CN102292083A - 包括7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物的糖原合酶激酶-3β抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包括7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物的GSK-3β抑制剂。例如，所述抑制剂具有下述通式(I)。
Description
优先权
本申请要求2008年11月20日提交的美国临时专利申请61/116,543的优先权，将其全部内容引入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及用于抑制糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)活性的化合物、其制备方法以及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
背景技术
糖原合酶激酶-3(GSK3)为脯氨酸定向的丝氨酸-苏氨酸激酶，其最初被鉴定为通过磷酸化使糖原合酶失活的蛋白质。已经识别了两种同工型(isoform)，α(GSK3α)和β(GSK3β)，它们显示了相互高度氨基酸同源性。先前研究已经报道了GSK3β牵涉在能量代谢、神经细胞发育和体图式形成(body patternformation)中(NPL 1)。
神经变性自然病变(naturopathy)包括阿尔茨海默病，其特征在于微管相关蛋白τ在脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点的异常高度磷酸化(NPL2)。GSK3β已经被鉴定为在疾病相关位点介导异常τ磷酸化的主要候选物(NPLs 3-6)。因此，GSK3β为在神经变性τ病变(包括阿尔茨海默病)的治疗性介入的有前景的靶标。
碳酸锂、枸椽酸锂和氯化锂一般用于治疗各种病症，如躁狂症、抑郁和偏头痛，且也用作“增效”剂以增强用于单相抑郁的其它标准药物的益处。锂为GSK3β抑制剂，且因此GSK3β抑制剂为治疗各种所述病症的有前景的靶标。
已经报道了在肥胖的糖尿病小鼠中的GSK3活性约为对照的两倍(NPL7)，且GSK3在2型糖尿病患者中的活性和表达相对地显著高于在正常人中的活性和表达(NPL 8)。因此，GSK3抑制剂用于通过减弱葡萄糖合酶的活性来治疗2型糖尿病。
总的来说，GSK3β抑制剂可用于广谱的疾病，诸如阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病，且极其需要开发这样的抑制剂以治疗和/或预防GSK3β依赖性疾病。
本发明的发明人致力于开发GSK-3β的有效抑制剂且已经发现苯并咪唑衍生物可选择性抑制GSK3β的活性。
引用列表
非专利文献
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发明内容
因此，本发明的目的为提供具有对GSK-3β的高抑制活性的GSK3β抑制剂。
本发明的另一个目的为提供包含所述化合物、其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体的药物组合物以用于治疗有此需要的患者的GSK-3β依赖性疾病。
根据本发明的一个方面，本发明提供了式(I)的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体：
其中
X为苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基、环戊基、苯基C1-C6烷基、噻吩-2-基C1-C6烷基、呋喃-2-基C1-C6烷基、环丙基C1-C6烷基或环戊基C1-C6烷基；
所述苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基、环戊基、苯基C1-C6烷基、噻吩-2-基C1-C6烷基、呋喃-2-基C1-C6烷基、环丙基C1-C6烷基或环戊基C1-C6烷基任选被1-3个各自独立选自基团A的取代基取代；
L为-NH-或单键；
M选自C3-C8环烷基或3-8元饱和杂环基；
所述C3-C8环烷基和3-8元饱和杂环基任选被1-3个各自独立选自基团A的取代基取代；
其中基团A包括羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、酰氨基、卤素、氨磺酰基、三氟甲基、对甲苯磺酰基氨基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磷酰基、羰基、羧基和3-8元饱和杂环基；且
a为0-5的整数。
具体实施方案
定义
在本发明中，″GSK-3β依赖性疾病″为这样的疾病，其中抑制GSK-3β活性与治疗效果相关。所述疾病包括例如，阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病。本领域技术人员应该理解的是所述疾病不包括癌症，诸如乳腺癌、膀胱癌和小细胞肺癌。因此，在一些实施方案中，所要求的治疗或预防GSK-3β依赖性疾病的方法不包括也患有癌症的患者，诸如乳腺癌、膀胱癌或小细胞肺癌。因此，在一些实施方案中，术语″有此需要的患者″是指患有GSK-3β依赖性疾病的患者，条件是该患者不同时患有癌症，诸如乳腺癌、膀胱癌或小细胞肺癌。
在本发明中，“烷基”是指不含有任何杂原子或不饱和碳-碳键的直链或支链烃基。“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基。
“C1-C6烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基和2，3-二甲基-2-丁基。
在本发明中，″苯基C1-C6烷基、噻吩-2-基C1-C6烷基、呋喃-2-基C1-C6烷基、环丙基C1-C6烷基或环戊基C1-C6烷基″是指与苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基或环戊基连接的C1-C6烷基。在一个实施方案中，苯基C1-C6烷基、噻吩-2-基C1-C6烷基、呋喃-2-基C1-C6烷基、环丙基C1-C6烷基或环戊基C1-C6烷基任选被上面提及的1-3个各自独立选自基团A的取代基取代。所述取代基可出现在苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基或环戊基部分或所述基团的C1-C6烷基部分，或可出现在所述基团的两种部分中。
″苯基C1-C6烷基、噻吩-2-基C1-C6烷基、呋喃-2-基C1-C6烷基、环丙基C1-C6烷基或环戊基C1-C6烷基″的实例包括但不限于苯基甲基、苯基乙基、苯基-1-丙基、苯基-2-丙基、苯基-正丁基、苯基-仲丁基、苯基-叔丁基、苯基-2-乙基丁基、噻吩-2-基甲基、噻吩-2-基乙基、噻吩-2-基-1-丙基、噻吩-2-基-2-丙基、噻吩-2-基-正丁基、噻吩-2-基-仲丁基、噻吩-2-基-叔丁基、噻吩-2-基-2-乙基丁基、呋喃-2-基甲基、呋喃-2-基乙基、呋喃-2-基-1-丙基、呋喃-2-基-2-丙基、呋喃-2-基-正丁基、呋喃-2-基-仲丁基、呋喃-2-基-叔丁基、呋喃-2-基-2-乙基丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基-1-丙基、环丙基-2-丙基、环丙基-正丁基、环丙基-仲丁基、环丙基-叔丁基、环丙基-2-乙基丁基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基-1-丙基、环戊基-2-丙基、环戊基-正丁基、环戊基-仲丁基、环戊基-叔丁基和环戊基-2-乙基丁基。
在本发明中，“烯基”是指含有一个不饱和碳-碳键且不含有任何杂原子的直链或支链烃基。“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基。
″C2-C6烯基″的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-3-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、丁-2-烯1-基、丁-2-烯2-基、戊-1-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-1-烯-4-基、戊-1-烯-5-基、戊-2-烯-1-基、戊-2-烯-2-基、戊-2-烯-3-基、戊-2-烯-4-基、戊-2-烯-5-基、2-甲基-丁-1-烯-1-基、2-甲基-丁-1-烯-2-基、2-甲基-丁-1-烯-3-基、2-甲基-丁-1-烯-4-基、2-甲基-丁-2-烯1-基、2-甲基-丁-2-烯3-基、2-甲基-丁-2-烯4-基、3-甲基-丁-1-烯-1-基、3-甲基-丁-1-烯-2-基、3-甲基-丁-1-烯-3-基、3-甲基-丁-1-烯-4-基、2，2-二甲基-丙-1-烯-1-基、2，2-二甲基-丙-1-烯-2-基、己-1-烯-1-基、己-1-烯-2-基、己-1-烯-3-基、己-1-烯-4-基、己-1-烯-5-基、己-1-烯-6-基、己-2-烯-1-基、己-2-烯-2-基、己-2-烯-3-基、己-2-烯-4-基、己-2-烯-5-基、己-2-烯-6-基、己-3-烯-1-基、己-3-烯-2-基、己-3-烯-3-基、2-甲基-戊-1-烯-1-基、2-甲基-戊-1-烯-3-基、2-甲基-戊-1-烯-4-基、2-甲基-戊-1-烯-5-基、2-甲基-戊-2-烯-1-基、2-甲基-戊-2-烯-3-基、2-甲基-戊-2-烯-4-基、2-甲基-戊-2-烯-5-基、3-甲基-戊-1-烯-1-基、3-甲基-戊-1-烯-2-基、3-甲基-戊-1-烯-3-基、3-甲基-戊-1-烯-4-基、3-甲基-戊-1-烯-5-基、3-甲基-戊-2-烯-1-基、3-甲基-戊-2-烯-2-基、3-甲基-戊-2-烯-4-基、3-甲基-戊-2-烯-5-基、4-甲基-戊-1-烯-1-基、4-甲基-戊-1-烯-2-基、4-甲基-戊-1-烯-3-基、4-甲基-戊-1-烯-4-基、4-甲基-戊-1-烯-5-基、4-甲基-戊-2-烯-1-基、4-甲基-戊-2-烯-2-基、4-甲基-戊-2-烯-3-基、4-甲基-戊-2-烯-4-基、4-甲基-戊-2-烯-5-基、2，3-二甲基-丁-1-烯-1-基、2，3-二甲基-丁-1-烯-3-基、2，3-二甲基-丁-1-烯-4-基、2，3-二甲基-丁-2-烯1-基、3，3-二甲基-丁-1-烯-1-基、3，3-二甲基-丁-1-烯-2-基、3，3-二甲基-丁-1-烯-4-基、2-乙基-丁-1-烯-1-基、2-乙基-丁-1-烯-3-基、2-乙基-丁-1-烯-4-基、3-乙基-丁-1-烯-1-基、3-乙基-丁-1-烯-2-基、3-乙基-丁-1-烯-3-基、3-乙基-丁-1-烯-4-基、2-乙基-丁-2-烯1-基、2-乙基-丁-2-烯3-基和2-乙基-丁-2-烯4-基。
在本发明中，“炔基”是指含有一个不饱和碳-碳键且不含有任何杂原子的直链或支链烃基。“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基。
″C2-C6炔基″的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-甲基-丙-1-炔-1-基、2-甲基-丙-1-炔-3-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-2-基、丁-1-炔-3-基、丁-2-炔-1-基、丁-2-炔-2-基、戊-1-炔-1-基、戊-1-炔-2-基、戊-1-炔-3-基、戊-1-炔-4-基、戊-1-炔-5-基、戊-2-炔-1-基、戊-2-炔-2-基、戊-2-炔-3-基、戊-2-炔-4-基、戊-2-炔-5-基、2-甲基-丁-1-炔-1-基、2-甲基-丁-1-炔-2-基、2-甲基-丁-1-炔-3-基、2-甲基-丁-1-炔-4-基、2-甲基-丁-2-炔-1-基、2-甲基-丁-2-炔-3-基、2-甲基-丁-2-炔-4-基、3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-甲基-丁-1-炔-2-基、3-甲基-丁-1-炔-3-基、3-甲基-丁-1-炔-4-基、2，2-二甲基-丙-1-炔-1-基、2，2-二甲基-丙-1-炔-2-基、己-1-炔-1-基、己-1-炔-2-基、己-1-炔-3-基、己-1-炔-4-基、己-1-炔-5-基、己-1-炔-6-基、己-2-炔-1-基、己-2-炔-2-基、己-2-炔-3-基、己-2-炔-4-基、己-2-炔-5-基、己-2-炔-6-基、己-3-炔-1-基、己-3-炔-2-基、己-3-炔-3-基、2-甲基-戊-1-炔-1-基、2-甲基-戊-1-炔-3-基、2-甲基-戊-1-炔-4-基、2-甲基-戊-1-炔-5-基、2-甲基-戊-2-炔-1-基、2-甲基-戊-2-炔-3-基、2-甲基-戊-2-炔-4-基、2-甲基-戊-2-炔-5-基、3-甲基-戊-1-炔-1-基、3-甲基-戊-1-炔-2-基、3-甲基-戊-1-炔-3-基、3-甲基-戊-1-炔-4-基、3-甲基-戊-1-炔-5-基、3-甲基-戊-2-炔-1-基、3-甲基-戊-2-炔-2-基、3-甲基-戊-2-炔-4-基、3-甲基-戊-2-炔-5-基、4-甲基-戊-1-炔-1-基、4-甲基-戊-1-炔-2-基、4-甲基-戊-1-炔-3-基、4-甲基-戊-1-炔-4-基、4-甲基-戊-1-炔-5-基、4-甲基-戊-2-炔-1-基、4-甲基-戊-2-炔-2-基、4-甲基-戊-2-炔-3-基、4-甲基-戊-2-炔-4-基、4-甲基-戊-2-炔-5-基、2，3-二甲基-丁-1-炔-1-基、2，3-二甲基-丁-1-炔-3-基、2，3-二甲基-丁-1-炔-4-基、2，3-二甲基-丁-2-炔-1-基、3，3-二甲基-丁-1-炔-1-基、3，3-二甲基-丁-1-炔-2-基、3，3-二甲基-丁-1-炔-4-基、2-乙基-丁-1-炔-1-基、2-乙基-丁-1-炔-3-基、2-乙基-丁-1-炔-4-基、3-乙基-丁-1-炔-1-基、3-乙基-丁-1-炔-2-基、3-乙基-丁-1-炔-3-基、3-乙基-丁-1-炔-4-基、2-乙基-丁-2-炔-1-基、2-乙基-丁-2-炔-3-基和2-乙基-丁-2-炔-4-基。
在本发明中，“烷氧基”是指由-OR表示的基团，其中R为烷基。
″C1-C6烷氧基″是指具有1-6个碳原子的烷氧基。“C1-C4烷氧基”是指具有1-4个碳原子的烷氧基。
“C1-C6烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙基氧基、2-丙基氧基、2-甲基-1-丙基氧基、2-甲基-2-丙基氧基、1-丁基氧基和2-丁基氧基。
在本发明中，“C1-C6烷基羰基”是指与C1-C6烷基连接的羰基。“C1-C4烷基羰基”是指与C1-C4烷基连接的羰基。
“C1-C6烷基羰基”的实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、1-丙基羰基、2-丙基羰基、正丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基和2-乙基丁基羰基。
