CN101821253B - 哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

发明人对具有17βHSDtype5选择性抑制活性的化合物进行了研究，确认了{1-[(吲哚-2-基)羰基]哌啶基}烷醇衍生物具有强效的17βHSDtype5选择性抑制活性而完成了本发明。本发明化合物可以作为不会伴有睾酮减少引起的副作用的、前列腺肥大症和前列腺癌等17βHSDtype5相关疾病的治疗剂和/或预防剂使用。

Description

哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及具有药理活性的哌啶化合物和/或其盐。另外，本发明还涉及含有上述哌啶化合物和/或其盐作为活性成分的药物或药物组合物。
背景技术
前列腺肥大症(Benign Prostatic Hyperplasia：BPH)是主要在50岁以上的老龄男性中出现的伴有排尿障碍的疾病，随着年龄增加发病频率也会增加。日本的BPH患者数随着人口构成的急剧老龄化，近年来日趋增加。BPH由于其排尿障碍使得老龄男性的生活质量显著降低，而且由于在泌尿器官诊疗中被诊断、治疗得最多，因此在医疗经济方面也是重要的疾病。
作为BPH所伴有的排尿障碍的原因，已经明确是由于前列腺的肥大直接压迫尿道(机械闭塞)、以及由于交感神经介导的前列腺平滑肌过度收缩引起尿道内压上升(机能闭塞)2个主要因素同时参与。药物疗法可以针对这两种机理，机械闭塞中主要使用5α还原酶抑制药，机能闭塞中主要使用α1交感神经阻断药(α1阻断药)。5α还原酶抑制药通过基于抑制5α还原酶导致的由睾酮转变为更强力的雄激素5α脱氢睾酮(DHT)的抗雄激素作用，使前列腺萎缩。但是萎缩的仅仅是前列腺上皮，表现出药效需要长时间(数周至数个月)。另一方面，α1阻断药在给药后迅速发挥药效，安全性也优良，因此现在α1阻断药成为治疗BPH的首选药。但是，长期临床试验的结果，由于5α还原酶抑制药与单独使用α1阻断药的场合相比，能够显著推迟向侵袭治疗转移等(“The New England Journal of Medicine”，2003年，第349卷，p.2387-2398)，因此近年来5α还原酶抑制药的有用性不断被重新认识。
前列腺内的DHT一直被认为是由精巢产生并通过内分泌供给至前列腺的睾酮通过5α还原酶生成的。但是，近年来报道了前列腺内的DHT及其前体睾酮的约一半是在前列腺细胞内由来源于肾上腺的类固醇即脱氢表雄酮(DHEA)合成的(“Frontier inNeuroendocrinology”，2001年，第22卷，p.185-212)。这种性激素靶脏器细胞内的性激素产生系统被称为胞内分泌学(intracrinology)。
5α还原酶抑制药难以抑制该前列腺局部的睾酮合成(胞内分泌(intracrine)式睾酮合成)。例如，有报道指出，在给予5α还原酶抑制药非那甾胺(finasteride)后的BPH患者中，前列腺内DHT浓度降低到给药前的约20％，而作为前体的前列腺内睾酮浓度上升到4倍(“TheJournal of Urology”，1999年，第161卷，p.332-337)。也就是说，5α还原酶抑制药具有抑制前列腺内DHT浓度的效果，但没有抑制前列腺内睾酮浓度的效果，反而会使浓度上升。睾酮具有DHT的一半程度的雄激素受体结合活性，因此该前列腺局部的睾酮浓度上升也被认为是非那甾胺对BPH药效不充分的一个原因。
对于前列腺癌，也采用外科阉割手术或利用促性腺激素释放激素激动剂(性腺刺激ホルモン放出ホルモン作動薬)的抗雄激素疗法。有报道指出即使采用这些抗雄激素疗法，前列腺内的睾酮浓度抑制效果仍不充分。例如，在进行了上述抗雄激素疗法的前列腺癌患者中，血中睾酮浓度降低至治疗前的约10％左右，而前列腺内DHT浓度则残留一半左右(The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism”，1995年，第80卷，p.1066-1071)。这也就是提示前列腺内睾酮浓度也没有充分降低。另外，对于抗雄激素疗法后复发的前列腺癌(HormoneRefractory Prostate Cancer)，雄激素受体局部存在于核中，复发前列腺癌组织的睾酮浓度与正常前列腺的睾酮浓度之间未见显著差异(“Clinical Cancer Research”，2004年，第10卷，p.440-448)。这些报道很强地提示，在复发前列腺癌治疗中，采用现有的治疗方法，前列腺内睾酮浓度降低作用完全不够，而抑制前列腺内睾酮合成机构，即抑制前列腺的胞内分泌式睾酮合成可以成为前列腺癌治疗的新目标。
根据上述公知技术，前列腺的胞内分泌式睾酮合成抑制剂由于具有前列腺内睾酮浓度降低作用，且没有血中睾酮浓度降低作用，因此可以期待成为(1)不仅可以降低前列腺内的睾酮浓度，也可以降低DHT浓度，(2)可以避免抑制来源于精巢的血中睾酮浓度引起的副作用，非常有魅力的BPH治疗药和/或前列腺癌治疗药。
在睾酮的生物合成中，17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroiddehydrogenase：17βHSD)是必需的。17βHSD存在几种亚型，但在人前列腺中5型17βHSD(17βHSDtype5)高度表达，也有报道指出在前列腺癌和复发前列腺癌中的表达上升(“Steroids”，2004年，第69卷，p.795-801；“Cancer Research”，2006年，第66卷，p.2815-2825)。另一方面，血中的睾酮大体上全部在精巢由3型17βHSD(17βHSDtype3)生成，几乎未见17βHSDtype3在包括前列腺在内的其他组织中表达(“Nature Genetics”，1994年，第7卷，p.34-39)。因此，认为前列腺的胞内分泌式睾酮合成由17βHSDtype5承担，可以期待通过17βHSDtype5选择性抑制剂选择性地抑制前列腺的胞内分泌式睾酮合成。另外，还指出在乳腺等雌激素依赖性组织中也有17βHSDtype5的参与，对于乳癌等雌激素依赖性疾病也可以期待发挥效果(“EndocrineReviews”，2003年，第24卷，p.152-182)。另外，由于醛-酮还原酶(AKR)的亚型AKR1C3(17βHSDtype5的别名)能将多环芳烃(PolycyclicAromatic Hydrocarbon)(PAH)代谢生成活性氧种(ROS)(“The Journal ofBiological Chemistry”，2002年，第277卷，第27期，p.24799-24808)，与氧化应激反应有关的AKR1C3基因的单碱基多态型(SNP)与肺癌的危险率相关(“Carcinogenesis”，2004年，第25卷，第11期，p.2177-2181)，因此提示肺中AKR1C3的活性通过由PAH生成ROS提高肺癌的危险率，也可以期待17βHSDtype5的选择性抑制剂对肺癌发挥效果。
作为17βHSDtype5抑制剂，报道了类固醇衍生物(专利文献1)或氟芬那酸(Flufenamic acid)、消炎痛(Indomethacin)等NSAIDs(非甾体抗炎药，Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs)(非专利文献1)、桂皮酸衍生物(非专利文献2)等。另外，尽管作用机理不同，也已知含有式(A)的化合物的吲唑衍生物对BPH有效(专利文献2)。
专利文献3中显示含有式(B)的化合物的N-取代苯并咪唑衍生物具有c-Kit癌原基因抑制作用，对前列腺癌等有用。但是未公开吲哚基，也未记载17βHSDtype5抑制作用。
Figure GPA00001035650200041
专利文献4中显示含有式(C)的化合物的苯并咪唑衍生物具有酪氨酸激酶调节作用，对前列腺癌等有用。但是未公开吲哚基，也未记载17βHSDtype5抑制作用。
Figure GPA00001035650200042
专利文献5中显示含有式(D)的化合物的吲哚衍生物具有组胺H4拮抗剂作用，对炎症有用。但是未公开非碱性(哌啶基)烷醇结构，也未记载17βHSDtype5抑制作用、以及对BPH和前列腺癌等有效。
Figure GPA00001035650200043
专利文献6中显示含有式(E)的化合物的吲哚衍生物具有大麻受体调节作用，对脑血管障碍等有用。但是没有记载17βHSDtype5抑制作用、以及对BPH和前列腺癌等有效。
Figure GPA00001035650200044
专利文献1：国际公开WO99/046279号小册子
专利文献2：国际公开WO2004/064735号小册子
专利文献3：国际公开WO2005/021531号小册子
专利文献4：国际公开WO2007/056155号小册子
专利文献5：国际公开WO2002/072548号小册子
专利文献6：日本特开2005-162657号公报
非专利文献1：“Cancer Research”，2004年，第64卷，p.1802-1810
非专利文献2：“Molecular and Cellular Endocrinology”，2006年，第248卷，p.233-235
