SI22674A - Postopek za pripravo telmisartana - Google Patents
Postopek za pripravo telmisartana Download PDFInfo
- Publication number
- SI22674A SI22674A SI200700322A SI200700322A SI22674A SI 22674 A SI22674 A SI 22674A SI 200700322 A SI200700322 A SI 200700322A SI 200700322 A SI200700322 A SI 200700322A SI 22674 A SI22674 A SI 22674A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- methyl
- propyl
- nitrile
- biphenyl
- benzo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opisani so novi postopki za pripravo intermediata telmisartan nitrila, (4'-((2-n-propil-4- metil-6-(1-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il)-metil)-bifenil-2-nitrila), in nadalje za njegovo pretvorbo v telmisartan in/ali njegove soli.
Description
POSTOPEK ZA PRIPRAVO TELMISARTANA
Področje izuma
Predloženi izum se nanaša na postopke za pripravo intermediata telmisartan nitrila, (4'-[[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-nitrila), in nadalje za njegovo pretvorbo v telmisartan in/ali njegove soli, ki so stroškovno in časovno učinkoviti in dajejo telmisartan v visokem dobitku in kvaliteti.
Ozadje izuma
Telmisartan, s svojim kemijskim imenom 4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-karboksilna kislina in formulo
je nepeptidni antagonist angiotenzin II receptorja tipa AT1; ki se uporablja za zdravljenje hipertenzije. Uporablja se lahko samega ali v kombinaciji z aktivno spojino, npr. hidroklorotiazidom.
Opisan je v EP 502314, kot tudi v J. Med. Chem. 36 (25), 4040-4051 (1993). Njegovi polimorfi so znani iz EP 1144386 in J. Pharm. Sci, 89 (11), 1465-1479 (2000).
EP 502314A in J. Med. Chem., 36 (25), 4040^1051 (1993) opisujeta postopek priprave telmisartana z uporabo terc.-butil substituiranega intermediata (shema 1). Končni produkt tega postopka je bilo težko filtrirati, sprati in izolirati. Te lastnosti so ovira za proizvodnjo v velikem merilu.
Shema 1:
Sinteza telmisartana iz spojine s formulo 3 in kemijskim imenom 4'-[[(2-n-propil-4metil-6-( 1 -metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -il)-metil] -bifenil-2-nitril (nadalj e imenovana kot telmisartan nitril)
je opisana v EP 502314A, WO 2004087676, CN 1412183 in US 2006/264491.
V WO 2004087676 in CN 1412183 je telmisartan pripravljen s hidrolizo spojine s formulo 3 (shema 2).
Shema 2:
Opisan postopek lahko uporabimo v proizvodnji telmisartana v velikem merilu, ki daje zlahka očiščeno substanco.
Obstaja potreba po izboljšani sintezni poti v telmisartan nitril.
Torej je predmet predloženega izuma zagotoviti nove postopke za proizvodnjo telmisartan nitrila, ki bo primeren za industrijsko merilo, bo stroškovno, časovno in ekonomsko učinkovit in ki bi ga lahko pretvorili v telmisartan in/ali njegove soli visoke kvalitete in v visokem dobitku.
Povzetek izuma
V enem vidiku predloženi izum zagotavlja tri različne postopke za pripravo ključnega intermediata v sintezi telmisartana, namreč telmisartan nitrila.
V še enem vidiku predloženi izum zagotavlja nove intermediate v sintezi telmisartan nitrila, po izbiri v izolirani in/ali očiščeni obliki in na njihovo uporabo kot intermediati v pripravi telmisartana in/ali njegovih soli.
V še enem vidiku predloženi izum zagotavlja farmacevtski sestavek za dajanje učinkovite količine telmisartana ali njegovih soli, pripravljenega s postopki po predloženem izumu, v enotski dozirni obliki, samega ali v kombinaciji z drugo aktivno sestavino.
Podroben opis izuma
Predmet predloženega izuma je zagotoviti postopek za pripravo telmisartan nitrila, ki obsega:
a) acilacijo alkil substituiranega diamino benzena z izhodno spojino 8, da tvorimo spojino 7,
c) redukcijo do spojine 5,
e) kondenzacijo, da pripravimo 3
kjer je:
Rj Ci-C6 alkil,
R2 Ci-Cč alkil,
R3 CrC6 alkil,
Z skupina, ki jo lahko pretvorimo v tetrazoilno ali karboksilno skupino,
X Cl, Br, J.
Bolj podrobno je predmet predloženega izuma zagotoviti postopek za pripravo telmisartan nitrila (shema 3), ki obsega:
a) acilacijo 7V-metilbenzen-l,2-diamina s spojino 8, 4-(butiramido)-3-metil-5nitrobenzojsko kislino, da tvorimo spojino 7, 2V-(2-aminofenil)-4-(butiramido)N, 3 -dimetil- 5 -nitrobenzamid;
b) kondenzacijo spojine 7, 2V-(2-aminofenil)-4-(butiramido-V,3-dimetil-5nitrobenzamida, da tvorimo spojino 6, /V-(2-metil-4-(l -metil-177benzo[d]imidazol-2-il)-6-nitrofenil)butiramid;
c) redukcijo spojine 6, /V-(2-metil-4-(l-metil-17/-benzo[d]imidazol-2-il)-6nitrofenil)butiramida, v spojino 5, 2V-(2-amino-6-metil-4-(l-metil- 1Hbenzo[d]imidazol-2-il)fenil)butiramid;
d) alkilacijo spojine 5, TV-(2-amino-6-metil-4-(l-metil- 177-benzo[d]imidazol-2il)fenil)butiramida s 4'-(bromometil)bifenil-2-nitrilom, da tvorimo spojino 4, N((2-nitril-bifenil-4'-metil)amino-6-metil-4-(l-metil-177-benzo[d]imidazol-2il)fenil)butiramid;
e) kondenzacijo spojine 4, V-((2-nitril-bifenil-4'-metil)amino-6-metil-4-(l-metil-177benzo[d]imidazol-2-il)fenil)butiramida, da pripravimo spojino 3, 4'-[(2-n-propil4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-nitril.
Shema 3:
Stopnja a) vključuje acilacijo N-metilbenzen-l,2-diamina s spojino 8 v prisotnosti ustreznega topila in katalizatorja, da tvorimo spojino 7, N-(2-aminofenil)-4(butiramido)-N,3-dimetil-5-nitrobenzamid.