在本发明中，″环烷基″是指饱和烃环系统。″C3-C8环烷基″是指3-8元环烷基。
″C3-C8环烷基″的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明中，“氨基”是指由-NH2表示的基团，其中氢任选被取代基取代。
在本发明中，″C1-C6烷基氨基″是指与C1-C6烷基连接的氨基。
″C1-C6烷基氨基″的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、1-丙基羰基氨基、2-丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基和2-乙基丁基氨基。
在本发明中，“C1-C6烷基羰基氨基”是指与C1-C6烷基羰基连接的氨基。“C1-C4烷基羰基氨基”是指与C1-C4烷基羰基连接的氨基。
“C1-C6烷基羰基氨基”的实例包括但不限于甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、1-丙基羰基氨基、2-丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基和2-乙基丁基羰基氨基。
在本发明中，″C3-C8环烷基氨基″是指与C3-C8环烷基连接的氨基。
″C3-C8环烷基氨基″的实例包括但不限于环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基和环辛基氨基。
在本发明中，“磺酰基”为由-SO2-表示的基团。
在本发明中，“C1-C6烷基磺酰基”是指与C1-C6烷基连接的磺酰基。“C1-C4烷基磺酰基”是指与C1-C4烷基连接的磺酰基。
“C1-C6烷基磺酰基”的实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、1-丙基磺酰基、2-丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基和2-乙基丁基磺酰基。
在本发明中，“C1-C6烷基磺酰基氨基”是指与“C1-C6烷基磺酰基”连接的氨基。“C1-C4烷基磺酰基氨基”是指与“C1-C4烷基磺酰基”连接的氨基。
“C1-C6烷基磺酰基氨基”的实例包括但不限于甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、1-丙基磺酰基氨基、2-丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基和2-乙基丁基磺酰基氨基。
在本发明中，“饱和杂环基”是指在环系中具有一个或多个杂原子的饱和杂环基。“3-8元饱和杂环基”是指其中环由3-8个原子构成的饱和杂环基。
″3-8元饱和杂环基″的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基和吗啉基。
盐定义为由酸和碱的中和反应形成的产物。盐为由阳离子(正电荷离子)和阴离子(负电荷离子)组成的离子化合物，因此该产物为电荷上中性的。这些组成离子可为无机的，以及可为有机的。
水合物为在无机化学和有机化学中使用的术语，其表示物质含有水。溶剂化物是指经溶剂分子缔合的溶液形式的分子。异构体为具有相同分子式而具有不同结构式的化合物。更具体地，异构体包括化合物的几何异构体、旋光异构体、立体异构体、互变异构体以及它们的混合物。
本发明提供式(I)表示的化合物：
其中
X为苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基、环戊基、苯基C1-C6烷基、噻吩-2-基C1-C6烷基、呋喃-2-基C1-C6烷基、环丙基C1-C6烷基或环戊基C1-C6烷基；
所述苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基、环戊基、苯基C1-C6烷基、噻吩-2-基C1-C6烷基、呋喃-2-基C1-C6烷基、环丙基C1-C6烷基或环戊基C1-C6烷基任选被1-3个各自独立选自基团A的取代基取代；
L为-NH-或单键；
M选自C3-C8环烷基或3-8元饱和杂环基；
所述C3-C8环烷基和3-8元饱和杂环基任选被1-3个各自独立选自基团A的取代基取代；
其中基团包括羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、酰氨基、卤素、氨磺酰基、三氟甲基、对甲苯磺酰基氨基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磷酰基、羰基、羧基和3-8元饱和杂环基；且
a为0-5的整数。
优选的化合物包括选自下述的那些：下表1中所列的实施例5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60和72；以及前述化合物的药用盐、前药、水合物和溶剂化物。
[表1]
本发明的式(I)的化合物可为衍生自无机酸或有机酸的药用盐形式，且衍生自无机酸或有机酸的药用盐的代表性实例包括通过加入无机酸或有机酸得到的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸或磺酸，所述有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、甲酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，且不将其范围限制为式(I)的化合物。这些酸可通过常规方法制备，且本身不是可药用的其它酸包括草酸可用于碱的制备中。
可替换地，本发明的式(I)的化合物也可为衍生自无机碱或有机碱的药用盐的形式，其包括通过加入无机碱或有机碱得到的盐。例如，碱金属氢氧化物包括氢氧化钠或氢氧化钾，或碱土金属氢氧化物包括氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝或氢氧化铵，所述氢氧化物可用于制备化合物的无机盐。此外，也可使用有机碱(包括三乙胺或二异丙基乙胺)制备化合物的有机盐。
本发明的优选式(I-II)和(I-III)的化合物可如在方案(I)中制备。
方案(I)
其中，p-TSA为对甲苯磺酸，HATU为2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，DIPEA为N，N-二异丙基乙胺，EDC为1-[3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，HOBt为1-羟基苯并三唑且X、a和M具有如前定义的相同含义。
将苯胺A与必要的腈在对甲苯磺酸的存在下反应，得到脒B。将脒B用次氯酸钠氯化并使用碳酸氢钠环化，形成苯并咪唑C。将中间体C用氢氧化钠皂化，得到甲氧基酸D，将其与各种胺在HATU的存在下反应，得到酰胺F。将酰胺F用三溴化硼处理得到式(I)的化合物。将中间体C用三溴化硼处理得到羟基酸E，将其与各种胺使用EDC和HOBt反应，得到式(I)的化合物。
方案(II)
将化合物T与必要的胺在铜和碘化亚铜的存在下反应，接着脱保护，得到化合物U(方案II)。
本发明式(I)的化合物的盐、水合物、溶剂化物和异构体可使用任意的已知方法制备。因此本发明的式(I)的化合物、盐、水合物、溶剂化物或异构体可通过抑制GSK3β活性来治疗GSK3β依赖性疾病诸如阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病，本发明化合物具有通常为在0.0001至100，例如0.001至50，优选为0.001至10，更优选为0.001至5的范围的IC50值(μM)。
因此，本发明包括药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的式(I)的化合物、其盐、水合物、溶剂化物或异构体以及药用载体；因此，本发明的药物组合物表现有对GSKβ依赖性疾病疾病的较强的预防和治疗作用。
药物制剂可根据任意常规方法制备。在制剂的制备中，优选地将活性成分与载体混合或用载体稀释，或包封在载体、囊剂或其它容器中。当载体用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，起到活性成分的媒介物、赋形剂或介质的作用。因此，制剂可为片剂、丸剂、粉剂、囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌注射用溶液剂、无菌包装粉剂等的形式。
适当的载体、赋形剂和稀释剂的实例为乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水和矿物油。制剂可额外地包括填充剂、抗乳化剂、防腐剂等。可将本发明的组合物配制成在通过使用本领域已知的任意方法将它们给予哺乳动物之后提供活性成分的快速、持久或延缓释放。
本发明的药物组合物可经各种途径包括口服、经皮、皮下、静脉内和肌内给药。
除了上述之外，本发明可包括其它药物活性成分，只要它们不抑制本发明化合物的体内功能。例如，组合物可进一步含有通常用于治疗阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛或2型糖尿病的化疗剂。
本申请披露的化合物可用于治疗或预防GSK-3β依赖性疾病包括阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病。例如，本发明提供了用于治疗或预防受试者中GSK-3β依赖性疾病包括阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病的方法，其通过对受试者给予本申请披露的化合物。在一个优选的实施方案中，可对受试者给予药物组合物形式的所述化合物，所述组合物包含本发明的化合物以及药用或生理学可接受载体。本发明的药物组合物可经各种途径包括口服、经皮、皮下、静脉内和肌内给药以治疗受试者的GSK-3β依赖性疾病包括阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病。
在另一个实施方案中，本发明也提供了本发明化合物在制备用于治疗GSK-3β依赖性疾病包括阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病的药物组合物中的用途。例如，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗GSK-3β依赖性疾病包括阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病的药物组合物中的用途。
可替换地，本发明还提供了用于治疗GSK-3β依赖性疾病包括阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病的本发明化合物。
可替换地，本发明还提供了制备用于治疗GSK-3β依赖性疾病包括阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病的药物组合物的方法或操作，其中所述方法或操作包括将药用或生理学可接受载体与作为活性成分的本发明化合物配制的步骤。
在另一个实施方案中，本发明还提供了制备用于治疗GSK-3β依赖性疾病包括阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病的药物组合物的方法或操作，其中所述方法或操作包括将活性成分与药用或生理学可接受载体混合的步骤，其中所述活性成分为本发明化合物。
给药的剂量和方法根据患者的体重、年龄和症状进行改变；然而，本领域的技术人员可选择适当的给药方法。
例如，尽管调节其活性的本发明化合物的剂量取决于症状，当口服给药至正常成人(体重60kg)时，剂量通常为每日约0.1mg至约100mg，优选地每日约1.0mg至约50mg，且更优选地每日约1.0mg至约20mg。
当以注射形式对正常成人(体重60kg)肠胃外给予本发明化合物时，虽然根据患者、靶器官、症状和给药方法存在一些差异，但是可方便地静脉内注射每日约0.01mg至约30mg的剂量，优选地每日约0.1至约20mg，且更优选地每日约0.1至约10mg。在其它动物的情况下，适当的剂量可通过按60kg体重转换来进行常规计算。
实施例
下述实施例意在进一步示例说明本发明而不限制其范围。
实施例1
步骤1：4-甲氧基-3-(噻吩-2-甲脒基)苯甲酸甲酯的合成
将对甲苯磺酸一水合物(42g，110mmol)在120℃加热并且一旦固体完全熔化，将其置于高真空且保持1小时，除去水。将真空释放，加入苯胺(20g，55mmol)和噻吩-2-腈(24g，110mmol)，并将反应混合物在160℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，接着加入饱和NaHCO3水溶液(250mL)和乙酸乙酯(250mL)。分离各层，将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残留物经柱色谱法纯化，得到16g粗制的脒中间体。将粗制的中间体溶于乙酸乙酯(350mL)中，并加入HCl(2.0M的乙醚溶液，55mL，110mmol)。过滤出所得的沉淀物，得到期望的产物(16g，42％的收率)，其为灰白色固体：ESI MS m/z 291[C14H14N3O2S+H]+。
步骤2：7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
向由步骤1得到的产物(16g，49mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，加入5％NaOCl水溶液(75mL，55mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。接着，加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)和甲醇(150mL)，并将所得的反应混合物在60℃加热2天。将反应混合物冷却至室温并浓缩除去甲醇。将反应混合物使用6N HCl酸化至pH 4，并过滤出所得的沉淀物，且干燥得到期望的产物(8g，57％的收率)，其为棕色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，4.16(m，3H)，3.98(m，3H)；ESI MS m/z 289[C14H12N2O3S+H]+。
步骤3：7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
向由步骤2得到的产物(4.2g，14mmol)在乙醇(30mL)和水(15mL)中的溶液中，加入6N NaOH(55mL)，并将反应混合物在90℃加热2小时。将反应混合物冷却并浓缩至干燥。将粗残留物溶于水(30ml)中，并使用6N HCl酸化至pH 4。过滤出所得的沉淀物，并干燥得到期望的产物(2.2g，58％的收率)，其为棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝3.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，3.97(m，3H)；ESI MS m/z 275[C13H10N2O3S+H]+。
