KR100251222B1

KR100251222B1 - 2종 결정형의 테트라졸 유도체의 제조방법 및 그의 신규 결정형(process for the preparation of a tetrazole derivative in two crystalline forms and novel crystalline form of said derivative)

Info

Publication number: KR100251222B1
Application number: KR1019950036285A
Authority: KR
Inventors: 까롱 앙뜨완느; 샹트리 도미니끄; 블루미 꼴레뜨
Original assignee: 디. 꼬쉬; 사노피
Priority date: 1994-10-19
Filing date: 1995-10-19
Publication date: 2000-05-01
Also published as: ES2155115T3; HU9503016D0; NO307516B1; JPH08208642A; CN1128261A; AU698041B2; AU3433595A; CA2160725C; DE69519788T2; FR2725987A1; NO954154D0; US5629331A; DK0708103T3; NZ280293A; NO954154L; HU226461B1; GR3035503T3; PL311012A1; DE69519788D1; CZ288629B6

Abstract

본 발명은 해당 니트릴을 알칼라인 아지드 및 트리에틸아민 히드로클로리드로 처리하여, 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 수용액 내 그의 알칼라인염중 하나의 형태로 회수하고, 상기 알칼라인염올 중화시키고, 상기와 같이 침전된 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 10% 미만의 물을 함유하는 용매 또는 10%를 초과하는 물을 함유하는 용매중 하나에서 결정화하여 2종의 서로 다른 결정형을 수득하는 반응에 의하여 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 신규 결정형 및 그를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

2종 결정형의 테트라졸 유도체의 제조방법 및 그의 신규 결정형(PROCESS FOR THE PREPARATION OF A TETRAZOLE DERIVATIVE IN TWO CRYSTALLINE FORMS AND NOVEL CRYSTALLINE FORM OF SAID DERIVATIVE)

제1도는 A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 X-레이 분말 회절 스펙트럼을 나타내며, 11.22Å의 망상조직간(interreticular) 간격에서 최대 강도를, 5.60 및 4.17Å에서 높은 강도를 나타내었다.

제2도는 A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 X-레이 분말 회절 스펙트럼을 나타내며, 18.99Å의 망상조직간 공간에서 최대 강도를, 7.13 및 4.58Å에서 비교적 높은 강도를 나타내었다.

제3도는 B형 결정으로, 존재할 때의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 원자에 번호를 부여한 구조식을 나타낸다.

제4도는 B형 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 결정내 공간 구조를 보여준다.

제5도는 수소 결합 N(25)-H...N(3)에 의하여 형성된 B형 삼사정(triclinic) 결정의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 고리형 다이머를 보여주며; 2분자의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온이 B형 결정내에 "다이머"를 형성하며 배치되어 있다. (2개의 분자가 공유결합으로 연결되어 있지 않기 때문에 적당하지는 않을지라도, 테트라졸 2번 위치의 수소원자와 이미다졸리논 고리 3번 원자 사이의 수소결합에 의하여 (2H)-5-테트라졸릴 구조가 안정화됨으로써 2개의 분자가 결합되므로 다이머라는 용어를 사용하였다).

본 발명은 2종의 서로 다른 형태를 가지는 2-n.부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-2-이미다졸린-5-온의 제조방법, 상기 생산물의 신규 결정형 및 상기 신규 결정형을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 해당 니트릴을 알칼라인(alkaline) 아지드 및 트리에틸아민 히드로클로리드와 반응시켜 2-n.부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-2-이미다졸린-5-온을 제조하는 것, 및 상기 2-n.부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-2-이미다졸린-5-온을 2종의 서로 다른 결정 형태로 분리하는 것에 관한 것이다.

2-n.부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-2-이미다졸린-5-온, 또는 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일] 메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온은 강력한 안지오텐신Ⅱ(angiotensin Ⅱ) 수용체 길항제로서, 2-n.부틸-1-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-4-스피로시클로펜탄-2-이미다졸린-5-온 또는 2-n.부틸-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을, 환류하 크실렌에서 트리부틸틴아지드 및 트리페닐클로로메탄과 반응시켜 트리페닐메틸보호기(protecting group)를 제거하고 에틸 아세테이트의 용액으로부터 분리하고, 충분히 건조함으로써(유럽특허 제A-0 454 511호), 또는 환류하 크실렌에서 트리부틸틴 아지드와 직접 반응시켜 디클로로메탄 용액으로부터 분리하고, 충분히 건조함으로써(C.A. Bernhart 일행, J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380) 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 화합물은 하기식(A)에 해당되며, 분해되지 않고 보관 및 제제화될 수 있는 안정한 비흡습성의 침상결정으로 존재한다:

그러나, 상기 방법에 따라 수득된 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온은 정전성이 강해서 기구, 예컨대 체, 펀치(punch) 또는 혼합기 벽에 그의 분말이 부착되는 경향이 있어서, 제제화에 있어 주의를 요한다.