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的课题在于提供具有17βHSDtype5选择性抑制活性的药物，特别是作为前列腺肥大症和/或前列腺癌治疗剂有用的化合物。
发明人对具有17βHSDtype5选择性抑制活性的化合物进行了深入研究，结果发现：{1-[(吲哚-2-基)羰基]哌啶基}烷醇衍生物具有强效的17βHSDtype5选择性抑制活性，而且，可以成为不会伴有睾酮减少引起的副作用的前列腺肥大症和前列腺癌等17βHSDtype5参与的疾病的治疗剂和/或预防剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐，以及含有式(I)的化合物或其盐以及赋形剂的药物组合物。
式(I)中，R1、R2和R3相同或相互不同，为H或低级烷基；
R4、R5、R6、R7和R8相同或相互不同，为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、硝基、可被-X-取代的环烷基、可被-X-取代的芳基、可被-X-取代的杂环基、-X-COOR0、-X-CONR10R11、-X-CN、-X-OR0、-X-SR0、-X-S(O)-低级烷基、-X-S(O)2-低级烷基、-X-NR10R11、-X-NR0C(O)R10、-X-NR0C(O)OR10、-X-NR0C(O)NR10R11、-X-NR0S(O)2R10、-X-O-卤代低级烷基、可被-X-O-X-取代的环烷基、可被-X-O-X-取代的芳基、可被-X-O-X-取代的杂环基或-X-O-低级亚烷基-OR0；
或者R6与R7成为整体为-O-低级亚烷基-O-；
R0相同或相互不同，为H或低级烷基；
R10和R11相同或相互不同，为H、低级烷基、卤代低级烷基、-X-环烷基、-X-芳基或-X-杂环基；
或者R10和R11与它们所结合的N一起形成可被取代的饱和杂环基；
X相同或相互不同，为键或低级亚烷基。
本说明书中，以上定义的符号如无特别说明则使用相同的意思。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的、17βHSDtype5相关疾病的治疗和/或预防用药物组合物，即，含有式(I)的化合物或其盐的、17βHSDtype5相关疾病的预防剂和/或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制备用于治疗和/或预防17βHSDtype5相关疾病的药物组合物中的用途。
另外，本发明涉及17βHSDtype5相关疾病的治疗和/或预防方法，其中包括将式(I)的化合物或其盐的有效量给予患者。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的17βHSDtype5的抑制剂。
另外，本发明涉及生产17βHSDtype5相关疾病的预防或治疗用药物组合物的方法，其中包括混合式(I)的化合物或其盐、和可药用的载体、溶剂、或赋形剂的工序。
另外，本发明涉及包含式(I)的化合物或其盐的药物组合物，以及记载有式(I)的化合物或其盐可以用于或适合用于治疗和/或预防17βHSDtype5相关疾病的内容的商业包装。
式(I)的化合物选择性地抑制17βHSDtype5。因此式(I)的化合物可以用作17βHSDtype5相关疾病的预防和/或治疗剂。例如通过17βHSDtype5的抑制而抑制雄激素合成，因而可用作雄激素相关疾病的预防和/或治疗剂。
具体实施方式
以下，对本发明进行详述。
本发明书的定义中，“烷基”和“亚烷基”只要没有特别指出则是指直链或支链状的烃链。
“低级烷基”是指碳原子数为1至6(以下记作C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另外的形式为C1-4烷基，进一步地作为另外的形式为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
“低级亚烷基”是指C1-6的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。作为另外的形式为C1-5亚烷基，进一步地作为另外的形式为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基。
“卤素”表示F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代的低级烷基。作为另外的形式，是指被1～5个卤素取代的低级烷基，进一步地作为另外的形式是指三氟甲基。
“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基团，也可以具有交联。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、金刚烷基等。作为另外的形式是指C3-8环烷基，进一步地作为另外的形式是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“芳基”是指C6-14的单环至三环式芳香族烃环基团，包括与C5-8环烯烃在其双键部位缩合得到的环基团。例如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、芴基等。作为另外的形式，是指苯基、萘基，进一步地作为另外的形式，是指苯基。
“杂环”基团是指选自下述的环基团：i)含有1～4个选自O、S和N的杂原子的3～8员的、作为另外的形式为5～7员的单环杂环，以及ii)该单环杂环与选自单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃的1或2个环进行缩环而形成的、含有1～5个选自O、S和N的杂原子的二至三环式杂环。环原子S或N可被氧化而形成氧化物或二氧化物，也可以具有交联，也可以形成螺环。
作为“杂环”基团，可以举出例如：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基、二苯并呋喃基、二苯并呋喃基等。
作为另外的形式，是5～10员的单环至二环式杂环基团。
进一步地作为另外的形式，是吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、吲哚基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二苯并呋喃基。
“饱和杂环”基团是指上述“杂环”基团之中，构成环的键仅包含单键的基团。
作为“饱和杂环”基团，可以举出例如：吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基等。
本说明书中，“可被取代的”是指无取代或具有1至5个取代基。应予说明，具有多个取代基时，这些取代基可相同，或相互不同。
作为R4、R5、R6、R7和R8的“可被取代的环烷基”、“可被取代的芳基”或“可被取代的杂环基”中的取代基，可以举出例如低级烷基、卤素、卤代低级烷基、硝基、-X-CN、-X-OR0、-X-SR0、-X-S(O)-低级烷基、-X-S(O)2-低级烷基、-X-NR10R11、-X-NR0C(O)R10、-X-NR0C(O)OR10、-X-NR0C(O)NR10R11、-X-NR0S(O)2R10、-X-O-卤代低级烷基或-X-O-低级亚烷基-OR0，作为另外的形式，可以举出选自低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-CN和-OR0的基团，进一步地作为另外的形式，可举出选自甲基、乙基、F、Cl、三氟甲基和甲氧基的基团。
本说明书中，“环烷基”、“苯基”、“环己基”等，为了方便是作为一价基团记载的，但根据结构有时是二价以上的多价基团。本发明包括这些结构。作为二价基团的具体形式，按照有机化合物命名法，对应于将上述环基的接尾词改变成二基的基团。例如，一价基团苯基对应的二价基团是亚苯基。
“17βHSDtype5选择性抑制剂”是指17βHSDtype3的抑制活性相对于人17βHSDtype5(AKR1C3)的抑制活性，显示IC50值为3倍以上，优选10倍以上，更优选100倍以上的数值的抑制剂。
本发明式(I)的化合物的某形式示于以下。
(1)式(Ia)的化合物。
(2)R1为H的化合物。
(3)R1为低级烷基的化合物。
(4)R1为甲基的化合物。
(5)R2为H的化合物。
(6)R2为低级烷基的化合物。
(7)R2为甲基的化合物。
(8)R3为H的化合物。
(9)R3为低级烷基的化合物。
(10)R4为H、低级烷基、卤素或-O-低级烷基的化合物。
(11)R4为H的化合物。
(12)R4为低级烷基的化合物。
(13)R4为卤素的化合物。
(14)R4为-O-低级烷基的化合物。
(15)R5为H、低级烷基、卤素或-O-低级烷基的化合物。
(16)R5为H的化合物。
(17)R5为低级烷基的化合物。
(18)R5为卤素的化合物。
