TW200924765A - Piperidine derivative - Google Patents

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200924765 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種具有藥理活性之哌啶化合物及/或 其鹽。而且，本發明係有關一種含有上述哌啶化合物及/ 或其鹽作爲活性成分之醫藥或醫藥組成物。 【先前技術】 攝護腺腫大症（Benign Prostatic Hyperplasia : BPH) 主要是出現於50歲以上之高齡男性、伴隨有排尿障礙之 患者，隨著年齡增加，發病的頻率亦隨之增高。日本之 BPH患者人數，伴隨人口構成的急速高齡化，近年來隨之 增加。BPH係因其排尿障礙導致高齡男性的生活品質顯著 降低，且於泌尿科診療中爲最多的診斷•治療病症，故就 醫療經濟性而言係爲重要的病症。 伴隨BPH之排尿障礙的原因，可知同時有關因攝護 腺腫大、導致直接的尿道壓迫（機械性阻塞），與因經由 交感神經之攝護腺平滑肌的過度收縮、導致尿道內壓上昇 (功能性阻塞）之二種要因。藥物療法可對應該兩種機序 ，機械性阻塞係主要使用5α還原酵素阻礙藥，功能性阻 塞係主要使用αΐ交感神經遮斷藥（αΐ遮斷藥）。5α還原 酵素阻礙藥，係爲藉由5α還原酵素使睪酮變換抑制成更 爲強力的雄性激素之5α脫氫睪酮（DHT )爲基準的抗雄 性激素作用，以使攝護腺縮小。然而’縮小部分僅爲攝護 腺上皮，直至藥效發揮爲止必須經過長時間（數週或數月 -5- 200924765 )服用。另外，α 1遮斷藥由於服用後快速發揮藥效、安全 性亦優異，故現在αΐ遮斷藥爲ΒΡΗ治療之第一選擇藥。 然而，長期間之臨床試驗結果’ 5α還原酵素阻礙藥與αΐ 遮斷藥單獨相比時，由於有意延緩侵襲性治療之移轉等（ 「The New Engl and Journal of Medicine」、2003 年、第 349卷、p.23 8 7-23 98 )，故近年來再度硏討有關5α還原 酵素之有用性。 0 攝護腺內之DHT，係考慮爲在睾九內所產生的內分泌 性供應給攝護腺、來自睾酮藉由5 α還原酵素所生成者。 然而，近年來報告約有一半的攝護腺內之DHT及其前驅 體的睪酮，係在攝護腺之細胞內由來自副腎之類固醇的脫 氫異雄酮 （DHEA ) 所合成 （「Frontier in Neuroendocrinology」、200 1 年、第 22 卷、ρ·185-212) 。該性荷爾蒙標的內臟之細胞內的荷爾蒙產生系，稱爲 intracrinolo gy ° Q 5α還原酵素阻礙藥，在阻礙該攝護腺局部之睪酮合成 (胞內分泌（intracrine )之睪酮合成）時有所困難。例如 ，於投予5α還原酵素阻礙藥之非那留胺（finasteride)後 的BPH病患中，報告對攝護腺內DHT濃度約降低投予前 之2 0 %而言，前驅體之攝護腺內睪酮濃度上昇成4倍（「 The Journal of Urology」、1 999 年、第 161 卷、p.3 3 2-3 3 7 )。總之，5α還原酵素阻礙藥雖具有攝護腺內DHT濃 度抑制效果，惟不具攝護腺內睪酮濃度抑制效果，反而會 有濃度上昇的情形。由於睪酮約具有DHT之一半程度的 200924765 雌性激素容受體結合活性，故考慮該攝護腺局部之睾酮濃 度上昇，對非那甾胺之BPH而言不具充分藥效之一原因 〇 於攝護腺癌中，使用藉由外科去勢術或性腺刺激荷爾 蒙放出荷爾蒙作用藥之抗雄性激素療法。報告即使藉由此 等之抗雄性激素療法，攝護腺內之睪酮濃度的抑制效果仍 不充分。例如，於進行上述之抗雄性激素療法的攝護腺癌 患者中，對血中睪酮濃度約降低治療前之1 〇%而言，攝護 腺內 DHT濃度殘存一半的程度（「The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism」、1 995 年、第 80卷、p.1 066-1 07 1 )。此係示唆攝護腺內睪酮濃度沒有 被充分降低。而且，於抗雄性激素療法後再復發的攝護腺 癌（Hormone Refractory Prostate Cancer)中，雄性激素 容受體局部存在於核中，再復發攝護腺癌組織的睪酮濃度 與正常攝護腺的睪酮濃度之間，沒有發現明顯的差別（「 Clinical Cancer Research」、2004 年、第 10 卷、p.440-448 )。此等之報告，強烈示唆於再復發攝護腺癌治療中 ，以已知的治療法對攝護腺內睪酮濃度降低作用而言完全 不充分，攝護腺內睪酮合成機構、即抑制攝護腺之 intracrine的睪酮合成，爲攝護腺癌治療之新標的。 藉由上述之習知技術，攝護腺之intracrine的睪酮合 成阻礙劑，由於具有降低攝護腺內睪酮的濃度作用’且不 具降低血中睪酮之濃度作用，故（1)不僅攝護腺內之睪 酮濃度且DHT濃度皆降低’ （2)藉由抑制來自睪九之血 200924765 中睪酮濃度，可避免副作用的產生，期待可成爲極具魅力 的BPH治療藥及/或攝護腺癌治療藥。 於睾酮之生化合成中’必須爲17β-羥基類固醇脫氫酵 素(17P-hydroxysteroid dehydrogenase ： 17PHSD ) 。 17PHSD中存在有很多種副型，人體攝護腺被發現爲 17PHSD型5(17pHSDtyPe5)，報告攝護腺癌及再復發攝 護腺癌之發現率提升（「Steroids」、2004年、第69卷、 ❿ p. 7 9 5 - 8 0 1 ； 「Cancer Research」、2006 年、第 66 卷、 P28 1 5-282 5 )。另外，血中之睪酮幾乎全部在睪九內藉由 17PHSD 型 3 ( 17pHSDtype3 )所生成，17pHSDtype3 在含 有攝護腺之其他組織中幾乎完全沒有被發現（「Nature Genetics」、1 994年、第7卷、ρ·34-39 )。然而，攝護腺 之intracrine之睪酮合成係由17pHSDtype5所擔當，企求 藉由17pHSDtype5選擇性阻礙劑，可選擇性抑制攝護腺之 intracrine的睪酮合成。而且，指摘於與乳腺等之雌性激 φ 素相關性組織中，亦與17pHSDtype5有關，企求在乳癌等 之雌性激素相關性疾病中亦具有效果（「Endocrine Reviews」、2003 年、第 24 卷、p.1 52- 1 82 )。而且，醛 酮還原酶（AKR)之副型的 AKR1C3 ( 17pHSDtype5之別 名）’報告有使 Polycyclic Aromatic Hydrocarbon ( PAH )代謝，產生活性氧種（ROS ) (「The Journal of

Biological Chemistry」、2002 年、第 277 卷、27 號、 p.24799-24808 )、與氧化應力有關的AKR1C3遺傳子的1 驗多型（SNP )與肺癌之病例有關（「Carcinogenesis」、 200924765 2004年、第25卷、11號、p,2177-2181)。換言之，示唆 肺之AKR1C3之活性，經由來自PAH之ROS的生成，提 高肺癌之危險性，故企求17pHSDtype5之選擇性阻礙劑對 肺癌而言具有效果。 17pHSDtype5阻礙劑，報告有類固醇衍生物（專利文 獻 1)或 Flufenamic acid, Indomethacin 等之 NS AIDS ( Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs)(非專利文獻 1 )、肉桂酸衍生物（非專利文獻2 )等。此外，作用機序 不同，惟含有式（A )之化合物的咪唑衍生物對BPH而言 有效，係爲已知（專利文獻2)。 [化1]

❹ 於專利文獻3中，揭示含有式（B)之化合物的&取 代苯并咪唑衍生物，具有c-Kit癌原遺傳子阻礙作用’且 對攝護腺癌等有用。然而，沒有揭示有關吲哚基，亦沒有 記載有關17pHSDtype5阻礙作用。 200924765

[化2]F

Ο 於專利文獻4中，揭不含有式（c)之化合物的 咪唑衍生物’具有酪胺酸激酶調節作用，且對攝護腺 有用。然而’沒有揭示有關吲哚基，亦沒有記載 17pHSDtype5阻礙作用。 苯幷 癌等 有關

於專利文獻5中，揭示含有式（D)之化合物的 衍生物，具有維生素H4對抗物，且對發炎症狀有用 而’沒有揭示有關具有非鹼性之（哌啶基）鏈烷醇構 亦沒有記載有關對17pHSDtype5阻礙作用、以及對 及攝護腺癌等而言有效。

吲哚 。然 造， BPH -10- 200924765 [化4]

於專利文獻6中，揭示有關含有式（E)之 吲哚衍生物，具有大麻容受體調節作用，且對腦 等而言有用。然而，沒有記載有關17pHSDtype5 ，以及對BPH及攝護腺癌等有效。 化合物的 血管障礙 阻礙作用

[化5]