다른 비-펩티드 안지오텐신 Ⅱ 길항제로서 로사탄(losartan), 즉, 2-n.부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[2′-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]이미다졸이 2종의 형태로 존재한다는 것이 알려져 있는데; 제조 과정이 끝나고 수득되는 균일한 형태(제I형)와 제I형을 250℃에서 가열하여 수득되는 다른 형태(제Ⅱ형)이다. 제I형의 로사탄은 실온에서 안정한 반면 제Ⅱ형은 고온에서 안정하다. 따라서, 실온에서는 제Ⅱ형이 열역학적으로 더 안정한 제I형으르 점차 전환된다(K. Rhghavan 일행, Pharm. Res., 1993, 10, 900-904; L.S. Wu 일행, Pharm. Res., 1993, 10, 1793-1795).

나트륨 아지드 및 트리에틸아민 히드로클로리드와의 반응에 의하여 니트릴을 테트라졸로 변환시키는 것은 문헌에 기재되어 있다.

따라서, 예를 들어, 논문 'P.R. Bernstein 및 E.P. Vacek, Synthesis, 1987, 1133-1134'에서는 테트라졸로의 니트릴의 변환에 대한 서로 다른 방법들을 고찰하고, 상기 변환의 조건을 향상시킬 것을 제안하였다. 구체적으로, 이 논문에서는 디메틸포름아미드 내에서 나트륨 아지드와 트리에틸아민 히드로클로리드의 반응을 수행할 때, 출발물질 및 분해 생성물 양자와 함께 "상당량"의 부가 생성물이 관찰된다고 지적하였다. 저자에 의해 제안된 향상된 조건은 약 150℃의 온도, 즉 환류가 관찰되는 온도에서 1-메틸피롤리딘-2-온을 용매로서 사용하는 것으로 이루어져 있다. 이러한 조건에서는 생산물에 따라 수율이 매우 크게 변화한다(결정화 전에는 60 내지 98%, 결정화 후에는 43 내지 76%).

독일연방공화국 제3829431호에 기재된대로, 5-{4-[2-(벤질옥시카르복스아미노)에틸]페녹시메틸}-(1H)-테트라졸을 제조할 때에는, 출발 니트릴을 150℃의 온도, 1-메틸피롤리딘-2-온 내에서 나트륨 아지드와 트리에틸아민 히드로클로리드로 8시간 동안 처리한다.

문헌 영국특허 제2184121호에서는 해당 니트릴을 130 - 135℃ 내지 160℃의 온도, 디메틸포름아미드 내에서 나트륨 아지드 및 트리에틸아민 히드로클로리드와 반응시킴으로써 류코트리엔(leukotriene) 길항제 테트라졸을 제조하는 5종의 방법을 개시하고 있다. 상기 문헌에서 최종 생성물 수율은 나타내지 않았지만, P.R. Bernstein 및 E.P.Vacek은 디메틸포름아미드 내에서 수행될 경우 테트라졸 수율이 낮다는 것을 증명하였다.

상기 문헌들 뿐만 아니라 C.A. Bernhart 일행 및 유럽 특허 제0 454 511호에서 알 수 있듯이, 최종 생성물은 용매를 증발시키고, 임의적으로 결정화 시킴으로써 분리된다.

2-n.부틸-3-[[2′-(데트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온이 물이 적은 용매로부터 결정화될 경우에 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온이 상기의 C.A. Bernhart 일행 및 유럽특허 제0454511호에 따라 수득되며 하기에서 "A형"으로 칭하여지는 생성물에 해당하는 결정형으로 수득되거나; 또는 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온이 하기에서 "B형"으로 칭하여지며, 매우 안정하고 균일한 구조를 가지는 신규 결정형이 수득될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 구체적으로, 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(B형)이 적어도 유럽 특허 제A-0 454 511호 및 'J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380'에 기재된 A형만큼 안정하며, 이미 A형으로 알려진 것으로 저절로 변환되지 않는다는 것과, 이에 더하여, A형보다 정전성이 적어서 약학적 기술의 일반적인 조건에 쉽게 적용시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 단일결정 고체의 X-레이 회절기 분석에 의하여, 뜻밖에도, 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 신규 결정형은 데트라졸 고리의 2번 위치에 수소원자를 가지는 순수 호변이성체(tautomer)의 삼사정 결정으로 이루어져 있으며, 하기식(B)로 나타내어진다는 것이 관찰되었다:

최종적으로, 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온은 불활성의 극성 비양자성 용매내에서 2-n.부틸-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 알칼라인 아지드 및 트리에틸아민 히드로클로리드와 반응시키고, 그의 알칼리 금속염중 하나의 수·성 매질 내에서 증화시킨 후, A형 또는 B형중 하나로 분리함으로써, 주석 유도체를 사용하지 않고 우수한 수율로 수득할 수 있다는 것이 발견되었다. 구체적으로, 99.8%이상에서 순수하다고 말할 수 있는 A형 또는 B형의 수율은 80%이상이다.

본 발명에 따른 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일] 메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 신규 결정형(B형)과 상기 인용된 C.A. Bernhart 일행에 의하여 기재된 A형 사이의 차이점은 제1도 및 제2도를 고찰해보면 알 수 있으며, 제3도 내지 제5도는 B형 결정의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 구조를 보여준다.

따라서, 본 발명은 그 특징에 따라, 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 제조방법에 관한 것이며, 하기의 단계로 이루어진다:

(a) 불활성 극성 비양자성 용매 내에서, 2-n.부틸-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 알칼라인 아지드 및 트리에틸아민 히드로클로리드로 처리한 후, 이렇게 수득된 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 수용액 내 그의 알칼라인염중 하나의 형태로 회수하고; (b) 이렇게 수득된 수용액 내 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 알칼라인염을 pH가 4.7 내지 5.3사이가 될 때까지 중화시키고; (c) 상기와 같이 침전된 생성물을 하기와 같이 결정화한다:

- 약 10부피% 미만의 물을 함유하는 용매 내에서 A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 분리하거나; - 또는, 약 10부피%를 초과하는 물을 포함하는 수-혼합성 용매 내에서 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 분리한다.

구체적으로, 단계(a)에서, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 1-메틸피롤리딘-2-온과 같은 불활성 극성 비양자성 용매 내에서, 출발 2-n.부틸-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 알칼라인 아지드, 바람직하게는 나트륨 아지드 및 트리에틸아민 히드로클로리드와 혼합한다. 이 단계에서 사용되는 비양자성 극성 용매중 디메틸 포름아미드 및 1-메틸피롤리딘-2-온이 특히 유용하다.

환류하에서 반응을 수행할 수 있다 할지라도, 저온을 사용하는 것이 공정을 사용하기에 경제적으로 만드는 데에 유용한데, 이것은 안전성 문제를 일으킬지도 모르는 아지드 화합물이 환류하에서 냉매와 함께 운반되는 것을 방지하기 때문이다.

디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리돈-2-온이 용매로서 사용될 때, 환류온도보다 낮은 온도, 유용하게는 10-30℃ 낮은 온도, 특히 110 내지 140℃의 온도에서 반응 혼합물을 가열하는 것이 바람직하다. 디메틸포름아미드 내에서는 일반적으로 115-125℃의 온도에서 반응이 수행된다; 1-메틸피롤리돈-2-온 내에서의 최적 반응온도는 그것이 140℃까지 달할 수 있다 하더라도, 120-130℃이다.

본 발명에 따라, 출발 니트릴당 1.5 내지 5몰, 바람직하게는 약 2 내지 약4몰의 비율로, 등몰량의 나트륨 아지드 및 트리에틸아민히드로클로리드가 사용된다. 이러한 조건하에서는, 농축 매질 내에서, 및 출발 니트릴 몰당 0.6 내지 7리터로 더한층 농축된 용매를 사용하여 반응을 수행할 수 있다.

6-20시간 가열한 후, 반응이 종결되고 반응 혼합물을 통상의 기술에 따라 처리한다. 구체적으로, 수용액 내에서 염기, 예컨대 알칼라인 히드록시드로 중화시켜 염, 특히 콜로리드 및 아지드를 함유하는 수상을 제거한다. 유기상을 물 및 톨루엔, 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매, 또는 필요에 따라 서로 다른 2종의 용매로 순차적으로 처리하여 반응 부가생성물을 제거한다.