(19)R5为-O-低级烷基的化合物。
(20)R6为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、硝基、环烷基、OH或-O-低级烷基的化合物。
(21)R6为低级烷基、卤素或-O-低级烷基的化合物。
(22)R6为H的化合物。
(23)R6为低级烷基的化合物。
(24)R6为卤素的化合物。
(25)R6为卤代低级烷基的化合物。
(26)R6为硝基的化合物。
(27)R6为环烷基的化合物。
(28)R6为OH的化合物。
(29)R6为-O-低级烷基的化合物。
(30)R7为H、低级烷基、卤素或-O-低级烷基的化合物。
(31)R7为H的化合物。
(32)R7为低级烷基的化合物。
(33)R7为卤素的化合物。
(34)R7为-O-低级烷基的化合物。
(35)R8为H、低级烷基、卤素或-O-低级烷基的化合物。
(36)R8为H的化合物。
(37)R8为低级烷基的化合物。
(38)R8为卤素的化合物。
(39)R8为-O-低级烷基的化合物。
(40)组合上述(1)至(39)中记载的基团之中二个以上的化合物。
作为上述(40)的化合物的具体例，可以举出以下的化合物。
(41)(1)记载的化合物，其中R1和R3为H。
(42)(41)记载的化合物，其中R4、R5、R7和R8相同或相互不同，为H、低级烷基、卤素或-O-低级烷基，R6为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、硝基、环烷基、OH或-O-低级烷基。
(43)(1)记载的化合物，其中R1和R2为低级烷基，且R3为H。
(44)(43)记载的化合物，其中R4、R5、R7和R8相同或相互不同，为H、低级烷基、卤素或-O-低级烷基。
(45)(43)或(44)记载的化合物，其中R6为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、硝基、环烷基、OH或-O-低级烷基。
(46)(43)至(45)记载的化合物，其中R6为低级烷基、卤素或-O-低级烷基。
本发明中式(I)的化合物的另外的形式示于以下。
(47)(1)记载的化合物，其中R1、R2、R3和R4相同或相互不同，为H或低级烷基，R5为H、低级烷基、卤素或-O-低级烷基，R6为H、低级烷基、卤素、OH、-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-苯基、-O-卤代低级烷基、硝基、氨基、-氨基-C(O)-低级烷基或吡咯基，R7为H、卤素、OH或-O-低级烷基，或者R6与R7成为整体为-O-低级亚烷基-O-，以及R8为H或卤素。
(48)(47)记载的化合物，其中R1为低级烷基。
(49)(48)记载的化合物，其中R1为甲基。
(50)(47)记载的化合物，其中R2为低级烷基。
(51)(50)记载的化合物，其中R2为甲基。
(52)(47)记载的化合物，其中R3为H。
(53)(47)记载的化合物，其中R4为H。
(54)(47)记载的化合物，其中R5为H、Cl或甲基。
(55)(47)记载的化合物，其中R6为H、Cl、甲基、甲氧基或硝基。
(56)(47)记载的化合物，其中R7为H。
(57)(47)记载的化合物，其中R8为H或Cl。
(58)组合上述(48)至(57)中记载的基团之中二种以上的化合物。
作为本发明中所包含的具体化合物，可以举出以下的化合物。
2-{1-[(5-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}乙醇、
1-[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-4-基]丙烷-2-醇、
1-[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基丙烷-2-醇、
2-甲基-1-{1-[(4-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇、
2-甲基-1-{1-[(5-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇、
1-{1-[(3，5-二甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
1-{1-[(5-叔丁基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
1-{1-[(4-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
1-{1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
1-{1-[(4-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
1-{1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
1-{1-[(5-溴-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
1-{1-[(7-氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
2-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-5-醇、
1-{1-[(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
1-{1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
1-{1-[(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、
2-甲基-1-(1-{[5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌啶-4-基)丙烷-2-醇、和
2-甲基-1-{1-[(5-硝基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可以存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，有时式(I)的化合物仅记载了异构体的一种形式，但本发明也包含其以外的异构体，还包含异构体的拆分物、或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物有时具有手性碳原子或轴手性，可以存在基于此的光学异构体。本发明也包含式(I)化合物的光学异构体拆分物或它们的混合物。
而且，本发明也包含式(I)化合物的可药用的前药。可药用的前药是指具有通过加溶剂分解或者生理学条件下可以转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以举出Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
另外，式(I)化合物的盐是指式(I)化合物的可药用的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱的盐。具体地，可以举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，钠、钾、镁、钙、铝等的无机盐，与甲基胺、乙基胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰基亮氨酸等各种氨基酸以及氨基酸衍生物的盐或铵盐等。
进一步地，本发明也包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物或溶剂合物、和结晶多形的物质。此外，本发明还包含各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造法)
式(I)的化合物和其盐可以利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，适用各种公知的合成方法进行制备。此时，根据官能团的种类，将该官能团在原料至中间体的阶段置换为适当的保护基(能够容易地转化为该官能团的基团)在制备技术上存在效果。作为这种官能团，可以举出氨基、羟基、羧基等，作为这些基团的保护基，可以举出格林(Greene)和伍兹(Wuts)著，“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999年)”中记载的保护基，可以根据它们的反应条件适当选择使用。在这类方法中，导入该保护基进行反应后，可以根据需要除去保护基，从而得到所需的化合物。
此外，式(I)化合物的前药可以与上述保护基同样，通过在原料至中间体的阶段导入特定的基团、或使用得到的式(I)的化合物进一步进行反应而制备。反应可以通过适用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员的公知方法而进行。
