CZ288624B6 - Způsob přípravy formy A 2-n-butyl-3-[[2´-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu - Google Patents
Způsob přípravy formy A 2-n-butyl-3-[[2´-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288624B6 CZ288624B6 CZ20002544A CZ20002544A CZ288624B6 CZ 288624 B6 CZ288624 B6 CZ 288624B6 CZ 20002544 A CZ20002544 A CZ 20002544A CZ 20002544 A CZ20002544 A CZ 20002544A CZ 288624 B6 CZ288624 B6 CZ 288624B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- butyl
- diazaspiro
- tetrazol
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- JBKXZSVZXJUALM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-phenyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one Chemical class O=C1N(CC=2C=C(C(C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 JBKXZSVZXJUALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- -1 alkali metal azide Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- KWEQEHOPDHARIA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C#N)C(CCCC)=NC21CCCC2 KWEQEHOPDHARIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- WDBHYTAEQAWRCQ-UHFFFAOYSA-N 1-nonen-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)CC=C WDBHYTAEQAWRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Abstract
Zp sob p° pravy formy A 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu reakc 2-n-butyl-3-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu s azidem alkalick ho kovu a triethylamin-hydrochloridem v inertn m pol rn m aprotick m rozpouÜt dle, neutralizac z skan soli s alkalick²m kovem a rekrystalizac z skan ho produktu z rozpouÜt dla, v²hodn z isopropanolu, obsahuj c ho 0 a 10 % obj. vody.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy formy A 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l ,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu.
Dosavadní stav techniky
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-imidazolin-5-on neboli 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4on je účinným antagonistou receptorů angiotensinu II a připravuje se reakcí 2-n-butyl-l-[(2'kyanobifenyl-4-yl)methyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-onu neboli 2-n-butyl-3-[(2'kyanobifenyl-4-yl)methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu buď s tributylcínazidem atrifenylchlormethanem v xylenu za zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem, odstraněním trifenylmethylové ochranné skupiny a izolací z roztoku v důkladně vysušeném ethylacetátu (viz EP-A-0 454 511), nebo přímo s tributylcínazidem v xylenu za zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem a izolaci z roztoku v důkladně vysušeném dichlormethanu (viz: C.A. Bemhart aj., J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380). Takto připravená sloučenina, které byl přisouzen vzorec A
se vyskytuje ve formě stabilních nehygroskopických jehliček, které mohou být přechovávány a formulovány bez jakékoliv degradace.
Přeměna nitrilů na tetrazoly reakcí s azidem sodným a triethylamin-hydrochloridem je popsána v literatuře.
Tak například v článku P.R. Bemsteina a E.P. Vaceka, Synthesis, 1987, 1133-1134, se uvádí přehled různých metod transformace nitrilu na tetrazol a jsou zde navrhovány zlepšené podmínky pro tuto transformaci. Zejména je v tomto článku uvedeno, že jestliže se reakce mezi azidem sodným a triethylamin-hydrochloridem provádí v dimethylformamidu, potom lze pozorovat významnou tvorbu produktu doprovázeného ve finální směsi výchozími produkty a produkty rozkladu. Zlepšené podmínky, navrhované autory, spočívají v použití l-methylpyrrolidin-2-onu jako rozpouštědla při teplotě kolem 150 °C, tzn. při teplotě, při které dochází ke zpětnému toku reakční směsi. Za těchto podmínek jsou výtěžky velmi proměnlivé podle jednotlivých produktů (60 až 98 % před krystalizaci a 43 až 76 % po krystalizaci).
V případě přípravy 5[4-[2-(benzyloxykarboxamino)ethyl]fenoxymethyl]-(lH)-tetrazolu, popsané vDE 3829431, se na výchozí nitril působí azidem sodným a triethylamin-hydrochloridem v l-methylpyrrolidin-2-onu při teplotě 150 °C po dobu 8 hodin.