Primerni katalizatorji, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejeni, piridin, trietilamin in podobne.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, tetrahidrofuran, dioksan, diklorometan, kloroform, toluen, dimetilformamid in podobne; in njihove zmesi.
Temperatura za vodenje acilacije lahko sega od okoli 0 do okoli 100 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 60 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Stopnja b) vključuje kondenzacijo spojine 7 v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da tvorimo spojino 6, N-(2-metil-4-(l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)6-nitrofenil)butiramid.
Primerni katalizatorji, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejeni, piridin, p-toluen sulfonsko kislino, ocetno kislino in podobne.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, tetrahidrofuran, dioksan, piridin, ocetno kislino, toluen in podobne in kakršnekoli njihove zmesi.
Temperatura za vodenje kondenzacije lahko sega od okoli 0 do okoli 130 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 60 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Stopnja c) vključuje redukcijo N-(2-metil-4-(l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)-6nitrofenil)butiramida s formulo 6 s hidrogeniranjem v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da dobimo N-(2-amino-6-metil-4-(l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2il)fenil)butiramid s formulo 5.
Primerni katalizatorji, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejeni, paladij na oglju, Raney-Ni in podobne.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, tetrahidrofuran, metanol, etanol, propanol in podobne; vodo; in kakršnekoli njihove zmesi.
Temperatura za vodenje redukcije lahko sega od okoli 0 do okoli 100 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 50 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Stopnja d) vključuje alkilacijo spojine 5 s 4'-(bromometil)bifenil-2-nitrilom v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da tvorimo N-((2-nitril-bifenil-4'metil)amino-6-metil-4-(l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)butiramid s formulo 4.
Primerni katalizatorji, so lahko anorganski bazični katalizatorji, ki vključujejo, toda nanje niso omejeni, hidrokside alkalijskih kovin, kot so litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid in podobni; karbonate alkalijskih kovin, kot so npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat in podobni; in bikarbonate alkalijskih kovin, kot so npr. natrijev bikarbonat, kalijev bikarbonat in podobni.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, tetrahidrofuran, acenitril, toluen, Ν,Ν-dimetilformamid in podobne; in kakršnekoli njihove zmesi.
Temperatura za izvedbo alkilacije lahko sega od okoli 0 do okoli 100 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 50 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Stopnja e) vključuje kondenzacijo spojine 4 v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da tvorimo 4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-nitril s formulo 3.
Primerni katalizatorji, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejeni, piridin, p-toluen sulfonsko kislino, ocetno kislino in podobne.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, tetrahidrofuran, dioksan, piridin, ocetno kislino, toluen in podobne; in kakršnekoli njihove zmesi.
Temperatura za vodenje kondenzacije lahko sega od okoli 0 do okoli 130 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 60 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Izhodno spojino 8, 4-(butiramido)-3-metil-5-nitrobenzojsko kislino, lahko pripravimo, kot je opisano v J. Med. Chem. 36, 4040 (1993), ali z acilacijo 4-amino-5-metil-3nitrobenzojske kisline, kije opisana v US 3691166, US 7220862, WO 2005065779 in WO 2007056155. Uporabimo lahko acilacijske postopke, kot so znani v stroki za acilacijo amino skupine, kot je aktivacija s kloridi, mešanimi anhidridi in pripojitvenimi reagenti.
Še en predmet predloženega izuma je zagotoviti postopek za pripravo telmisartan nitrila, ki obsega:
a) esterifikacijo izhodne spojine 12, da tvorimo spojino 11
b) alkilacijo, da tvorimo spojino 10
d) kondenzacijo, da tvorimo spojino 3
Rje CrC6 alkil,
R2 je Ci-C6 alkil,
R3 je CrC6 alkil,
Rje C]-C6 alkil,
Z je skupina, ki jo lahko pretvorimo v tetrazoilno ali karboksilno skupino,
XjeCl, Br, J.
Bolj podrobno je predmet predloženega izuma zagotoviti postopek za pripravo telmisartan nitrila (shema 4), ki obsega:
a) esterifikacijo karboksilne skupine spojine 12, 7-metil-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksilne kisline, da tvorimo spojino 11, metil 7-metil-2propil-3H-benzo[d]imidazol-5-karboksilno kislino;
b) alkilacijo spojine 11, metil 7-metil-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5-karboksilne kisline s 4'-(bromometil)bifenil-2-nitrilom, da tvorimo spojino 10, ((7-metil-2propil-3H-benzo[d]imidazol-5-metoksikarbonil-3-il)-metil)-bifenil-2-nitril;
c) hidrolizo spojine 10, ((7-metil-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5-metoksikarbonil3-il)-metil)-bifenil-2-nitrila, da tvorimo spojino 9, ((7-metil-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksil-3-il)-metil)-bifenil-2-nitril;
d) kondenzacijo spojine 9, ((7-metil-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5-karboksil-3il)-metil)-bifenil-2-nitrila, z N-metilbenzen-l,2-diaminom, da tvorimo spojino 3,
4'-[[(2-n-propil-4-metil-6-( 1 -metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 - il)-metil] bifenil-2-nitril.
Shema 4:
Stopnja a) vključuje esterifikacijo karboksilne skupine spojine 12 v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da tvorimo spojino 11, metil 7-metil-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksilno kislino.
Primerni katalizatorji so lahko anorganski kislinski katalizatorji, ki vključujejo, toda nanje niso omejeni, klorovodikovo kislino, žveplovo kislino in podobne.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, metanol, tetrahidrofuran, acenitril, toluen in podobne; in kakršnekoli njihove zmesi.
Temperatura za esterifikacijo lahko sega od okoli 0 do okoli 100 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 50 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Stopnja b) vključuje alkilacijo metil 7-metil-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5karboksilne kisline s 4'-(bromometil)bifenil-2-nitrilom v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da tvorimo spojino 10, ((7-metil-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5metoksikarbonil-3-il)-metil)-bifenil-2-nitril.
Primerni katalizatorji so lahko anorganski bazični katalizatorji, ki vključujejo, toda nanje niso omejeni, hidrokside alkalijskih kovin, kot so na primer litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid in podobni; karbonate alkalijskih kovin, kot so na primer natrijev karbonat, kalijev karbonat in podobni; in bikarbonate alkalijskih kovin, kot so na primer natrijev bikarbonat, kalijev bikarbonat in podobni.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, tetrahidrofuran, acenitril, toluen, Ν,Ν-dimetilformamid in podobne; in kakršnekoli njihove zmesi.