專利文獻1 :國際公開WO99/046279手冊 專利文獻2 :國際公開W02004/064735手冊 專利文獻3 :國際公開W02005/02 1 53 1手冊 專利文獻4 :國際公開W02007/0561 55手冊 專利文獻5 :國際公開W02002/072548手冊 專利文獻6:日本特開2005-162 657號公報 非專利文獻1 : 「癌症硏究（Cancer Research ) 年、第 64 卷、p.1802-1810 非專利文獻2 : 「分子•與•細胞·內分泌學（ and Cellular Endocrinology )」、2006 年、第 p.23 3 -23 5 j 、 2004 Molecular 248 卷、 -11 - 200924765 【發明內容】 本發明之課題，係提供一種具有17pHSDtype5選擇性 阻礙活性之醫藥、特別是作爲攝護腺腫大症及/或攝護腺 癌治療劑有用的化合物。 本發明人等再三深入硏究有關具有17PHSDtype5選擇 性阻礙活性之化合物的結果，發現{1-[(吲哚-2-基）羰基 ]哌啶基}鏈烷醇衍生物具有強力的17PHSDtype5選擇性阻 礙活性，以及沒有因睪酮之減少所伴隨的副作用，可使用 作爲與攝護腺腫大症及攝護腺癌等之17pHSDtype5有關聯 的疾病之治療劑及/或預防劑，遂而完成本發明。 換言之，本發明係有關一種式（I)之化合物或其鹽 、以及含有式（I)之化合物或其鹽、與賦形劑之醫藥組 成物。

於式（I )中，R1、R2、及R3係爲相同或互不相同的 Η或低級烷基； R4、R5、R6、R7 '及R8係爲相同或互不相同的H、低級 烷基、鹵素原子、鹵化低級烷基、硝基、亦可被-χ_取代 的環烷基、亦可被-X-取代的芳基、亦可被-X-取代的雜環 -12- 200924765 基、-X-COORO、_X_C〇NR1〇R11、_X_CN、_X-〇R0、-X-SR0 ’ -x-s ( 〇 )-低級烷基、-X_s ( 〇 ) 2_低級烷基、-乂· NRMr1 1、·χ_ΝΚ〇〇（〇 ) R10、X NR〇c ( 〇 ) 〇R10、_X_ NR〇C(〇) nrMr11、_x_nR0S(O) 2R10、-X-O-鹵化低級 院基、亦可被·Χ_〇_Χ_取代的環烷基、亦可被·χ_〇_χ_取代 的芳基、亦可被_χ_〇_χ取代的雜環基、或-χ_〇_低級亞烷 基-OR0 ; f) 或r6與r7形成一體的-〇-低級亞烷基-Ο-; R °可爲相同或互不相同的Η或低級烷基； R1G及R11可爲相同或互不相同的Η、低級烷基、鹵化低 級烷基、-X-環烷基、-Χ_芳基、或_χ_雜環基； 或形成R1G及R11與此等鍵結的Ν同時可被取代的飽和雜 環基； X係爲相同或互不相同的鍵或低級亞烷基。 於本說明書中，上述所定義的記號沒有特別限制時， 〇 使用相同的意義。 而且，本發明係有關一種含有式（〇之化合物或其 鹽、且有關17PHSDtype5之疾病的治療及/或預防用醫藥 組成物，即含有式（I)之化合物或其鹽、且有關 17pHSDtype5之疾病的預防劑及/或治療劑。 另外，本發明係有關一種爲製造與17pHSDtype5有關 之疾病的治療及/或預防用醫藥組成物時使用的式（I)之 化合物或其鹽。 此外，本發明係有關一種治療及/或預防有關 -13- 200924765 17pHSDtype5之疾病的方法，其特徵 )之化合物或其鹽投予患者。 而且’本發明係有關一種含有式 鹽的17pHSDtype5之阻礙劑。 另外’本發明係有關一種生產有關 病的預防或治療用醫藥組成物之方法， (I)之化合物或其鹽、及製藥學上所 、或賦形劑混合的步驟。 此外’本發明係有關一種商業用ί 式（I)之化合物或其鹽的醫藥組成物 物或其鹽’其主要係爲治療及/或預防 疾病時所使用或被使用之內容記載。 [發明之效果] 式（I)之化合物，係選擇性阻礙 Q 且’式（I)之化合物係使用作爲有關 病的預防及/或治療劑。例如，由於可 之阻礙以抑制雄性激素的合成，故可使 素之疾病的預防及/或治療劑。 [爲實施發明之最佳形態] 於下述中，詳述有關本發明。 本說明書中之定義，「烷基」及「 的限制，係指直鏈或支鏈狀烴鏈。 爲將有效量的式（I (I )之化合物或其 1 7pHSDtype5 之疾 其特徵爲含有使式 容許的載體、溶劑 含裝，其特徵爲含有 、及式（I )之化合 有關 17pHSDtype5 17PHSDtype5。而 17pHSDtype5 之疾 藉由 17PHSDtype5 用作爲有關雄性激 亞烷基」沒有特別 -14- 200924765 「低級烷基」係爲碳數爲1〜6(以下記載爲CL6)之 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第3-丁基、正戊基、正己基等。另一形態係爲C!-4烷 基，另外的形態有甲基、乙基、正丙基、異丙基、第3 -丁 基。 「低級亞烷基」係爲Ci.6之亞烷基，例如亞甲基、伸 乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、伸丙 0 基、甲基亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、 1，1，2,2-四甲基伸乙基等。另一形態係爲（^.5之亞烷基， 例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基。 「鹵素原子」係指F、Cl、Br、I。 「鹵化低級烷基」係爲以1個以上鹵素原子取代的低 級烷基。另一形態係爲以1〜5個鹵素原子取代的低級烷 基，另外的形態爲三氟甲基。 「環烷基」係爲C^1()之飽和烴環基，亦可具有交聯 φ 。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛 基、二環[2,2,1]庚基、金剛烷基等。另一形態係爲C3_8環 烷基，另外的形態爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基。 「芳基」係爲C6_14之單環或三環式芳香族烴環基， 包含C5.8環烯與在其雙鍵部位縮合的環基。例如苯基、萘 基、四氫亞萘基、茚基、芴基等。另一形態係爲苯基、萘 基，另外的形態爲苯基。 「雜環」基係指選自i)含有1〜4個選自〇、S及N 之雜原子的3〜8碳者，另一形態爲5〜7碳之單環雜環， -15- 200924765 及i〇該單環雜環與1或2個選自單環雜環、苯環、Cm 環鏈烷及C5-8環鏈烯之環予以縮環形成的、含有1〜5個 選自〇、S及N之雜原子的二或三環式雜環之環基。可形 成環原子之S或N經氧化的氧化物或二氧化物’亦可具有 交聯，亦可形成旋轉環。 「雜環」基例如氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氮雜 環戊烷基、哌啶基、氮雜環庚烷基、哌嗪基、均哌嗪基、 ^ 環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、 四氫硫代吡喃基、嗎啉基、均嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯 基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基 、三唑基、四唑基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、異噁唑基 、噁二唑基、唾唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、唾啉基、 喹唑啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁 唑基、苯并唾唑基、咔唑基、吲哚滿基、四氫唾啉基、四 氫異喹啉基、喹寧環基、二苯并呋喃基、二苯并呋喃基等 另一形態係爲5〜10碳之單環或二環式雜環基。 另外的形態例如氮雜環戊烷基、哌啶基、氮雜環庚烷 基、哌嗪基、均哌嗪基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四 氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、嗎啉基、均嗎 啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻 嗯基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、四氫 唾啉基、四氫異喹啉基、二苯并呋喃基等。 -16- 200924765 「飽和雜環」基係指於上述「雜環」基中，構成環之 鍵截僅由單鍵所形成者。 「飽和雜環」基例如氮雜環戊烷基、哌啶基、氮雜環 庚烷基、哌嗪基、均哌嗪基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基 、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、嗎啉基、 均嗎啉基、硫代嗎啉基等。 於本說明書中，「亦可經取代」係指未經取代、或具 ❹ 有1〜5個取代基。而且，具有數個取代基時，此等之取 代基，可爲相同或互不相同。 R4、R5、R6、R7及R8之「亦可經取代的環烷基」、 「亦可經取代的芳基」、或「亦可經取代的雜環基」之取 代基’例如低級烷基、鹵素原子、鹵化低級烷基、硝基 、-X-CN、-X-OR0、-X-SR。、-X-S (0)-低級烷基、-X-S (〇 ) 2-低級烷基、-X-NR1(5R"、-X-NRcC ( Ο ) R1。、-X-NR°C ( Ο ) OR10、-X-NR〇C ( Ο ) W1、-X-NR0S ( Ο ) © 2R1G、-X-O-鹵化低級烷基、或_x_〇-低級亞烷基〇rq，另 〜形態例如選自低級烷基、鹵素原子、鹵化低級烷基、-CN、及-OR^之基’另外的形態例如選自甲基、乙基、：F、 C1、三氟化甲基、及甲氧基。 於本說明書中，「環烷基」、「苯基」、「環己基」 等，就低成本而言記載爲一價基，惟視構造而定有二價基 以上之多價基的情形。本發明包含此等之構造者。二價基 之具體形態’以有機化合物命名法爲基準，對應使上述環 基之接尾辭變換成二基者。例如，對應一價基之苯基的二 -17- 200924765 價基爲亞苯基。 「17pHSDtyPe5選擇性阻礙劑」，係指 之阻礙活性對人體17pHSDtype5(AKRlC3) 而言，於IC5G値中表示3倍以上、較佳者爲 更佳者爲1 00倍以上之數値的阻礙劑。 本發明式（I )之化合物的形態如下述所: (1 )式（la)之化合物。