-1 CZ 288624 B6
Dokument GB 2184121 popisuje pět příprav tetrazolových antagonistických leukotrienů zodpovídajících nitrilů reakcí sazidem sodným a triethylamin-hydrochloridem vdimethylformamidu při teplotě od 130 až 135 °C do 160 °C. Výtěžky konečného produktu při těchto přípravách nejsou upřesněny, avšak P.R. Bemstein a E.P. Vacek ve výše citovaném článku ukázali, že výsledky tetrazolu jsou nízké v případě, kdy se pracuje v dimethylformamidu.
Podle údajů ve všech výše uvedených odkazech se konečný produkt izoluje odpařením rozpouštědla a případnou krystalizaci.
Cílem vynálezu je získat formu A 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-l,3diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu v reprodukovatelných vysokých výtěžcích a to bez použití derivátů cínu.
Podstata vynálezu
Výše uvedených cílů je dosaženo způsobem přípravy formy A 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu mající následující profil 20 rentgenové difrakce prášku:
| d | I/Io |
| 18,98 | 100,00 |
| 10,89 | 5,81 |
| 9,49 | 7,43 |
| 8,48 | 6,60 |
| 7,13 | 46,23 |
| 6,68 | 11,25 |
| 6,30 | 7,45 |
| 5,45 | 8,85 |
| 5,22 | 16,82 |
| 5,03 | 11,81 |
| 4,71 | 15,91 |
| 4,58 | 45,40 |
| 4,44 | 26,12 |
| 4,32 | 25,44 |
| 4,22 | 25,86 |
| 4,11 | 21,72 |
| 3,93 | 25,46 |
| 3,85 | 33,89 |
| 3,77 | 27,76 |
| 3,38 | 9,09 |
| 3,33 | 11,75 |
| 3,23 | 13,68 |
| 3,14 | 11,99 |
| 2,80 | 8,97 |
| 2,71 | 9,50 |
jehož podstata spočívá v tom, že se
a) 2-n-butyl-3-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on uvede v reakci s azidem alkalického kovu a triethylamin-hydrochloridem v inertním polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem nebo při teplotě o 10 až 30 °C nižší, než je teplota varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se takto získaný 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on izoluje ve formě jeho solí s alkalickým kovem ve vodném prostředí, a
b) tato sůl 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-len-4-onu s alkalickým kovem se ve vodném prostředí neutralizuje k dosažení hodnoty pH 4k7 až 5,3, načež se
c) takto vysrážený produkt krystaluje z rozpouštědla obsahujícího 0 až 10 % obj. vody k izolaci formy A 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl—4—y l)[methy 1]—1,3-diazaspiro[4.4]nonl-en-4-onu.
Výhodně se ve stupni a) jako azid alkalického kovu použije azid sodný, jako rozpouštědlo se použije dimethylformamid nebo l-methylpyrrolidin-2-on a pracuje se při teplotě 110 až 140 °C.
Výhodně se ve stupni c) k izolaci formy A použije jako rozpouštědlo isopropanol.
V rámci vynálezu se přednostně používají ekvimolámí množství azidu sodného a hydrochloridu triethylaminu v poměru 1,5 až 5 molů na mol výchozího nitrilu, výhodně asi 2 až asi 4 moly na mol nitrilu. Za těchto podmínek je možno pracovat v koncentrovaném i velmi koncentrovaném prostředí s použitím 0,6 až 7 1 rozpouštědla na mol výchozího nitrilu.
Po 6 až 20 h zahřívání se reakce ukončí a reakční směs se zpracuje klasickými metodami. Směs se zejména neutralizuje přídavkem báze, například alkalického hydroxidu, ve vodném roztoku, přičemž vodná fáze obsahující soli, zejména chloridy a azidy, se kanalizuje. Organická fáze se potom zpracuje vodou a organickými rozpouštědly, jako je toluen, ethylacetát, popřípadě postupně dvěma různými rozpouštědly, což umožňuje odstranit vedlejší produkty reakce.
Takto izolovaná vodná fáze, obsahující sůl 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-onu s alkalickým kovem, se podrobí zpracování ve stupni b), které spočívá v okyselení, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, na hodnotu pH 4,7 až 5,3, výhodně na hodnotu pH 4,8 až 5,2, tak, aby byl získán surový 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on, který má i před odstraněním rozpouštědla z produktu uspokojivý stupeň čistoty.