以下，对式(I)化合物的代表性制备方法进行说明。各种制法也可以参照本说明所带参考文献来进行。应予说明，本发明的制造方法并不限定于以下所示的例子。
Figure GPA00001035650200131
式(I)的化合物可以通过化合物(II)与化合物(III)的反应得到。
反应如下进行：使用化合物(II)与化合物(III)等量，或者一方过量，在缩合剂的存在下，在对反应惰性的溶剂中，从冷却下到加热下，优选在-20℃～60℃下，搅拌通常0.1小时至5日。
作为此处使用的溶剂的例子并无特别限定，但可以举出例如：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤化烃类，二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、或它们的混合物。
作为缩合剂，可以举出：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑、叠氮化磷酸二苯酯、氧氯化磷等，但并不受它们的限定。使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑等)有时对反应优选。在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱、或碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面有时有利。
另外，也可以使用将羧酸化合物(II)向反应性衍生物进行变换后，与化合物(III)进行反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物例子，可以举出：氧氯化磷、与亚硫酰氯等卤化剂反应得到的酰卤，与氯甲酸异丁酯等反应得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(III)的反应，可以在卤化烃类、芳香族烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中，在冷却下～加热下，优选在-20℃～60℃下进行。
式(I)的化合物中的基团R1至R8上的各种取代基，可以以式(I)的化合物为原料，通过使用后述实施例记载的反应、对本领域技术人员显而易见的反应、或它们的变形，容易地变换为另外的官能基。例如，可以任意组合O-烷基化、N-烷基化、还原、水解、酰胺化等本领域技术人员通常可采用的工序来进行。例子如下所示。
具有氨基的式(I)的化合物，可以参照硝基的还原反应，例如日本化学会编，“第四版 实验化学讲座(第26卷)”，丸善，1992年中记载的方法来制备。
具有酰胺基团的式(I)的化合物可以参照氨基的酰化反应，例如日本化学会编，“第四版 实验化学讲座(第22卷)”，丸善，1992年；“第5版 实验化学讲座(第16卷)”，丸善，2005年；或“Compendiumof Organic Synthetic Methods”，第1卷～第3卷中记载的方法来制备。
具有邻二羟基苯基的式(I)的化合物，可以参照1，3-二氧戊环的开环反应，例如Journal of Medicinal Chemistry 2001，44，1794-1801中记载的方法来制备。
具有经吡咯基取代的苯基的式(I)的化合物，可以参照吡咯环形成反应，例如Tetrahedron Letters 1993，34，1929-1930中记载的方法来制备。
(原料化合物的制备)
原料化合物(II)可以参照Fischer的吲哚合成反应，例如鲁滨逊(Robinson)著，“The Fischer Indole Synthesis(1982年)”中记载的方法来制备。具有叔醇的原料化合物(III)，可以参照酯等的羧酸衍生物与格氏试剂的反应，例如Synthesis 1983，12，1030-1031中记载的方法来制备。
(药理试验)
本发明化合物的优良的人17βHSDtype5选择性抑制活性通过以下1至3所示的试验方法得以确认。试验步骤的详细内容，可以参照Maniatis，T.等，Molecular Cloning-A Laboratory Manual Cold SpringHarbor Laboratory，NY(1982)等。另外，下述1和2记载的编码人17βHSDtype5和type3的基因以及人17βHSDtype5和type3也可以通过Molecular Endocrinology 1997，11(13)，1971-1984中记载的方法获得。
1.编码人17βHSDtype5的基因的分离及酶精制
编码本发明的药理试验中使用的人17βHSDtype5的全长cDNA，通过以从来源于人肺癌的细胞株的A549细胞得到的cDNA作为模板，采用PCR法获得。得到的cDNA的碱基序列通过双脱氧终止法(ジデオキシタ一ミネ一タ一法)进行解析，选择与公知的人17βHSDtype5序列(GenBank accession No.NM 003739)一致的克隆。用含有其的质粒，转化大肠菌BL21后大量培养，使用GSTrapFF柱(Amersham社制)与PreScissionProtease(Amersham社制)精制该蛋白质。精制方法按照GSTrapFF柱所附的说明书进行。
2.编码人17βHSDtype3的基因的分离及酶精制
编码本发明的药理试验中使用的人17βHSDtype3的全长cDNA，以来源于人精巢的cDNA作为模板，采用PCR法获得。得到的cDNA的碱基序列通过双脱氧终止法进行解析，选择与公知的人17βHSDtype3序列(GenBank accession No.BC034281)一致的克隆。然后用含有其的质粒对源于人胎儿肾的细胞株的293细胞进行转化，24小时后回收细胞。接着在含有5％甘油的磷酸缓冲液(每个100mm-皿为500μl的含有5％甘油的磷酸缓冲液(pH7.4，200mM))中破碎回收的细胞，离心分离(16000rpm，5min，4℃)后，将其上清作为酶源。
3.人17βHSDtype5和type3的酶活性测定
酶活性的测定参考Trevor M.Penning等，Biochem.J.，351，67-77，(2000)进行。具体地，使用100mM磷酸钾缓冲液(pH6.0)，将(1)最终浓度为10μg/ml的量的上述1.中精制的酶、(2)最终浓度为300nM的量的雄甾烯二酮、(3)最终浓度为200μM的NADPH、及(4)试验物质混合，在室温下反应2小时后，使用DELFIA(注册商标)Testosterone ReagentsR050-201(PerkinElmer社制)测定产生的睾酮量。测定方法按照所附的说明书进行。以未添加酶时的睾酮量为0％，未添加化合物时的睾酮产生量为100％，作为相对值求出添加化合物时睾酮产生的减少量。接着，通过对数(Logistic)回归法计算出IC50值。
此外，作为更接近生物体的体外(in vitro)模型，上述酶活性也可以使用表达了人17βHSDtype5等的细胞进行测定。
接着，由来源于人前列腺癌的细胞株的LNCaP细胞制备人17βHSDtype5表达LNCaP细胞，对本发明化合物的细胞增殖抑制活性进行评价。
4.人17βHSDtype5表达LNCaP细胞的制备
用含有上述1.中所选择克隆的质粒，对来源于人前列腺癌的细胞株的LNCaP细胞进行转化，得到稳定表达细胞株。
5.使用人17βHSDtype5表达LNCaP细胞的细胞增殖能力测定
将上述4.中得到的转化细胞接种在96孔板中，达到9000细胞/孔，培养一夜后，与试验化合物一起添加雄甾烯二酮(Androstenedione)，使最终浓度达到10nM，培养7日。培养后，使用CellTiter-Glo(注册商标)Luminescent Cell Viability Assay(Promega公司)测定细胞数。CellTiter-Glo(注册商标)Luminescent Cell Viability Assay是通过用萤虫素酶产生的发光强度监测细胞内ATP量来测定细胞数的试剂。应予说明，实验操作按照所附的说明书进行。以未添加雄甾烯二酮(Androstenedione)时的细胞数为增殖0％，添加雄甾烯二酮(Androstenedione)、未添加试验化合物时的细胞数为增殖100％，作为相对值求出添加试验化合物时的细胞增殖抑制活性。接着，通过对数(Logistic)回归法计算出IC50值。
本发明化合物中所包含的实施例化合物的人17βHSDtype5和type3的抑制活性的IC50值、以及使用人17βHSDtype5表达LNCaP细胞得到的细胞增殖抑制活性的IC50值如表1所示。Ex表示实施例序号。
[表1]
Ex   Type5 IC50(nM)   Type3 IC50(nM)   LNCaP-17β5 IC50(nM)
  1   4.5   ＞10,000   8.9
  9   130   ＞10,000   10
  15   15   ＞10,000   18