步骤4：7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
向由步骤3得到的产物(2.5g，9.1mmol)在二氯乙烷(100mL)中的溶液中，加入BBr3(23g，91mmol)并将反应混合物在90℃加热2天。将反应混合物冷却并倒入至冰上。过滤出所得的固体，得到期望的产物(0.45g，19％的收率)，其为棕色固体。将滤液使用6N HCl酸化至pH 4，并过滤出所得的沉淀物，得到第二批期望的产物(ALB 128328，1.6g，88％的收率)，其为棕色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.93-7.90(m，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)；ESI MS m/z 261[C12H8N2O3S+H]+。
实施例2
步骤1：3-(环丙烷甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的操作，使3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10g，55mmol)与环丙烷甲腈(7.4g，110mmol)反应，得到期望的产物(16g粗品)，其为黑色固体：ESI MS m/z 249[C13H16N2O3+H]+。
步骤2：2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的操作，使3-(环丙烷甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(15g，50mmol)与NaOCl水溶液反应，接着与饱和NaHCO3水溶液反应，得到期望的产物(12g粗品)，其为棕色固体：ESI MS m/z 247[C13H14N2O3+H]+。
步骤3：2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤3中阐述的操作，使2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(2.0g，8.0mmol)与氢氧化钠反应，得到期望的产物(1.7g粗品)，其为黑色固体：ESI MS m/z 233[C12H12N2O3+H]+。
步骤4：2-环丙基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤4中阐述的操作，使2-环丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(1.5g，6.1mmol)与三溴化硼反应，得到期望的产物(1.2g粗品)，其为黑色固体：ESI MS m/z 219[C11H10N2O3+H]+。
实施例3
步骤1：3-(环戊烷甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的操作，使3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g，27mmol)与环戊烷甲腈(5.2g，55mmol)反应，得到期望的产物(7.7g粗品)，其为棕色固体：ESI MS m/z 277[C15H20N2O3+H]+。
步骤2：2-环戊基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的操作，使3-(环戊烷甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(5.6g，18mmol)与NaOCl水溶液反应，接着与饱和NaHCO3水溶液反应，得到期望的产物(4.9g粗品)，其为黑色固体：ESI MS m/z 275[C15H18N2O3+H]+。
步骤3：2-环戊基-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤4中阐述的操作，使2-环戊基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(1.1g，4.0mmol)与三溴化硼反应，得到期望的产物(0.92g粗品)，其为黑色固体：ESI MS m/z 247[C13H14N2O3+H]+。
实施例4
步骤1：3-苯甲脒基-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的操作，使3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g，27mmol)与苄腈(5.7g，55mmol)反应，得到期望的产物(7.8g粗品)，其为黑色固体：ESI MS m/z 285[C16H16N2O3+H]+。
步骤2：7-甲氧基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的操作，使3-苯甲脒基-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.0g，8.0mmol)与NaOCl水溶液反应，接着与饱和NaHCO3水溶液反应，得到期望的产物(1.7g粗品)，其为灰白色固体：ESI MS m/z 283[C16H14N2O3+H]+。
步骤3：7-羟基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤4中阐述的操作，使7-甲氧基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(4.0g，12mmol)与三溴化硼反应，得到期望的产物(2.1g粗品)，其为黑色固体：ESI MS m/z 255[C14H10N2O3+H]+。
一般操作A-如在方案(1)中所述的式I-II的化合物的合成：
向羟基酸E(1.0当量)在THF(5-10mL)中的溶液中，加入EDC(1.2当量)、HOBt(1.1当量)和胺(1.2当量)并将反应混合物在室温搅拌16小时或在50-70℃加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(25mL)洗涤。分离各层并将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并经制备性HPLC纯化(C18硅胶，10-90％乙腈/含0.05％TFA的水)。在一些实例中，将期望的产物溶于三氟乙酸(2mL)中，并在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)，得到期望的产物。
实施例5
2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与外消旋的4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(81mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(21mg，27％的收率)，其为浅棕黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.67(bs，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，3.25-3.22(m，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.48-2.46(m，2H)，2.16(bs，1H)，1.68-1.58(m，3H)，1.18-1.06(m，6H)；ESI MS m/z 315[C17H22N4O2+H]+；HPLC 98.6％(AUC)，tR＝6.38分钟。
实施例6
2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与外消旋的3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(81mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(12mg，15％的收率)其为浅灰色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，3.51-3.49(m，2H)，3.14(d，J＝12.5Hz，1H)，2.94(bs，1H)，2.75-2.73(m，1H)，2.19-2.17(m，1H)，1.90-1.88(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)，1.54-1.49(m，1H)，1.35(bs，1H)，1.15-1.13(m，4H)；ESI MS m/z 315[C17H22N4O2+H]+；HPLC 99.7％(AUC)，tR＝5.98分钟。
实施例7
2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与外消旋的2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(81mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(13mg，17％的收率)其为浅灰色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，3.39-3.38(m，2H)，3.22(d，J＝12Hz，1H)，3.08(d，J＝12Hz，1H)，2.69-2.68(m，1H)，2.66-2.63(m，1H)，2.55-2.50(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，1.99-1.97(m，2H)，1.92-1.89(m，1H)，1.82-1.80(m，1H)，1.62-1.59(m，1H)，1.32-1.34(m，1H)，1.13(bs，4H)；ESI MSm/z 315[C17H22N4O2+H]+；HPLC 96.8％(AUC)，tR＝6.78分钟。
实施例8
2-环丙基-4-羟基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与外消旋的1-甲基哌啶-3-胺(43mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(21mg，32％的收率)，其为棕黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.7(bs，1H)，10.5(bs，1H)，9.97(bs，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06(bs，1H)，3.32(bs，2H)，2.40-2.34(m，1H)，2.22-2.11(m，2H)，1.75(bs，1H)，1.65(bs，1H)，1.55(bs，1H)，1.44(bs，1H)，1.14-1.10(m，4H)；ESI MSm/z 315[C17H22N4O2+H]+；HPLC 96.8％(AUC)，tR＝7.12分钟。
实施例9
(S)-2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(28mg，37％的收率)，其为棕黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.7(bs，1H)，9.82(bs，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，3.93-3.91(m，1H)，3.17(bs，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.77(m，1H)，2.64(bs，1H)，2.16(bs，1H)，1.87(bs，1H)，1.73-1.70(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，1.11-1.10(m，4H)；ESI MS m/z 301[C16H20N4O2+H]+；HPLC 96.8％(AUC)，tR＝6.63分钟。
实施例10
2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与外消旋的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(27mg，两个步骤的收率为36％)，其为棕黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.75(d，J＝6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，3.96(bs，1H)，2.99-2.97(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，2.16(bs，1H)，1.88-1.86(m，2H)，1.42-1.40(m，2H)，1.13-1.04(m，4H)；ESI MS m/z 301[C16H20N4O2+H]+；HPLC 95.8％(AUC)，tR＝6.21分钟
实施例11
2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与外消旋的3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(16mg，21％的收率)，其为棕黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.31-3.28(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.79-2.73(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.94-1.91(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.17-1.14(m，4H)；ESI MS m/z 301[C16H20N4O2+H]+；HPLC 96.8％(AUC)，tR＝6.63分钟。
实施例12