Celkový výtěžek, počítáno na nitril, je velmi vysoký (80 až 90 % teorie).
Ve stupni c) se takto získaný produkt podrobí krystalizací k získání formy A 2-n-butyl-3-[[2'(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu. Získaný produkt se takto krystaluje z rozpouštědla obsahujícího 0 až 10% obj. vody, výhodně z bezvodého rozpouštědla, přičemž toto množství vody není kritické v rámci uvedeného rozmezí. Výhodnými rozpouštědly pro tuto operaci jsou alkoholy, zejména isopropanol nebo ethanol, a krystalizace se provádí za podmínek obvyklých pro tento typ operace.
Na připojeném obr. 1 je zobrazeno rentgenové difrakční spektrum prášku 2-n-butyl-3-[[2'(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu ve formě A, které vykazuje maximální intenzitu při interretikulámí vzdálenosti 18,99.1010m a relativně silné intenzity při 7,13 a 4,58 .10’10 m. Profil rentgenové difrakce prášku (difrakční úhel) byl stanoven pomocí difraktometru Siemens D500TT. Význačné čáry z obr. 1 jsou shrnuty v následující tabulce I, ve které d znamená intertikulámí vzdálenost a I/Io znamená relativní intenzitu vyjádřenou v procentech nej intenzivnější čáry.
-3CZ 288624 B6
Tabulka I
| d | I/Io |
| 18,98 | 100,00 |
| 10,89 | 5,81 |
| 9,49 | 7,43 |
| 8,48 | 6,60 |
| 7,13 | 46,23 |
| 6,68 | 11,25 |
| 6,30 | 7,45 |
| 5,45 | 8,85 |
| 5,22 | 16,82 |
| 5,03 | 11,81 |
| 4,71 | 15,91 |
| 4,58 | 45,40 |
| 4,44 | 26,12 |
| 4,32 | 25,44 |
| 4,22 | 25,86 |
| 4,11 | 21,72 |
| 3,93 | 25,46 |
| 3,85 | 33,89 |
| 3,77 | 27,76 |
| 3,38 | 9,09 |
| 3,33 | 11,75 |
| 3,23 | 13,68 |
| 3,14 | 11,99 |
| 2,80 | 8,97 |
| 2,71 | 9,50 |
Způsob podle vynálezu bude v následující části popisu blíže objasněn pomocí konkrétního příkladu jeho provedení, přičemž tento příklad má pouze ilustrační účel a nikterak neomezuje rozsah vynálezu, který je především vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Směs 1 kg 2-n-butyl-3-[(2'-kyanobifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4onu, 713 g triethylamin-hydrochloridu a 337 g azidu sodného ve 2 1 l-methylpyrrolidin-2-onu se za míchání po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu 121 až 123 °C a potom se ponechá vychladnou taž na teplotu 40 až 50 °C. Za míchání se přidá 35% vodný roztok hydroxidu sodného a voda, načež se v míchání pokračuje po dobu 30 minut při teplotě 20 až 40 °C. Potom se míchání přeruší, směs se dekantuje, vodná fáze se odstraní a organická fáze se zpracuje směsí voda/toluen v objemovém poměru 5:2. Směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 až 30 °C, načež se míchání přeruší, provede se dekantace, organická fáze se odstraní, vodná fáze se promyje přídavkem ethylacetátu za míchání, přičemž se získá vodná fáze obsahující sodnou sůl 25 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu.
b) K takto získanému vodnému roztoku, majícímu hodnotu pH 9 až 11, se pomalu přidá 36% kyselina chlorovodíková k dosažení hodnoty pH 4,7 až 5,3. Po ukončení přídavku kyseliny
-4CZ 288624 B6 chlorovodíkové je dokončeno srážení 2-n-butyl-3-kyseliny chlorovodíkové je dokončeno srážení 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4onu. Získaná suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 až 25 °C, načež se produkt odvodní při teplotě 20 až 25 °C a promyje vodou. K takto získanému produktu se přidá směs 500 ml isopropanolu a 4,5 1 vody, načež se směs zahřívá na teplotu 50 až 55 °C. Směs se potom ochladí na teplotu 20 až 25 °C a po uplynutí jedné hodiny při této teplotě se produkt důkladně odvodní, krystaly se promyjí vodou a vysuší při teplotě 60 °C. Získá se 949 g surového 2-nbutyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu,který má částečně amorfní konfiguraci a čistotu 98 %. Tento produkt byl získán ve výtěžku 86 %.