Temperatura za alkilacijo lahko sega od okoli 0 do okoli 100 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 50 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Stopnja c) vključuje hidrolizo ((7-metil-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5metoksikarbonil-3-il)-metil)-bifenil-2-nitrila v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da tvorimo spojino 9, ((7-metil-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5karboksil-3-il)-metil-bifenil-2-nitril.
Primerni katalizatorji so lahko anorganski bazični katalizatorji, ki vključujejo, toda nanje niso omejeni, hidrokside alkalijskih kovin, kot so na primer litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid in podobni; karbonate alkalijskih kovin, kot so na primer natrijev karbonat, kalijev karbonat in podobni.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, metanol, etanol, propanol in podobne, in vodo; in kakršnekoli njihove zmesi.
Temperatura za vodenje hidrolize lahko sega od okoli 0 do okoli 80 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 50 °C, še posebno je pri temperaturi refluksa uporabljenih topil.
Stopnja d) vključuje kondenzacijo ((7-metil-2-propil-3H-benzo[d]imidazol5-karboksil-3-il)-metil)-bifenil-2-nitrila s formulo 9 z N-metilbenzen-l,2-diaminom v prisotnosti katalizatorja in primernega topila, da tvorimo spojino 3, 4'-[(2-n-propil-4metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-nitril.
Primerni katalizatorji, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejeni, SOC12 in podobne.
Primerna topila, kijih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, piridin, toluen in podobne; in njihove zmesi.
Temperatura za vodenje kondenzacije lahko sega od okoli 0 do okoli 130 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 100 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenih topil.
Izhodno spojino 12, 7-metil-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5-karboksilno kislino, lahko pripravimo po kateremkoli postopku znanem iz stanja tehnike, kot je na primer opisan v Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36 (25), 4040-51, WO 9719911, CN 1623992, Youji Huaxue (2006), 26 (3), 318-323, WO 2006044754.
Še en predmet predloženega izuma je zagotoviti postopek za pripravo telmisartan nitrila, ki obsega:
a) acilacijo alkildiaminobenzena spojine 12, da tvorimo spojino 15,
c) redukcijo, da tvorimo spojino 13,
d) kondenzacijo, da tvorimo spojino 3,
Rje CrC6 alkil,
R2 je CrC6 alkil,
R3 je CrC6 alkil,
Z je skupina, ki jo lahko pretvorimo v tetrazoilno ali karboksilno skupino, XjeCl, Br, J.
Bolj podrobno (Še posebno) je predmet predloženega izuma zagotoviti postopek za pripravo telmisartan nitrila (shema 5), ki obsega:
a) acilacijo N-metil-2-nitrobenzenamina s spojino 12, 7-metil-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksilno kislino, da tvorimo spojino 15, N,7-dimetil-N(2-nitrofenil)-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid,
b) alkilacijo spojine 15, benzo[d]imidazol-5-karboksamida, tvorimo spojino 14,
N,7-dimetil-N-(2-nitrofenil)-2-propil-3Hs 4'-(bromometil)bifenil-2-nitrilom, da ((N,7-dimetil-yV-(2-nitrofenil)-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)-metil)-bifenil-2-nitril,
c) redukcijo spojine 14, ((N,7-dimetil-V-(2-nitrofenil)-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)-metil)-bifenil-2-nitrila, da tvorimo spojino 13, ((N,7-dimetil-2V-(2-aminofenil)-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5karboksamid-3-il)-metil)-bifenil-2-nitril,
d) kondenzacijo spojine 13, ((N,7-dimetil-/V-(2-aminofenil)-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)-metil)-bifenil-2-nitrila, da tvorimo spojino 3, 4'-[[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-lil)-metil]-bifenil-2-nitril.
Shema 5:
Stopnja a) vključuje obdelavo spojine 12 s tionil kloridom ali oksalil kloridom in naknadno acilacijo N-metil-2-nitrobenzenamina v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da tvorimo spojino 15, N,7-dimetil-N-(2-nitrofenil)-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksamid.
Primerni katalizatorji, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejeni, piridin, trietilamin in podobne.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, tetrahidrofuran, dioksan, diklorometan, kloroform, toluen, dimetilformamid in podobne; in kakršnekoli njihove zmesi.
Temperatura za vodenje acilacije lahko sega od okoli 0 do okoli 100 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 60 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Stopnja b) vključuje alkilacijo N,7-dimetil-/V-(2-nitrofenil)-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksamida s 4'-(bromometil)bifenil-2-nitrilom v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da tvorimo spojino 14, ((N,7-dimetil-N-(2nitrofenil)-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)-metil)-bifenil-2-nitril.
Primerni katalizatorji so lahko anorganski bazični katalizatorji, ki vključujejo, toda nanje niso omejeni, hidrokside alkalijskih kovin, kot so na primer litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid in podobni; karbonate alkalijskih kovin, kot so na primer natrijev karbonat, kalijev karbonat in podobni; in bikarbonate alkalijskih kovin, kot so na primer natrijev bikarbonat, kalijev bikarbonat in podobne.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, tetrahidrofuran, acetonitril, toluen, Ν,Ν-dimetilformamid in podobne; in katerekoli njihove zmesi.
Temperatura za vodenje alkilacije lahko sega od okoli 0 do okoli 100 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 50 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Stopnja c) vključuje redukcijo ((N,7-dimetil-N-(2-nitrofenil)-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)-metil)-bifenil-2-nitrila v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da tvorimo spojino 13, ((N,7-dimetil-N-(2aminofenil)-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)-metil-bifenil-2-nitril.
Primerni katalizatorji, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejeni, paladij na oglju, Raney-Ni in podobne.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, tetrahidrofuran, metanol, etanol, propanol in podobne; vodo in kakršnekoli njihove zmesi.
Temperatura za vodenje redukcije lahko sega od okoli 0 do okoli 100 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 50 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Stopnja d) vključuje kondenzacijo ((N,7-dimetil-/V-(2-arninofenil)-2-propil-3Hbenzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)-metil)-bifenil-2-nitrila v prisotnosti primernega topila in katalizatorja, da tvorimo spojino 3, 4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(lmetilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-nitril.
Primerni katalizatorji, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejeni, piridin, p-toluen sulfonsko kislino, ocetno kislino in podobne.
Primerna topila, ki jih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejena, tetrahidro furan, dioksan, piridin, ocetno kislino, toluen in podobne; in kakršnekoli njihove zmesi.
