HU226461B1 - Process for the preparation of a tetrazole derivative in two crystalline forms and novel crystalline form of said derivative - Google Patents

Process for the preparation of a tetrazole derivative in two crystalline forms and novel crystalline form of said derivative Download PDF

Info

Publication number
HU226461B1
HU226461B1 HU9503016A HU9503016A HU226461B1 HU 226461 B1 HU226461 B1 HU 226461B1 HU 9503016 A HU9503016 A HU 9503016A HU 9503016 A HU9503016 A HU 9503016A HU 226461 B1 HU226461 B1 HU 226461B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
butyl
methyl
tetrazol
biphenyl
diazaspiro
Prior art date
Application number
HU9503016A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503016D0 (en
HUT73179A (en
Inventor
Colette Bouloumie
Antonie Caron
Dominique Chantreux
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of HU9503016D0 publication Critical patent/HU9503016D0/hu
Publication of HUT73179A publication Critical patent/HUT73179A/hu
Publication of HU226461B1 publication Critical patent/HU226461B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás tetrazolszármazék előállítására kétféle kristályos formában és a származék új kristályos formája. Az eljárás végrehajtása során úgy járnak el, hogy (i) 2-(n-butil)-3-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont egy alkálifém-aziddal és trietil-aminnal reagáltatnak közömbös poláris aprotikus oldószerben, majd az így képződött 2-(n-butil)-3-{[2’(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non1-én-4-ont valamelyik alkálifémsója formájában vizes oldatként elkülönítik;
(ii) az így kapott 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilj-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én-4-on alkálifémsóját vizes közegben semlegesítik 4,7 és 5,3 közötti pH-értékre; és (iii) az így kicsapódott terméket kristályosítják
- mintegy 10 térfogat%-nál kevesebb vizet tartalmazó oldószerben és így 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont különítenek el A formájában, amelynek röntgendiffrakciós jellemzői az alábbi II. táblázat szerintiek:
//. táblázat
d l/l0
18,98 100,00
10,89 5,81
A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
d l/'o
9,49 7,43
8,48 6,60
7,13 46,23
6,68 11,25
6,30 7,45
5,45 8,85
5,22 16,82
5,03 11,81
4,71 15,91
4,58 45,40
4,44 26,12
4,32 25,44
4,22 25,86
4,11 21,72
3,93 25,46
3,85 33,89
3,77 27,76
3,38 9,09
3,33 11,75
3,23 13,68
3,14 11,99
HU 226 461 Β1 //. táblázat (folytatás)
d l/l0
2,80 8,97
2,71 9,50
vagy
- több mint mintegy 10 térfogat% vizet tartalmazó, vízzel elegyedő oldószerben és így 2-(n-butil)-3{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont különítenek el B formájában, amelynek röntgendiffrakciós jellemzői az alábbi I. táblázat szerintiek:
I. táblázat
d l/l0
11,22 100,00
7,90 12,02
7,52 13,79
7,23 18,60
6,27 20,14
6,09 6,47
5,86 7,42
5,60 98,76
5,41 19,45
5,05 24,67
4,97 20,36
d l/l0
4,91 12,92
4,80 27,33
4,61 15,90
4,49 14,73
4,36 9,86
4,17 62,84
4,07 15,39
3,97 30,34
3,88 14,32
3,83 13,56
3,75 37,28
3,53 26,48
3,46 12,42
3,40 27,88
3,27 11,03
3,18 10,42
3,15 7,28
3,12 6,11
3,05 15,50
3,01 9,49
2,81 7,11
2,78 9,40
A találmány tárgya eljárás 2-(n-butil)-4-spirociklopen- 40 tán-1-[[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-2-imidazolin5-on előállítására két különböző kristályos formában.
A találmány továbbá e termék új kristályos formájára és ezt az új kristályos formát tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Közelebbről a találmány 45 tárgya eljárás 2-(n-butil)-4-spirociklopentán-1 -[[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-2-imidazolin-5-on előáll ítására a megfelelő nitril és egy alkálifém-azid és trietilamin-hidroklorid reagáltatása, majd a képződött
2-(n-butil)-spirociklopentán-1-[[2’-tetrazol-5-il)-bifenil- 50 4-il]-metil]-2-imidazolin-5-on kétféle különböző kristályos formában való elkülönítése útján.
A 2-(n-butil)-4-spirociklopentán-1-[[2’-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil]-2-imidazolin-5-on vagy más néven
2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-dia- 55 za-spiro[4.4]non-1-én-4-on erős angiotenzin II receptor antagonista, amely előállítható 2-(n-butil)-1-[(2’-cianobifenil-4-il)-metil]-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on vagy - más néven - 2-(n-butil)-3-[(2’-ciano-bifenil-4-il)metil]-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on vagy tributil- 60 ón-aziddal és trifenil-klór-metánnal xilolban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett reagáltatása, majd a trifenil-metil-védőcsoport eliminálása és etil-acetáttal alkotott oldatból való elkülönítés és szárítás útján (0,454,511 számú európai közrebocsátási irat) vagy közvetlenül tributil-ón-aziddal xilolban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás, diklór-metánnal alkotott oldatból való elkülönítés és szárítás útján [Bernhart, C. A. és munkatársai: J. Med. Chem., 36, 3371-3380 (1993)]. Az így kapott termék - amelyhez az (A) képlet rendelhető - stabil, nem higroszkópos tűkristályok formájában képződik, amelyek tárolhatók és mindenfajta lebomlás nélkül feldolgozhatok. Megfigyelték azonban, hogy a fentiekben ismertetett eljárással előállított 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont csak nagyon óvatosan lehet gyógyászati készítménnyé feldolgozni, tekintettel arra, hogy a termék pora hajlamos a feldolgozásra használt berendezéshez, például a szitákhoz, sajtolószerszámokhoz vagy a keverő falához tapadni nagy elektrosztatikus töltésére tekintettel.
HU 226 461 Β1
A 475 898 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vegyületek általános képletük alapján lehetnek ugyanolyan vegyületek, mint az előbb ismertetett J. Med. Chem. publikációban ismertetett vegyületek, és előállításuknál köztitermékként szintén hasznosítható 2-(n-butil)-3-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-én-4-on. A 420 237 számú európai közrebocsátási iratban a (C) általános képletű bifenilmetán-származékokat ismertetik. Ezek a vegyületek magas vérnyomás vagy szívműködési rendellenességek kezelésére alkalmasak. Ezeket a vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy megfelelő cianoszármazékot egy alkálifém-aziddal hevítenek trietil-amin-hidroklorid jelenlétében például egy aprotikus poláros oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy N-metilpirrolidinonban keverés közben 120 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. Ez a módszer hasonló a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti eljárás első lépéséhez.