c) K takto získanému produktu se přidá 16 1 isopropanolu a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem až do úplného rozpuštění. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu okolí, krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Takto se získá 901,6 g formy A 2-nbutyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifeny 1^4-yl]methyl]-1,3-diazaspíro[4.4]non-l-en-4-onu, který je identický s produktem, popsaným C.A. Bemhartem aj. v J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy formy A 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yi)bifenyl—y 1]methyl]- 1,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-onu, mající následující profil rentgenové difrakce prášku:
d I/Io 18,98 100,00 10,89 5,81 9,49 7,43 8,48 6,60 7,13 46,23 6,68 11,25 6,30 7,45 5,45 8,85 5,22 16,82 5,03 11,81 4,71 15,91 4,58 45,40 4,44 26,12 4,32 25,44 4,22 25,86 4,11 21,72 3,93 25,46 3,85 33,89 3,77 27,76 3,38 9,09 3,33 11,75 3,23 13,68 3,14 11,99 2,80 8,97 2,71 9,50 -5CZ 288624 B6 vyznačený tím, že sea) 2-n-butyl-3-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-l ,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on uvede v reakci s azidem alkalického kovu a triethylamin-hydrochloridem v inertním polárním 5 aprotickém rozpouštědle při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem nebo při teplotě o 10 až 30 °C nižší, než je teplota varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se takto získaný 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-l-en-4-on izoluje ve formě jeho soli s alkalickým kovem ve vodném prostředí, a ío b) tato sůl 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yi]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]non-len-4-onu s alkalickým kovem se ve vodném prostředí neutralizuje k dosažení hodnoty pH 4,7 až 5,3, načež sec) takto vysrážený produkt krystaluje z rozpouštědla obsahujícího 0 až 10 % obj. vody k izolaci 15 formy A 2-n-butyl-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)]]methyl]-l,3-diazaspiro[4.4]nonl-en-4-onu. - 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se ve stupni a) použije jako azid alkalického kovu azid sodný, jako rozpouštědlo se použije dimethylformamid nebo 1-methyl-20 pyrrolidin-2-on a pracuje se při teplotě 110 až 140 °C.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se ve stupni c) k izolaci formy A použije isopropanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412459A FR2725987B1 (fr) | 1994-10-19 | 1994-10-19 | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ288624B6 true CZ288624B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=9467986
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952710A CZ288629B6 (cs) | 1994-10-19 | 1995-10-17 | Forma B 2-n-butyl-3-[[2´-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-onu, způsoby její přípravy a farmaceutická kompozice tuto formu B obsahující |
| CZ20002544A CZ288624B6 (cs) | 1994-10-19 | 2000-07-07 | Způsob přípravy formy A 2-n-butyl-3-[[2´-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952710A CZ288629B6 (cs) | 1994-10-19 | 1995-10-17 | Forma B 2-n-butyl-3-[[2´-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-onu, způsoby její přípravy a farmaceutická kompozice tuto formu B obsahující |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5629331A (cs) |
| EP (1) | EP0708103B1 (cs) |
| JP (1) | JP3366786B2 (cs) |
| KR (1) | KR100251222B1 (cs) |
| CN (1) | CN1061656C (cs) |
| AT (1) | ATE198478T1 (cs) |
| AU (1) | AU698041B2 (cs) |
| CA (1) | CA2160725C (cs) |
| CY (1) | CY2277B1 (cs) |
| CZ (2) | CZ288629B6 (cs) |
| DE (1) | DE69519788T2 (cs) |
| DK (1) | DK0708103T3 (cs) |
| ES (1) | ES2155115T3 (cs) |
| FI (1) | FI114156B (cs) |
| FR (1) | FR2725987B1 (cs) |
| GR (1) | GR3035503T3 (cs) |
| HU (1) | HU226461B1 (cs) |
| IL (1) | IL115688A (cs) |
| NO (1) | NO307516B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ280293A (cs) |
| PL (1) | PL184193B1 (cs) |
| PT (1) | PT708103E (cs) |
| RU (1) | RU2144536C1 (cs) |
| SI (1) | SI0708103T1 (cs) |
| TW (1) | TW357147B (cs) |
| ZA (1) | ZA958850B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| FR2780403B3 (fr) | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
| DE69940063D1 (de) | 1998-07-06 | 2009-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin |
| PL205715B1 (pl) * | 2000-07-19 | 2010-05-31 | Novartis Ag | Sól wapniowa walsartanu w postaci tetrahydratu, preparat farmaceutyczny zawierający tę sól, zastosowanie i sposób wytwarzania tej soli |
| EP1453826A1 (en) * | 2001-12-10 | 2004-09-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous form of 2-n-butyl-3-[[2-(1h-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4,4'] non-1-en-4-one |
| ES2273041T3 (es) * | 2002-07-16 | 2007-05-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nueva sintesis de irbesartan. |
| EP2189457A1 (en) * | 2003-01-16 | 2010-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel synthesis of irbesartan |
| PT1590343E (pt) * | 2003-02-05 | 2008-09-11 | Teva Pharma | Síntese de 2-butil-3-(2¿-(1-tritil-1h-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-1,3-diazaspiro-4,4-non-en-4-ona |
| AU2003242984A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-11-01 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of irbesartan |
| PL379420A1 (pl) * | 2003-07-31 | 2006-09-04 | Nicox S.A. | Pochodne blokerów receptora angiotensyny II |
| TW200526638A (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
| WO2005051943A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of highly pure irbesartan |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| WO2006001026A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Hetero Drugs Limited | Irbesartan polymorphs |
| SI21849A (sl) * | 2004-07-29 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata |
| TWI346108B (en) | 2004-08-23 | 2011-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof |
| GB2419592A (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-03 | Cipla Ltd | Process for the preparation of irbesartan hydrochloride |
| ES2454197T3 (es) | 2004-11-11 | 2014-04-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Formas polimórficas de Irbesartán |
| ES2259909B1 (es) * | 2005-02-28 | 2007-06-16 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis. |
| WO2007013101A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Jubilant Organosys Limited | PROCESS FOR PRODUCING 2-(N-BUTYL)-3-[[2'-(TETRAZOL-5-YL)BIPHENYL- 4-YL]METHYL]-l,3-DIAZASPIRO[4.4] NON-1-EN-4-ONE |
| PL1806130T3 (pl) | 2006-01-09 | 2010-08-31 | Krka D D Novo Mesto | Kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej zawierająca irbesartan |
| WO2008041957A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Ulkar Kimya Sanayi Ve Ticaret As | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one |
| EP1918288A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-07 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension |
| PL2065035T3 (pl) * | 2007-11-28 | 2011-02-28 | Lesvi Laboratorios Sl | Preparaty farmaceutyczne zawierające irbesartan |
| WO2009072137A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Hetero Drugs Limited | Process for pure irbesartan |
| KR101009383B1 (ko) * | 2008-04-30 | 2011-01-19 | 켐젠주식회사 | 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법 |
| EP2417110B1 (en) * | 2009-04-08 | 2014-05-07 | CTX Life Sciences Pvt. Ltd. | A one pot process for preparing 2-butyl-3-[[2'-(1h-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro [4, 4]non-1-en-4-one (irbesartan) |
| AR078107A1 (es) * | 2009-08-31 | 2011-10-12 | Sanofi Aventis | Uso de irbesartan para la preparacion de un medicamento para la prevencion de la hospitalizacion por insuficiencia cardiaca |
| US8080670B2 (en) | 2010-05-04 | 2011-12-20 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of irbesartan |
| FR2977253B1 (fr) | 2011-06-30 | 2013-08-09 | Centre Nat Rech Scient | Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| US11655220B2 (en) | 2020-10-22 | 2023-05-23 | Hetero Labs Limited | Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers |
| CN118556049A (zh) | 2021-10-01 | 2024-08-27 | 赛诺菲 | 用于制备具有四唑环的沙坦活性化合物的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| JP2697919B2 (ja) * | 1989-09-29 | 1998-01-19 | キヤノン株式会社 | 信号内挿回路及び該回路を備えた変位測定装置 |
| US5104891A (en) * | 1989-12-11 | 1992-04-14 | G. D. Searle & Co. | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension |
| TW201738B (cs) * | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| IL99372A0 (en) * | 1990-09-10 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Azacyclic compounds |