Temperatura za vodenje kondenzacije lahko sega od okoli 0 do okoli 130 °C, zlasti od okoli 20 do okoli 60 °C, še zlasti je pri temperaturi refluksa uporabljenih topil.
Izhodno spojino 12, 7-metil-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5-karboksilno kislino, lahko pripravimo po kateremkoli postopku, ki je znan iz stanja tehnike, kot je na primer opisan v Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36 (25), 4040-51, WO 9719911, CN 1623992, Youji Huaxue (2006), 26 (3), 318-323, WO 2006044754.
Telmisartan nitril s formulo 3 in kemijskim imenom 4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metil benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-nitril, pripravljen po postopkih v smislu predloženega izuma, se pretvori v telmisartan v postopku hidrolize (shema 6) po postopkih, ki so znani iz stanja tehnike, kot so opisani na primer v EP 502314, CN 1412183, WO 2004087676 in prijavi, ki je istočasno v postopku, PCT/EP2007/056251.
Shema 6
Dobljeni telmisartan prednostno pretvorimo v farmacevtsko sprejemljivo sol, kot je natrijeva, kalijeva, megluminska, erbuminska ali katerakoli druga sol, znana iz stanja tehnike, kot na primer iz prijave, ki je istočasno v postopku, PCT/EP2007/056251.
V še enem vidiku predloženi izum zagotavlja nove intermediate v sintezi telmisartan nitrila, po izbiri v izolirani in/ali očiščeni obliki, izbrane iz skupine, katero sestavljajo:
spojina 4 s kemijskim imenom /V-((2-ciano-bifenil-4'-metil)amino-6-metil-4-(l -metil- l/7-benzo[d]imidazol-2il)fenil)butiramid
spojina 5 s kemijskim imenom /V-(2-amino-6-metil-4-(l-metil-177-benzo[d]imidazol-2-il)fenil-butiramid
spojina 6 s kemijskim imenom
7V-(2-metil-4-( 1 -metil-17/-benzo[d]imidazol-2-il)-6-nitrofenil)butiramid
spojina 7 s kemijskim imenom
Y-(2-aminofenil)-4-(butiramido)-A,3-dimetil-5-nitrobenzamid
spojina 8 s kemijskim imenom
4-(butiramido)-3 -metil- 5 -nitrobenzoj ska kislina
spojina 9 s kemijskim imenom ((7-metil-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5-karboksil-3-il)-metil)-bifenil-2-nitril
spojina 10 s kemijskim imenom ((7-metil-2-propil-377-benzo-[d]imidazol-5-metoksikarbonil-3-il)-metil)-bifenil-2-
spojina 13 s kemijskim imenom ((/V,7-dimetil-V-(2-aminofenil)-2-propil-377-benzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)
spojina 14 s kemijskim imenom ((jV,7-dimetil-A-(2-nitrofenil)-2-propil-3/7-benzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)-
spojina 15 s kemijskim imenom
A^,7-dimetil-/V-(2-nitrofenil)2-propil-3 /7-benzo [d] imidazol- 5 -karboksamid
Me
M
I
N
O
NO2
V še enem vidiku predloženi izum zagotavlja uporabo novih intermediatov v pripravi telmisartana in/ali njegovih soli.
Postopek v smislu predloženega izuma se izogne ključnemu intermediatu v znanih sintezah telmisartana s kemijskim imenom l,7'-dimetil-2'-propil-lH,3'H-2,5'bibenzo[d]imidazol, katerega je težko pripraviti (postopki opisani v stanju tehnike uporabljajo polifosfomo kislino pri temperaturi 150 °C 20 ur).
Še en vidik predloženega izuma je farmacevtski sestavek za dajanje učinkovite količine telmisartana in/ali njegove soli, pripravljenega po predloženem izumu v enotski dozirni obliki, samega ali v kombinaciji s še eno aktivno sestavino, kot je hidroklorotiazid, in farmacevtsko prenesljivimi nosilci, ki obsegajo neaktivne sestavine, kot so polnila (razredčila), veziva, dezintegranti, drsljivci, maziva in drugi ekscipienti. Uporabimo lahko kakršenkoli postopek izdelave za trdno oralno dozirno obliko, vključno s postopkom mokrega granuliranja (z vodo ali kakršnimkoli primernim in farmacevtsko sprejemljivim organskim topilom), postopek suhega granuliranja in postopek direktnega stiskanja, ali kakršenkoli drug postopek, znan v stroki. Takšne farmacevtske sestavke lahko dajemo bolniku v kakršnikoli dozirni obliki, kot na primer tableti, piluli, pastili, sesalni tableti, kapsuli, prašku, tekočini, svečki, vrečki, eliksirju, raztopini, sirupu, suspenziji itd.. Dozirne oblike so lahko prilagojene za dajanje bolniku na primer po peroralni, bukalni, parenteralni, oftalmični, rektalni in transdermalni poti.
Telmisartanovo sol, pripravljeno po predloženem izumu, lahko vključimo v farmacevtski sestavek ali pa jo lahko tvorimo in-situ med pripravo farmacevtskega sestavka. V zadnjem primeru damo telmisartan v topilo skupaj z ustreznim bazičnim sredstvom in pomešamo skupaj. Dobimo telmisartan v obliki raztopljene soli. Telmisartanovo sol lahko uporabimo neposredno bodisi v postopku sušenja z razprševanjem ali v postopku z zvrtinčenim slojem.
Končno predloženi izum zagotavlja postopek zdravljenja bolezenskega stanja, preprečenega, izboljšanega ali odstranjenega z dajanjem telmisartana in/ali njegovih soli, pripravljenega po predloženem izumu, bolniku, ki potrebuje takšno zdravljenje.
Naslednji primeri so podani za bolj podrobno ponazoritev določenih vidikov izuma in jih ne gre razlagati, kot da na kakršenkoli način omejujejo izum.
Primer 1
Priprava /V-(2-aminofenil)-4-(butiramido)-/V,3-dimetil-5-nitrobeiizamida 7:
K zmesti 3,9 g (20 mmol) /V-metilbenzen-l,2-diamin dihidroklorida in 10 ml CH2C12, dodamo 1,6 ml piridina (20 mmol), mešamo pri sobni temperaturi, da dobimo raztopino prostega /V-metilbenzen-l,2-diamina. Nastalo raztopino dodamo k zmesi
2,66 g (10 mmol) 8, 3,24 g (20 mmol) CDI in 60 ml THF, mešamo 3 ure in odfiltriramo. Mokro pogačo posušimo v peči, da dobimo 2,26 g trdne snovi 7 (dobitek 61 %).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (s, IH), 8,19 (s, IH), 7,11 (d, 2H, J=6,9 Hz), 6,63 (d, 2H, J=7,8 Hz), 2,70 (s, 3H), 2,30-2,36 (m, 5H), 1,60 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J=7,5 Hz);
ESI-MS: 369 [M-l]‘.