  17   390   ＞10,000   20
  20   15   ＞10,000   29
  22   21   ＞10,000   60
  24   150   ＞10,000   24
  25   230   ＞10,000   12
  30   26   ＞10,000   31
由上述试验结果可知，式(I)的化合物几乎没有人17βHSDtype3抑制活性，具有选择性的人17βHSDtype5抑制活性。
因此式(I)的化合物，可以用作17βHSDtype5相关疾病的预防和/或治疗剂。例如17βHSDtype5的抑制使得雄激素合成受到抑制，因而可以用作雄激素相关疾病的预防和/或治疗剂。
作为雄激素相关的疾病，可以举出：前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、子宫内膜症和平滑肌瘤等。此外，还可以举出肺癌等的氧化应激相关疾病。
此外，认为17βHSDtype5担负着前列腺的胞内分泌(intracrine)式雄激素合成，因此期待通过17βHSDtype5选择性抑制剂而选择性地抑制前列腺的胞内分泌(intracrine)式雄激素合成。因此式(I)的化合物可以特别用作前列腺中雄激素相关疾病，即前列腺癌、前列腺肥大症的预防和/或治疗剂。
此外，由上述试验结果可知，式(I)的化合物由于人17βHSDtype3抑制活性非常弱，因而不会给精巢中来源于人17βHSDtype3的睾酮生物合成带来影响，可以期待通过17βHSDtype5选择性抑制作用选择性地抑制前列腺的胞内分泌式睾酮合成。即，式(I)的化合物对血中睾酮浓度不造成影响，因而可以通过血中睾酮浓度的抑制用于性功能障碍等没有副作用的前列腺肥大症或前列腺癌的治疗和/或预防。
进一步地由上述试验结果可知，式(I)的化合物由于在人17βHSDtype5表达LNCaP细胞中显示细胞增殖抑制活性，因而可以通过17βHSDtype5选择性抑制作用选择性地抑制前列腺癌的胞内分泌式睾酮合成，用于没有副作用的前列腺癌的治疗和/或预防。
进一步地，包含上述药物组合物和说明上述效果的记载的商业包装也是有用的。
含有1种或2种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的制剂可以使用本领域通常使用的药剂用载体、赋形剂等，按照通常使用的方法进行配制。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非口服给药中的任何一种方式。
作为本发明的用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这种固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或偏硅酸铝酸镁等混合。组合物按照常规方法也可以含有惰性的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂或羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂根据需要可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行包衣。
用于口服给药的液体组合物包括可药用的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外，也可以含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，包括例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类或聚山梨酸酯80(日本药典名)等。这种组合物也可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些制剂可以通过例如经过细菌保留滤器进行过滤、配合杀菌剂或照射使之无菌化。另外，这些制剂也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有一般使用的软膏基质、洗剂基质、水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基质，可以例举聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、晒蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇(lauromacrogol，ラウロマクロゴ一ル)、倍半油酸脱水山梨醇酯等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂使用固体、液体或半固体状的物质，可以按照以往公知的方法进行制备。例如，可以适当添加公知的赋形剂，而且也可以适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增粘剂等。给药可以使用用于适当吸入或吹送的装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或者作为配方的混合物粉末、或者与可药用载体组合作为溶液或悬浮液给药。干燥粉末吸入器等可以是单次或多次给药用的装置，可以利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以是使用适当的射出剂，例如氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等理想的气体的加压气溶胶喷雾等形式。
通常口服给药的情况下，1日的给药量按体重计理想的是约0.001～100mg/kg，优选0.1～30mg/kg，更优选0.1～10mg/kg，将其1次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，1日的给药量按体重计理想的是约0.0001～10mg/kg，1日1次或分数次给药。另外，作为经粘膜剂，按体重计将约0.001～100mg/kg 1日1次或分数次给药。给药量可以考虑症状、年龄、性别等根据各种情况适宜决定。
式(I)的化合物可以与认为上述式(I)的化合物有效的疾病的各种治疗或预防剂并用。该并用可以同时给药、或者分别连续给药、或者间隔所需的时间给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制成制剂。
(实施例)
以下将本发明的有效成分，即式(I)的化合物的制备方法记载为实施例。另外，将作为式(I)化合物的原料使用的化合物中新型化合物的制备方法记载为制备例。应予说明，式(I)化合物的制备方法并不仅限于以下所示的具体实施例的制备方法，也可以通过这些制备方法的组合，或公知的制备方法进行制备。
以下的实施例以更详细地说明本发明为目的，但本发明并不受下述实施例的限定。本发明由实施例充分地说明，但应当理解各种改变或修饰对本领域技术人员是显而易见的。因此，只要这样的改变或修饰不脱离本发明的范围，则包含在本发明中。
此外，在制造例、实施例、以及后述表中使用以下的缩略符号。
Ex：实施例序号、REx：制备例序号、No：化合物序号、mp：熔点、Data：物理化学数据(FAB+：FAB-MS(M+H)+、FAB-：FAB-MS(M-H)-、ESI+：ESI-MS(M+H)+、ESI-：ESI-MS(M-H)-、API+：API-ES-MS(M+H)+、EI：EI-MS(M)+、CI：CI-MS(M+H)+、NMR-DMSOd6：DMSO-d6中的1H NMR的峰的δ(ppm))、Str：结构式、Syn(REx)：采用同样的方法制备的制备例序号、Syn(Ex)：采用同样的方法制备的实施例序号、DME：二甲氧基乙烷、DMF：N，N-二甲基甲酰胺、DMSO：二甲基亚砜、THF：四氢呋喃、4M HCl/EtOAc：4mol/l盐酸乙酸乙酯溶液、MeCN：乙腈、MeOH：甲醇、tBuOH：叔丁醇、RT：HPLC中的保留时间(分)。
制备例1
在哌啶-4-基乙酸乙酯5g的二噁烷50ml与水50ml溶液中，在0℃下，加入碳酸氢钠3g后，滴加氯甲酸苄酯4.6ml，在室温下搅拌3日。将反应液在减压下浓缩至一半量后，用乙酸乙酯抽提。用水与饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥后，减压下进行浓缩，作为无色油状物得到4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.9g。
制备例2
在4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.9g的THF 100ml溶液中，在0℃下加入1.4M溴化甲基镁的甲苯-THF溶液46ml，在室温下搅拌3小时。向反应液加入1M氯化铵水溶液，用乙酸乙酯抽提。用乙酸乙酯抽提水层，合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压下进行浓缩，作为无色油状物得到4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.5g。