Ismeretes továbbá az is, hogy egy másik nem peptid típusú angiotenzin II antagonista, azaz a 2-(n-butil)4-klór-5-(hidroxi-metil)-1-[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]imidazol-káliumsó kétféle polimorf formában létezik; az egyik forma (I forma) az előállításra szolgáló eljárás végén rendszeresen képződik, míg a másik forma (II forma) előállítható a I forma 250 °C-on végzett hevítése útján. A I forma szobahőmérsékleten stabil, míg a II forma magas hőmérsékleteken stabil. így a II forma fokozatosan átalakul I formává, mely utóbbi szobahőmérsékleten termodinamikailag stabilabb [Raghavan, K. és munkatársai: Pharm. Rés., 10, 900-904 (1993); Wu, L. S. és munkatársai: Pharm. Rés., 10, 1793-1795 (1993)].
A nitrilek tetrazolokká való átalakítása nátrium-aziddal és trietil-amin-hidrokloriddal végzett reagáltatás útján a szakirodalomból jól ismert.
így például Bemstein, P. R. és Vacek, E. P. a Synthesis, 1133-1134 (1987) szakirodalmi helyen a nitrilek tetrazolokká való átalakítására különböző eljárásokat tekintenek át, illetve az említett átalakítás vonatkozásában javított reakciókörülményeket javasolnak. Közelebbről ebben a cikkben említésre kerül, hogy ha a reagáltatást nátrium-aziddal és trietil-amin-hidrokloriddal dimetil-formamidban hajtják végre, akkor „jelentős” termékképződés észlelhető a kiindulási és a lebomlási termékek mellett. A szerzők által javított reakciókörülmények abban állnak, hogy 1-metil-pirrolidin-2-on kerül alkalmazásra oldószerként 150 °C körüli hőmérsékleten, azaz olyan hőmérsékleten, amikor reflux figyelhető meg. Az ilyen körülmények között a hozamok igen változóak a termékektől függően (60-98% átkristályosítás előtt, illetve 43-76% átkristályosítás után).
Ha a 3,829,431 számú német szabadalmi leírásból ismert 5-{4-[-2-(benzil-oxi-karboxamino)-etil]-fenoximetil}-(1H)-tetrazol kerül előállításra, akkor a kiindulási nitrilt nátrium-aziddal és trietil-amin-hidrokloriddal reagáltatják a szerzők 1-metil-pirrolidin-2-onban 150 °C hőmérsékleten 8 órán át.
A 2,184,121 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leukotriénantagonista tetrazolok előállítására öt példát ismertetnek, melyek során a megfelelő nihileket nátrium-aziddal és trietil-amin-hidrokloriddal reagáltatják dimetil-formamidban 130-135 °C és 160 °C közötti hőmérséklet-tartományba eső hőmérsékleteken. A példákban a végtermékek hozamát nem adják meg, de Bernstein, P. R. és Vacek, E. P. korábbiakban idézett cikkükben bizonyították, hogy a tetrazol hozama alacsony dimetil-formamidban végzett reagáltatás esetén.
így tehát megállapítható, hogy a korábbiakban említett publikációk mindegyikének kitanítása értelmében, továbbá a Bemhart, C. A. és munkatársai által írt cikkben vagy a 0,454,511 számú európai közrebocsátási iratban olvasható kitanítás értelmében a kapott terméket úgy különítik el, hogy az oldószert elpárologtatják és adott esetben kristályosítást végeznek.
Felismertük, hogy ha a 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol5-il)-bifenil-4-i l]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én-4ont olyan oldószerből kristályosítjuk, amely vízben többnyire szegény, akkor vagy a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 én-4-ont kapjuk olyan kristályos formában, amely megfelel a Bernhart, C. A. és munkatársai, illetve a 0,454,511 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett eljárással kapott terméknek, és a továbbiakban ezt „A forma” kifejezés alatt fogjuk említeni, vagy pedig a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont kapjuk új kristályos formában, amely nagyon stabil és jól meghatározott szerkezetű, és ezt a továbbiakban a „B forma” kifejezés alatt fogjuk említeni. Közelebbről felismertük, hogy a 2-(n-butii)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on új kristályos formája, azaz a B forma legalább olyan stabil, mint a 0,454,511 számú európai közrebocsátási iratból, illetve a J. Med. Chem., 36, 3371-3380 (1993) szakirodalmi helyről ismert A forma, továbbá nem alakul át spontán a korábbiakban ismert A formává, ráadásul sokkal kevéssé elektrosztatikus, mint az A forma; így sokkal egyszerűbben alávethető bármiféle kezelésnek a gyógyszergyártási technológiák szokásos körülményei között. A monokristály röntgendiffraktometriás elemzése során megfigyeltük, hogy meglepő módon a 2-(n-butil)3- {[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on új kristályos formáját olyan tiszta tautomer triklin kristályai alkotják, amelynek a tetrazolgyűrűjében a hidrogénatom 2-helyzetű. Ezt a tiszta tautomert a (B) képlettel jelöljük.
Végül felismertük, hogy a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol5-il )-bifen i l-4-i l]-meti I}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én4- on előállítható kiváló hozamokkal ónszármazékok alkalmazása nélkül úgy, hogy 2-(n-butil)-3-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont egy alkálifém-aziddal és trietil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk közömbös poláros aprotikus oldószerben, majd vizes közegben semlegesítést végzünk egy alkálifémsóval, és így az A formát vagy a B formát különítjük el. Közelebbről az A forma vagy a B forma - amelyek tisztasága legalább 99,8% - 80%-os vagy ennél magasabb hozammal állítható elő.
HU 226 461 Β1
A 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on találmány szerinti új kristályos formája (B forma), illetve a Bernhart, C. A. és munkatársai által korábban ismertetett A forma közötti különbség megismerhető az 1. és 2. ábra tanulmányozása alapján. A 3-5. ábrák a B formájú 2-(n-butil)-3{[2'-(tetrazol-5-íl)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on kristályainak szerkezetét mutatják be. Közelebbről az egyes ábrák a következőket mutatják be:
Az 1. ábrán a B formájú 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én-4-on röntgendiffraktometriás spektruma látható, amelyben maximális intenzitás észlelhető 11,22 Á interretikuláris helyzetben, továbbá nagy intenzitások észlelhetők 5,60 és 4,17 Á-nél.