Primer 2
Priprava /V-(2-metil-4-(l-metil-lI7-benzo [d] imidazol-2-iI)-6nitrofenil)butiramida 6:
Zmes 370 mg (1 mmol) 7 in 5 ml piridina segrevamo do refluksa in mešamo 5 ur. Zmes razredčimo z etil acetatom, speremo z vodo, posušimo nad Na2SO4, filtriramo in topilo odstranimo pod vakuumom, da dobimo 0,3 g spojine 6 (dobitek 85 %).
ESI-MS: 353 [M+l]+.
Primer 3
Priprava /V-(2-amino-6-metil-4-(l-metil-lZ7-benzo[d]imidazol-2il)fenil)butiramida 5:
Zmes 0,21 g (0,6 mmol) 6 in 8 ml metanola, 3,5 mg (0,06 mmol) Raney-Ni mešamo 2 uri pod H2 pri sobni temperaturi. Tvori se bela trdna snov, dodamo metanol, da raztopimo belo trdno snov. Nastalo zmes filtriramo, filtrat uparimo pod vakuumom, da dobimo trdno snov, 0,183 g (dobitek 94,8 %).
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 7,61 (d, IH, J=4,5 Hz), 7,57 (d, IH, J=7,2 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,05 (s, IH), 6,90 (s, IH), 3,86 (s, 3H), 2,34 (t, 2H, >7,2 Hz), 1,65 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, >4,5 Hz); ESI-MS: 323 [M+lf
Primer 4
Priprava /V-((2-nitril-bifenil-4’-metil)amino-6-metil-4-(l-metil-lZ7benzo[d]imidazol-2-il)fenil)butiramida 4:
K zmesi 0,13 g (0,4 mmol) 5, 0,11 g K2CO3 (0,8 mmol) in 5 ml DMF, dodamo 0,115 g (0,42 mmol) 4'-bromometil-bifenil-2-karbonitrila, mešamo 22 ur pri sobni temperaturi. Zmes razredčimo z etil acetatom, speremo z vodo in nasičeno slanico, posušimo nad Na2SO4, filtriramo in topilo odstranimo pod znižanim tlakom, da dobimo trdno snov. Za spiranje trdne snovi uporabimo metanol, da dobimo 81 mg 4 (dobitek 40 %).
JH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,93 (d, IH, >8,1 Hz), 7,79 (m, IH), 7,45-7,62 (m, 8H, >7,2 Hz), 7,21 (m, 2H), 6,90 (s, IH), 6,62 (s, IH), 4,52 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,42 (t, 2H, >7,2 Hz), 1,69 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, >4,5 Hz); ESI-MS: 514 [M+l]+
Primer 5
Priprava 4’-[(2-n-propil-4-metil-6(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-lil)metil]-bifenil-2-nitrila 3 iz 4:
K zmesi 45 mg (0,08 mmol) 4 in 5 ml toluena dodamo 15 mg (0,42 mmol) /?-TsOH, segreto do refluksa mešamo 5 ur. Zmes razredčimo z etil acetatom, speremo z vodo in nasičeno slanico, posušimo nad Na2SO4, filtriramo in topilo odstranimo pod vakuumom, da dobimo 37 mg spojine 3 (dobitek 86 %).
NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, IH), 7,16-7,51 (m, 1 IH), 5,48 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,77 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,06 (t, 3H, J=4,5 Hz);
EI-MS: 495 [M]+
Primer 6
Priprava metil 7-metil-2-propil-3ZZ-benzo[d]imidazol-5-karboksilne kisline 11:
g (23 mmol) 7-metil-2-propil-37/-benzo[d]imidazol-5-karboksilne kisline dodamo k 100 ml metanola, mešamo, dodamo 3 ml koncentrirane klorovodikove kisline (37 %), segrevamo na 70 °C 20 ur. Dodamo še 3 ml koncentrirane klorovodikove kisline, segrevamo do refluksa 4 ure. Dodamo 4 ml koncentrirane klorovodikove kisline, segrevamo do refluksa 3 ure. Topilo odstranimo pod vakuumom, da dobimo 6,6 g surovega 11.
Primer 7
Priprava ((7-metil-2-propil-3ZZ-benzo [d]imidazol-5-metoksikarbonil-3-il)-metil)bifenil-2-nitrila 10:
6,6 g surovega 11 in 5,48 g (20 mmol) 4'-bromometil-bifenil-2-karbonitrila raztopimo v 100 ml DMF, dodamo 13,8 g (100 mmol) K2CO3, mešamo 18 ur pri sobni temperaturi. K zmesi dodamo 150 ml vode, tvori se bela trdna snov, ki jo filtriramo, da dobimo pogačo, katero posušimo, da dobimo 8 g surovega 10, dobitek 82,5 % v dveh žetvah.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,97(m, 2H), 7,74 (t, IH, J=6,3 Hz), 7,53-7,67 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J=8,l Hz), 5,68 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,58 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J=4,5 Hz).
Primer 8
Priprava ((7-metiI-2-propil-3/f-benzo[d]imidazol-5-karboksil-3-il)-metil)-bifenil2-nitrila 9:
K zmesi 7,2 g 10 in 180 ml metanola dodamo 30 ml 10 %-nega NaOH, segrevamo do refluksa 5 ur. Topilo pod vakuumom odstranimo, k zmesi dodamo 50 ml vode in uporabimo 1 M HC1, da naravnamo vrednost pH na 5~6. Zmes filtriramo, da dobimo mokro pogačo, jo speremo z vodo, posušimo, da dobimo 4,5 g 9, dobitek 65 %.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,94 (m, 2H), 7,75 (t, IH, >6,3 Hz), 7,54-7,65 (m, 5H), 7,20 (d, 2H, J=8,l Hz), 5,68 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,58 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=4,5 Hz).