상기와 같이 분리한 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 알칼라인염 함유 수상을, 4.7 내지 5.3, 바람직하게는 4.8 내지 5.2 사이의 pH가 될 때까지, 염산을 첨가하여 산성화시키는 단계(b)에 적용시켜 생성물로부터 용매를 제거하고 나면, 이미 만족스러운 순도를 가지게 되는 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 조생성물을 수득한다.

니트릴로부터 출발할 경우의 전체 수율은 매우 높다(이론상 80-90%까지).

단계(C)에서는, 상기 수득된 생성물을 결정화하여 A형이나 B형중 하나의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 수득한다.

A형을 수득하기 위해서는 상기 수득된 생성물을 약 10부피%의 물을 함유하는 용매, 바람직하게는 상기 양의 물의 존재가 결정적이지 않은 무수물 용매로부터 결정화한다. 바람직한 용매는 알콜, 특히 95% 에탄올 또는 이소프로판올이며, 결정화 조건은 이러한 유형의 작업에 일반적으로 사용되는 것이다.

B형을 수득하기 위해서는, 단계(b)를 종결하고 수득된 생성물을, 교반하에 약 10%를 초과하는 양의 물을 함유하는 수-혼합성 용매내에서 결정화한다. 이러한 결정화에서는 물의 존재가 결정적이다. 사용될 수 있는 수-혼합성 유기 용매로는 알콜, 특히 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 케톤, 특히 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 니트릴, 특히 아세토니트릴을 예시할 수 있다. B형을 수득하기 위해서도 결정화 작업에 사용되는 일반적인 기술들을 사용한다.

A형 및 B형의 형성은 냉각속도(cooling rate)와는 비교적 무관하며, 시딩 (seeding) 이 유용하지만 필수적이지는 않다.

유기 용매내 물의 부피%는 A형 및 B형에 있어서 각각 최대 및 최소 약 10%로 고정되지만, 이 값은 또한 사용된 유기 용매에 따르는 제한치를 나다낸다. 예를 들어, B형을 제조하기 위하여 아세톤/물 혼합물이 사용될 때, 물의 양이 9-11%이면 100%의 B형을 수득하기에 충분하다. 그러나, B형을 수득하기 위해서는 15부피% 이상, 바람직하게는 15 내지 50부피%를 사용하는 것이 바람직하다. 동일한 방식으로, 예를 들어 A형의 제조를 위하여 이소프로판올이 사용될 때, 상기 A형은 유기 용매가 9-11%의 물을 함유하는 경우조차도 A형이 생성된다. 구체적으로, 95% 에탄올 내에서 100%의 A형이 수득된다 할지라도, 무수물 용매를 사용하는 것이 바람직하다.

물의 존재 또는 비존재 여부가 결정적이라는 사실은 상기 조건하에서 결정형으로부터 다른 형태로의 재결정에 의한 변환을 가능케한다. 실제로, 재결정, 예컨대, 히드로알콜릭 용액으로부터의 재결정에 의하여 A형이 B형으로 전환될 수 있으며, 예컨대 이소프로판올로부터의 재결정은 B형으로 시딩한 후에 조차도 다시 A형을 수득하게 한다. 유사하게, 이소프로판올로부터의 재결정에 의하여 B형이 A형으로 전환된다.

상기의 관찰로부터, 공지의 방법 예컨대, C.A. Bernhart 일행의 논문 및 유럽특허 제A-0454511호에 기재된 방법에 의하여 수득된 A형으로부터 출발하여, 또는 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 알칼라인염, 특히 칼륨염으로부터 출발하여 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 제조하는 방법의 개발이 가능해졌다.

따라서, 본 발명의 다른 특징에 따라, 본 발명은 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 제조방법에 관한 것으로서, 원료(raw material) 또는 A형인 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 물을 약 10%이상 함유하는 수-혼합성 용매로부터 재결정하는 것으로 이루어진다.

구체적으로, 출발 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일] 메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 원료 형태로 사용할 경우, 일반적으로 재결정은 상기 제시된 조건하에서, 즉, 알콜, 아세톤 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 용매를 사용하여 10% 이상, 유용하게는 15% 이상, 바람직하게는 15-50%의 물 존재하에 수행된다. 출발물질로 사용되는 원료 생성물로서의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온은 물에 용해시키고, 산으로 4.7 내지 5.3의 pH로 중화시킨 후, 여과 침전시킨 2-n.부틸-3-[[2'(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 염으로부터 수득될 수 있다. 이 방법은 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온이 그의 알칼라인염, 바람직하게는 그의 칼륨염 형태로 보관될 때 제안된다.