| FR2673427B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-06-18 | Sanofi Elf | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
-
1994
- 1994-10-19 FR FR9412459A patent/FR2725987B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-17 US US08/544,027 patent/US5629331A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-17 CA CA002160725A patent/CA2160725C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-17 CZ CZ19952710A patent/CZ288629B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 SI SI9530469T patent/SI0708103T1/xx unknown
- 1995-10-18 PT PT95402322T patent/PT708103E/pt unknown
- 1995-10-18 NO NO954154A patent/NO307516B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 EP EP95402322A patent/EP0708103B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 RU RU95118109/04A patent/RU2144536C1/ru active
- 1995-10-18 CN CN95118711A patent/CN1061656C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 ES ES95402322T patent/ES2155115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 DE DE69519788T patent/DE69519788T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-18 AT AT95402322T patent/ATE198478T1/de active
- 1995-10-18 DK DK95402322T patent/DK0708103T3/da active
- 1995-10-18 PL PL95311012A patent/PL184193B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 TW TW084110953A patent/TW357147B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 ZA ZA958850A patent/ZA958850B/xx unknown
- 1995-10-19 JP JP27151295A patent/JP3366786B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 HU HU9503016A patent/HU226461B1/hu unknown
- 1995-10-19 AU AU34335/95A patent/AU698041B2/en not_active Ceased
- 1995-10-19 FI FI954992A patent/FI114156B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 KR KR1019950036285A patent/KR100251222B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 NZ NZ280293A patent/NZ280293A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 IL IL11568895A patent/IL115688A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-07 CZ CZ20002544A patent/CZ288624B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-05 GR GR20010400343T patent/GR3035503T3/el unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200030A patent/CY2277B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288624B6 (cs) | Způsob přípravy formy A 2-n-butyl-3-[[2´-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu | |
| JPH03184976A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法 | |
| JPH08325248A (ja) | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 | |
| CZ2011118A3 (cs) | Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esteru, klícových intermediátu syntézy azilsartanu | |
| DE69319391T2 (de) | 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,2,4-Thiadiazolyl-Derivate als Angiotensin II Antagonisten | |
| HU209591B (en) | Process for preparing purine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR101050018B1 (ko) | 니트로구아니딘 유도체의 개량된 제조방법 | |
| KR100809159B1 (ko) | 로사탄의 개선된 제조방법 | |
| EP1899328B1 (en) | A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes | |
| US20080214637A1 (en) | Process for the Synthesis of Tetrazoles | |
| AU2010313521B2 (en) | Methods of preparing 1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanone | |
| SI21965A (sl) | Priprava tetrazolskega derivata | |
| KR100662110B1 (ko) | 테트라졸 유도체의 제조방법 | |
| KR101009404B1 (ko) | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 | |
| FI89918B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat | |
| NZ212054A (en) | Preparation of quinazolinone derivatives | |
| CZ301991B6 (cs) | Zpusob výroby heterocyklických sloucenin | |
| CA1313379C (en) | Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4- imidazolyl)thiazole and analogs | |
| JP3118875B2 (ja) | ピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体の新規製造法 | |
| KR101009383B1 (ko) | 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법 | |
| Moderhack et al. | Tetrazolium N-aminides: complementary studies on synthesis and properties | |
| JPS5978170A (ja) | ４（もしくは５）−（１−ヒドロキシアルキル）イミダゾ−ルの製造法 | |
| HU184780B (en) | Process for producing thiocyanato-benzimidazoles | |
| CZ289405B6 (cs) | Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu | |
| SI21964A (sl) | Priprava tetrazolskega derivata |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141017 |