Primer 9
Priprava 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metiIbenzimidazoI-2-il)-benzimidazol-l-il)metil]-bifenil-2-nitrila 3 iz 9:
200 mg 9 dodamo v 1 ml SOC12. Zmes segrevamo do refluksa. Po 2 urah uparimo SOC12 pri 45 °C pod znižanim tlakom, da dobimo svetlo rumen penast ostanek. Ostanek raztopimo v 2 ml suhega piridina in dodamo 100 mg /V-metilbenzen-1,2diamina. Zmes segrevamo do refluksa 24 ur.
Piridin uparimo v vakuumu. Ostanek ekstrahiramo z etil acetatom, speremo z vodnim NaHCO3 in slanico, posušimo nad brezvodnim Na2SO4. Nato filtriramo in koncentriramo, da dobimo 188 mg (78 % dobitek) surovega 3.
EI-MS: 496[M+1]+.
Primer 10
Priprava A,7-dimetiI-\-(2-nitrofenil)-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5karboksamida 15:
K zmesi 1,09 g (5 mmol) 2-propil-3Z/-benzo[d]imidazol-5-karboksilne kisline in 50 ml CH2C12, dodamo 7,26 ml (100 mmol) SOC12. Zmes mešamo 18 ur. Zmes uparimo pod znižanim tlakom.
Ostanek raztopimo v 30 ml DMF in dodamo 1,6 g (10,5 mmol) /V-metil-2-nitroanilina. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 48 ur. Dodamo nasičen NaHCO3, da naravnamo vrednost pH na 8. Nastalo zmes dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združeno organsko plast speremo z vodo in slanico, posušimo nad brezvodnim Na2SO4. Nato jo filtriramo in koncentriramo, da dobimo ostanek, ostanek očistimo na silikagelni kromatografiji, da dobimo 0,69 g (39 %-ni dobitek) 15.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,70-7,83 (m, 3H), 7,44 (m, IH), 6,84-7,07 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 1,775 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, >4,5 Hz);
ESI-MS: 353 [M+l]+; 351 [M-l]'.
Primer 11
Priprava ((A,7-dimetil- V-(2-nitrofenil)-2-propil-3//-benzo [d] imidazol-5karboksamid-3-il)-metil)-bifeniI-2-nitrila 14:
0,7 g 15 (2 mmol) in 0,82 g (3 mmol) 4'-bromometil-bifenil-2-karbonitrila raztopimo v 30 ml acetonitrila, dodamo 0,55 g (4 mmol) K2CO3, mešamo 22 ur pri sobni temperaturi. Dodamo metanol, da razredčimo reakcijsko zmes, jo filtriramo in filtrat koncentriramo pod vakuumom, da dobimo ostanek. Da raztopimo ostanek uporabimo etilen acetat, speremo ga z vodo, posušimo nad brezvodnim Na2SO4, filtriramo in koncentriramo, da dobimo ostanek 0,84 g surovega 14, dobitek 77 %.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (d, IH, >4,8 Hz), 7,52-7,81 (m, 8H), 7,32 (m, IH), 6,88-6,99 (m, 4H), 5,38 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, >4,5 Hz); EI-MS: 543 [M]+.
Primer 12
Priprava ((A,7-dimetil- Y-(2-aminofenil)-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5karboksamid-3-il)-metil)-bifenil-2-nitrila 13:
Zmes 100 mg (0,2 mmol) 14 raztopimo v 35 ml metanola, dodamo 40 mg Pd/C (10 %), mešamo 2 uri pod H2 pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes filtriramo, da odstranimo Pd/C, filtrat uparimo pod vakuumom, da dobimo belo trdno snov 13, 63 mg (dobitek 67 %).
ESI-MS spekter je: ESI-MS: 514 [M+l]+.
Primer 13
Priprava 4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)metil]-bifenil-2-nitrila 3 iz 13:
Zmes 100 mg (0,2 mmol) 13 in 5 ml piridina segrevamo do refluksa 22 ur (TLC spremljanje reakcije), ohladimo do sobne temperature, dodamo etil acetat, da razredčimo reakcijsko zmes. Organsko fazo speremo zaporedoma z vodo, nasičeno raztopino NH4C1 in slanico, posušimo nad Na2SO4, filtriramo, koncentriramo, da dobimo 74 mg ostanka. Ostanek očistimo na silikagelni kromatografiji, da dobimo 45 mg spojine 3, dobitek 47 %.
‘H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 7,77 (m, 2H), 7,59 (m, IH), 7,51-7,26 (m, 9H), 5,47 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,94 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,77 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,06 (t, 3H, J=4,5 Hz);
EI-MS: 495 [M]+
Primer 14
Priprava 4'-[(2-«-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazoI-l-iI)metiI]-bifenil-2-karboksilne kisline 1:
Zmes 2,5 g 3 (5 mmol), 1,0 g natrijevega hidroksida (25 mmol), 0,18 g vode (10 mmol) in 30 ml etilenglikola refluktiramo 8 ur. Reakcija se konča. Reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo, dodamo H2O (250 ml). Potem, ko pH vrednosti raztopine naravnamo na 4 z HOAc (12 ml), produkt nato oborimo in trikrat estrahiramo s CH2C12, združene organske plasti speremo s slanico, posušimo nad NaSO4, filtriramo, filtrat koncentriramo, da dobimo surov 1 2,55 g, dobitek 98 %.
Primer 15
Priprava telmisartana in/ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
Zmes 1,0 g (2,0 mmol) 4'-((l,7'-dimetil-2'-propil-lH,3'H-2,5'-bibenzo[d]imidazol-3'il)metil)bifenil-2-karbonitrila, 5 ml izopropanola, 5 ml vode in 1,03 g (18,4 mmol) KOH segrevamo na 120 °C približno 48 ur. Nato raztopino ohladimo do sobne temperature in dodamo 10 ml vode. Zmes nevtraliziramo z dodatkom 3 M HCI do pH okoli 7. Produkt telmisartan filtriramo, speremo in posušimo.
Dobljeni telmisartan pretvorimo v njegove soli z dodatkom ustrezne kisline ali baze in z izolacijo.