1 7PHSDtype3 之阻礙活性 1 〇倍以上、 [化7]

❹ (3 > R1爲低級烷基之化合物 (4 ) 爲甲基之化合物 (5 ) R2爲Η之化合物 (6) R2爲低級烷基之化合物 (7) R2爲甲基之化合物 (8 ) R3爲Η之化合物 (9) R3爲低級烷基之化合物 或-0-低級烷 (10) R4爲Η、低級烷基、鹵素原子、 基之化合物 (11 ) R4爲Η之化合物 -18- 200924765 (12) R4爲低級烷基之化合物 (13 ) R4爲鹵素原子之化合物 (14) R4爲-〇-低級烷基之化合物 (15) R5爲Η、低級烷基、鹵素原子、或-Ο -低級烷 基之化合物 (16) R5爲Η之化合物 (17) R5爲低級烷基之化合物 0 (18) R5爲鹵素原子之化合物 (19) R5爲-0-低級烷基之化合物 (20 ) R6爲Η、低級烷基、鹵素原子、鹵化低級烷 基、硝基、環烷基、ΟΗ、或-0-低級烷基之化合物 (21 ) R6爲低級烷基、鹵素原子、或-〇-低級烷基之 化合物 (22 ) R6爲Η之化合物 (23 ) R6爲低級烷基之化合物 Q (24) R6爲鹵素原子之化合物 (25 ) R6爲鹵化低級烷基之化合物 (26 ) R6爲硝基之化合物 (27 ) R6爲環烷基之化合物 (28 ) R6爲ΟΗ之化合物 (29 ) R6爲-0-低級烷基之化合物 (30) R7爲Η、低級烷基、鹵素原子、或-0-低級烷 基之化合物 (31 ) R7爲Η之化合物 -19- 200924765 (32) R7爲低級烷基之化合物 (33) R7爲鹵素原子之化合物 (34) R7爲-〇-低級烷基之化合物 (35) R8爲Η、低級烷基、鹵素原子、或-〇 -低級烷 基之化合物 (36 ) R8爲Η之化合物 (37) R8爲低級烷基之化合物 0 (38) R8爲鹵素原子之化合物 (39 ) R8爲-〇-低級烷基之化合物 (40) 組合二種以上之上述（1)〜（39)記載的基 之化合物 上述（40 )之化合物的具體例，例如下述之化合物。 (41 ) R1及R3爲Η之（1 )記載的化合物 (42 ) R4、R5、R7、及R8爲相同或互不相同的Η、 低級烷基、鹵素原子、或-〇-低級烷基，R6係爲Η、低級 Q 烷基、鹵素原子、鹵化低級烷基、硝基、環烷基、ΟΗ、 或-〇-低級烷基之（41)記載的化合物 (43 ) R1及R2爲低級烷基，且R3爲Η之（1 )記 載的化合物 (44 ) R4、R5、R?、及R8爲相同或互不相同的Η、 低級院基、鹵素原子、或-0 -低級院基之（43)記載的化 合物 (45 ) r6爲Η、低級烷基、鹵素原子、鹵化低級烷 基、硝基、環烷基、ΟΗ、或-0-低級烷基之（43 )或（44 -20- 200924765 )記載的化合物 (46) R6爲低級烷基、鹵素原子、或-〇-低級烷基之 (43)〜（45)記載的化合物 本發明式（I )之化合物的另一形態如下所述。 Ο

(47 ) R1、R2、R3、及R4爲相同或互不相同的Η、 低級烷基’ R5爲Η、低級烷基、鹵素原子、或-〇-低級烷 基’ R6爲Η、低級烷基、鹵素原子、或-〇-低級烷基、-0-低級亞烷基-苯基、-〇 -鹵化低級烷基、硝基、胺基、-胺 基-C ( Ο )-低級烷基、或吡咯基，r7爲Η、鹵素原子、 ΟΗ、或-0-低級烷基，或R6與R7形成一體之-〇_低級亞烷 基’及R8爲Η或鹵素原子之（1)記載的化合物 (4 8 ) R 1爲低級烷基之（4 7 )記載的化合物 (49) R1爲甲基之（48 )記載的化合物 (50) R2爲低級烷基之（47 )記載的化合物 (51 ) R2爲甲基之（50)記載的化合物 (52) R3爲Η之（47)記載的化合物 (53) R4爲Η之（47)記載的化合物 (54) r5爲H，C1，或甲基之（47)記載的化合物 (55) R6爲H，C1，甲基，甲氧基、或硝基之（48)記 載的化合物 (56) R7爲η之（47)記載的化合物 (5?) R8爲Η或Ci之（47)記載的化合物 (58 )組合一種以上之上述（48 )〜（57 )記載的 基之化合物 -21 - 200924765 本發明所包含的具體化合物，例如下述之化合物。 2-{ 1-[5-甲基-1H-吲哚-2-基]羰基}哌啶-4-基}乙醇、 1-[1- ( 1Η-Π引哄-2-基-鑛基）峨U定-4-基]丙院-2-醇、 1-[1- ( 1Η-Π引哄-2-基-簾基）峨U定-4 -基]-2 -甲基丙院· 2-醇、 2 -甲基( 4 -甲基- lH-tl引哄-2-基）羯基]峨D疋- 4· 基}丙烷-2-醇、 2 -甲基-1-{1-[ ( 5 -甲基-1H-D引哄-2-基）羯基]峨D定- 4-基}丙烷-2-醇、 1-{1-[ ( 3,5-二甲基-1H-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇、 1-{1-[ ( 5-第 3-丁基-1H-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基 }-2-甲基丙烷-2-醇、 1-{1-[ ( 4 -氣-1H-B引哄-2-基）鑛基]脈Π定-4-基}-2 -甲基 丙院-2 -醇、 Q ( 5-氟-1H-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基 丙烷-2-醇、 ( 4 -氣-1H-D引哄-2-基）鑛基]峨D疋-4-基}-2 -甲基 丙烷-2-醇、 1-{1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基 丙烷-2-醇、 1-{1-[ ( 5-溴-1H-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基 丙院-2 -醇、 1-{1-[ ( 7-氣-5-氣-1H -卩引哄-2-基）簾基]峨卩定-4 -基}- -22- 200924765 2-甲基丙烷-2-醇、 2-{4-[ ( 2-羥基-2-甲基丙基）哌啶-1-基]羰基}_1H_ 口引 哚-5-醇、 1-{1-[ ( 4-甲氧基-1H-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基卜2_ 甲基丙烷-2 -醇、 1- {1-[ ( 5 -甲氧基-1H-U引哄-2-基）羰基]暧陡_4-基}_2_ 甲基丙烷-2-醇、 ^ 1-{1-[ ( 6 -甲氧基-1Η-Π引探-2-基）幾基]哌陡-4-基卜2_ 甲基丙烷-2-醇、 2- 甲基-1-(1_[(5-三氟化甲氧基）-1H-吲哚-2-基） 羰基]哌啶-4 ·基}-丙烷-2 -醇、以及 2 -甲基-1-{1-[ ( 5 -硝基_1H-D引噪-2 -基）鑛基]峨陡 基}丙烷-2-醇。 於式（I)之化合物中’視取代基之種類而定存在有 互變異構物或幾何異構物。於本說明書中，式（I)之化 φ 合物僅記載異構物之一形態，惟本發明亦包含除此之外的 異構物，且包含異構物之分離物、或此等之混合物。 此外，於式（I)之化合物中，具有不齊碳原子或不 齊軸，以此爲基準，存在有光學異構物。本發明亦包含式 (I)之化合物的光學異構物的分離物、或此等之混合物 〇 另外，本發明亦包含式（I)之化合物於製藥學上所 容許的前驅藥物（prodrug )。製藥學上所容許的前驅藥物 ，係爲藉由加溶劑分解或在生理學上之條件下，具有可變 -23- 200924765 換成胺基、羥基、羧基等之基的化合物。形成前驅藥物之 基，例如 Prog. Med·，5，2 1 5 7-2 1 6 1 ( 1 9 85 )或「醫藥品之 開發」（廣川書店、1 990年）第7卷分子設計163-19 8 中記載之基。 而且，式（I )之化合物的鹽、係爲式（I )之化合物 在製藥學上所容許的鹽，視取代基之種類而定，形成酸加 成鹽或與鹼之鹽。具體而言，例如與鹽酸、溴化氫酸、碘 0 化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或甲酸、乙酸、 丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、 蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯 醯基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對 甲苯磺酸、天冬胺酸、谷胺酸等之有機酸的酸加成鹽，鈉 、鉀、鎂 '鈣、鋁等之無機鹼、與甲胺、乙胺、乙醇胺、 賴胺酸、鳥胺酸等之有機鹼的鹽，乙醯基白胺酸等之各種 胺基酸及胺基酸衍生物的鹽或銨鹽等。 Q 此外，本發明亦包含式（I)之化合物或其鹽的各種 水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。另外，本發明亦 包含以各種放射性或非放射性同位體予以水平化的化合物 (製造法） 式（I)之化合物或其鹽，利用以其基本架構或取代 基之種類爲基準的特徵，可使用各種習知的合成法予以製 造。此時’視官能基之種類而定，使該官能基在原料或中 -24- 200924765 間體的階段取代成適當的保護基（容易可轉化成該官能基 之基），在製造技術上具有其效果。該官能基例如胺基、 羥基、羧基等，此等之保護基例如谷林（Greene )及瓦茲 (Wuts )著、「Protective Groups in Organic Synthesis ( 第3版、1 999年）」中記載的保護基等，視此等之反應條 件而定可以適當選擇。該方法於導入該保護基、進行反應 後，視其所需藉由除去保護基，可製得企求的化合物。 此外，式（I)之化合物的前驅藥物與上述保護基相 同地，在原料或中間體之階段導入特定的基、或使用所得 的式（I)之化合物，再進行反應予以製造。反應可使用 藉由一般的酯化、醯胺化、脫水等、使用該業者周知的方 法進行。 於下述中、說明式（I)之化合物的典型製造法。各 製造法可參照附有該說明之參考文獻予以進行。而且，本 發明之製造法不受下述所示之例所限制。