A 2. ábrán az A formájú 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én-4-on röntgendiffraktometriás spektruma látható; maximális intenzitás 18,99 Á interretikuláris helyzetben van, továbbá viszonylag erős intenzitások észlelhetők 7,13 és 4,58 A-nél.
A 3. ábra a B formájú kristályos 2-(n-butil)-3-{[2'(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-én-4-on képletét mutatja be az atomok számozásával együtt.
A 4. ábra a B formájú kristályos 2-(n-butil)-3-{[2’(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-én-4-on térbeli szerkezetét mutatja be.
Az 5. ábra a B forma triklinkristályaiban a 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én-4-on gyűrűs dimerjét ábrázolja, amely az N(25)-H, illetve N(3) helyzetű hidrogénatomok közötti kötés következtében alakul ki; a B forma kristályaiban tehát a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-iljmetil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on két molekulája „dimer”-t alkot (bár ez a kifejezés nem helyes, hiszen a két molekula nincs összekapcsolva kovalens kötésekkel), így a „dimer” kifejezést használjuk, hiszen a két molekula társítva van hidrogénkötések útján a tetrazol 2-helyzetű hidrogénatomja és az imidazolinongyűrű 3-helyzetű nitrogénatomja között, ami stabilizálja a (2H)-5-tetrazolil-szerkezetet.
A fentiek alapján a találmány tárgya egyrészt eljárás 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3diaza-spiro[4.4jnon-1-én-4-on előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (i) 2-(n-butil)-3-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont egy alkálifém-aziddal és trietil-aminnal reagáltatunk közömbös poláris aprotikus oldószerben, majd az így képződött 2-(n-butil)-3-{[2’(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non1-én-4-ont valamelyik alkálifémsója formájában vizes oldatként elkülönítjük;
(ii) az így kapott 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on alkálifémsóját vizes közegben semlegesítjük 4,7 és 5,3 közötti pH-értékre; és (iii) az így kicsapódott terméket kristályosítjuk
- mintegy 10 térfogat%-nál kevesebb vizet tartalmazó oldószerben és így 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont különítünk el A formájában;
- több mint mintegy 10 térfogat% vizet tartalmazó, vízzel elegyedő oldószerben és így 2-(n-butil)-3{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont különítünk el B formájában.
Közelebbről, az (i) lépés végrehajtása során a kiindulási 2-(n-butil)-3-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont egy alkálifém-aziddal, előnyösen nátrium-aziddal és trietil-amin-hidrokloriddal keverjük össze egy közömbös aprotikus poláris oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,Ndimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban vagy 1-metilpirrolidin-2-onban. Az ebben a lépésben használt aprotikus poláris oldószerek közül a dimetil-formamid és az 1-metil-pirrolidin-2-on használata különösen előnyös.
Bár a reagáltatást visszafolyató hűtő alkalmazásával hajtjuk végre, megfigyeltük, hogy alacsonyabb hőmérsékletek alkalmazása igen előnyös lehet az eljárás gazdaságossága szempontjából, minthogy így elkerülhető az, hogy bizonyos mennyiségű azidvegyület kerüljön át a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben a kondenzált fázisba, ami biztonsági rizikót jelentene.
Előnyösen a reakcióelegyet a visszafolyató hűtő alkalmazásával beállítható hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, különösen előnyösen 10-30 °C fokkal alacsonyabb hőmérsékleten, közelebbről 110-140 °C hőmérsékleten melegítjük, ha oldószerként dimetilformamidot vagy 1 -metil-pirrolidin-2-ont használunk. Dimetil-formamidban a reagáltatást rendszerint 115-125 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, míg 1-metilpirrolidin-2-onban az optimális hőmérséklet 120-130 °C, bár elérhető 140 °C is.
A találmány értelmében a nátrium-azidot és a trietilamin-hidrokloridot ekvimoláris mennyiségekben használjuk, a kiindulási nitril 1 molnyi mennyiségére vonatkoztatva 1,5-5 mól, előnyösen mintegy 2 mól és mintegy 4 mól közötti mennyiségben. Ilyen körülmények között lehetséges tömény, sőt akár nagyon tömény közegben végrehajtani a reagáltatást, 1 mól kiindulási nitrilre vonatkoztatva 0,6-7 liter oldószert használva.
6-20 órán át tartó melegítést követően a reakció befejeződik, ekkor a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozhatjuk. Közelebbről úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet egy bázis, például egy alkálifém-hidroxid adagolása útján semlegesítjük vizes oldatban, majd a sókat, közelebbről kloridokat és azidokat tartalmazó vizes fázist eltávolítjuk. Az így kapott szerves fázist ezután vízzel és szerves oldószerekkel, például toiuollal vagy etil-acetáttal vagy pedig akár két különböző oldó4
HU 226 461 Β1 szerrel egymás után kezeljük, hogy a reakció során képződött melléktermékeket eltávolítsuk.
Az így elkülönített vizes fázist - amely a 2-(n-butil)3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on alkálifémsóját tartalmazza - ezután a (ii) lépésnek vetjük alá, amely abban áll, hogy savanyítást végzünk, előnyösen sósav adagolása útján addig, míg a reakcióelegy pH-értékét 4,7 és 5,3, előnyösen 4,8 és 5,2 közé állítjuk be. Ekkor nyers 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont kapunk kielégítő tisztasági fokkal, miután az oldószert a termékből kellő módon eltávol itattuk.
A korábban említett nitrilből kiindulva az összhozam rendkívül magas, azaz az elméletileg elérhető maximális hozam 80-90%-a.
A (iii) lépésben az így kapott terméket kristályosításnak vetjük alá, hogy megkapjuk a 2-(n-butil)-3-{[2’(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non1-én-4-ont A formája vagy B formája alakjában.
Az A forma előállítása céljából a kapott terméket mintegy 10 térfogat% víznél kevesebb vizet tartalmazó oldószerből kristályosítjuk, előnyösen vízmentes oldószerből, amelynél a víz ilyen mennyisége nem lényeges. Az előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak az alkoholok, különösen a 95%-os etanol vagy az izopropanol, a kristályosítási körülmények az ilyen típusú műveleteknél a szokásosan alkalmazott körülményeknek felelnek meg.
