hydrochlorid

Nach einem Verfahren analog zu dem von Beispiel 4, aber unter Weglassung des DMF-Lösungsmittels, wurde die freie Base von N-[3-(Diethylamino)propyl]-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid-hydrochlorid aus 1,0g (4,3mmol) Ethyl-5-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetat und3-(Diethylamino)propanamin hergestellt. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt, indem die freie Base (ein Öl) in Ethanol aufgelöst wurde, eine Lösung Wasserstoffchlorid in wasserfreiem Ether hinzugegeben wurde und der entstandene Feststoff aus Ethanolether wieder auskristallisiert wurde. Beim Trocknen zerfiel das weiße, kristalline Produkt zu einem bräunlichen, amorphen Feststoff.

Beispiel 6 3-(3-Chlorphenyl)-N-[6-(dimethylamino)hexyl]-1H-pyrazol-1 -acetamid

Nach einem Verfahren, das im wesentlichen dem von Beispiel 4 ähnlich ist, kann 3-(3-Chlorphenyl)-N-[6-(dimethylamino)hexyl]-1 H-pyrazol-1-acetamidaus Ethyl-3-(3-chlorphenyl)-1H-pyrazol-1-acetat und 6-(Dimethylamino)hexanamin synthetisiert werden.

Beispiel 7 4-(4-Methoxyphenyl)-N-[2-(piperidinyl)ethyl]-1H-pyrazol-1-acetamid

Nach einem Verfahren, das im wesentlichen dem von Beispiel 4 ähnlich ist, kann 4-(4-Methoxyphenyl)-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1 H-pyrazol-1-acetamid aus Ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-1 H-pyrazol-1-acetat und 1-(2-Aminoethyl)piperidin synthetisiert werden.

Beispiele

l\J-[3-(Diethylamino)propyl]-5-(3-nitrophenyl)-1 H-pyrazol-1-acetamid

Nach einem Verfahren, das im wesentlichen dem von Beispiel 4 ähnlich ist, kann N-[3-(Diethylamino)propyl]-5-(3-nitrophenyl)-1 H-pyrazol-1-acetamid aus Ethyl-5-(3-nitrophenyl)-1 H-pyrazol-1-acetat und 3-(Diethylamino)-N-methylpropanamin(N,N-diethyl-N'-methylpropylendiamin) synthetisiert werden.

Andere Ausführungsformen der Erfindung können aus den entsprechenden Phenylpyrazolen nach zusätzlichen Methoden synthetisiert werden, die in der US-PS DN 7398C von Denis M. Bailey beschrieben sind, auf die hierin Bezug genommen wird. Die antiarrhythmische Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der folgenden Verfahrensweise demonstriert.

Duncan-Hartley-Meerschweine (600-900 g) beider Geschlechter wurden mit Urethan (1,4 g/kg, i.p.) anästhesiert und nach Bedarf ergänzt. Ein intravenöser Weg zur Verabreichung des Medikaments wurde durch Anwendung von Mikroschläuchen hergestellt, die in die Vena jugularis eingeführt wurden. Die Induktion von Herzrhythmusstörungen durch Aconitinhydrochlorid (34g/kg) wurde in Kontrollmeerschweinen ausgewertet, denen 1 cm³ physiologische Kochsalzlösung als ein intravenöser Bolus 10 Minuten vorder Aconitinreizung gegeben wurde.