출발 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온이 A형일 경우, 존재하는 물의 양이 항상 10% 이상이며, 10 내지 100%에서 변화하기 때문에, 재결정화 조건에 유연성이 있다. 이것은 출발 A형이 이미 매우 순수하기 때문에 더이상 유기 용매가 필요하지 않다는 사실에 기인한다. 그럼에도 불구하고, 물에서만 작업할 때, 변환이 매우 느려서 염산과 같은 산을 첨가하여 2-3의 pH로, 즉 히드로클로리드와 같은 산부가염의 생성 없이 가속화 시킬 필요성이 있다.

신규 B형은 간단한 여과 및 건조에 의하여 분리된다.

물의 존재가 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 형성에 결정적이지는 않을지라도, 약학적 제제화의 통상적인 조건하에서는 A형의 B형으로의 전환이 관찰되지 않는다. 구체적으로, 예컨대 A형의 습식 과립화 동안에는 B형의 형성이 관찰되지 않는다.

따라서, 또 다른 특징에 의하여, 본 발명은 표 1에 나타낸 X-레이 분말 회절 패턴을 가지는 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디 아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 제공한다.

구체적으로, B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온은 또한 시차 주사 열량계로 측정한 융점이 185-186 ℃이며, 1537, 1200 및 745cm^-1에서 적외선을 흡수하는 특징을 가진다.

본 발명 신규 결정형(B형)의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 물리적 특성 및 성질은 C.A. Bernhart 및 유럽특허 제A-0454511호에 기재된 A형의 그것과 완전히 다르며, 통상적인 방법 및 기술에 따라 고찰함으로써 증명되었다.

X-레이 분말 회절 패턴(회절각도)는 지멘스(Siemens) D500TT 회절계(diffractometer)로 관찰하였다. 5° 내지 40° 범위의 고유한 주사도(scan)를 B형에 대하여 제1도에, A형에 대하여 제2도에 나타내었다. 제1도의 중요한 선을 표 1에, 제2도의 중요한 선을 표 2에 대조하였다.

표 1 및 2에서, d는 망상조직간 간격이며, I/I°는 가장 강한 선에 대한 백분율로 나타낸 상대적인 강도이다.

[표 1]

[표 2]

A형 및 B형의 시차 주사 열량계(DSC)는 페르킨 엘머(Perkin Elmer) DSC7 장치를 사용하여 인듐 및 시클로헥산을 검정함으로써 비교적으로 수행된다. 실시예 2에서, 20 내지 200℃의 온도 범위 내에 10℃/분의 가열비로 주름이 잡히고 구멍이 뚫린 알루미늄 샘플 홀더(holder)내에서 수득된 3 내지 6mg의 A형 및 B형을 열량계 분석에 사용하였다. 용융점 및 용융 엔탈피는 표 3에 나타내었다. 용융점은 DSC에 의하여 수득되는 고유 용융온도에 해당한다. 이 값은 또한 DSC에 의하여 관찰되는 용융 피크의 탄젠트와 기준선의 교차점에 해당한다.

[표 3]

상기의 표로부터 B형이 열역학적으로 A형보다 더 안정하다는 결과를 수득하였다.

2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 신규 B형과 공지의 A형 사이의 차이점은 또한 적외선 분광에 의하여 나타난다. 4cm^-1해상 니콜렛(Nicolet) 분광계를 사용하여 4000cm^-1내지 600cm^-1의 푸리에 변환 적외선(Fourier Transformant Infrared; FTIR) 분광이 수득되었다. 샘플은 A형 또는 B형 2mg과 200mg의 KBr을 혼합하여 전체를 2톤의 하중으로 2분동안 압축함으로써 제조하였다. 각각의 샘플을 32 축적(accumulation) 후에 조사하였다.

파장(cm^-1) 및 강도(투과 백분율) 면의 선들의 특성을 표 4에 나타내었다.

[표 4]

표 4로부터 B형이 745, 1200 및 1537cm^-1에서 특징적인 흡수를 나타내며, 이것은 A형에서는 볼 수 없다는 결과를 수득하였다.