A B forma előállítása céljából az (ii) lépés végén kapott terméket kristályosítjuk keverés közben több, mint mintegy 10 térfogat% vizet tartalmazó, vízzel elegyedő oldószerből. Ennél a kristályosításnál a víz jelenléte lényeges. E célra vízzel elegyedő szerves oldószerként használhatunk például alkoholokat, különösen a metanolt, etanolt és izopropanolt; ketonokat, különösen az acetont; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; valamint nitrileket, különösen az acetonitrilt. A B forma előállítása céljából is a kristályosítási műveletek végrehajtására szokásosan alkalmazott technikát alkalmazzuk.
Az A és B formák képződése viszonylag független a hűtési sebességtől, és beojtás hasznos lehet, bár nem lényeges.
Az A és B formák képződése szempontjából a szerves oldószerben a víz térfogat%-os mennyiségeként mintegy 10%-ot adunk meg maximális, illetve minimális mennyiségként, bár ez a százalékos érték olyan határérték, amely az alkalmazott szerves oldószer jellegétől függ. így például 100% mennyiségben B forma előállítása céljából elegendő lehet 9-11 térfogat% víz mennyisége, ha aceton és víz elegyét használjuk a B forma előállítására. Ugyanakkor előnyös lehet legalább 15 térfogat% víz alkalmazása a B forma előállítása céljából, különösen előnyös lehet 15-50 térfogat% víz alkalmazása. Azonos módon, ha például izopropanolt használunk az A forma előállítása céljából, még akkor is A formát kapunk, ha a szerves oldószer akár 9-11 térfogat% vizet tartalmaz. Közelebbről ezért előnyös vízmentes oldószer használata, bár még mindig
100%-ban A formát kapunk, ha 95%-os etanolt használunk.
Az a tény, hogy a víz jelenléte vagy távolléte lényeges, lehetővé teszi, hogy az egyik kristályos formát a másik kristályos formává alakítsuk a fentiekben említett körülmények között végrehajtott átkristályosítással. Ténylegesen megfigyeltük, hogy az A forma a B formává alakítható átkristályosítás útján, például víz és egy alkohol elegyében, ugyanakkor például izopropanolban végzett újabb átkristályosítás megint az A formát adja, még akkor is, ha beojtást végzünk a B formával. Hasonló módon a B forma az A formává alakítható izopropanolból végzett átkristályosítás útján.
Ez a megfigyelés lehetővé tette olyan eljárás kidolgozását 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on B formájának előállítására, amelynél az A formát ismert eljárásokkal, például a Bernhart, C. A. és munkatársai által korábban említett cikkben és az EP-A-0,454,511 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett eljárásokkal kapjuk, vagy pedig ha kiindulási anyagként a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on bázikus sóit, különösen káliumsóját használjuk.
így a találmány tárgya továbbá eljárás a 2-(n-butil)3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on B formájának előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy nyers 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont vagy ennek A formáját átkristályosítjuk legalább mintegy 10 térfogat% vizet tartalmazó, vízzel elegyedő oldószerből.
Közelebbről, ha kiindulási anyagként nyers formájú
2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont használunk, akkor az átkristályosítást általában a fentiekben említett körülmények között hajtjuk végre, azaz oldószerként egy alkoholt, acetont, tetrahidrofuránt vagy acetonitrilt használunk legalább 10 térfogat%, előnyös legalább 15 térfogat%, különösen előnyösen 15-50 térfogat% víz jelenlétében. A kiindulási anyagként használt nyers 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont előállíthatjuk például úgy, hogy 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on valamelyik bázikus sóját vízben feloldjuk, a kapott oldatot savval 4,7 és 5,3 közötti pH-értékig semlegesítjük és a kapott csapadékot kiszűrjük. Ezt a módszert javasoljuk, ha a 2-(n-butil)-3{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont valamelyik bázikus sója, előnyös káliumsója formájában tároljuk.
Ha a kiindulási 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on A formájú, akkor a kristályosítási körülmények igen rugalmasak, minthogy a jelen lévő víz mennyisége - amelynek legalább 10 térfogat%-nak kell lennie - 10% és 100% között változhat. Ez annak a következménye, hogy a kiindulási A forma mindig rendkívül tiszta és így nincs többé szükség szerves oldószerre. Mindazonáltal figyelembe kell venni, hogy ha csak vízben dolgozunk,
HU 226 461 Β1 akkor az átalakulás igen lassú és fel kell gyorsítani egy sav, például sósav 2-3 körüli pH-értékig való adagolása útján úgy, hogy ne képződjék savadd íciós só, például hidrokloridsó.
Az új B formát egyszerű szűrés és szárítás útján 5 különítjük el.
Bár a víz jelenléte lényeges a 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 én-4-on B formájának képződése szempontjából, a gyógyszerkészítmények előállítására szokásosan al- 10 kalmazott körülmények között nem tapasztaltuk az A forma B formává való átalakulását. Közelebbről például nem figyelhető meg a B forma képződése az A formával végrehajtott nedvesgranulálás során.
így tehát a találmány kiterjed a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tet- 15 razol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1én-4-on B formájára, amelynek röntgendiffrakciós jellemzése az I. táblázatban található.
Közelebbről a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on B formája 20 jellemezhető 185-186 °C nagyságú olvadásponttal (ezt DSC, azaz differenciális pásztázókalorimetria segítségével határoztuk meg), továbbá az infravörös spektrumban 1537, 1200 és 745 cm-1 értékeknél jelentkező jellemző abszorbanciákkal. 25
A 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on találmány szerinti új kristályos formájának, azaz a B formának a fizikai jellemzői és viselkedése teljes mértékben különbözik a Bernhart, C. A. és munkatársai által, illetve az 30 EP-0,454,511 számú európai közrebocsátási Iratban leírt A forma fizikai tulajdonságaitól és jellemzőitől, miként ez bemutatható, ha a kétféle formát összehasonlító jelleggel szokásos módszerekkel megvizsgáljuk.
A röntgendiffraktometriás jellemzőket (a diffrakció 35 szögét) a Siemens német cég által gyártott D500TT típusú diffraktométerrel határoztuk meg. Az 5° és 40° (2-téta) közötti tartományban a jellemző értékeket a B forma vonatkozásában az 1. ábrán és az A forma vonatkozásában a 2. ábrán mutatjuk be. Az 1. ábra jelleg- 40 zetes vonalait az I. táblázatban, míg a II. ábra jellegzetes vonalait a II. táblázatban soroljuk fel.