2-环丙基-4-羟基-N-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与外消旋的3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(19mg，27％的收率)，其为棕黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56-4.51(m，1H)，3.36-3.32(m，1H)，3.26-3.20(m，1H)，3.14-3.09(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.32-2.25(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，1.97-1.93(m，1H)，1.14-1.10(m，4H)；ESIMSm/z 287[C15H18N4O2+H]+；HPLC 96.8％(AUC)，tR＝6.40分钟。
实施例13
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(22mg，31％的收率)，其为棕黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.00-3.85(m，4H)，3.69-3.67(m，2H)，3.17-3.14(m，1H)，2.18-2.14(m，1H)，1.13-1.08(m，4H)；ESIMS m/z 287[C15H18N4O2+H]+；HPLC 96.8％(AUC)，tR＝6.15分钟。
实施例14
2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺的合成
按照一般操作A，将2-环戊基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(62mg，0.25mmol)与外消旋的2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(81mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(33mg，39％的收率)，其为棕色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，6.59(d，J＝9.0Hz，1H)，3.54-3.52(m，2H)，3.39-3.34(m，1H)，3.16-3.11(m，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.74(bs，1H)，2.19-2.15(m，2H)，2.09-1.81(m，6H)，1.78-1.69(m，3H)，1.52-1.32(m，3H)；ESI MS m/z343[C19H26N4O2+H]+；HPLC 98.6％(AUC)，tR＝1.51分钟。
实施例15
2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环戊基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(62mg，0.25mmol)与外消旋的3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(81mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(35mg，41％的收率)，其为灰白色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，6.59(d，J＝9.0Hz，1H)，3.43-3.41(m，2H)，3.30-3.25(m，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，2.03-1.75(m，11H)，1.39-1.34(m，1H)；ESI MS m/z 343[C19H26N4O2+H]+；HPLC 99.2％(AUC)，tR＝1.49分钟。
实施例16
(S)-2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将2-环戊基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(22mg，27％的收率)，其为棕色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.09(bs，1H)，3.39-3.30(m，2H)，2.99(bs，1H)，2.72-2.76(m，2H)，2.19-2.14(m，3H)，2.03-1.99(m，2H)，1.91-1.88(m，3H)，1.78-1.67(m，4H)；ESI MS m/z 329[C18H24N4O2+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝1.48分钟。
实施例17
(S)-4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将4-羟基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(55mg，0.25mmol)与(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(10mg，12％的收率)，其为绿黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20-8.18(m，2H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56-7.51(m，3H)，6.68(d，J＝8.5Hz，1H)，4.16(bs，1H)，3.39-3.35(m，1H)，3.05(bs，1H)，2.87-2.82(m，2H)，2.20-2.19(m，1H)，2.00(bs，1H)，1.80-1.76(m，2H)；ESI MS m/z 337[C19H20N4O2+H]+；HPLC 95.7％(AUC)，tR＝8.78分钟。
实施例18
4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将4-羟基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(62mg，0.25mmol)与外消旋的2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(81mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(20mg，23％的收率)，其为棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.77(bs，1H)，8.32-8.30(m，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58-7.51(m，3H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，3.17-3.10(m，2H)，2.96-2.94(m，1H)，2.56-2.42(m，3H)，1.90-1.87(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)，1.69-1.65(m，1H)，1.46-1.44(m，1H)，1.27-1.24(m，1H)；ESI MS m/z 351[C20H22N4O2+H]+；HPLC 99.0％(AUC)，tR＝7.74分钟。
实施例19
4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
按照一般操作A，将4-羟基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(62mg，0.25mmol)与3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(81mg，0.38mmol)反应，得到期望的产物(20mg，23％的收率)，其为棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.99(bs，1H)，8.40-8.38(m，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57-7.52(m，3H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，3.43-3.41(m，2H)，3.11-3.08(m，1H)，2.64(bs，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.57(bs，1H)，1.69-1.65(m，1H)，1.46-1.44(m，1H)，1.27-1.24(m，1H)；ESI MS m/z 351[C20H22N4O2+H]+；HPLC 99.1(AUC)，tR＝8.99分钟。
实施例20
7-羟基-N-(4-羟基环己基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.15g，0.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入HATU(0.26g，0.68mmol)、DIPEA(0.30mL，1.7mmol)和反式-4-氨基环己醇(0.13g，1.1mmol)。将反应混合物在50℃加热16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并经制备性HPLC纯化(C18硅胶，10-90％乙腈/含0.05％TFA的水)。得到期望的产物，其为三氟乙酸盐，将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)，得到期望的产物(13mg，32％)，其为灰白色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ10.19-10.17(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.71-6.67(m，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，2.19-2.08(m，4H)，1.55-1.50(m，4H)；ESI MS m/z 358[C18H19N3O3S+H]+；HPLC 98.8％(AUC)，tR＝11.84分钟。
实施例21
(7-羟基-2-[噻吩-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮
向4-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.20g，0.76mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入HATU(0.34g，0.92mmol)、DIPEA(0.39mL，2.3mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.17g，0.92mmol)。将反应混合物在50℃加热16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并经制备性HPLC纯化(C18硅胶，10-90％乙腈/含0.05％TFA的水)。将中间体溶于二氯甲烷中，并用2N HCl在乙醚中的溶液处理并将反应混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物浓缩并将残留物经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)，得到期望的产物(13mg，32％)，其为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.01(bs，1H)，7.70(d，J＝5.0，Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.0，4.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0，Hz，1H)，6.56-6.57(m，1H)，3.70-3.05(m，8H)；ESI MS m/z329[C16H16N4O2S+H]+；HPLC 95.5％(AUC)，tR＝8.79分钟。
一般操作B-如在方案(1)中所述的酰胺F的合成：
向7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(1.0当量)在甲苯(5-15mL)中的混悬液中，加入亚硫酰氯(4.0当量)。在室温搅拌16小时后，将反应混合物在70℃加热2小时。将反应混合物冷却，并浓缩，并将残留物在THF(10-20mL)中混悬，接着加入吡啶(2.0当量)和相应的胺(2.0当量)并将反应混合物在70℃加热16小时。将反应混合物浓缩并将残留物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，浓缩，并经快速色谱法纯化(硅胶，0-15％甲醇/二氯甲烷)得到酰胺F。在大多数实例中，这些中间体被分离作为粗产物并无需进一步表征或纯化即可继续使用。
实施例22
3-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.15g，0.44mmol)与外消旋的3-氨基-1-boc-哌啶(0.18g，0.88mmol)反应，得到期望的产物(0.13g)，其为棕色固体：ESI MS m/z 443[C23H28N4O4S+H]+。
实施例23
4-{2-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.16g，0.58mmol)与4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.27g，1.2mmol)反应，得到期望的产物(0.24g)，其为泡沫状物：ESI MS m/z 486[C24H31N5O4S+H]+。
实施例24
(R)-3-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.13g，0.46mmol)与(R)-3-氨基-1-boc-哌啶(0.18g，0.92mmol)反应，得到期望的产物(0.12g)，其为棕色固体：ESI MS m/z 457[C23H28N4O4S+H]+。
实施例25
(S)-3-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.13g，0.46mmol)与(S)-3-氨基-1-boc-哌啶(0.18g，0.92mmol)反应，得到期望的产物(0.13g)，其为棕色油状物：ESI MS m/z 457[C23H28N4O4S+H]+。
实施例26
3-{[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.17g，0.62mmol)与外消旋的3-氨基甲基-1-boc-哌啶(0.26g，1.2mmol)反应，得到期望的产物(0.23g)，其为棕色油状物：ESI MS m/z 471[C24H30N4O4S+H]+。