B형의 특별한 2H-테트라졸-5-일 구조는 SG IRIS Indigo 워크스테이션(workstation) 상의 SHELX-90 및 SHELXS-93 소프트웨어로 MSC-Rigaka AFC6S 회절계를 사용한 단일결정의 X-레이 회절에 의하여 나타난다. C-H수소의 위치는 0.95Å의 거리에서 발생한다.

결정 데이타, 구체적으로 각각의 단위 셀(cell)의 평면거리 (a, b, c), 각도(α, β, γ) 및 부피는 표 5에 나타내었다.

[표 5]

2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 B형의 원자 배위는 표 7에, 결합 각도는 표 8에, 고유한 비틀림(torsion)각도는 표 9에 나타내었다.

[표 6]

[표 7]

상기 표의 거리의 단위는 Å이며, 마지막 소수의 표준편차는 괄호안에 표시하였다.

[표 8]

각도는 도로 나타내었으며, 마지막 소수의 표준편차는 괄호 안에 표시하였다.

[표 9]

상기 표에서, 부호는 양이며, 원자2로부터 원자3의 시계방향으로 볼 때, 원자1은 원자4에 겹쳐있다.

X-레이 결정 조사, 특히, 표 1의 결정 데이타, 표 6의 원자 배위, 표 7의 결합 길이, 표 8의 결합 각도 및 표 9의 고유 비틀림 각도는 제3도에 제안된 구조(B)를 증명한다.

N(25)상의 N(H)수소원자의 위치는 하기의 사실에 의하여 증명된다:

- N(25) 다음의 H원자가 다른 푸리에 지도에서 발견되었다;

- N(25)-H...N(3)[-x, 1-y, -1-z] 분자간 수소결합이 결정 격자 내에 존재한다(제5도);

- N(24)-N(25)-N(26) 각도가 4개의 엔도시클릭(endocyclic) X-N-Y 각중 가장 크며(114.3°), 다른 3개의 각은 110°미만이다(제4도). V.S.E.P.R. 이론에 따르면, 분리된 전자쌍의 척력이 N-H결합의 척력보다 강하다.

따라서, 2H-1,2,3,4-테트라졸 호변이성체형에는 고형 상태의 B형이 존재한다.

지금까지, X-레이에서 분석될 수 있는 A형의 단일결정을 수득하기 위한 시도는 실패하였다. 현미경 시험에서는, 신규 B형의 결정이 A형과 형태적으로 다른것으로 나타났다.

본 발명의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 B 형은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서 공지의 A형만큼 활성이 있으므로, 상기 A형만큼 생물학적으로 유용하다. A형에 비하여 낮은 정전성으로 인하여, 안지오텐신Ⅱ 길항제를 필요로 하는 모든 질병, 특히, 고혈압을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조에 특히 유용하다.

따라서, 그의 또 다른 특징에 따라, 본 발명은 표 1의 X-레이분말 회절 패턴을 특징으로 하는 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 B형을 활성물질로서 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온은 약학적 부형제와의 혼합물내에 단위투여량당 1 내지 500mg의 유효성분을 함유하는 경구투여용 약학적 조성물로서 조제되는 것이 바람직하다.

고형 조성물을 정제 형태로 제조할 때에, 주요 유효성분은 젤라틴, 스타치, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아검 등과 같은 약학적 담체와 혼합된다. 정제는 슈크로스 또는 다른 적당한 물질로 피복되거나, 또는 활성을 지연 내지는 연기시켜서 일정량의 유효성분을 계속하여 방출하도록 처리될 수 있다.

젤라틴 캡슐 형태의 제조는 유효성분을 희석제와 혼합하고 생성 혼합물을 연성 또는 경성 젤라틴 캡슐에 넣어서 수득한다.

수-분산성 과립 또는 분말은 분산제 또는 습윤제와 혼합된 유효 성분, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 침전방지제 뿐 아니라 감미제 또는 미각교정제를 함유할 수 있다.

유효성분이 직장용으로 제조될 경우, 직장온도에서 용융되는 결합제, 예컨대 카카오 버터 또는 폴리에릴렌 글리콜과 함께 좌약으로 제조된다.

비경구 투여용으로는, 약리학적으로 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 식염수 용액 또는 멸균 및 주사용 용액을 사용한다.

유효성분은 또한 필요에 따라 하나 이상의 담체 또는 첨가제와 함께 미세캡슐로 제조될 수 있다.

하기의 실시예들로 본 발명을 설명하는 바, 거기에 제한되는 것은 아니다. 약어 THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다.