Az I. és II. táblázatban d jelentése interretikuláris különbség és l/l0 a relatív intenzitás, amelyet a leginkább intenzív vonal értékének százalékában adjuk meg. 45
/. táblázat
d l/l0
11,22 100,00
7,90 12,02
7,52 13,79
7,23 18,60
6,27 20,14
6,09 6,47
5,86 7,42
5,60 98,76
d l/l0
5,41 19,45
5,05 24,67
4,97 20,36
4,91 12,92
4,80 27,33
4,61 15,90
4,49 14,73
4,36 9,86
4,17 62,84
4,07 15,39
3,97 30,34
3,88 14,32
3,83 13,56
3,75 37,28
3,53 26,48
3,46 12,42
3,40 27,88
3,27 11,03
3,18 10,42
3,15 7,28
3,12 6,11
3,05 15,50
3,01 9,49
2,81 7,11
2,78 9,40
II. táblázat
d l/l0
18,98 100,00
10,89 5,81
9,49 7,43
8,48 6,60
7,13 46,23
6,68 11,25
6,30 7,45
5,45 8,85
5,22 16,82
5,03 11,81
4,71 15,91
4,58 45,40
4,44 26,12
4,32 25,44
HU 226 461 Β1 //. táblázat (folytatás)
d i/i0
4,22 25,86
4,11 21,72
3,93 25,46
3,85 33,89
3,77 27,76
3,38 9,09
3,33 11,75
3,23 13,68
3,14 11,99
2,80 8,97
2,71 9,50
IV. táblázat
Hullámhossz (cm-1) Százalékos transzmittancia
A forma B forma
745 * 2,5
758 3,7 *
781 17,8 *
959 22,7 *
1007 26,6 6,6
1177 * 7,2
1179 23,5 *
1200 * 18,0
1238 26,1 •
1383 20,9 *
1537 * 14,1
Az A és B differenciális pásztázó kalorimetriás (a továbbiakban rövidítve: DSC) vizsgálatát összehasonlító módon a Perkin-Elmer cég DSC7 típusú berendezésével hajtjuk végre, a kalibrálást indium és ciklohexán referenciaanyagokon végezve. A 2. példában ismertetett módon előállított A formából vagy B formából
3-6 mg mennyiséget hajlított, átfúrt alumínium-mintatartóban 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten melegítünk 10 °C/perc melegítési sebességgel a kalorimetriás elemzés során. Az olvadáspontot és az olvadási entalpiát a III. táblázatban adjuk meg. Az olvadáspont megfelel a DSC-vel kapott jellemző olvadási hőmérsékletnek. Ez az érték úgy is definiálható, hogy megfelel a DSC során megfigyelt emelkedő hőmérsékleti csúcs alapvonala és tangense közötti kereszteződésnek.
III. táblázat
A forma B forma
Olvadáspont, °C 182,8 185,6
Olvadási entalpia, J/g 92,2 115,5
Ennek a táblázatnak az adataiból látható, hogy a B forma termodinamikusan stabilabb, mint az A forma.
A 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on új B formája és ismert A formája közötti különbség észlelhető infravörös spektroszkópiás vizsgálattal. Az úgynevezett Fourier Transformant Infrared (FTIR) spektrumot 4000 cm-1 és 600 cm-1 között vettük fel Nicolet 5PC spektrométerrel, amelynek feloldása 4 cm-1. A mintákat úgy készítjük el, hogy az A formából vagy a B formából 2 mg-ot összekeverünk 200 mg kálium-bromiddal, majd a kapott keveréket 2 percen át 2 tonna nyomás alatt sajtoljuk. Mindegyik mintát 32 akkumulálást követően tanulmányozzuk.
A hullámhossz (cm-1) és intenzitás (a transzmittencia százalékban) tekintetében végzett összehasonlítás eredményeit a IV. táblázatban adjuk meg.
A táblázat eredményeiből látható, hogy a B formára jellemző abszorbanciák észlelhetők 745, 1200 és 1537 cm-1-nél, amelyek az A forma esetében nem jelentkeznek.
A B formára jellemző 2H-tetrazol-5-il-szerkezetet egy monokristály röntgendiffrakciós vizsgálata útján állapítottuk meg, e célra MSC-Rigaka AFC6S típusú diffraktométert használva SHELXS-90 és SHELXS-93 típusú programcsomagokkal SG IRIS Indigó workstation alkalmazásával. A C-H hidrogének pozícióját 0,95 A távolságnál generáltuk.
Az V. táblázatban adjuk meg a krisztallográfiás adatokat, közelebbről az interretikuláris távolságokat (a, b, c), a szögeket (α, β, γ) és minden egyes egységsejt térfogatát.
V. táblázat
A B forma krisztallográfiás adatai és szerkezeti jellemzői
Kristályrendszer Triklin
Tércsoport P-1
Egységsejt dimenziói
a 11,170(5) A
b 12,181(4) A
c 9,366(4) A
a 90,75(4) fok
β 105,24(4) fok
γ 112,92(3) fok
Térfogat 1122,9(8) A3
A 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on B forma atomkoordinátáit a VI. táblázatban, kötéshosszait a VII. táblázatban, kötésszögeit a Vili. táblázatban és jellemző torziós szögeit a IX. táblázatban adjuk meg.