制备例3
在4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯8.5g的甲醇120ml溶液中，加入10％钯碳500mg，在氢氛围下，在室温下搅拌1日。用硅藻土(セライト)滤去不溶物，将滤液在减压下进行浓缩，作为白色固体得到2-甲基-1-(哌啶-4-基)-2-丙醇5.6g。
制备例4
在7-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯250mg的甲醇2ml溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液5ml，在室温下搅拌3小时。向反应液加入1M盐酸水溶液制成酸性之后，用乙酸乙酯抽提。用饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，作为白色固体得到7-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸210mg。
制备例5
在4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯250mg的THF 5ml溶液中，加入1.4M溴化甲基镁的甲苯-THF溶液1.2ml，在室温下搅拌2小时。向反应液加入水，用乙酸乙酯抽提。用饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥后在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1]精制，作为无色油状物得到4-(2-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯236mg。
[表2]
Figure GPA00001035650200211
Figure GPA00001035650200221
实施例1
在5-氯吲哚-2-甲酸370mg与2-甲基-1-(哌啶-4-基)-2-丙醇300mg的DMF 8ml溶液中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐360mg和1-羟基苯并三唑250mg，在室温下搅拌1日。向反应液加入0.5M盐酸水，用乙酸乙酯抽提。将有机层用0.5M氢氧化钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1]精制，由二异丙基醚进行结晶，作为白色结晶得到1-{1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇268mg。
实施例24
在5-甲基吲哚-2-甲酸1800mg与2-甲基-1-(哌啶-4-基)-2-丙醇1500mg的DMF 25ml溶液中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐2100mg和1-羟基苯并三唑1500mg，在室温下搅拌1日。向反应液加入0.5M盐酸水，用乙酸乙酯抽提。将有机层用0.5M氢氧化钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1]精制，由乙酸乙酯/二异丙基醚的混合液进行结晶，作为白色晶体得到2-甲基-1-{1-[(5-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇2140mg。
实施例25
在5-甲氧基吲哚-2-甲酸478mg与2-甲基-1-(哌啶-4-基)-2-丙醇432mg的DMF 8ml溶液中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐575mg和1-羟基苯并三唑169mg，在室温下搅拌1日。向反应液加入0.2M盐酸水，用乙酸乙酯抽提。将有机层用0.2M氢氧化钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇＝1∶0-24∶1]精制，由乙酸乙酯/二异丙基醚的混合液进行结晶，作为白色结晶得到1-{1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇683mg。
实施例26
在5H-[1，3]二氧并(ジオキソロ)[4，5-f]吲哚-6-甲酸150mg的二氯甲烷3ml溶液中，在0℃下加入1M三溴化硼二氯甲烷溶液1.5ml，在室温下搅拌8小时。向反应液加入水，用乙酸乙酯抽提。用乙酸乙酯抽提水层，合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，在减压下进行浓缩。在所得白色固体的DMF 3ml溶液中，加入2-甲基-1-(哌啶-4-基)-2-丙醇140mg、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐150mg和1-羟基苯并三唑105mg，在室温下搅拌1日。向反应液加入0.5M盐酸水，并用乙酸乙酯抽提。将有机层用0.5M氢氧化钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1]精制，用乙酸乙酯-己烷固化，作为白色固体得到2-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-5，6-二醇42mg。
实施例27
在2-甲基-1-{1-[(5-硝基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇838mg的甲醇15ml溶液中，加入10％钯碳80mg，在氢氛围下在室温下搅拌1日。将不溶物用硅藻土滤去，将滤液在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1]精制，用己烷-乙酸乙酯进行固化，作为淡褐色固体得到1-{1-[(5-氨基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇576mg。
实施例28
在1-{1-[(5-氨基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇105mg的二噁烷2ml与THF 2ml溶液中，加入无水乙酸32μl，在室温下搅拌2小时。向反应液加入水，并用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥后，在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1]精制，用乙酸乙酯-己烷进行固化，作为白色固体得到N-(2-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-5-基)乙酰胺110mg。
实施例29
在1-{1-[(5-氨基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇127mg的甲醇3ml溶液中，加入2，5-二甲氧基四氢呋喃90μl和乙酸1ml，在60℃下搅拌1日。向反应液加入1M盐酸，用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1]精制后，由乙酸乙酯-己烷进行固化，作为白色固体得到2-甲基-1-(1-{[5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌啶-4-基)丙烷-2-醇30mg。
实施例30
在4-(2-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯233mg的乙酸乙酯4ml溶液中，加入4M HCl/EtOAc 3ml，在室温下搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩，得到4-(2-羟基丙基)哌啶盐酸盐。在该4-(2-羟基丙基)哌啶盐酸盐与吲哚-2-甲酸155mg的DMF 5ml溶液中，加入三乙基胺0.15ml、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐190mg和1-羟基苯并三唑130mg，在室温下搅拌1日。向反应液加入0.5M盐酸水，用乙酸乙酯抽提。将有机层用0.5M氢氧化钠水溶液与饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱[氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1]精制，用二异丙基醚进行固化，作为白色固体得到1-[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-4-基]丙烷-2-醇49mg。
实施例31