实施例27
4-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.16g，0.58mmol)与4-氨基-1-boc-哌啶(0.23g，1.2mmol)反应，得到期望的产物(0.20g)，其为棕色油状物：ESI MS m/z 457[C23H28N4O4S+H]+。
实施例28
7-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.16g，0.59mmol)与外消旋的1-甲基-哌啶-3-胺(0.14g，1.2mmol)反应，得到期望的产物(0.15g)，其为棕色玻璃状物：ESI MS m/z 371[C19H22N4O2S+H]+。
实施例29
4-{[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.15g，0.56mmol)与4-氨基甲基-1-boc-哌啶(0.24g，1.1mmol)反应，得到期望的产物(0.16g)，其为棕色泡沫状物：ESI MS m/z 471[C24H30N4O4S+H]+。
实施例30
3-{[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.15g，0.56mmol)与1-boc-3(氨基甲基)氮杂环丁烷(0.20g，1.1mmol)反应，得到期望的产物(0.17g)，其为棕色泡沫状物：ESI MS m/z 443[C22H26N4O4S+H]+。
实施例31
3-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.15g，0.56mmol)与3-氨基-1-Boc-吡咯烷(0.21g，1.1mmol)反应，得到期望的产物(0.20g)，其为棕色油状物：ESI MS m/z 443[C22H26N4O4S+H]+。
实施例32
2-{[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.16g，0.58mmol)与外消旋的2-(氨基甲基)-1-N-boc-哌啶(0.25g，1.2mmol)反应，得到期望的产物(0.23g)，其为棕色泡沫状物：ESI MS m/z 471[C24H30N4O4S+H]+。
实施例33
3-{[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.16g，0.58mmol)与3-(氨基甲基)-1-N-Boc-吡咯烷(0.24g，1.2mmol)反应，得到期望的产物(0.19g)，其为棕色油状物：ESI MS m/z 457[C23H28N4O4S+H]+。
实施例34
4-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B，将4-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(0.15g，0.55mmol)与1-Boc-氨基-1，4-环己基二胺(0.23g，1.1mmol)反应，得到期望的产物(92mg)，其为棕色油状物：ESI MS m/z 471[C24H30N4O4S+H]+。
一般操作C-如在方案(1)中所述的化合物的合成：
向酰胺F(1.0当量)在二氯乙烷(10-25mL)中的混悬液中，加入三溴化硼(6.0-10当量)并将反应混合物在80℃加热16小时。将反应混合物倒入至冰上并将所得的混合物浓缩。将粗残留物经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨水中的溶液)，作为粗制的纯化。将粗产物进一步经制备性HPLC纯化(C18硅胶，10-90％乙腈/水与0.05％TFA)。得到期望的产物，其为三氟乙酸盐，将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨水中的溶液)，得到期望的产物。
实施例35
7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将3-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.13g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(34mg，23％的收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.86-7.85(m，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.86-2.77(m，2H)，2.18-1.99(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)；ESI MS m/z 343[C17H18N4O2S+H]+；HPLC 99.2％(AUC)，tR＝9.73分钟。
实施例36
7-羟基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将4-{2-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.24g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(70mg，32％的收率)，其为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝5.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.24(m，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.55-3.51(m，3H)，2.90-2.84(m，5H)，2.56-2.50(m，3H)；ESI MS m/z 372[C18H21N5O2S+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝8.74分钟。
实施例37
(R)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将(R)-3-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.12g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(25mg，16％的收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88-7.87(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.70-6.67(m，1H)，4.17-4.14(m，1H)，3.08-3.00(m，1H)，2.89-2.78(m，2H)，2.24-1.98(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)；ESI MS m/z 343[C17H18N4O2S+H]+；HPLC 96.1％(AUC)，tR＝10.50分钟。
实施例38
(S)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将(S)-3-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.13g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(45mg，29％的收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88-7.87(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.17-4.14(m，1H)，3.08-3.00(m，1H)，2.89-2.78(m，2H)，2.24-1.98(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)；ESI MS m/z 343[C17H18N4O2S+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝9.80分钟。
实施例39
7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将3-{[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.23g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(90mg，41％的收率)，其为浅棕色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.74(d，J＝4.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，3.29(t，J＝6.0Hz，2H)，3.17-3.10(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.47-2.37(m，2H)，1.95-1.90(m，1H)，1.76-1.63(m，2H)，1.49-1.20(m，2H)；ESI MS m/z 357[C18H20N4O2S+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝9.41分钟。
实施例40
7-羟基-N-(哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将4-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(85mg，42％的收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.85-7.84(m，1H)，7.76(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.66(d，J＝5.1Hz，1H)，4.21-4.20(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.17-2.14(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)；ESI MS m/z 343[C17H18N4O2S+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝9.07分钟。
实施例41
7-羟基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将7-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(0.15g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(75mg，36％的收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.89-7.88(m，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.64(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26-4.24(m，1H)，3.01-2.98(m，1H)，2.67-2.65(m，1H)，2.38(s，5H)，2.05-1.92(m，2H)，1.80-1.59(m，2H)；ESI MS m/z 357[C18H20N4O2S+H]+；HPLC 96.2％(AUC)，tR＝9.55分钟。
实施例42
7-羟基-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将4-{[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.16g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(700mg，35％的收率)，其为黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.85-7.84(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.64-6.61(m，1H)，3.49(d，J＝6.6Hz，2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.94-1.93(m，1H)，1.56-1.44(m，2H)；ESI MS m/z 357[C18H20N4O2S+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝9.15分钟。
实施例43
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将3-{[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.17g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(43mg，24％的收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.84-7.83(m，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02-3.96(m，2H)，3.90-2.84(m，2H)，3.74(d，J＝6.3Hz，2H)；ESI MS m/z 329[C16H16N4O2S+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝8.70分钟。
实施例44
7-羟基-N-(吡咯烷-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将3-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.20g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(0.12g，63％的收率)，其为浅棕色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.33(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.75-4.71(m，1H)，3.69-3.64(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)，2.54-2.50(m，1H)，2.35-2.30(m，1H)；ESI MS m/z 329[C16H16N4O2S+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝8.80分钟。