HU 226 461 Β1
VI. táblázat
A B forma pozicionális paraméterei
Atom X y z
N(1) 0,4011(2) 0,6617(2) -0,2435(2)
C(2) 0,3178(3) 0,5684(3) -0,3565(3)
N(3) 0,3387(2) 0,5866(2) -0,4838(3)
C(4) 0,4491(3) 0,7065(2) -0,4659(3)
C(5) 0,4859(3) 0,7514(2) -0,3022(3)
C(6) 0,4051(4) 0,7912(4) -0,5671(4)
C(7) 0,5268(5) 0,8643(4) -0,6164(6)
C(8) 0,5872(5) 0,7781(5) -0,6362(5)
C(9) 0,5724(3) 0,7036(3) -0,5096(4)
C(10) 0,4094(3) 0,6654(3) -0,0844(3)
C(11) 0,3135(2) 0,7106(2) -0,0433(3)
C(12) 0,2025(3) 0,6349(2) -0,0013(3)
C(13) 0,1164(3) 0,6773(2) 0,0396(3)
C(14) 0,1380(2) 0,7977(2) 0,0394(3)
C(15) 0,2507(3) 0,8743(2) -0,0020(3)
C(16) 0,3364(3) 0,8317(2) -0,0424(3)
C(17) 0,0528(3) 0,8477(2) 0,0923(3)
C(18) -0,0898(3) 0,7975(2) 0,0473(3)
C(19) -0,1577(3) 0,8494(3) 0,1117(3)
C(20) -0,0879(3) 0,9494(3) 0,2184(4)
C(21) 0,0507(3) 1,0006(3) 0,2599(4)
C(22) 0,1205(3) 0,9498(3) 0,1983(4)
C(23) -0,1774(2) 0,6935(2) -0,0688(3)
N(24) -0,1481(2) 0,6593(2) -0,1858(2)
N(25) -0,2625(2) 0,5661(2) -0,2540(2)
N(26) -0,3573(2) 0,5423(2) -0,1882(3)
N(27) -0,3053(2) 0,6223(2) -0,0681(3)
C(28) 0,2116(4) 0,40603(4) -0,3254(4)
C(29) 0,1072(5) 0,3772(4) -0,4633(5)
C(30) -0,0182(4) 0,2920(5) -0,4422(5)
C(31) -0,1105(5) 0,2132(5) -0,5811(6)
0(32) 0,5713(3) 0,8456(2) -0,2336(3)
VII. táblázat
B forma intramolekuláris távolságai
Atom Atom Távolság
N(1) C(5) 1,370(4)
N(1) C(2) 1,380(3)
N(1) C(10) 1,468(3)
C(2) N(3) 1,279(4)
C(2) C(28) 1,484(4)
N(3) C(4) 1,471(4)
C(4) C(5) 1,513(4)
C(4) C(6) 1,543(4)
Atom Atom Távolság
C(4) C(9) 1,549(4)
C(5) 0(32) 1,202(3)
C(6) C(7) 1,501(6)
C(7) C(8) 1,485(7)
C(8) C(9) 1,507(5)
C(10) C(11) 1,507(3)
C(11) C(12) 1,384(4)
C(11) C(16) 1,396(4)
C(12) C(13) 1,384(4)
C(13) C(14) 1,390(4)
C(14) C(15) 1,399(4)
C(14) C(17) 1,489(4)
C(15) C(16) 1,379(4)
C(17) C(22) 1,395(4)
C(17) C(18) 1,404(4)
C(18) C(19) 1,394(4)
C(18) C(23) 1,477(4)
C(19) C(20) 1,381(4)
C(20) C(21) 1,364(5)
C(21) C(22) 1,389(4)
C(23) N(24) 1,328(3)
C(23) N(27) 1,354(3)
N(24) N(25) 1,324(3)
N(25) N(26) 1,301(3)
N(26) N(27) 1,319(3)
C(28) C(29) 1,519(5)
C(29) C(30) 1,448(6)
C(30) C(31) 1,473(6)
Távolságok ángstromben. A becsült standard deviációkat a legkevésbé szignifikáns szám vonatkozásában zárójelben adjuk meg.
Vili. táblázat
Hidrogéntől eltérő atomok közötti intramolekuláris kötések szögei
Atom Atom Atom Szög
C(5) N(1) C(2) 108,2(2)
C(5) N(1) C(10) 123,7(2)
C(2) N(1) C(10) 127,9(2)
N(3) C(2) N(1) 114,6(2)
N(3) C(2) C(28) 125,6(3)
N(1) C(2) C(28) 119,7(3)
C(2) N(3) C(4) 107,6(2)
N(3) C(4) C(5) 103,5(2)
N(3) C(4) C(6) 112,5(3)
C(5) C(4) C(6) 111,7(3)
HU 226 461 Β1
Vili. táblázat (folytatás)
Atom Atom Atom Szög
N(3) C(4) C(9) 113,0(2)
C(5) C(4) C(9) 111,9(2)
C(6) C(4) C(9) 104,3(3)
0(32) C(5) N(1) 125,3(3)
0(32) C(5) C(4) 128,7(3)
N(1) C(5) C(4) 106,0(2)
C(7) C(6) C(4) 105,2(3)
C(8) C(7) C(6) 103,8(3)
C(7) 0(8) C(9) 105,2(3)
C(8) C(9) C(4) 106,1(3)
N(1) C(10) C(11) 113,9(2)
C(12) C(11) C(16) 117,8(2)
C(12) C(11) C(10) 121,5(2)
C(16) C(11) C(10) 120,6(2)
C(11) C(12) 0(13) 121,4(2)
C(12) C(13) C(14) 121,1(2)
C(13) C(14) C(15) 117,6(2)
C(13) C(14) C(17) 122,3(2)
C(15) C(14) C(17) 120,0(2)
C(16) C(15) C(14) 121,2(2)
C(15) C(16) C(11) 121,0(2)
C(22) C(17) C(18) 118,0(2)
C(22) 0(17) C(14) 117,0(2)
C(18) C(17) C(14) 124,9(2)
C(19) C(18) C(17) 119,2(2)
C(19) C(18) C(23) 115,6(2)
C(17) C(18) C(23) 125,1(2)
C(20) C(19) C(18) 121,6(3)
C(21) C(20) C(19) 119,6(3)
C(20) C(21) C(22) 119,9(3)
C(21) C(22) C(17) 121,7(3)
N(24) C(23) N(27) 111,5(2)
N(24) 0(23) C(18) 127,3(2)
N(27) 0(23) C(18) 121,2(2)
N(25) N(24) C(23) 101,8(2)
N(26) N(25) N(24) 114,4(2)
N(25) N(26) N(27) 106,2(2)
N(26) N(27) C(23) 106,1(2)
C(2) 0(28) 0(29) 114,7(3)
C(30) 0(29) C(28) 116,3(4)
C(29) 0(30) C(31) 112,1(4)
Szögek fokokban. A becsült standard deviációkat a legkevésbé szignifikáns szám vonatkozásában zárójelben adjuk meg.