在吲哚-2-甲酸500mg与哌啶-3-基乙酸乙酯530mg的DMF 8ml溶液中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐610mg与1-羟基苯并三唑430mg，在室温下搅拌2小时。向反应液加入0.5M盐酸水，并用乙酸乙酯抽提。将有机层用0.5M氢氧化钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后在减压下进行浓缩，得到[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-3-基]乙酸乙酯519mg。在该[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-3-基]乙酸乙酯392mg的THF 7ml溶液中，加入硼氢化锂30mg，在室温下搅拌1日。向反应液加入水，用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后在减压下进行浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱[己烷∶乙酸乙酯＝1∶0-2∶1]精制，由二异丙基醚进行结晶，作为白色固体得到2-[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-3-基]乙醇92mg。
实施例32
在4-哌啶乙醇4.1mg、5-氟-1H-吲哚-2-甲酸5.3mg和1-羟基苯并三唑4.0mg的DMF 0.6ml溶液中，在室温下加入PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide：アルゴノ一トテクノロジ一社)100mg，过夜搅拌。在室温下向反应液加入MP-碳酸酯(MP-Carbonate：アルゴノ一トテクノロジ一社)50mg和PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate：アルゴノ一トテクノロジ一社)50mg，搅拌2小时，过滤不溶物。将滤液在减压下浓缩得到2-{1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}乙醇8.8mg。
此处，用于求出RT而进行的HPLC的条件示于以下。
柱：Wakosil-II 5C 18AR(注册商标)(粒径：5μm、内径：2.0mm、长度：30mm)
[表3]
 时间(min)  A溶液(％)   B溶液(％)
 0-4  90→0   10→100
 4-4.5  0   100
流动相：A溶液 5mM三氟乙酸水溶液、B溶液 甲醇
流速：1.2ml/min
检测波长：254nm
柱温：35.0℃
进样量：5μl
与上述记载的实施例的方法同样地操作，制备后述表中所示的直到实施例48的化合物。各实施例化合物的制备方法和结构分别示于表4、5、8和9，物理化学数据分别示于表6、7和10。
此外，表11中示出本发明另外的化合物的结构。它们可以通过使用上述制造方法或实施例中记载的方法，以及对本领域技术人员显而易见的方法，或它们的变形，容易地进行合成。
[表4]
[表5]
Figure GPA00001035650200271
[表6]
  Ex   Data
1   NMR-DMSOd6(400MHz)：1.09-1.21(8H，m)，1.33(2H，d，J＝5.6Hz)，1.75-1.89(3H，m)，3.03(2H，m)，4.12(1H，s)，4.34(2H，m)，6.71(1H，m)，7.17(1H，m)，7.41(1H，m)，7.65(1H，m)，11.74(1H，s)；FAB+：335；mp：178-180℃
  2   FAB+：335
  3   FAB+：319
  4   FAB+：319
  5   FAB+：379
  6   FAB+：353
  7   FAB+：369
  8   FAB+：369
9   NMR-DMSOd6(400MHz)：1.11-1.21(8H，m)，1.34(2H，d，J＝5.6Hz)，1.76-1.88(3H，m)，3.03(2H，m)，4.12(1H，s)，4.37(2H，m)，6.72(1H，m)，7.03(1H，m)，7.17(1H，m)，7.40(1H，m)，7.59(1H，m)，11.51(1H，s)；FAB+：301；mp：153-163℃
  10   FAB+：331
  11   FAB+：331
  12   FAB+：385
  13   FAB+：407
  14   FAB+：287
15   NMR-DMSOd6(400MHz)：1.08-1.21(8H，m)，1.33(2H，d，J＝5.2Hz)，1.72-1.87(3H，m)，2.82-3.17(2H，m)，4.11(1H，s)，4.36(2H，d，J＝13.2Hz)，6.53(1H，m)，6.70(1H，m)，6.87(1H，m)，7.20(1H，m)，8.76(1H，s)，11.20(1H，s)；FAB+：317；mp：212-219℃
  16   FAB+：345
17   NMR-DMSOd6(400MHz)：1.05-1.18(8H，m)，1.33(2H，d，J＝5.2Hz)，1.71-1.84(3H，m)，2.21(3H，s)，2.38(3H，s)，2.97(2H，m)，4.04(2H，m)，4.10(1H，s)，6.97(1H，m)，7.20(1H，m)，7.30(1H，m)，11.01(1H，s)；FAB+：329；mp：166-168℃
  18   FAB+：315
  19   FAB+：357
20   NMR-DMSOd6(400MHz)：1.11-1.23(8H，m)，1.33(2H，d，J＝5.2Hz)，1.77-1.90(3H，m)，2.77-3.28(2H，m)，4.12(1H，s)，4.34(2H，m)，7.03(1H，m)，7.56(1H，m)，8.07(1H，m)，8.64(1H，m)，12.28(1H，s)；FAB+：346；mp：223-225℃
[表7]
  Ex   Data
  21   EI：272
22   NMR-DMSOd6(400MHz)：1.11-1.19(2H，m)，1.38-1.43(2H，m)，1.73-1.76(3H，m)，2.36(3H，s)，2.98(2H，s)，3.45-3.49(2H，m)，4.37-4.44(3H，m)，6.63(1H，m)，7.00(1H，m)，7.29(1H，m)，7.36(1H，s)，11.38(1H，s)；EI：286；mp：163-165℃
  23   FAB+：273
24   NMR-DMSOd6(400MHz)：1.08-1.21(8H，m)，1.33(2H，d，J＝5.6Hz)，1.75-1.88(3H，m)，2.36(3H，s)，3.01(2H，m)，4.11(1H，s)，4.37(2H，m)，6.62(1H，m)，6.99(1H，m)，7.29(1H，m)，7.36(1H，m)，11.37(1H，s)；FAB+：315；mp：149-150℃
25   NMR-DMSOd6：1.11-1.21(8H，m)，1.33(2H，d，J＝5.2Hz)，1.75-1.88(3H，m)，3.01(2H，m)，3.75(3H，s)，4.11(1H，s)，4.36(2H，m)，6.63(1H，m)，6.82(1H，m)，7.06(1H，m)，7.29(1H，m)，11.36(1H，s)；FAB+：331；mp：149-151℃
  26   FAB+：333
  27   FAB+：316
  28   FAB+：358
  29   FAB+：366
30   NMR-DMSOd6(400MHz)：1.02-1.24(6H，m)，1.34(1H，m)，1.69-1.83(3H，m)，2.81-3.18(2H，m)，3.72(1H，m)，4.36(1H，d，J＝4.8Hz)，4.42(2H，m)，6.73(1H，m)，7.03(1H，m)，7.17(1H，m)，7.40(1H，m)，7.59(1H，m)，11.52(1H，s)；FAB+：287；mp：163-167℃
  31   FAB+：273
[表8]
Figure GPA00001035650200301
[表9]
Figure GPA00001035650200311
[表10]
  Ex   Data
  32   RT：2.16 ESI+：291
  33   RT：2.47 ESI+：307
  34   RT：1.94 ESI+：303
  35   RT：2.73 ESI+：379
  36   RT：1.21 ESI+：289
  37   RT：2.56 ESI+：301
  38   RT：2.01 ESI+：318
  39   RT：2.18 ESI+：291
  40   RT：2.45 ESI+：307
  41   RT：2.06 ESI+：303
  42   RT：2.29 ESI+：309