Die zu testenden Verbindungen wurden intravenös 10 Minuten vor der Aconitinreizung bei einer Anfangsdosis von 30 mg/kg intravenös verabreicht. Diese Dosierung wurde bei den nachfolgenden Tieren herabgesetzt, wenn schwere Herzrhythmusstörungen über zwei Minuten nach der Injektion bei dem ersten untersuchten Meerschwein anhielten. Alle Medikamente wurden bei der maximal zulässigen Dosis (nachgewiesen durch das Fehlen von Herzrhythmusstörungen im EKG vor der Aconitinreizung) getestet. Die Verbindungen wurden in Kochsalzlösung als 1 cm³ Bolusinjektionen (n = 5-9) verabreicht. Die Zeitspanne zwischen der Aconitininjektion und dem Auftreten von Herzrhythmusstörungen wurde bestimmt. Speziell beachtet wurde die Zeit bis zum Einsetzen von 1. der ersten vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen (PVC), 2. der ersten anhaltenden Folge von ventrikulärer Tachykardie bestehend aus 10 oder mehr ventrikulären Schlagen (VTACH) und 3. die Zeit bis zum Auftreten von ventrikulärer Fibrillation über mehr als 15 Sekunden (VFIB). Die durchschnittliche Zeit und der Standardfehler vom Mittel bis zum Auftreten dieser Herzrhythmusstörungen wurden für jede Behandlungsgruppe berechnet und unter Anwendung einer Einfachvarianzanalyse mit gleichzeitigen Kontrolltests verglichen. Die Wirksamkeit wurde als eine statistisch signifikante Verzögerung im Einsetzen von PVC, VTACH und VFIB-Ablauf im Vergleich zu den Kontrollwerten definiert. Die nachfolgende Tabelle gibt eine Zusammenfassung der Ergebnisse, die aus dem Testen der repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen gewonnen wurden.

Beispiel Nr.

PVC

Minuten bis VTACH

VFIB

Kontrolle

1,8-1,9

8,0

6,0

2,4-2,5 13,4 8,3»

4,2-7,0 43,2 14,8

* nicht statistisch signifikant

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche pharmazeutische Verfahren für die Anwendung hergestellt werden: zur parenteralen oder oralen Verabreichung durch Auflösen oder Aufschwemmen der Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze in einem pharmazeutisch zulässigen Trägermaterial, z. B. Wasser, wäßriger Alkohol, Glycol, Öllösung oder Öl-Wasser-Emulsion; oder durch Einbau der Verbindungen in eine Grunddosierungsform als Kapseln oder Tabletten zur oralen Verabreichung entweder allein oder in Kombination mit herkömmlichen Adjuvanzien oder Füllstoffen, z. B. Calciumcarbonat, Stärke, Lactose,Talk, Magnesiumstearat, Akaziengummi u.a.

Der prozentuale Anteil des Wirkstoffs in der Zusammensetzung und die Methode zur Behandlung oder Verhinderung von Herzrhythmusstörungen können so variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die einem speziellen Patienten verordnete Dosierung kann in Abhängigkeit von der Einschätzung des Klinikers variiert werden, der als Kriterien den Weg der Verabreichung, die Behandlungsdauer, die Größe und Kondition des Patienten, die Stärke des Wirkstoffs und die Reaktion des Patienten darauf heranzieht. Auf diese Weise kann eine wirksame Dosierungsmenge des Wirkstoffs durch den Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterien berücksichtigt und nach bestem Wissen im Interesse des Patienten handelt.

Claims (6)

1. Patentansprüche:

   1. Verbindung der Formel

   CH₂-C-N-{CH₂)_nN

   (I)

   oder eines Säureadditionssalzes davon,

   worin

   R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;

   R² Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylamido, Niederalkylamido, Niederalkylsulfonamido, Nitro, Amino, Cyano oder Halogen ist;

   R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl oder R³ und R⁴ zusammen eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 4 bis 6 C-Atomen sind

   und
   η eineganzeZahlvon2bis8ist.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin η 2 oder 3 ist.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R³ und R⁴ Ethyl sind.
5. 5. N-[3-(Diethylamino)propyl]-4-phenyl-1 H-pyrazol-1-acetamid nach Anspruch 4.
6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel Il

   (II)

   CH₂C-OOFT

   in der R⁵ Niederalkyl oder Wasserstoff ist,

   a) einer Verbindung der Formel III

   R¹

   HN-(CH₂)_nN

   ,R³

   (IM)

   zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I oder
   b) einer Verbindung der Formel IV

   f¹

   H-N(CH₂)_nOH

   (IV)

   zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel V

   R¹ (V)

   CH₂C-N(CH₂)_nOH

   und die zuletzt erhaltene Verbindung mit einem Stoff zur Reaktion gebracht wird, der die alkoholische Funktion in eine für die nukleophile Attacke geeignete Gruppe umwandeln kann, um eine entsprechende Verbindung der Formel Vl

   R¹

   CH₂C-N(CH₂)_nX