IX. táblázat
Jellemző torziós és konformációs szögek
(D (2) (3) (4) Szög
N(1) C(10) C(11) 0(12) 110,2(3)
N(1) C(10) C(11) 0(16) -71,6(3)
N(1) C(2) C(28) C(29) 167,0(4)
N(1) C(2) N(3) C(4) -0,2(3)
C(2) C(28) C(29) C(30) -162,3(5)
C(2) N(1) C(10) C(11) -89,4(3)
C(2) N(1) C(5) 0(4) -0,1(3)
C(2) N(3) C(4) C(5) 0,1(3)
N(3) C(2) C(28) C(29) -10,6(6)
N(3) C(4) C(5) N(1) 0,0(3)
C(4) C(6) C(7) C(8) 36,6(5)
C(6) C(4) C(9) C(8) -3,3(4)
C(6) C(7) C(8) C(9) -38,9(5)
C(7) C(8) 0(9) C(4) 25,9(5)
C(9) C(4) 0(6) C(7) -20,2(4)
C(13) C(14) C(17) C(18) -49,6(4)
C(17) C(18) C(23) N(24) -28,2(4)
C(23) N(24) N(25) N(26) 0,3(3)
N(24) C(23) N(27) N(26) -0,4(3)
N(24) N(25) N(26) N(27) -0,6(3)
N(25) N(26) N(27) C(23) 0,6(3)
C(28) C(29) C(30) C(31) -178,2(5)
A jel pozitív, ha az óramutató járása szerint nézve a 2 és a 3 atom között az 1 atom a 4. atom fölött helyezkedik el.
A röntgendiffraktometriás vizsgálatok, különösen az
I. táblázat krisztallográfiai adatai, a VI. táblázat atomkoordinátái, a VII. táblázat kötéshosszai, a Vili. táblázat kötésszögei és a IX. táblázat jellemző torziós szögei igazolják a 3. ábrán bemutatott (B) szerkezetet.
Az N(25) atomon az N(H) hidrogénatom helyzetét a következő tények támasztják alá:
- az N(25) atomhoz legközelebbi hidrogénatom eltérő Fourier-térképen volt megtalálható;
-az N(25)-H...N(3)[-x,1-y,-1-z] intermolekuláris hidrogénkötés a kristályrácsban jelen van (5. ábra);
- az N(24)-N(25)-N(26) szög a legnagyobb (114,3°) a négy endociklusos X-N-Y kötésszögek közül, míg a többi három egyaránt 110°-nál kevesebb (4. ábra). Az V.S.E.P.R. elmélet szerint az elektronok izolált párjának taszítása erősebb, mint a N-H kötés taszítása.
(gy a szilárd halmazállapotú B forma 2H-1,2,3,4-tetrazol tautomer formában van.
Napjainkig nem sikerült az A formából olyan monokristályt készíteni, amely alkalmas lenne röntgendiffraktometriás analízisre. A mikroszkópos elemzés azt
HU 226 461 Β1 mutatja, hogy az új B forma kristályai morfológiailag különböznek az A forma kristályaitól.
A 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on találmány szerinti B formája angiotenzin II receptor antagonistaként ugyanolyan hatékony, mint az ismert A forma és biológiai hozzáférhetősége legalább olyan jó, mint az A formáé. Az A formához képest gyenge elektrosztatikus feltöltődése eredményeképpen különösen jól hasznosítható gyógyszerkészítmények előállításánál, melyek alkalmasak mindazon megbetegedések kezelésére, amelyeket általában angiotenzin II antagonistákkal kezelnek. Ilyen megbetegedésre példaképpen a magas vérnyomást említhetjük.
tgy a találmány kiterjed továbbá olyan gyógyászati készítményekre, amelyek hatóanyagként a 2-(n-butií)3- {[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on B formáját tartalmazzák, mely formára az I. táblázatban megadott röntgendiffrakciós paraméterek jellemzők.
Előnyösen a 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil4- il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on találmány szerinti B formáját olyan gyógyszerkészítmények formájában hasznosítjuk, amelyek orális beadásra alkalmasak, dózisegységenként 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak, illetve a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák.
Ha egy találmány szerinti szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítményt tabletta formájában állítunk elő, akkor a hatóanyagot összekeverjük például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal vagy gumiarábikummal. Az így kapott tablettákat ezután szacharózzal vagy más alkalmas anyaggal bevonjuk vagy pedig úgy kezeljük, hogy nyújtott vagy késleltetett aktivitásúak legyenek és így a hatóanyagot előre meghatározott mennyiségben folyamatosan adják le.
Zselatinkapszula formájú készítményt állíthatunk elő úgy, ha a hatóanyagot egy hígítóanyaggal keverjük össze, majd a kapott keveréket lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba töltjük.
A vízben diszpergálható szemcsék vagy porok a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel, például polifvinil-pirrolidon)-nal, valamint édesítőszerekkel vagy ízesítőszerekkel összekeverve tartalmazhatják.
Ha a hatóanyagból rektális beadásra alkalmas készítményt állítunk elő, akkor az ilyen kúpok előállíthatok például úgy, hogy a hatóanyagot rektális hőmérsékleten olvadó hordozóanyaggal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal keverjük össze.
Paranterális beadás céljából olyan vizes szuszpenziókat, sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat állítunk elő, amelyek farmakológiailag elfogadható diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
A találmány szerinti hatóanyag felhasználható mikrokapszulázott készítmények előállítására is, kívánt esetben egy vagy több hordozó- vagy egyéb adalék anyag hasznosítása mellett.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A „THF” rövidítés tetrahidrofuránra utal.
1. példa (a) 1 kg 2-(n-butil)-3-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on, 713 g trietil-aminhidroklorid és 337 g nátrium-azid 2 liter 1-metilpirrolidin-2-onnal készült keverékét 121-123 °C-on 12 órán át keverjük, majd 40-50 °C-ra lehűlni hagyjuk. Ezután keverés közben beadagolunk 35%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és vizet, ezt követően pedig a keverést 30 percen át 20-40 °C-on folytatjuk. Ezután a keverést megszakítjuk, majd a reakcióelegyet ülepedni hagyjuk. A vizes fázist eltávolítjuk, míg a szerves fázishoz víz és toluol 5:2 térfogatarányú elegyét adjuk. Ezután a reakcióelegyet 20-30 °C-on 30 percen át keverjük, majd a keverést megszüntetjük. Ezután a reakcióelegyet ülepedni hagyjuk, majd a szerves fázist eltávolítjuk és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk keverés közben. így olyan vizes fázist kapunk, amely a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on nátriumsóját tartalmazza.