Primer 16
Farmacevtske formulacije, ki vključujejo telmisartan ali njegove soli, pripravljen s postopki po predloženem izumu
| mg | mg | mg | mg | mg | mg | |
| Megluminska sol telmisartana | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 |
| Meglumin | 10 | 10 | ||||
| KOH | 4 | 4 | ||||
| NaOH | 3 | 3 | ||||
| Poloksamer 188 | 8 | 8 | 8 | |||
| Sorbitol | 120 | 120 | 120 | 120 | 120 | 120 |
| Mikrokristalinična celuloza | 53,6 | 45,6 | 59,6 | 51,6 | 60,6 | 52,6 |
| Magnezijev stearat | 2,4 | 2,4 | 2,4 | 2,4 | 2,4 | 2,4 |
| mg | mg | mg | mg | mg | mg | |
| Telmisartan | 40,0 | 40,0 | 40,0 | 40,0 | 40,0 | 40,0 |
| Meglumin | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Povidon K30 | 12,0 | 12,0 | 12,0 | 12,0 | 12,0 | 12,0 |
| Sorbitol | 225,0 | 168,75 | 112,5 | |||
| Lactoza, aglomerirana | 225,0 | 56,25 | 112,5 | |||
| Manitol | 225,0 | |||||
| Maltoza | 225,0 | |||||
| Magnezijev stearat | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
Zgoraj omenjene sestavke, ki vsebujejo telmisartan, lahko pripravimo z različnimi postopki. Dva izmed primernih postopkov sta sušenje z razprševanjem in granuliranje v zvrtinčenem sloju. V kolikor telmisartan pripravimo s postopkom sušenja z razprševanjem, telmisartan raztopimo skupaj z bazičnim sredstvom in po izbiri s sredstvom za upočasnitev kristalizacije v ustreznem topilu (vodi ali organskem topilu) in posušimo z razprševanjem. Granulat, posušen z razprševanjem, nadalje zmešamo z drugimi ekscipienti, da tvorimo končni sestavek, pripravljen za tabletiranje. V primeru granulacije v zvrtinčenem sloju, telmisartan raztopimo skupaj z bazičnim sredstvom in po izbiri s sredstvom za upočasnitev kristalizacije, v ustreznem topilu (vodi ali organskem topilu), da tvorimo granulacij sko tekočino. Ostale ekscipiente damo v stroj za granuliranje v zvrtinčenem sloju in napršimo z granulacijsko tekočino. Ko je granuliranje končano, granulat posušimo in po izbiri zmešamo z dodatnimi ekscipienti, kot s sredstvom za nadzorovanje tekočnosti in/ali mazivom, da tvorimo končni sestavek pripravljen za tabletiranje.
Claims (15)
1. Postopek za pripravo spojine 3, ki obsega stopnje:
a) acilacijo diamino spojine s spojino 8, da tvorimo spojino 7,
b) kondenzacijo, da tvorimo spojino 6,
c) redukcijo do spojine 5,
e) kondenzacijo, da pripravimo 3, kjer so Ri, R-2, R3 Cj-Cg alkil, je Z skupina, ki jo lahko pretvorimo v tetrazoilno ali karboksilno skupino, je X Cl, Br, J.
2. Postopek po zahtevku 1, kjer je spojina 3
4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil2-nitril.
3. Postopek za pripravo 4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-nitril, ki obsega stopnje:
a) acilacijo /V-metilbenzen-1,2-diamina s 4-(butiramido)-3-metil-5-nitrobenzojsko kislino, da tvorimo 7V-(2-aminofenil)-4-(butiramido)-/V,3-dimetil-5nitrobenzamid,
b) kondenzacijo A-(2-aminofenil)-4-(butiramido-/V,3-dimetil-5-nitrobenzamida, da tvorimo /V-(2-metil-4-(l -metil- l/7-benzo[d]imidazol-2-il)-6-nitrofenil)butiramid,
c) redukcijo jV-(2-metil-4-(l-metil-l//-benzo[d]imidazol-2-il)-6nitrofenil)butiramida v JV-(2-amino-6-metil-4-( 1 -metil- l//-benzo[d]imidazol-2il)fenil)butiramid,
d) alkilacijo 7V-(2-amino-6-metil-4-(l-metil-l//-benzo[d]imidazol-2il)fenil)butiramida s 4'-(bromometil)bifenil-2-nitrilom, da tvorimo JV-((2-nitril33 bifenil-4'-metil)amino-6-metil-4-(l-metil-17/-benzo[d]imidazol-2il)fenil)butiramid,
e) kondenzacijo /V-((2-nitril-bifenil-4'-metil)amino-6-metil-4-(l -metil- 1Hbenzo[d]imidazol-2-il)fenil)butiramida, da pripravimo 4'-[(2-n-propil-4-metil-6(1 -metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-nitril.
4. Postopek po zahtevkih od 1 do 3, kjer
4'-[(2-n-propil-4-metil-6-( 1 -metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil
2-nitril nadalje pretvorimo v telmisartan in/ali njegove soli.
5. Postopek za pripravo spojine 3, ki obsega stopnje:
a) esterifikacijo izhodne spojine 12, da tvorimo spojino 11,
b) alkilacijo, da tvorimo spojino 10, o \ /=^\ o
d) kondenzacijo, da tvorimo spojino 3, so Rj, R2, R3, R4 Cj-Cg alkil, je Z skupina, ki jo lahko pretvorimo v tetrazoilno ali karboksilno skupino, je X Cl, Br, J.
6. Postopek po zahtevku 5, kjer je spojina 3
4'-[(2-n-propil-4-metil-6-( 1 -metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil2-nitril.
7. Postopek za pripravo 4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il) benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-nitrila, ki obsega stopnje:
a) esterifikacijo karboksilne skupine 7-metil-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5karboksilne kisline, da tvorimo metil 7-metil-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5karboksilno kislino,
b) alkilacijo metil 7-metil-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5-karboksilne kisline s 4'(bromometil)bifenil-2-nitrilom, da tvorimo ((7-metil-2-propil-3//benzo[d]imidazol-5-metoksikarbonil-3-il)-metil-bifenil-2-nitril,
c) hidrolizo ((7-metil-2-propil-3/7-benzo [d] imidazol- 5 -metoksikarbonil-3 - i 1)metil)-bifenil-2-nitrila, da tvorimo ((7-metil-2-propil-377-benzo[d]imidazol-5karboksil-3-il)-metil)-bifenil-2-nitril,
d) kondenzacij o ((7-metil-2-propil-3//-benzo [d] imidazol- 5 -karboksil-3 -il)-meti 1)bifenil-2-nitril, z N-metilbenzen-l,2-diaminom, da tvorimo 4'-[[(2-n-propil-4metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-nitril.
8. Postopek po zahtevkih od 4 do 7, kjer
4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil
2-nitril nadalje pretvorimo v telmisartan in/ali njegove soli.