实施例45
7-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将2-{[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.23g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(90mg，44％的收率)，其为黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.03-8.02(m，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，3.78-3.75(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，3.06-3.02(m，1H)，2.14-2.10(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.75-1.66(m，3H)；ESI MS m/z 357[C18H20N4O2S+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝9.49分钟。
实施例46
7-羟基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将3-{[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.19g)与三溴化硼反应，得到期望的产物(79mg，39％的收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.84-7.82(m，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，3.63-3.54(m，2H)，3.37-3.33(m，1H)，3.27-3.06(m，2H)，2.98-2.91(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.24-2.18(m，1H)，1.86-1.79(m，1H)；ESIMS m/z 343[C17H18N4O2S+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝8.91分钟。
实施例47
N-(4-氨基环己基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将4-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(92mg)与三溴化硼反应，得到期望的产物(21mg，两步的收率为10％)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.85-7.84(m，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，4.24-4.23(m，1H)，3.01-2.97(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，2.03-1.78(m，6H)；ESI MS m/z 357[C18H20N4O2S+H]+；HPLC 95.6％(AUC)，tR＝9.22分钟。
实施例48
2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将3-((2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg粗物质)与三溴化硼反应，得到期望的产物(71mg，45％的收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.75-7.68(m，1H)，6.58(dd，1H，J＝4.0，8.2Hz)，3.47-3.36(m，2H)，3.27-3.20(m，1H)，3.11-3.05(m，1H)，3.01-2.96(m，1H，次要非对映异构体)，2.69-2.62(m，1H)，2.57-2.51(m 1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.25-2.19(m，1H，次要非对映异构体)，2.09-2.01(m，2H)，1.96-1.88(m，1H)，1.84-1.74(m，2H)，1.71-1.55(m，3H)，1.53-1.16(m，5H)；ESI MS m/z 369[C21H28N4O2+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝9.75分钟。
实施例49
2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将3-(2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg粗物质)与三溴化硼反应，得到期望的产物(72mg，43％的收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.69(dd，J＝3.6，8.1Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.7，8.1Hz，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.03-2.93(m，1H)，2.78-2.52(m，3H)，2.44-2.36(m，1H)，2.25-1.16(m 13H)；ESI MS m/z 355[C20H26N4O2+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝9.55分钟(次要非对映异构体)，9.74分钟(主要非对映异构体)。
一般操作D-在方案(1)中所述的式I-II的化合物的合成：
向酸(1.0当量)在DMF(5-10mL)中的溶液中，加入HATU(1.2-1.5当量)、DIPEA(3.0-5.0当量)和胺(1.5-2.0当量)并将反应混合物在室温搅拌16小时或在50-70℃加热16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并经制备性HPLC纯化(C18硅胶，10-90％乙腈/含0.05％TFA的水)。得到期望的产物，其为三氟乙酸盐，将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)，得到期望的产物。在一些实例中，将期望的产物用TFA(1-2mL)处理1小时，浓缩并经制备性HPLC纯化(C18硅胶，10-90％乙腈/含0.05％TFA的水)。得到期望的产物，其为三氟乙酸盐，将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)，得到期望的产物。
实施例50
(S)-3-(2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作D，将2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(90mg，0.27mmol)与(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(106mg，0.53mmol)反应，得到期望的产物(48mg，35％的收率)，其为黄棕色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.28(s，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.21(bs，1H)，3.86(bs，1H)，3.58-3.18m，2H)，2.14-2.03(m，2H)，1.89(bs，1H)，1.59(bs，1H)，1.17(bs，1H)；ESI MS m/z 521[C22H25BrN4O4S]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝15.30分钟。
实施例51
(S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将(S)-3-(2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(35mg，0.067mmol)在CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并经制备性HPLC纯化(C18硅胶，10-90％乙腈/含0.05％TFA的水)。得到期望的产物，其为三氟乙酸盐，将其经离子交换柱洗脱(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)，得到期望的产物(20mg，72％)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，11.00(s，1H)，9.57(d，J＝6.5Hz，1H)，8.75(bs，1H)，7.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝3.5Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，3.46(d，J＝8.5Hz，1H)，3.21(d，J＝12.5Hz，1H)，3.04-2.96(m，2H)，2.10(bs，1H)，2.03-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，0.68(bs，1H)；ESI MS m/z 421[C17H17BrN4O2S]+；HPLC98.34％(AUC)，tR＝8.17分钟。
实施例52
2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-N-((S)-哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将(3S)-3-(2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg粗物质)与三溴化硼反应，得到期望的产物(103mg，两步的收率为52％)，其为浅棕色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.69(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.46-3.35(m，1H)，3.03-2.93(m，1H)，2.78-2.60(m，3H)，2.56-2.36(m，1H)，2.25-1.17(m，13H)；ESI MS m/z 355[C20H26N4O2+H]+；HPLC 99.0％(AUC)，tR＝9.35分钟(次要非对映异构体)，9.49分钟(主要非对映异构体)。
实施例53
2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-N-(3-氨基金刚烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将3-{2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基}金刚烷-1-氨基甲酸叔丁酯(140mg粗物质)与三溴化硼反应，得到期望的产物(57mg，两步的收率为31％)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.66-7.62(m，1H)，6.57-6.53(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.00-2.90(m，1H，次要非对映异构体)，2.68-2.62(m，1H，主要非对映异构体)，2.56-2.52(m，1H，次要非对映异构体)，2.43-2.18(m，7H)，2.13-1.99(m 3H)，1.84-1.21(m，12H)；ESI MS m/z 421[C25H32N4O2+H]+；HPLC 96.6％(AUC)，tR＝10.45分钟。
实施例54
2-(噻吩-2-基)-7-羟基-N-(3-氨基金刚烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将3-(2-(噻吩-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)金刚烷-1-氨基甲酸叔丁酯(110mg)与三溴化硼反应，得到期望的产物(62mg，两步的收率为28％)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(d，J＝3.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，4.8Hz)，7.20-7.17(m，1H)，6.59(d，1H，J＝8.4Hz)，2.38-2.11(m，8H)，1.86-1.63(m，6H)；ESI MS m/z 409[C22H24N4O2S+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝11.27分钟。
实施例55
N-(3-氨基环己基)-2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将3-(2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(120mg粗物质)与三溴化硼反应，得到期望的产物(66mg，40％的收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.72-7.67(m，1H)，6.58-6.55(m，1H)，4.57-4.48(m，1H，次要非对映异构体)，4.03-3.90(m，1H，主要非对映异构体)，3.45-3.35(m，1H)，3.03-2.90(m，1H)，2.66-2.52(m，1H)，2.44-2.32(m 2H，主要非对映异构体)，2.22-1.14(m，15H)；ESI MS m/z 369[C21H28N4O2+H]+；HPLC＞99％(AUC)，tR＝9.40，9.53，9.58，9.81分钟(非对映异构体的混合物)。
实施例56