[化8] Λη3

式（1)之化合物，可藉由化合物（II)與化合物（ -25- 200924765 III)反應製得。 反應係藉由使化合物（Π)與化合物（III) 或一方爲過剩量，在縮合劑存在下、在反應中爲 劑中、冷卻下或加熱下（較佳者-20〜60°c )，通 拌0.1小時或5日間進行。 此處所使用的溶劑之例，沒有特別的限制， 甲苯或二甲苯等之芳香族烴類、二氯甲烷、1，2-φ 或氯仿等之鹵化烴類、二乙醚、四氫呋喃、二嚼 氧基乙烷等之醚類、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、二甲基 酸乙酯、乙腈或水、或此等之混合物。 縮合劑例如1-乙基-3- ( 3-二甲基胺基丙基 亞胺或其鹽酸鹽、二環己基羰二醯亞胺、1，1’-擬 、二苯基磷酸疊氮酯、氧化氯化磷等，惟不受此 。於反應中使用添加劑（例如1 -羥基苯并三唑等 在三乙胺、Ν,Ν-二異丙基乙胺或Ν-甲基嗎咐等 〇 、或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等之無機鹼存在 應，就可順利地進行反應而言爲有利。 另外，使竣酸化合物（π)變換成反應性衍 可使用與化合物（III )反應的方法。羧酸之反應 ，例如與氧氯化磷、氯化亞硫醯基等之鹵化劑反 酸鹵化物、氯化甲酸異丁酯等反應所得的混合酸 基苯并三唑等縮合製得的活性酯等。此等之反應 與化合物（III )之反應，可在鹵化烴類、芳香族 類等之反應時在惰性的溶劑中' 冷卻下〜加熱 使用等量 惰性的溶 常進行搜 例如苯、 二氯乙烷 烷、二甲 亞颯、醏 )羰二醯 基一味哩 等所限制 )較佳。 之有機鹼 下進行反 生物後， 性衍生物 應所得的 酐、1-羥 性衍生物 烴類、醚 下（較佳 -26- 200924765 者-20〜60 °C)進行。 式（I)之化合物中基R1〜R8上的各種取代基，可以 式（I)之化合物爲原料，藉由使用下述實施例記載的反 應，該業者所自明的反應、或此等之變法，容易地變換成 其他的官能基。例如，任意組合0-烷基化、N-烷基化、 還原、水解、醯胺化等該業者一般採用的步驟予以進行。 於下述中例示。 0 具有胺基之式（I)的化合物，可參照硝基之還原反 應、例如日本化學會編、「第4版實驗化學講座（第26 卷）」、九善、1 992年記載的方法予以製造。 具有胺基之式（I)的化合物，可參照胺基之醯基化 反應、例如日本化學會編、「第4版實驗化學講座（第 22卷）」、九善、1992年；「第5版實驗化學講座（ 第 16 卷）」、九善、2005 年；或「Compendium of

Organic Synthetic Methods」、第 1卷〜第3卷中記載的 Q 方法予以製造。 具有〇-二羥基苯基之式（D的化合物，可參照1，3-二環氧乙烷環之開裂反應、例如journal 〇f Medicinal Chemistry 2001，44，1794-1801中記載的方法予以製造。 具有以吡咯基取代的苯基之式（I)的化合物，可參 照卩比略環形成反應 ' 例如 Tetrahedron Letters 1 993,34,1929-1930中記載的方法予以製造。 (原料化合物之製造） -27- 200924765 原料化合物（II) ’可參照費歇爾（Fischer)之吲哚 合成反應、例如羅賓遜（譯音）（Robinson )著、「The Fischer Indole Synthesis ( 1982年）」記載的方法予以製 造。具有3元醇之原料化合物（in)，可參照酯等之羧酸 衍生物與格利雅試劑反應、例如Synthesis 1 983,1 2,1 03 0-1031中記載的方法予以製造。 (藥理試驗） 本發明化合物之優異的人體1 7pHSDtype5之選擇性阻 礙活性，係藉由下述1〜3所示之試驗方法予以確認。詳 細的試驗方法，可參考 Maniatis, T等人、Molecular Cloning-A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory，NY (1982)等。而且，下述1及2中記載的 被覆人體 17PHSDtype5 及 type3 之遺傳子及人體 17pHSDtype5 及 type3，可藉由 Molecular Endocrinology 1997,11 ( 13) ,1971-1984中記載的方法製得。 1.被覆人體17pHSDtype5之遺傳子的離析及酵素精製 被覆本發明之藥理試驗所使用的人體17pHSDtyPe5之 全長 cDNA，藉由以來自人體肺癌之細胞株的來自 A549 細胞之cDNA作爲樣版的PCR法取得。所得的cDNA之鹼 配列係藉由雙去氧終結法予以解析’選擇與習知的人體 17pHSDtype5 配歹！J ( GenBank accession No. NM_003 73 9 ) 符合的無性繁殖。含有此等之質體’形質轉換成大腸菌 -28- 200924765 BL21後，予以大量培養，使該蛋白質以GSTrapFF (亞馬 傑姆（譯音）公司製）與PreScission Protease (亞馬傑姆 公司製）予以精製。精製法係以GSTrapFF所附加的說明 書爲基準。 2. 被覆人體17pHSDtype3之遺傳子的離析及酵素精製 被覆本發明之藥理試驗所使用的人體173HSDtype3之 全長cDNA，藉由以來自人體睪九之cDNA作爲樣版的 PCR法取得。所得的cDNA之鹼配列係藉由雙去氧終結法 予以解析，選擇與習知的人體17pHSDtype3配列（ GenBank accession No· BC034281 )符合的無性繁殖。然 後，含有此等之質體，形質轉換成來自人體胎兒腎臟之細 胞株的293細胞，於24小時後回收細胞。其次，使回收 的細胞在含5%甘油之磷酸緩衝液（每1個l〇〇mm-dish中 含有5 00μ1之5%甘油的磷酸緩衝液（pH7.4, 200mM)) 中予以破碎，且進行離心分離（1 6000rpm，5min, 4°C )後 ，以其上層澄清液作爲酵素源。 3. 人體17PHSDtype5及type3之酵素活性的測定 酵素活性之測定’係參考Trevor M. Penning等人、 Biochem. J., 3 5 1, 67-77, ( 2000)進行。具體而言，使用 lOOmM磷酸鉀緩衝液（PH6_0 ) ， （ 1 )最終濃度爲 lOpg/ml之量的以上述1.所精製的酵素’ （2)最終濃度爲 3〇〇nM之量的雄烯二酮’ （3)最終濃度爲200μΜ之 -29- 200924765 NADPH，及（4)與試驗物質混合、在室溫下進行反應2 小時後，使所產生的試驗睪酮量使用DELFIA (註冊商標 )Testosterone Reagents R050-201 (巴晴耶魯馬（譯音） 公司製）予以測定。測定法係以附加的說明書爲基準。未 添加酵素時之睪酮量爲0%，未添加化合物時之睪酮產生 量爲1 00%，添加化合物時產生睪酮之減少量作爲相對値 予以求取。然後，藉由邏輯（Logistic )回歸模型法求取 I C 5 〇 値。 此外，上述酵素活性可使用具有人體17PHSDtyPe5等 之細胞更爲接近生體的in vitro型，予以測定。 另外，來自由人體攝護腺癌之細胞株的LNCaP細胞 製作具有人體17pHSDtype5之LNCaP細胞，評估本發明 化合物之細胞增殖阻礙活性。 4.具有人體17PHSDtype5之LNCaP細胞的製作 Q 使來自人體攝護腺癌之細胞株的LNCaP細胞形質轉 換成以上述1.選擇的含有無性繁殖之質體，製得安定的細 胞株》 5-使用具有人體17pHSDtype5之LNCaP細胞之細胞增殖 能力的測定 使以上述4·所得的形質轉換細胞，在96孔的平板上 以9000細胞/孔予以播種，培養一夜後，與試驗化合物同 時以最終濃度爲1 OnM下添加Androsten，培養7日。培 -30- 200924765 養後使細胞數使用CellTiter-Glo (註冊商標）Luminescent Cell Viability Assay (布羅梅卡（譯音）公司）予以測定 。CellTiter-Glo (註冊商標）Luminescent Cell Viability Assay係爲藉由使細胞內ATP量藉由蟲螢光素酶、以發光 強度調整，測定細胞數之試藥。而且，實驗操作以附加的 說明書爲基準。未添加 Androstenedione時之細胞數爲增 殖0%，以添加Androstenedione、未添加試驗化合物時之 細胞數爲增殖1 00%，添加試驗化合物時之細胞增殖抑制 活性作爲相對値予以求取。然後，藉由邏輯（LogistU ) 回歸模型法求取IC5Q値。 本發明化合物中所含的實施例化合物之人體 17PHSDtype5及type3之阻礙活性的IC5G値、以及使用具 有人體17pHSDtype5之LNCaP細胞的細胞增殖抑制活性 的1C5〇値如表1所示。Ex係表示實施例編號。 Q [表 1]