9. Postopek za pripravo spojine 3, ki obsega stopnje:
a) acilacijo alkildiaminobenzenske spojine 12, da tvorimo spojino 15,
b) alkilacijo, da tvorimo spojino 14,
c) redukcijo, da tvorimo spojino 13,
d) kondenzacijo, da tvorimo spojino 3, kjer so Ri, R2, R3 Ci-C6 alkil, je Z skupina, ki jo lahko pretvorimo v tetrazoilno ali karboksilno skupino, je X CI, Br, J.
10. Postopek po zahtevku 9, kjer je spojina 3
4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil·
2-nitril.
11. Postopek za pripravo 4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il) benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-nitrila, ki obsega stopnje:
a) acilacijo /V-metil-2-nitrobenzenamida s 7-metil-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5 karboksilno kislino, da tvorimo N,7-dimetil-N-(2-nitrofenil)-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid,
b) alkilacijo N,7-dimetil-/V-(2-nitrofenil)-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5karboksamida s 4'-(bromometil)bifenil-2-nitrilom, da tvorimo ((N,7-dimetil-N(2-nitrofenil)-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)metil-bifenil-2nitril,
c) redukcij o ((N,7-dimetil-N-(2-nitrofenil)-2-propil-3 H-benzo [d] imidazol- 5 karboksamid-3-il)-metil)-bifenil-2-nitrila, da tvorimo ((N,7-dimetil-N-(2aminofenil)-2-propil-3 H-benzo [d] imidazol- 5-karboksamid-3 -il)-metil)-bifenil-2· nitril,
d) kondenzacijo ((N,7-dimetil-N-(2-aminofenil)-2-propil-3H-benzo[d]imidazol-5karboksamid-3-il)-metil)-bifenil-2-nitrila, da dobimo 4'-[[(2-n-propil-4-metil-6(1 -metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenil-2-nitril.
12. Postopek po zahtevkih od 9 do 11, kjer
4'-[(2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil 2-nitril nadalje pretvorimo v telmisartan in/ali njegove soli.
13. Farmacevtski sestavek, ki vsebuje telmisartan in/ali njegove soli, pripravljen/e po kateremkoli predhodnem zahtevku, in enega ali več farmacevtsko sprejemljivih ekscipientov.
14. Spojina, izbrana iz skupine, katero sestavljajo /V-((2-ciano-bifenil-4'-metil)amino-6-metil-4-(l-metil-l/f-benzo[d]imidazol-2il)fenil)butiramid /V-(2-amino-6-metil-4-( 1 -metil- 17/-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)butiramid
7V-(2-metil-4-(l-metil-17/-benzo[d]imidazol-2-il)-6-nitrofenil)butiramid /V-(2-aminofenil)-4-(butiramido)-/V,3-dimetil-5-nitrobenzamid
4-(butiramido)-3-metil-5-nitrobenzojska kislina ((7-metil-2-propil-3//-benzo [d] imidazol-5 -karboksil-3 - i 1)-meti l)-bi feni 1 -2-nitr i 1 ((7-metil-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5-metoksikarbonil-3-il)-metil-bifenil-2-nitril ((7V,7-dimetil-7V-(2-aminofenil)-2-propil-3/y-benzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)metil-bifenil-2-nitril ((/V,7-dimetil-jV-(2-nitrofenil)-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5-karboksamid-3-il)metil)-bifenil-2-nitril /V,7-dimetil-/V-(2-nitrofenil)-2-propil-3//-benzo[d]imidazol-5-karboksamid.
15. Uporaba spojin po zahtevku 14 v pripravi telmisartana in/ali njegovih soli.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200700322A SI22674A (sl) | 2007-12-10 | 2007-12-10 | Postopek za pripravo telmisartana |
| EP20080774728 EP2170835A1 (en) | 2007-07-03 | 2008-07-03 | Process for preparing telmisartan |
| EA200901619A EA200901619A1 (ru) | 2007-07-03 | 2008-07-03 | Способ получения телмисартана |
| CN200880022887.7A CN101743228B (zh) | 2007-07-03 | 2008-07-03 | 替米沙坦的制备方法 |
| PCT/EP2008/058616 WO2009004064A1 (en) | 2007-07-03 | 2008-07-03 | Process for preparing telmisartan |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200700322A SI22674A (sl) | 2007-12-10 | 2007-12-10 | Postopek za pripravo telmisartana |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI22674A true SI22674A (sl) | 2009-06-30 |
Family
ID=40822887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200700322A SI22674A (sl) | 2007-07-03 | 2007-12-10 | Postopek za pripravo telmisartana |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI22674A (sl) |
-
2007
- 2007-12-10 SI SI200700322A patent/SI22674A/sl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008291148B2 (en) | Benzimidazole derivatives used as FXR agonists | |
| JP6215890B2 (ja) | 縮合環類似体の抗線維症剤 | |
| CA2204290C (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
| CA2708372C (en) | Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives for treating diseases modulated by fxr agonists | |
| EP1771441B1 (de) | Neue carbonsäureamide als faktor xa-inhibitoren | |
| BRPI0610150A2 (pt) | composto, pró-droga, processo para produzir o composto, composição farmacêutica, antagonista do receptor de crf, e, uso do antagonista do receptor de crf | |
| WO2009004064A1 (en) | Process for preparing telmisartan | |
| DE4023369A1 (de) | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CZ2003882A3 (cs) | Nové guanidinobenzamidy | |
| US8008503B2 (en) | Methyl-benzimidazole derivatives | |
| CA2156753A1 (en) | Heterocyclic derivatives of n-phenylamides | |
| EP1210335B1 (de) | Aminocarbonyl-substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CA2875455C (en) | Bendamustine derivatives and related compounds, and medical use thereof in cancer therapy | |
| KR20110069173A (ko) | 신규한 벤즈이미다졸 유도체 | |
| SI22674A (sl) | Postopek za pripravo telmisartana | |
| SI22585A (sl) | Postopek za pripravo telmisartana | |
| SK4892003A3 (en) | Efficient process for the preparation of a factor XA inhibitor | |
| EP2886536A1 (en) | Bendamustine derivatives as anti-proliferative agents | |
| JP2010536933A (ja) | 骨疾患処置用のフェニルイソキノリンおよびフェニルキナゾリン誘導体 | |
| CN118063489A (en) | Evodiamine compound and pharmaceutical application thereof | |
| DE102004060984A1 (de) | Neue Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20080404 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20110725 |