N-{[(顺)-4-氨基环己基]甲基}-2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作C，将(顺)-4-{[2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}环己基氨基甲酸叔丁酯(220mg粗物质)与三溴化硼反应，得到期望的产物(64mg，两步的收率为53％)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.69(dd，J＝3.9，8.4Hz，1H)，6.59-6.54(m，1H)，3.56-3.37(m，2H)，3.15-3.07(m，1H)，3.00-2.90(m，1H，次要非对映异构体)，2.74-2.66(m，1H，次要非对映异构体)，2.55-2.51(m，1H，次要非对映异构体)，2.42-2.34(m，1H)，2.25-2.16(m，1H，次要非对映异构体)，2.06-1.98(m，1H)，1.80-1.20(m，14H)；ESI MS m/z 383[C22H30N4O2+H]+；HPLC 99.0％(AUC)，tR＝9.53，9.88，9.96分钟(非对映异构体的混合物)。
实施例57
(S)-7-羟基-2-(5-(哌嗪-1-基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将(S)-3-(2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.24mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.60mmol)、CuI(5.7mg，0.030mmol)、Cu(2.0mg，0.030mmol)、K3PO4H2O(160mg，0.72mmol)在2-(二甲基氨基)乙醇(2mL)中的混合物在75℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，浓缩，溶于CH3OH(3mL)中，并过滤。将滤液经制备性HPLC纯化(C18硅胶，10-90％乙腈/含0.05％TFA的水)。合并所需的馏分，浓缩并将残留物在CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)中溶解并在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并将残留物经离子交换柱洗脱(SCX-2)(使用甲醇和7N甲醇在氨中的溶液)，得到期望的产物(7mg，14％的收率)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝4.5Hz，1H)，7.50(d，J＝4.5Hz，1H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，6.54(d，J＝3.5Hz，1H)，4.20-4.16(m，1H)，3.43(dd，J＝12.5，3.5Hz，1H)，3.19-3.15(m，2H)，3.10-2.97(m，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.84-1.72(m，3H)，1.19-1.16(m，1H)，1.13-1.08(m，1H)；ESI MS m/z 427[C21H26N6O2S+H]+HPLC 97.13％(AUC)，tR＝8.29分钟。
实施例58
(R)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作D，将2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.13mg，0.47mmol)与(S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.93mmol)反应并将中间体用TFA处理，得到期望的产物(15mg，31％的收率)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.02-7.01(m，1H)，6.98(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.37(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.95-2.89(m，2H)，2.82(t，J＝12.0Hz，1H)，2.15-2.11(m，1H)，2.00-1.94(m，3H)，1.78-1.74(m，1H)，1.44-1.36(m，2H)；ESI MS m/z 371[C19H22N4O2S+H]+HPLC 95.5％(AUC)，tR＝7.17分钟。
实施例59
(S)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作D，将2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.17mg，0.62mmol)与(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.3mmol)反应并将中间体用TFA处理，得到期望的产物(25mg，68％的收率)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.15-4.11(m，1H)，3.37(dd，J＝10.5，3.5Hz，1H)，3.14-3.11(m，1H)，2.93-2.86(m，2H)，2.04-2.01(m，1H)，1.94-1.91(m，1H)，1.74-1.65(m，2H).；ESI MS m/z357[C18H20N4O2S+H]+HPLC 96.59％(AUC)，tR＝7.07分钟。
实施例60
(S)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照一般操作D，将2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.13mg，0.47mmol)与(R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.93mmol)反应并将中间体用TFA处理，得到期望的产物(12mg，28％的收率)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.02-7.01(m，1H)，6.98(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.70(d，J＝5.0Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.51-3.48(m，2H)，3.37(dd，J＝13.0，7.0Hz，1H)，2.92-2.89(m，2H)，2.80(t，J＝12.0Hz，1H)，2.16-2.10(m，1H)，2.00-1.95(m，3H)，1.80-1.72(m，1H)，1.44-1.39(m，2H)；ESI MS m/z 371[C19H22N4O2S+H]+HPLC 96.8％(AUC)，tR＝6.93分钟。
实施例61
步骤1：3-(5-溴噻吩-2-甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的操作，将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.5g，7.9mmol)与5-溴噻吩-2-腈(3.0g，16mmol)反应，得到期望的产物(1.6g，54％的收率)，其为暗棕色固体：ESI MS m/z 368[C14H13BrN2O3S+H]+。
步骤2：2-(5-溴噻吩-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的操作，将3-(5-溴噻吩-2-甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(1.7g，4.2mmol)与5％NaOCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液反应，得到期望的产物(0.45g，30％的收率)，其为棕色固体：ESI MS m/z369[C14H11BrN2O3S+H]+。
步骤3：2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤4中阐述的操作，将2-(5-溴噻吩-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(0.40g，1.1mmol)与三溴化硼(1.5g，6.6mmol)反应，得到期望的产物(0.34g，92％的收率)，其为浅棕色固体：ESI MS m/z 340[C12H7BrN2O3S+H]+。
实施例62
步骤1：4-甲氧基-3-(2-(噻吩-2-基)乙脒基)苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的操作，将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.2g，12mmol)与2-(噻吩-2-基)乙腈(3.0g，24mmol)反应，得到期望的产物(3.2g，78％的收率)，其为黄棕色固体：ESI MS m/z 305[C15H16N2O3S+H]+。
步骤2：7-甲氧基-2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的操作，将4-甲氧基-3-(2-(噻吩-2-基)乙脒基)苯甲酸甲酯盐酸盐(3.1g，10mmol)与5％NaOCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液反应，得到期望的产物(1.1g，30％的收率)，其为棕色固体：ESI MS m/z303[C15H14N2O3S+H]+。
步骤3：7-羟基-2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤4中阐述的操作，将7-甲氧基-2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(0.91g，3.0mmol)与三溴化硼(4.5g，18mmol)反应，得到期望的产物(0.63g，73％的收率)，其为浅棕色固体：ESI MS m/z 275[C13H10N2O3S+H]+。
实施例63
步骤1：3-(二环[2.2.1]庚烷-2-甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤1中阐述的操作，将苯甲酸甲基-3-氨基-4-甲氧酯(7.5g，41mmol)与2-降冰片烷腈(10g，82mmol)反应，得到产物(11g，90％)，其为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.20(m，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，2.70-2.62(m，1H)，1.87-1.17(m，8H)；ESI MS m/z 303[C17H22N2O3+H]+。
步骤2：2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的合成
按照在实施例1步骤2中阐述的操作，将3-(二环[2.2.1]庚烷-2-甲脒基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(11g，37mmol)与NaOCl(33mL，10-13％，44mmol)反应并经色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)得到产物(3.9g，36％)，其为泡沫状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H，互变异构体1)，11.97(s，1H，互变异构体2)，7.73(dd，1H，J＝1.2，8.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝2.4，8.7Hz)，4.00(s，3H，互变异构体1)，3.98(s，3H，互变异构体2)，3.90(s，3H，互变异构体1)，3.89(s，3H，互变异构体2)，3.47-3.41(m，1H，互变异构体1)，3.11-3.06(m，1H，互变异构体2)，2.70-2.66(m，1H，互变异构体1)，2.38-2.18(m，2H)，2.08-2.00(m，1H，互变异构体1)，1.91-1.80(m，1H，互变异构体2)，1.68-1.24(m，5H)，1.11-0.98(m，1H)；ESI MS m/z 301[C17H20N2O3+H]+。
步骤3：2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
按照在实施例1步骤3中阐述的操作，将2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(3.9g，13mmol)与氢氧化钠(30mL，3M)反应，得到粗产物(3.6g)，其为白色固体：ESI MS m/z 287[C16H18N2O3+H]+。
实施例64
3-{[2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作D，将2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(125mg，0.43mmol)与3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(138mg，0.65mmol)反应，得到期望的产物(338mg粗物质)，其为油状物：ESI MS m/z 483[C27H38N4O4+H]+。
实施例65
3-{2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基}金刚烷-1-氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D，将2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(125mg，0.43mmol)与3-氨基金刚烷氨基甲酸叔丁酯(176mg，0.65mmol)反应，得到期望的产物(145mg粗物质)，其为油状物：ESI MS m/z 535[C31H42N4O4+H]+。
实施例66
(3S)-3-(2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作D，将2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg，0.54mmol)与(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.81mmol)反应，得到期望的产物(237mg粗物质)，其为油状物：ESI MS m/z 467[C26H36N4O4+H]+。