Ex Type5 IC5〇 (nM) Type3 IC5〇 (nM) LNCaP-17)3 5 IC5〇 (nM) 1 4.5 >10,000 8.9 9 130 >10,000 10 15 15 >10,000 18 17 390 >10,000 20 20 15 >10,000 29 22 21 >10,000 60 24 150 >10,000 24 25 230 >10,000 12 30 26 >10,000 31 -31 - 200924765 由上述試驗結果可知，式（I)之化合物幾乎完全不 具人體 17pHSDtype3 阻礙活性，具有選擇性人體 1 7pHSDtype5阻礙活性。 而且，式（I)之化合物可使用作爲有關 17pHSDtype5之疾病的預防及/或治療劑。例如，由於藉由 阻礙17pHSDtype5可抑制雄性激素合成，故可使用作爲有 關雄性激素之疾病的預防及/或治療劑。 φ 有關雄性激素之疾病，例如攝護腺癌、攝護腺腫大、 暗瘡、脂漏症、多毛症、禿頭症、脫毛症、性早熟症、副 腎肥大、多囊胞性卵巢症候群、乳癌、子宮內膜症、肺癌 或平滑肌腫等。另外，例如有關肺癌等之氧化應力之疾病 〇 此外，由於攝護腺之intracrine的睾酮合成，可考慮 載負17pHSDtype5，期待藉由17pHSDtype5選擇性阻礙劑 選擇性抑制攝護腺之intracrine的雄性激素合成。因此， 〇 式（I)之化合物可使用作爲特別是攝護腺中有關雄性激 素之疾病、即攝護腺癌、攝護腺腫大症之預防及/或治療 劑。 另外，由上述試驗結果可知，式（I)之化合物對於 人體17pHSDtyPe3阻礙活性極弱，對於來自睪九之人體 17pHSDtype3的睪酮合成沒有影響，藉由對i7pHSDtype5 選擇性阻礙作用，可期待選擇性抑制攝護腺之intracrine 之睾酮合成。換言之，式（I)之化合物由於對血中睪酮 濃度沒有影響，故不會因抑制血中睪酮濃度而伴隨有性功 -32- 200924765 能障礙等之副作用，故可使用於治療及/或預防攝護腺腫 大症或攝護腺癌。 而且，由上述試驗結果可知，式（I)之化合物由於 人體17pHSDtype5之LNCaP細胞中具有細胞增殖阻礙活 性，故可藉由17pHSDtype5選擇性阻礙作用，選擇性抑制 攝護腺癌之intracrirxe之睪酮合成，可使用於沒有副作用 伴隨之治療及/或預防攝護腺癌。 Q 此外，含有上述醫藥組成物、與說明上述效果之記載 的商業用套裝，極爲有用。 以含有1種或2種以上式（I)之化合物或其鹽作爲 有效成份之製劑，可使用在該領域中一般所使用的藥劑用 載體、賦型劑等，藉由一般所使用的方法予以調製。 投予方式係有藉由錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散 劑、液劑等之經口投予方式，或藉由關節內、靜脈內、肌 肉內等之注射劑、坐劑、點眼劑、點眼膏、經皮用液劑、 〇 軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸 入劑等非經口投予方式中之任一形態 作爲藉由本發明之經口投予時之固體組成物，係使用 錠劑、散劑、顆粒劑等。於該固體組成物中，使1種或2 種以上之有效成分混合至少1種之惰性賦型劑，例如乳糖 、果糖、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉 、聚乙烯基吡咯烷酮、及/或甲基矽酸鋁酸鎂等。組成物 亦可藉由常法含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等之滑澤劑 或竣基甲基激粉鈉等之崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。 -33- 200924765 錠劑或九劑視其所需可以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄 膜予以被膜。 爲經口投予時之液體組成物，含有製劑學上所容許的 乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或甘味劑等，含有一般 所使用的惰性稀釋劑（例如精製水或乙醇）。該液體組成 物除惰性稀釋劑外，亦可含有可溶化劑、濕潤劑、如懸浮 劑之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。 Φ 爲非經口投予時之注射劑，含有無菌的水性或非水性 溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。水性溶劑例如包含注射用蒸餾 水或生理食鹽液。非水性溶劑例如丙二醇、聚乙二醇或如 橄欖油之植物油、如乙醇之醇類、或如聚索魯貝頓（譯音 )80(局方名）等。該組成物亦可另外含有等張化劑、防 腐蝕劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補 助劑。此等例如藉由通過細菌保留過濾器之過瀘、殺菌劑 之配合或照射予以無菌化處理。而且，此等可製造無菌的 φ 固體組成物，且於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌的注 射用溶劑中使用。 外用劑包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、膠體劑、溫濕 布劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般所 使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑 、乳劑等。例如軟膏或乳液基劑，如聚乙二醇、丙二醇、 白色凡士林、漂白蜜蠟、聚氧化乙烯硬化蓖蔴油、單硬脂 酸丙三醇、硬脂醇、十六院醇、聚桂醇（Lauromacrogol) 、倍半油酸山梨糖酐等。 -34- 200924765 吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑’係使用固體、液體或 半固體狀者，可藉由習知的方法予以製造。例如可適當添 加習知的賦形劑、或PH値調整劑、防腐蝕劑、界面活性 劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投予方式可使用爲適當 的吸入或吹送時之裝置。例如，使用計量投予吸入裝置等 之習知裝置或噴霧器，使化合物作爲單獨或經處理的混合 物粉末，或與醫藥上所容許的載體組合形成溶液或懸浮液 0 予以投予。乾燥粉末吸入器等可爲單次或多次投予用者， 亦可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。此外，亦可爲適當 的驅出劑，例如使用氯化氟鏈烷、氫化氟鏈烷或二氧化碳 等之適當氣體的加壓氣體氮雜茂噴霧器等之形態。 通常，於經口投予時，1日投予量對體重而言約爲 0.001〜100mg/kg，較佳者爲0.1〜30mg/kg，更佳者爲0.1 〜1 Omg/kg，使該量以1次或分爲2〜4次投予。爲靜脈內 投予時，1日投予量對體重而言約爲0.000 1〜lOmg/kg， 〇 可1日1次或分爲數次投予。而且，作爲經黏膜劑時，對 體重而言約爲0.001〜100mg/kg’以1日1次或分爲數次 投予。投予量就考慮症狀、年齡 '性別等時、視個別而定 予以適當決定。 式（I )之化合物，可倂用對考慮上述式（I )之化合 物有效的疾病之各種治療或預防劑。該倂用可爲同時投予 、或個別連續投予、或在間隔企求的時間投予。同時投予 製劑，可爲配合劑、或可個別製劑化。 -35- 200924765 【實施方式】 [實施例] 於下述中，記載本發明有效成份之式（I)的化合物 之製造法作爲實施例。此外，記載於作爲式（I )之化合 物的原料所使用的化合物中，以新穎化合物之製法作爲製 造例。而且，式（I)之化合物的製造法，不受下述所示 之具體實施例的製法所限制，可藉由組合此等之製造法、 0 或習知的製法製得。 下述之實施例’以更爲詳細說明本發明爲目的，且本 發明不受下述實施例所限制。本發明藉由實施例更爲充分 地說明，惟該業者之各種變更或修飾當然可被理解。而且 ，該變更或修飾在不脫離本發明之範圍時，此等皆包含於 本發明中。 另外，於製造例、實施例、及下述表中，使用下述之 簡稱。 〇 Ex :實施例編號、REx :製造例編號、No :化合物編號、 mp :熔點、Data :物理化學性數據（FAB+ : FAB-MS ( M + H) +、FAB- : FAB-MS ( M-H ) _、ESI+ : ESI-MS ( M + H )+、ESI- : ESI-MS ( M-H ) -、API+ : API-ES-MS ( M + H )+、El : EI-MS ( Μ ) +、Cl : CI-MS ( M + H ) +、NMR-DMSOd6:DMSO-d6 中 h-NMR 之波峰的 δ (ppm))、 Str :構造式、Syn ( REx ):以相同方法所製造的製造例 編號、Syn ( Ex ):以相同方法所製造的實施例編號、 DME :二甲氧基乙烷、DMF :二甲基甲醯胺、DMSO :二 -36- 200924765