  43   RT：2.27 ESI+：309
  44   RT：1.69 ESI+：317
  45   RT：1.80 ESI+：333
  46   RT：1.74 ESI+：333
  47   RT：1.30 ESI+：348
  48   RT：2.48 ESI+：409
[表11]
Figure GPA00001035650200331
工业实用性
作为本发明药物的有效成分的化合物具有17βHSDtype5的选择性抑制作用以及基于该作用的良好的药理作用，因此本发明的药物组合物可以作为17βHSDtype5相关疾病，特别是前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、肺癌、子宫内膜症或平滑肌瘤等的治疗和/或预防剂使用。

Claims (6)

1.选自下述的化合物或其盐，
1-[1-(1H-吲哚-2-基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基丙烷-2-醇；
2-甲基-1-{1-[(5-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇；
1-{1-[(3，5-二甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇；
1-{1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇；
2-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-5-醇；
1-{1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇；
和
2-甲基-1-{1-[(5-硝基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇。
2.含有权利要求1所述的化合物或其盐和可药用的赋形剂的药物组合物。
3.含有权利要求1所述的化合物或其盐的、17βHSDtype5相关疾病的预防用或治疗用药物组合物。
4.含有权利要求1所述的化合物或其盐的、前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、子宫内膜症、肺癌或平滑肌瘤的预防用或治疗用药物组合物。
5.权利要求1所述的化合物或其盐在用于17βHSDtype5相关疾病的预防或治疗用药物组合物的制备中的用途。
6.权利要求1所述的化合物或其盐在用于前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、子宫内膜症、肺癌或平滑肌瘤的预防或治疗用药物组合物的制备中的用途。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5609150B2 (ja) * 2009-02-27 2014-10-22 アステラス製薬株式会社 ピペリジン誘導体
JP2012102018A (ja) * 2009-03-03 2012-05-31 Astellas Pharma Inc アミド化合物
JP2012102017A (ja) * 2009-03-03 2012-05-31 Astellas Pharma Inc インドール化合物
JP5851998B2 (ja) * 2009-10-27 2016-02-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺虫剤および殺ダニ剤としてのハロアルキル置換アミド

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1322130A (zh) * 1998-08-07 2001-11-14 恩多研究公司 抑制3型3α－羟基类固醇脱氢酶
CN1980891A (zh) * 2004-05-03 2007-06-13 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9116732D0 (en) 1991-08-02 1991-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indole derivatives
AU680870B2 (en) 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
JP2002515891A (ja) 1997-12-19 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なピペリジン含有化合物
EP1094798A2 (en) 1998-03-11 2001-05-02 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TYPE 5 AND TYPE 3 17beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND METHODS FOR THEIR USE
US6787651B2 (en) * 2000-10-10 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents
MXPA03008143A (es) 2001-03-09 2005-08-16 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos.
JP4623962B2 (ja) 2001-10-22 2011-02-02 ザ・リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法
US7812035B2 (en) 2001-12-11 2010-10-12 Sepracor Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
AU2004206870A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of benign prostatic hyperplasia using energolytic agents
JP4629657B2 (ja) 2003-04-11 2011-02-09 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型化活性化合物
WO2005021531A1 (en) 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors
WO2005040112A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds with pgd2 antagonist activity
JP2005162657A (ja) 2003-12-02 2005-06-23 Takeda Chem Ind Ltd カンナビノイド受容体調節剤
JPWO2005082905A1 (ja) 2004-02-26 2007-08-02 協和醗酵工業株式会社 二環性複素環化合物
EP1756109B1 (en) * 2004-05-03 2016-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
DK1761519T3 (da) * 2004-06-21 2008-07-21 Hoffmann La Roche Indolderivater som histaminreceptorantagonister
EP1931658A2 (en) * 2005-09-07 2008-06-18 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds
AU2006311914C1 (en) 2005-11-03 2013-10-24 Chembridge Corporation Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
JP5093096B2 (ja) * 2006-03-02 2012-12-05 アステラス製薬株式会社 １７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1322130A (zh) * 1998-08-07 2001-11-14 恩多研究公司 抑制3型3α－羟基类固醇脱氢酶
CN1980891A (zh) * 2004-05-03 2007-06-13 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物

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