实施例67
(顺)-4-((2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D，将2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(90mg，0.31mmol)与(1S，4S)-4-(氨基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(71mg，0.31mmol)反应，得到期望的产物(237mg粗物质)，其为油状物：ESI MSm/z 497[C28H40N4O4+H]+。
实施例68
3-(2-(噻吩-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)金刚烷-1-氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B，将7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(0.15g，0.55mmol)与3-氨基金刚烷氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.82mmol)反应，得到期望的产物(118mg粗物质)，其为白色固体：ESI MS m/z 523[C28H34N4O4S+H]+。
实施例69
3-(2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B，将2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg，0.55mmol)与3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g，1.1mmol)反应，得到期望的产物(219mg粗物质)，其为泡沫状物：ESI MS m/z 469[C26H36N4O4+H]+。
实施例70
3-(2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B，将2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(150mg，0.55mmol)与3-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(0.24g，1.1mmol)反应，得到期望的产物(126mg粗物质)，其为玻璃状物：ESI MS m/z 483[C27H38N4O4+H]+。
实施例71
4-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]环己烷羧酸
按照一般操作B，将7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(140mg，0.52mmol)与4-氨基环己烷羧酸(150mg，1.0mmol)反应，得到期望的产物(53mg)，其为黄色固体：ESI MS m/z 400[C20H21N3O4S+H]+。
实施例72
4-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]环己烷羧酸
按照一般操作C，将4-[7-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]环己烷羧酸(53mg)与三溴化硼反应，得到期望的产物(18mg，35％的收率)，其为浅绿色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.04(d，J＝3.6Hz，1H，次要非对映异构体)，7.97(d，J＝3.6Hz，主要非对映异构体)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝4.8Hz，1H)，7.33-7.30(m，1H，次要非对映异构体)，7.25(dd，J＝4.8，3.6Hz，1H，主要非对映异构体)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H，次要非对映异构体)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H，主要非对映异构体)，4.32-4.26(m，1H)，2.58-2.49(m，1H)，2.20-1.82(m，8H)；ESI MS m/z 386[C19H19N3O4S+H]+；HPLC 97.3％(AUC)，tR＝12.07分钟(次要非对映异构体)，12.37分钟(主要非对映异构体)。
实施例73
激酶测定
GSK-3β活性在化合物的存在或缺失的情况下使用含有SER/THR 9肽(Invitrogen)的Z’-LYTE激酶测定(Rodems SM，et al.，Assay Drug Dev Technol.1：9-19，2002.)试剂盒按照厂家说明书进行测量。Z’-LYTE激酶测定试剂盒应用在两个荧光基团(香豆素和荧光素，与底物肽的每个末端连接)之间的荧光共振能量转移(FRET)。
将测试化合物以12.5mM在DMSO中溶解，然后连续稀释，使得测定中的DMSO浓度为1％。将连续稀释的化合物，0.04ng/mcl GSK-3β(Invitrogen)和2mcM SER/THR 9肽在反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、0.01％Brij-35、10mM MgCl2、1mM EGTA、15mcM ATP)中反应。对于0％磷酸化对照组，ATP自反应混合物中忽略。对于100％磷酸化对照组，用SER/THR 9磷酸肽代替SER/THR 9肽。在室温培养1小时后，通过加入一半测定体积的显影溶液(development solution)来停止反应，并在室温再培养1小时。在加入一半体积的终止试剂后，通过Wallac EnVision 2103multilabel读数器(PerkinElmer)测量香豆素和荧光素的发射信号。使用下述等式，根据0％和100％磷酸化对照样品确定磷酸化的程度：
其中：
C100％＝100％磷酸化对照组的香豆素发射信号
C0％＝0％磷酸化对照组的香豆素发射信号
F100％＝100％磷酸化对照组的荧光素发射信号
F0％＝0％磷酸化对照组的荧光素发射信号
通过非线性四参数拟合使用SigmaPlot，10.0版(Systat Software，Inc.)计算IC50值。
本发明化合物的IC50值在下表2中显示：
[表2]
工业适用性
本发明提供了具有GSK-3β抑制作用的新的7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物化合物。本发明的化合物可用于药物组合物以用于抑制患有GSK-3β依赖性疾病的患者的GSK-3β活性。所述药物组合物适于治疗或预防阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病。
Claims (15)
1.一种GSK-3β抑制剂，其包括至少一种式(I)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体，
其中
X为苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、环丙基、环戊基、苯基-C1-C6烷基、噻吩-2-基-C1-C6烷基、呋喃-2-基-C1-C6烷基、环丙基-C1-C6烷基、环戊基-C1-C6烷基或二环[2.2.1]庚-2-基，其中每个基团任选被1-3个各自独立选自基团A的取代基取代；
L为-NH-或单键；
M为C3-C8环烷基或3-8元饱和杂环基，其各自任选被1-3个各自独立选自基团A的取代基取代；
其中所述基团A选自羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基氨基、酰氨基、卤素、氨磺酰基、三氟甲基、对甲苯磺酰基氨基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磷酰基、羰基、羧基和3-8元饱和杂环基；且
a为0至5的整数。
2.权利要求1的GSK-3β抑制剂，其中M为哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、环己基或金刚烷-3-基，其各自任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代。
3.权利要求1或2的GSK-3β抑制剂，其中X为噻吩-2-基。
4.权利要求1或2的GSK-3β抑制剂，其中X为苯基。
5.权利要求1或2的GSK-3β抑制剂，其中X为环丙基。
6.权利要求1或2的GSK-3β抑制剂，其中X为环戊基。
7.权利要求1或2的化合物，其中X为二环[2.2.1]庚-2-基。
8.权利要求1或2的化合物，其中X为5-溴噻吩-2-基。
9.权利要求1或2的化合物，其中X为5-(哌嗪-1-基)噻吩-2-基。
10.权利要求1或2的化合物，其中X为噻吩-2-基甲基。
11.权利要求1的GSK-3β抑制剂，其选自：
2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
2-环丙基-4-羟基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
(S)-2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
2-环丙基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
2-环丙基-4-羟基-N-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-环丙基-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
(S)-2-环戊基-4-羟基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
(S)-4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
4-羟基-2-苯基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，
7-羟基-N-(4-羟基环己基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
(7-羟基-2-[噻吩-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮，
7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
7-羟基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
(R)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
(S)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
7-羟基-N-(哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
7-羟基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
7-羟基-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
7-羟基-N-(吡咯烷-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
7-羟基-N-(哌啶-2-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
7-羟基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
N-(4-氨基环己基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
(S)-3-(2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，
(S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-N-((S)-哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-N-(3-氨基金刚烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
2-(噻吩-2-基)-7-羟基-N-(3-氨基金刚烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
N-(3-氨基环己基)-2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
N-{[(顺)-4-氨基环己基]甲基}-2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
(S)-7-羟基-2-(5-(哌嗪-1-基)噻吩-2-基)-N-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
(R)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
(S)-7-羟基-N-(哌啶-3-基)-2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，
(S)-7-羟基-N-(哌啶-3-基甲基)-2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，和
4-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基]环己烷羧酸。
12.一种用于预防或治疗GSK-3β依赖性疾病的药物组合物，其包含至少一种化合物以及药用载体，其中所述化合物为权利要求1至11中任一项的GSK-3β抑制剂。
13.权利要求13的药物组合物，其中所述GSK-3β依赖性疾病选自阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病。
14.治疗或预防受试者中GSK-3β依赖性疾病的方法，所述方法包括对受试者给予有效量的一种选自权利要求1至11中任一项的GSK-3β抑制剂的化合物。
15.权利要求1至11中任一项的GSK-3β抑制剂在制备用于治疗或预防GSK-3β依赖性疾病的药物中的用途。
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