甲基亞碾、THF :四氫呋喃、4M HCl/EtOAc : 4mol/l 氯 化氫醋酸乙酯溶液、MeCN :乙腈、MeOH :甲醇、tBuOH :第3-丁醇、RT :以HPLC之保持時間（分）。 製造例1 在5g哌啶-4-基醋酸乙酯之50ml二噁烷及50ml水的 溶液中，在〇°C下加入3g碳酸氫鈉後，滴入4.6ml之氯化 甲酸苯甲酯，且在室溫下進行攪拌3日。使反應液在減壓 下進行濃縮至半量後，以醋酸乙酯予以萃取。使有機層以 水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥 後，在減壓下予以濃縮，製得8.9g無色油狀物之4- ( 2-乙氧基-2-羰基乙基）哌啶-1-羧酸苯甲酯。 製造例2 在8.9g之4- (2 -乙氧基-2 -羰基乙基）哌啶-1-羧酸苯 甲酯之100ml的THF溶液中，在0°C下加入46ml之1.4M 甲基溴化鎂的甲苯-THF溶液，在室溫下進行攪拌3曰。 在反應液中加入1M氯化銨水溶液，以醋酸乙酯予以萃取 。使水層以醋酸乙酯萃取，合倂有機層，以飽和氯化鈉水 溶液進行洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，在減壓下予以 濃縮，製得8.5 g無色油狀物之4- ( 2-羥基-2-甲基丙基） 哌啶-1-羧酸苯甲酯。 製造例3 -37- 200924765 在8.5g之4- (2_羥基-2-甲基丙基）哌啶-1-羧酸苯甲 酯之120ml的甲醇溶液中，加入5 00mg之10%碳化鈀，在 氫氣氣體環境下、於室溫下進行攪拌1日。使用沸石使不 溶物予以濾去，使濾液在減壓下予以濃縮，製得5.6g白 色固體之2-甲基-1-(哌啶-4-基）-2-丙醇。 製造例4 0 在250mg之7-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的2ml甲 醇溶液中，加入5ml之1 Μ氫氧化鈉水溶液，於室溫下進 行攪拌3小時。在反應液中加入1 Μ鹽酸水溶液，變成酸 性後，以醋酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥後，予以減壓濃縮，製得210mg白色固體 之7 -氯-5-氟-1H -吲哚-2-羧酸。 製造例5 0 在250mg之4- ( 2-羰基乙基）-1-羧酸-第3-丁酯之 5ml的THF溶液中，加入1.2ml之1.4M甲基溴化鎂之甲 苯-THF溶液’於室溫下進行攪拌2小時。在反應液中加 入水’以醋酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下進行濃縮。使殘渣以二氧化 矽凝膠柱色層分析法[氯仿：甲醇=1: 0-10: 1]精製，製得 236mg無色油狀物之4- (2-羥基丙基）哌啶-1-羧酸-第3-丁酯。 -38- 200924765 m 2] REx Syn(REx) Str Data 1 1 n rrv°^Me 丫 Ο 〇 0 FAB+: 306 2 2 Os^O 〇M^Me ϊ CI+: 292 3 3 H〇^M〇eH El: 157 4 4 Ο FAB -:212 5 5 rr^rOH. Me Me-Π T Me 〇 FAB +:244 實施例1 在3 70mg之5-氯化吲哚-2-羧酸及300mg之2-甲基-1-(哌啶-4-基）-2-丙醇的8ml之DMF溶液中’加入360mg 之1-乙基-3-(二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺鹽酸鹽及 25 Omg之1-羥基苯并三唑，在室溫下進行攪拌1日。在反 應液中加入0.5M鹽酸水，以醋酸乙酯萃取。使有機層以 0.5 Μ氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，且以無 水硫酸鈉進行乾燥後，在減壓下予以濃縮。使殘渣以二氧 化矽凝膠柱色層分析法[氯仿：甲醇=1: 〇-10:丨]精製’自 二異丙醚予以結晶化，製得2 6 8 m g白色結晶之1 - { 1 - [( 5 - -39- 200924765 氯-1H-吲哚）羰基]-哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇。 實施例24 在1 800mg之5-甲基吲哚-2-羧酸及1 500mg之 基-1-(哌啶-4 -基）-2 -丙醇的25ml之DMF溶液中， 2100mg之1-乙基-3-(二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺 鹽及1 500mg之1-羥基苯并三唑，在室溫下進行攪拌 。在反應液中加入〇·5Μ鹽酸水，以醋酸乙酯萃取。 機層以0.5M氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗 且以無水硫酸鈉進行乾燥後，在減壓下予以濃縮。使 以二氧化矽凝膠柱色層分析法[氯仿：甲醇=1: 0-10: 製，自醋酸乙酯/二異丙醚之混液予以結晶化， 2140mg白色結晶之2 -甲基-1-{1-[(5 -甲基-1H-吲哚· )羰基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇。 0 實施例25 在478mg之5-甲氧基吲哚-2-羧酸及432mg之 基-1-(哌啶-4-基）-2-丙醇的25ml之8ml的DMF溶 ，加入575mg之1-乙基-3-(二甲基胺基丙基）羰二 胺鹽酸鹽及169mg之1-羥基苯并三唑，在室溫下進 拌1日。在反應液中加入0.2M鹽酸水，以醋酸乙酯 。使有機層以〇·2Μ氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水 洗淨，且以無水硫酸鈉進行乾燥後，在減壓下予以濃 使殘渣以二氧化矽凝膠柱色層分析法[氯仿：甲醇=1 2-甲 加入 鹽酸 1曰 使有 淨， 殘渣 1]精 製得 2-基 2-甲 液中 醯亞 行攪 萃取 溶液 縮。 -40- 0 - 200924765 24 : 1]精製，自醋酸乙酯/二異丙醚之混液予以結晶化，製 得683mg白色結晶之1-{1-[ ( 5-甲氧基-1H-吲哚-2-基）羰 基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇。 實施例2 6 在150mg之5H-[1，3]二氧[4,5-f]吲哚-6-羧酸之3ml之 二氯甲烷溶液中，在〇°C下加入1.5ml之1M三溴化硼二氯 0 甲烷溶液，在室溫下進行攪拌8小時。在反應液中加入水 ，以醋酸乙酯萃取。使水層以醋酸乙酯萃取，使有機層合 倂，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，且以無水硫酸鈉進行乾燥 後，在減壓下予以濃縮。在3ml所得的白色固體DMF溶 液中加入140mg之2 -甲基-1-(哌啶-4-基）-2-丙醇、 1 5 Omg之卜乙基-3-(二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺鹽酸 鹽及105mg之1-羥基苯并三唑，在室溫下進行攪拌1日 。在反應液中加入0.5M鹽酸水，以醋酸乙酯萃取。使有 〇 機層以0.5M氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨’ 且以無水硫酸鈉進行乾燥後，在減壓下予以濃縮。使殘渣 以二氧化矽凝膠柱色層分析法[氯仿：甲醇=1 : 0-10 : 1]精 製，使用醋酸乙酯-己烷予以固化，製得42mg白色固體之 2-{[4-(2-羥基-2-甲基丙基）哌啶-1-基]羰基}-111-吲哚-5,6-二醇。 實施例27 在83 8mg之2-甲基-1-{1-[(5-硝基-1H-吲哚-2-基） -41 - 200924765 羰基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇的15ml甲醇之溶液中，加入 80mg之10%碳化鈀，在氫氣氣氛下、室溫中進行攪拌1 曰。使不溶物使用沸石予以過濾，使濾液在減壓下予以濃 縮。使殘渣以二氧化矽凝膠柱色層分析法[氯仿：甲醇=1 :0-10: 1]精製，使用己烷-醋酸乙酯予以固化，製得 57 6mg淡褐色固體之1-{1-[(5-胺基-1H-吲哚-2-基）羰基 ]哌啶-4-基}-2 -甲基丙烷-2-醇。 ❹ 實施例2 8 在105mg之1-{1-[5-胺基-1H-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇的2ml二噁烷及2 ml之THF的溶液 中’加入32μ1醋酸酐，在室溫下進行攪拌2小時。在反 應液中加入水，以醋酸乙酯萃取。使有機層以飽和氯化鈉 水溶液洗淨，且以硫酸鈉進行乾燥後，在減壓下予以濃縮 。使殘渣以二氧化矽凝膠柱色層分析法[氯仿：甲醇=1 : 〇 0-10 : 1]精製，自醋酸乙酯-己烷予以固化，製得llOmg 白色固體之N-(2-{[4-(2-羥基-2-甲基丙基）哌啶-1-基]_ 1 Η -吲哚-5 -基}乙醯胺。 實施例2 9 在127mg之1-{1-[5-胺基-1Η_吲哚-2-基）羰基]哌啶_ 4-基}-2 -甲基丙烷-2 -醇的3ml甲醇溶液中，加入90μ1之 2,5 -二甲氧基四氫呋喃及lml醋酸，在60。(：下進行攪拌1 曰。在反應液中加入鹽酸，以醋酸乙酯萃取。使有機 -42- 200924765 層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，且以無水硫酸鈉進行乾燥後 ，在減壓下予以濃縮。使殘渣以二氧化矽凝膠柱色層分析 法[氯仿：甲醇=1: 0-10: 1]精製，自醋酸乙酯-己烷予以 固化，製得30mg白色固體之2-甲基-1-(1-{[5-(1Η-吡 咯-1-基）-1H-吲哚-2-基]羰基}哌啶-4-基）丙烷-2-醇。 實施例3 0 在233 mg之4- (2-羥基丙基）哌啶-卜羧酸-第3-丁酯 之4ml的醋酸乙酯之溶液中，加入3ml、4M之HCl/EtOAc ，在室溫下進行攪拌2小時。使反應液在減壓下予以濃縮 ，製得4- ( 2-羥基丙基）哌啶鹽酸鹽。在該4- ( 2-羥基丙 基）哌啶鹽酸鹽及l55mg吲哚-2-羧酸的5ml DMF溶液中 ，加入0.15ml之三乙胺、190mg之1-乙基- 3-(二甲基胺 基丙基）羰二醯亞胺鹽酸鹽及130mg之1-羥基苯并三唑 ，在室溫下進行攪拌1日。在反應液中加入0.5M鹽酸水 ，以醋酸乙酯萃取。使有機層以0.5M氫氧化鈉水溶液及 飽和氯化鈉水溶液洗淨，且以無水硫酸鈉進行乾燥後，在 減壓下予以濃縮。使殘渣以二氧化矽凝膠柱色層分析法[ 氯仿：甲醇=1 : 0- 1 0 : 1 ]精製，使用二異丙醚予以固化， 製得49mg白色固體之1-[1-(1H-吲哚-2-異羰基）哌啶-4-基]丙烷-2-醇。 實施例3 1 在500ml之吲哚-2-羧酸及530mg之哌啶-3-基醋酸乙 -43- 200924765 酯的8ml之DMF溶液中，力卩入610mg之1-乙基- 3-(二甲 基胺基丙基）羰二醯亞胺鹽酸鹽及43 0mg之1-羥基苯并 三唑，在室溫下進行攪拌2小時。在反應液中加入〇 · 5 Μ 鹽酸水，以醋酸乙酯萃取。使有機層以0.5Μ氫氧化鈉水 溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，且以無水硫酸鈉進行乾燥 後，在減壓下予以濃縮，製得519mg之[1- ( 1Η-吲哚-2-基 羰基）哌啶-3-基]醋酸乙酯。在該39 2mg之[1- ( 1H-吲哚-2-基羰基）哌啶-3-基]醋酸乙酯的7ml之THF溶液中，加 入3 Omg之氫化硼鋰，在室溫下進行攪拌1日。在反應液 中加入水，以醋酸乙酯萃取。使有機層以飽和氯化鈉水溶 液洗淨，且以無水硫酸鈉進行乾燥後，在減壓下予以濃縮 。使所得的殘渣以二氧化矽凝膠柱色層分析法[氯仿：甲 醇=1 : 0-2 : 1]精製，自二異丙醚予以結晶化，製得92mg 白色固體之2-[1-(1Η-吲哚-2-基-異羰基）哌啶-3-基]乙醇 ❹ 實施例3 2 在4.1mg之4 -哌Π定乙醇、5.3mg之5 -氟-1Η-Π引哄-2-殘 酸、及4.0mg之1-羥基苯并三唑的〇.6ml之DMF溶液中 ，在室溫下加入 l〇〇mg 之 PS-羧二醯亞胺（PS-Carbodiimide :亞魯谷羅頓（譯音）技術公司），進行終 夜攪拌。在反應液中、在室溫下加入50mg之MP -碳酸酯 (MP-Carbonate:亞魯谷羅頓技術公司）及50mg之PS-異氯酸醋[PS-Isocyanate .亞魯合羅頓技術公司]進行擾伴 -44- 200924765 2小時’過攄不溶物。使濾液在減壓下予以濃縮，製得 8.8mg之2-{1-[(5_氟_111-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}乙 醇。 此處，爲進行求取RT時所進行的HPLC之條件如下所述 〇 柱：Wakosil-II 5C18AR (註冊商標）（粒徑：5μιη、內徑 :2.0mm、長度：30mm) 〇 [表3] time (min) A sol (%) B sol (%) 0-4 9 0 — 0 10—100 4-4.5 0 10 0 移動相：Asol5mM三氟醋酸水溶液、Bsol甲醇 _ 流速：1.2ml/min ❹ 檢測波長：254nm 柱溫度：3 5.0 °C 注入量：5 μ 1 與上述記載之實施例的方法相同地，製造下述表中所 不之實施例48爲止的化合物。各實施例化合物之製造法 及構造如表4,5，8及9所示，物理化學性數據如表6,7及 1 0所示。 此外’表11中係表示本發明另一化合物之構造。換 -45- 200924765 言之，藉由使用上述製造法或實施例記載的方法及該業 熟知的方法、或此等之變法，可容易予以合成。