[실시예 1]

(a) 1-메틸피롤리돈-2-온 2 1 내의 2-n.부틸-3-[(2'-시아노비페닐-4-일]메틸-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 1kg, 트리에틸아민 히드로클로리드 713g, 나트륨 아지드 337g을 교반하면서 121-123℃의 온도에서 12시간 가열한 다음, 40-50℃의 온도에서 냉각시킨다. 나트륨 히드록시드 및 물의 35% 수용액을 교반하면서 첨가하고, 20-40℃의 온도에서 30분 동안 교반을 계속한다. 교반을 멈춘 후, 매질을 침전시키고, 수상을 제거한 다음 유기상을 물/톨루엔 5/2 혼합물로 처리한다. 매질을 20-30℃에서 30분동안 교반한 다음, 교반을 멈추고, 매질을 침전시키고, 유기상을 제거하고, 에틸 아세테이트를 교반하면서 첨가하여 수상을 세척하고, 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 나트륨염을 함유하는 수상을 회수한다.

(b) pH 9-11인 생성 수용액에, pH가 4.7-5.3이 될 때까지 36%의 염산을 천천히 첨가한다. 염산 첨가후, 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 침전이 완결된다. 현탁액을 20-25℃에서 1 시간 교반하고, 생성물을 회수하여 20-25℃에서 짜내고 물로 세척한다. 이소프로판올 500ml와 물 4.51의 혼합물을 상기 수득된 생성물에 첨가하고, 매질을 50-55℃에서 1시간 가열한 후, 20-25℃로 냉각한다. 이 온도에서 1시간후, 생성물이 잘 짜지면 결정을 물로 세척하고 60℃에서 건조한다. 제조물 내에, 949g의 부분적으로 비결정인, 98%에서 순수한 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-1,3-디 아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온이 수득된다(수율: 86%).

(c) 이소프로판올 16 l를 상기 수득된 조생성물에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 생성 혼합물을 환류시킨다. 혼합물을 실온에서 냉각시킨후, 결정을 여거하여 물로 세척하고 건조한다. 동일한 제조물 내에, C.A. Bernhart 일행, J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380에 의하여 기재된 생산물과 동일한 A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 901.6 g 이 수득되었다. 상기 수득된 결정은 매우 정전성이다.

[실시예 2]

또 다른 제조예로서, 실시예 1단계 (a) 및 (b)에 기재된 조건하에 작업하여 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 부분적 비결정 조생성물 970g을 수득하였다(수율: 88%).

(c) 95% 에탄올 7.761 및 물 1.941를 상기 수득된 생성물에 첨가한다. 혼합물을 10분동안 환류, 가열하고, 가열을 마친후 얼마간의 B형 결정과 시드(seed)한다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 냉각시킨 후, 15℃로 냉각시킨다. 생성물을 에탄올/물 1/4 혼합물로 세척하고, 60℃에서 짜내어 건조한다. 이 제조물에서는, 융점이 185.6℃이며 표 1에 주어진 X-레이 분말 회절 패턴을 가지는 B형의 2-n.부틸 -3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 905.8g(93.4%)을 수득한다. B형의 결정은 전혀 정전성이 강하지 않다.

[실시예 3]

95% 에탄올 80ml 및 물 20ml를 A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 10g에 첨가하고 이렇게하여 수득한 혼합물을 용액이 균일하여질 때까지 10분간 가열한다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 냉각시킨 후, 15℃로 냉각시킨다. 생성물을 에탄올/물 1/4 혼합물로 세척하고, 60℃에서 짜내어 건조한다. 이 제조물에서, 실시예 2의 생성물과 동일한 특성을 가지는 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 8.9g(89%)이 수득되었다.

[실시예 4]

염산에 의하여 산성화된 pH2의 수용액 100ml를 A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 3g에 첨가한 후, 혼합물을 실온(20-25℃)에서 24시간 동안 교반한다. 결정을 여거하여 감압하 실온에서 건조한다. 이렇게하여, B형의 실시예 3의 생성물과 동일한 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 수득한다.

[실시예 5]

이소프로판올 45ml를 실시예 3에서 수득한 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 3g에 첨가한다. 혼합물을 10분간 환류하고 실온에서 교반하면서 냉각시키고, 15℃로 냉각시킨다. 생성물을 여거하고 60℃에서 짜내어 건조한다. 이렇게 하여 A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 수득한다.