-46 - 200924765 [表5]

Ex Syn (Ex) Str | Ex Syn (Ex) Str 17 H Ϊ 1 Me h s 19 1 Me、Me 20 1 o2n 21 1 22 1 Me. 23 1 24 24 Me. .25 25 MeO、 26 26 "^vcpc h O 27 27 HjN 28 28 ^v〇^: 29 29 Q 3。 30 ^ν〇ΊΓ 31 31 ^ϊγΝ〇^〇Η -47- 200924765 [表6]

Ex Data ] NMR-DMSOd6 (400 MHz): 1.09-1.21 (8H, m), 1.33 (2H, d, J=5.6Hz), 1.75-1.89 (3H, m), 3.03 (2H, m), 4.12 (1H, s), 4.34 (2H, m), 6.71 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.65 (1H, m), 11.74 (1H, s); FAB+: 335; mp: 178-180 °C 2 FAB+: 335 3 FAB+:319 4 FAB+:319 5 FAB七 379 6 FAB+: 353 7 FAB+: 369 8 FAB+: 369 9 NMR-DMSOd6 (400 MHz): 1.11-1.21 (8H, m), 1.34 (2H, d, J=5.6Hz), J.76-1.88 (3H, m), 3.03 (2H, m), 4.12 (1H, s), 4.37 (2H, m), 6.72 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.40 (lH,m), 7.59(IH, m), 11.51 (1H, s); FAB+:301;mp: 153-163 °C 10 FAB+: 331 11 FAB+:331 12 FAB+: 385 13 FAB+: 407 14 FAB+: 287 15 NMR-DMSOd6 (400 MHz): 1.08-1.21 (8H, m), 1.33 (2H, d, J=5.2Hz)s 1.72-1.87 (3H, m), 2.82-3.17 (2H, m), 4.11 (1H, s), 4.36 (2H, d, J=13,2Hz), 6.53 (1H, m), 6.70 (1H? m), 6.87 (1H, m), 7.20 (1H, m), 8.76 (1H, s), 11.20 (1H, s); FAB+: 317; mp: 212-219 °C 16 FAB+: 345 17 NMR-DMSOd6 (400 MHz): 1.05-1.18 (8H, m), 1.33 (2H, d, J=5.2Hz), 1.7I-I.84 (3HS m)f 2.21 (3H, s), 2.38 (3H9 s), 2.97 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.10 (1H, s), 6.97 (1H, m)5 7.20 (1H, m), 7.30 (1H, m), 11.01(1H, s); FAB+: 329; mp: 166-168 °C ]8 FAB+:315 ^ 19 FAB+: 357 20 NMR-DMSOd6 (400 MHz): 1.11-1.23 (8H, m), 1.33 (2H, d, J=5.2Hz)s 1.77-1.90 (3H, m), 2.77-3.28 (2H, m), 4.12 (1H, s), 4.34 (2H, m), 7.03 (1H, m), 7.56 (1H, tn), 8.07 (1H, m), 8.64 (1H, m), 12.28 (1H, s); FAB+: 346; mp: 223-225 °C -48- 200924765

❹

Ex Data 21 El: 272 22 NMR-DMSOd6 (400 MHz): 1.1 M.19 (2H, m)5 1.38-1.43 (2H, m), 1.73-1.76 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.98 (2H, s), 3.45-3.49 (2H? m), 4.37-4.44 (3H, m)? 6.63 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.29 (lH，m)，7.36 (lH，s)，Π .38 (lH，s); El: 286; mp: 163-165 0C 23 FAB+: 273 24 NMR-DMSOd6 (400 MHz): 1.08-1.2] (8H, m), 1.33 (2H, d, J=5.6Hz), 1.75-1.88 (3H, m), 2.36 (3H, s), 3.01 (2H, m), 4.11 (IH, s), 4.37 (2H, m), 6.62 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.29(lH，m)，7.36(lH，m), 11.37(】H，s);FAB+:315;mp: 149-150oC 25 NMR-DMSOd6: I.1M.21 (8H, m), 1.33 (2H, d5 J=5.2Hz), 1.75-1.88 (3H, m), 3.01 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.11 (1H, s)s 4.36 (2H, m), 6.63 (1H, m), 6.82 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.29(1H, m), 11.36(1H, s); FAB+: 331; mp: 149-151 °C 26 FAB+: 333 27 FAB+: 316 28 FAB七 358 29 FAB七 366 30 NMR-DMSOd6 (400 MHz): 1.02-1.24 (6H, m), 1.34 (1H, m), 1.69-1.83 (3H, m), 2.81-3.18 (2H, m), 3.72 (1H, m), 4.36 (1H, d, J=4.8Hz), 4.42 (2H, m), 6.73 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.59 (1H, m), 11.52 (1H, s); FAB+: 287; mp: 163-167 〇C 31 FAB+: 273 -49- 200924765 [表8]

Ex Syn (Ex) Str Ex Syn (Ex) Str 32 32 0 33 32 0 34 32 0 Μβ0-^^^Ο^-〇Η 35 32 0 <T\ W^o-kQ-nh 36 32 37 32 Mev_^^NCx^0H 38 32 39 32 F 40 32 <^^nCl^〇h Cl 41 32 <^ν^Ο^〇η MeO厂 -50- 200924765 [表9]