[실시예 6]

A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온으로부터 출발하여, 10분간의 환류후 혼합물을 얼마간의 B형 결정으로 시드하고 실시예 5와 같이 결정화 작업을 진행하는 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 작업을 수행한다. 미량의 B형을 포함하는 A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온이 수득된다.

A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온로부터 출발하여, 95% 에탄올/물 비를 변화시키는 것 이외에는 실시예 3의 방법을 반복하여 표 10에 나타낸 결과를 수득한다.

[표 10]

[실시예 10]

이소프로판올 30ml 및 물 15ml를 A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 3g에 첨가한 후 매질을 10분동안 환류시키고, 실시예 3에 기재된 바와 같이 작업을 수행한다. 이렇게 하여 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 수득한다.

[실시예 11-14]

A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로 [4,4]논-1-엔-4-온으로부터 출발하여, 유기용매 및 V/V비(출발 A형 mg당 용매 ml)를 변화시키는 것 이외에는 실시예 3에 기재된 바와 같은 방법을 반복하여 표 9에 나타낸 결과를 수득한다.

[표 11]

[실시예 15]

(a) 염산 용액을 pH가 4.7이 될 때까지 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 칼륨염 3g 용액에 첨가한다. 혼합물을 교반한 후 침전된 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 조생성물을 회수하고 감압하 55℃에서 건조한다.

(b) 95%에탄올 24ml 및 물 6ml를 상기 수득된 생성물 1g에 첨가하고, 혼합물을 10분간 환류한다. 실시예 3에 기재된 바와 같이 작업을 더 수행하여 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 수득한다.

[실시예 16]

B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로 [4,4]논-1-엔-4-온을 유효성분으로서 함유하는 경구투여용 약학 조성물.

유효성분 25.0mg

락토오스(Lactose Extra Fine Crystal HMS) 171.0mg

옥수수 스타치(Starch) 50.0mg

탈크 25.5mg

콜로이드 무수 실리카(Aerosil 200) 0.5mg

마그네슘 스테아레이트 1.0mg

상기 성분들을 예비혼합하여 미리 체로 걸러내고, 철저히 혼합한 후 2번 체질(sifting)한다. 크기 번호 0의 캡슐을 상기 수득된 혼합물로 채우면 유효성분 25mg에 해당되는 상기 조성물 273mg을 함유하게 된다.

Claims

하기의 단계로 이루어지는 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 제조방법: (a) 불활성 극성 비양자성 용매 내에서, 2-n.부틸-3-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 알칼라인 아지드 및 트리에틸아민 히드로클로리드로 처리한 후, 이렇게 수득된 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 수용액내 그의 알칼라인염중 하나의 형태로 회수하고; (b) 이렇게 수득된 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온의 알칼라인염을 수성 매질 내에서 pH가 4.7 내지 5.3이 될 때까지 중화시키고; (c) 이렇게 하여 침전된 생성물을 하기와 같이 결정화한다: - 약 10부피% 미만의 물을 함유하는 용매 내에서, 표 2에 나타낸 X-레이 분말 회절 패턴을 가지는 A형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 분리하거나; - 또는, 약 10부피%를 초과하는 물을 함유하는 수-혼합성 용매내에서, 표 1에 나타낸 X-레이 분말 회절 패턴을 가지는 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 분리한다.
제1항에 있어서, 단계(a)의 반응은 110 내지 140℃의 온도에서, 디메릴포름아미드 및 1-메틸피롤리딘-2-온으로 구성된 군에서 선택되는 용매 내에서 나트륨 아지드로 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 단계(c)에서, A형을 분리하기 위하여 이소프로판올이 사용되거나, B형을 분리하기 위하여 에탄올/물 혼합물을 사용하는 방법.
조생성물 형태 또는 A형인 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 10% 이상의 물을 함유하는 수-혼합성 용매 내에서 재결정함으로 구성되는, B형 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1- 엔-4-온의 제조방법.
표 1에 나타낸 X-레이 분말 회절 패턴을 가지는 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온.
제5항에 있어서, 하기의 특성을 가짐을 특징으로 하는 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온: - 185-186℃의 융점; - 1537, 1200 및 745cm^-1에서의 IR-고유 흡수.
제1항 내지 4항중 한 항에 따라 수득할 수 있는 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온.
제5항 내지 7항중 한 항에 따른 B형의 2-n.부틸-3-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온을 유효성분으로서 함유하는 약학적 조성물.