Ex Syn (Ex) Str Ex Syn (Ex) Str 42 32 F 43 32 F 44 32 45 32 dMe ' x M P-^nh U^〇h 46 32 Me〇_^!^NC^OH Me-0 47 32 0 Me^S X 48 32 ‘。 ❹ -51 - 200924765 [表 ι〇]

Ex Data 32 RT:2.I6 ESI+: 291 33 RT: 2.47 ESI+: 307 34 RT: 1.94 ESI+: 303 35 RT: 2.73 ESI+: 379 36 RT: 1.21 ESI+: 289 37 RT: 2.56 ESI+: 301 38 RT:2.01 ESI+:318 39 RT:2.18 ESI+: 291 40 RT: 2.45 ESI+: 307 41 RT: 2.06 ESI+: 303 42 RT: 2.29 ESI+: 309 43 RT: 2.27 ESI+: 309 44 RT: 1.69 ESI+:317 45 RT: 1.80 ESI+: 333 46 RT:丨.74 ES丨+: 333 47 RT: 1.30 ESI+: 348 48 RT: 2.48 ESI+: 409

❹ -52- 200924765

-53- 200924765 [產業上之利用價値] 本發明具有醫藥之有效成份的化合物，由於具有 17pHSDtyPe5之選擇性阻礙作用、與以其爲基準之良好的 藥理作用，故本發明之醫藥組成物，可使用於有關 17PHSDtype5之病症，特別是作爲攝護腺癌、攝護腺腫大 、暗瘡、脂漏症、多毛症、禿頭症、脫毛症、性早熟症、 副腎肥大、多囊胞性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜 症或平滑肌腫等之治療及/或預防劑。

-54-

Claims (1)

1. 200924765 十、申請專利範圍 1.—種式（I)之化合物或其鹽， [化9]

   /OR3 [式中， R1、R2、及R3係爲相同或互不相同的Η或低級烷基； R4、R5、R6、R7、及R8係爲相同或互不相同的Η、低极 烷基、鹵素原子、鹵化低級烷基、硝基、亦可被-X·取代 的環烷基、亦可被-X-取代的芳基、亦可被-X-取代的雜環 基、-X-CO-OR0、-X-CONRWR11、-X-CN、-X-OR0、 G SR() ’ _x_s(〇)-低級烷基、-x-s(〇)2-低級烷基、 nr1〇r11 ' -X-NR0C(O)R丨0 、 -X-NR0C(O)OR10 、 _χ_ NRGqCONRMr11、·X-nrOwo^rIO、-X_〇-鹵化低級烷基 、亦可被-X-O-X-取代的環烷基、亦可被-X-O-X-取代的芳 基、亦可被-Χ-0-Χ取代的雜環基、或-χ_0-低級亞烷基-OR0; 或R6與R7形成一體之-〇_低級亞烷基 可爲相同或互不相同的Η或低級烷基； R1()及R11可爲相同或互不相同的Η、低級烷基、鹵化低 -55- 200924765 級烷基、-X-環烷基、-X-芳基、或-X-雜環基； 或形成R1()及R11與此等鍵結的N同時可被取代的飽和雜 環基； X係爲相同或互不相同的鍵結或低級亞烷基]。 2.—種式（la)之化合物或其鹽， [化 10]

   [式中，各記號之意義與申請專利範圍第1項相同]。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中R1及 R3 爲 Η。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中R4、 R5、R7、及R8係爲相同或互不相同的Η、低級烷基、鹵 素原子、或-〇-低級烷基’ R6係爲Η、低級烷基、鹵素原 子、鹵化低級烷基、硝基、環烷基、ΟΗ、或-0-低級烷基 〇 5. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中R1及 R2爲低級烷基，以及R3爲Η。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中R4、 R5、R7、及R8係爲相同或互不相同的Η、低級烷基、鹵 素原子、或-〇 -低級院基。 -56- 200924765 7. 如申請專利範圍第5或6項之化合物或其鹽’其中 R6係爲Η、低級烷基、鹵素原子、鹵化低級烷基、硝基、 環烷基、ΟΗ、或-0-低級烷基。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽’其中R6係 爲低級烷基、鹵素原子、或-〇-低級烷基。 9. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽’其係選自 下述之群， 0 1-[1-(1Η-吲哚-2-基羰基）哌啶-4-基]-2-甲基丙烷-2-醇； 2 -甲基-1-{1-[(4 -甲基-1Η-卩引哄-2-基）鑛基]峨D疋-4-基}丙 烷-2-醇； 2-甲基-1-{1-[(5-甲基·1Η-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}丙 烷-2 -醇； 1-{1-[(3,5-二甲基-1Η-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基 丙烷-2-醇； 1-{1-[(5-第 3-丁基-1Η-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基 0 丙烷-2-醇； 1-{1-[(4-氟-1Η-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷- 2- 醇； 1-{1-[(5-氟-1Η-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷- 2-醇； 1-{1-[(4-氯- lH-D引哄-2-基）鑛基]峨Π定-4-基}-2-甲基丙院-2_ 醇； 1-{1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-2-醇； -57- 200924765 1-{1-[(5-溴-1H-吲哚-2_基）羰基]哌啶-4_基}·2-甲基丙烷-2_ 醇； 1- {1-[(7-氯-5-氟-1H_吲哚基）羰基]哌啶_4_基}_2_甲基丙 烷-2-醇； 2- {4-[(2-經基-2-甲基丙基）哌啶-^基]羰基}_1Η·吲哚-5_醇； 1-{1-[(4-甲氧基-1Η-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙 烷-2-醇； 0 1-{1-[(5-甲氧基-1Η-吲哚-2-基）羰基]哌啶-4-基}-2-甲基丙 烷-2-醇； 1- {1-[(6 -甲氧基-1Η -吲哚-2 -基）羰基]哌啶-4-基}-2 -甲基丙 烷-2-醇； 2- 甲基-1-(1-{[(5-三氟化甲氧基）-1Η-吲哚-2-基]羰基}哌 陡-4-基）丙院_2·醇；以及 2 -甲基-1 - { 1 - [( 5 -硝基-1 Η -吲哚-2 -基）羰基]哌啶-4 -基}丙 烷-2-醇。 0 10.—種含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽 、及製藥上容許的賦形劑之醫藥組成物。 11. —種含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽 、與17pHSDtype5有關的疾病之預防用或治療用醫藥組成 物。 12. —種含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽 的攝護腺癌、攝護腺腫大、暗瘡、脂漏症、多毛症、禿頭 症、脫毛症、性早熟症、副腎肥大、多囊胞性卵巢症候群 、乳癌、子宮內膜症、肺癌或平滑肌腫之預防用或治療用 -58- 200924765 醫藥組成物。 13. —種爲製造與17pHSDtype5有關之疾病的預防或 治療用醫藥組成物時使用如申請專利範圍第1項之化合物 或其鹽。 14. 一種爲製造攝護腺癌、攝護腺腫大、暗瘡、脂漏 症、多毛症、禿頭症、脫毛症、性早熟症、副腎肥大、多 囊胞性卵巢症候群、乳癌、子宮內膜症、肺癌或平滑肌腫 φ 之預防用或治療用醫藥組成物時使用如申請專利範圍第1 項之化合物或其鹽。 15·—種爲預防或治療與 i7pHSDtype5有關聯的疾病 時使用如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。 16.—種爲預防或治療攝護腺癌、攝護腺腫大、暗瘡 、脂漏症、多毛症、禿頭症、脫毛症、性早熟症、副腎肥 大、多囊胞性卵巢症候群、乳癌、子宮內膜症、肺癌或平 滑肌腫時使用如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。 〇 17.—種預防或治療有關17pHSDtype5之疾病的方法 ’其特徵爲將有效量的如申請專利範圍第1項之化合物或 其鹽投與予患者所成。 18. ~種預防或治療攝護腺癌、攝護腺腫大、暗瘡、 脂漏症、多毛症、禿頭症、脫毛症、性早熟症、副腎肥大 、多囊胞性卵巢症候群、乳癌、子宮內膜症、肺癌或平滑 肌腫之方法，其特徵爲將有效量的如申請專利範圍第1項 之化合物或其鹽給予患者所成。 19. 一種含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽 -59- 200924765 的17pHSDtype5之阻礙劑。 20_ —種生產有關i7pHSDtype5之疾病的預防或治療 用醫藥組成物之方法，其特徵爲含有使如申請專利範圍第 1項之化合物或其鹽、及製藥學上所容許的載體、溶劑、 或賦形劑混合的步驟。 21. —種生產有關攝護腺癌、攝護腺腫大、暗瘡 '脂 漏症、多毛症、禿頭症、脫毛症、性早熟症、副腎肥大、 ❹ 多囊胞性卵巢症候群、乳癌、子宮內膜症、肺癌或平滑肌 腫之預防用或治療用醫藥組成物的方法，其特徵爲含有使 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、及製藥學上所容 許的載體、溶劑、或賦形劑混合的步驟。 22· —種商業用套裝，其特徵爲包含如申請專利範圍 第1項之化合物或其鹽的醫藥組成物、及如申請專利範圍 第1項之化合物或其鹽’其主要爲治療及/或預防攝護腺 癌、攝護腺腫大、暗瘡、脂漏症、多毛症、充頭症、脫毛 〇 症、性早熟症、副腎肥大、多囊胞性卵巢症候群、乳癌、 子宮內膜症、肺癌或平滑肌腫時所使用或被使用之內容記 載。 -60- 200924765 七、指定代表圖 (一） 、本案指定代表囷為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：