(b) A fenti lépésben kapott vizes oldathoz - amelynek pH-értéke 9 és 11 közötti - 36%-os vizes sósavoldatot adunk lassan, míg a pH-értéke 4,7 és 5,3 közé áll be. A sósav adagolásának befejezésekor a 2-(n-butil)-3{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on kicsapódása teljes. Az így kapott szuszpenziót ezután 20-25 °C-on 1 órán át keverjük, majd a terméket elkülönítjük, 20-25 °C-on kisajtoljuk és vízzel mossuk. Az így kapott termékhez ezután 500 ml izopropanol és 4,5 liter víz keverékét adjuk, majd 50-55 °C-on 1 órán át melegítést végzünk és ezután a keveréket 20-25 °C-ra lehűtjük. A keveréket ezután ezen a hőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a termékből a folyadékot kipréseljük, a kapott kristályokat vízzel mossuk és 60 °C-on szárítjuk, fgy 949 g mennyiségben részben amorf nyers 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én-4-ont kapunk, amelynek tisztasága 98%, illetve hozama 86%.
(c) A kapott nyerstermékhez 16 liter izopropanolt adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a termék tökéletesen oldódik. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 901,6 g mennyiségben kapjuk a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-i!)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on A formáját, amely azonos a Bernhart, C. A. és munkatársai által a J. Med. Chem., 36, 3371-3380 (1993) szakirodalmi helyen ismertetett termékkel. Az így kapott kristályok igen elektrosztatikusak.
2. példa
Ebben a példában az 1. példa (a) és (b) lépéseiben ismertetett módon eljárva 970 g mennyiségben részben amorf nyers 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont állítunk elő 98%-os tisztasággal, illetve 88%-os hozammal.
HU 226 461 Β1 (c) Az így kapott termékhez 7,76 liter 95%-os etanolt és 1,94 liter vizet adunk. Az ekkor kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, 10 percen át melegítjük és a melegítés megszakítása után a B forma néhány kristályával beojtjuk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre keverés közben lehűlni hagyjuk, majd 15 °C-ra lehűtjük. A terméket etanol és víz 1:4 térfogatarányú elegyével mossuk, kisajtoljuk és csökkentett nyomáson 60 °C-on szárítjuk. így 905,8 g (93,4%) mennyiségben a 2-(n-butil)-3-([2’-(t®trazol-5-il)-bifenil-4-il]-meti I}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 én-4-on B formáját kapjuk, amelynek olvadáspontja 185,6 °C és röntgendiffrakciós jellemzői megfelelnek a korábbi I. táblázatban megadottaknak. A B forma kristályai egyáltalán nem elektrosztatikusak.
3. példa g A formájú 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én-4-onhoz hozzáadunk 80 ml 95%-os etanolt és 20 ml vizet, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, amikorra az homogénné válik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre keverés közben lehűlni hagyjuk, majd 15 °C-ra lehűtjük. A terméket etanol és víz 1:4 térfogatarányú elegyével mossuk, kisajtoljuk és 60 °C-on szárítjuk. így 8,9 g (89%) mennyiségben a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metÍI}-1,3-dlaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on B formáját kapjuk, amelynek jellemzői azonosak a 2. példa szerint előállított termék jellemzőivel.
4. példa g A formájú 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-onhoz hozzáadunk 100 ml, sósavval 2 pH-értékre beállított vizes oldatot, majd az így kapott keveréket 24 órán át keverjük. Ezután a kristályokat kiszűrjük, majd szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson megszárítjuk. Így a B formájú 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont kapjuk, amely azonos a 3. példa szerinti termékkel.
5. példa
A 3. példában ismertetett módon előállított B formájú 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-onból 3 g-hoz hozzáadunk 45 ml izopropanolt, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, ezután keverés közben szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk és 15 °C-ra hűtjük. A kivált terméket kiszűrjük, kisajtoljuk és csökkentett nyomáson 60 °C-on szárítjuk. így a
2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on A formáját kapjuk.
6. példa
A 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on A formájából kiindulva és pontosan az 5. példában ismertetett módon eljárva, de 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást követően a reakcióelegyet a B forma néhány kristályával beojtva, majd az 5. példában ismertetett kristályosítási műveletet végrehajtva a B formát csak nyomokban tartalmazó A formát kapjuk.
7-9. példák
A 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on A formájából kiindulva, a 3. példában ismertetett módon eljárva, de a 95%-os etanol és a víz térfogatarányát változtatva a X. táblázatban ismertetett eredményeket kapjuk.
X. táblázat
A példa sorszáma Etanol/víz Beojtás Eredmény
7. 12/3 B forma tiszta B forma
8. 5/1 B forma tiszta B forma
9. 6,3/5 - tiszta B forma
Megjegyzés: a térfogatarányok a kiindulási A forma egy grammjára vonatkoztatva adják meg az oldószerek mennyiségét milliliterekben.
10. példa g A formájú 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-onhoz hozzáadunk 30 ml izopropanolt és 15 ml vizet, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, ezt követően pedig a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így a 2-(n-butil)-3{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on B formáját kapjuk.
11-14. példák
A 3. példában ismertetett módon eljárva, a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-iI)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on A formájából kiindulva, de a szerves oldószert és a térfogatarányokat (a kiindulási A forma 1 mg-nyi mennyiségére vonatkoztatott oldószermennyiség ml-ben) változtatva a XI. táblázatban ismertetett eredményeket kapjuk.
XI. táblázat
A példa sorszáma Oldó- szerek v/v Beojtás Ered- mény
11. THF/víz 11/1,5 - tiszta B forma
12. meta- nol/víz 8/2 B forma tiszta B forma
13. aceton/víz 18/2 B forma tiszta B forma
14. acetonit- ril/víz 8/2 B forma tiszta B forma
15. példa (a) 3 g 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-iljmetil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on-káliumsó
HU 226 461 Β1 ml vízzel készült oldatához addig adunk sósavoldatot, míg a pH-értéke 4,7-re áll be. Az így kapott elegyet keverjük, majd a kicsapódott nyers 2-(n-butil)-3-{[2’(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non1-én-4-ont kiszűrjük és 55 °C-on csökkentett nyomáson megszárítjuk.
(b) A fenti módon kapott 1 g termékhez hozzáadunk 24 ml 95%-os etanolt és 6 ml vizet, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forralást végzünk. Ezután a 3. példában ismertetett módon eljárva a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on B formáját kapjuk.
16. példa
Orális beadásra alkalmas gyógyászati készítményt állítunk elő, amely hatóanyagként B formájú 2-(n-butil)3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont tartalmaz.
Hatóanyag Laktóz (extrafinom kristályú, 25,0 mg
HMS márkanevű) Kukoricakeményítő 171,0 mg
(Starch márkanevű) 50,0 mg
Talkum Kolloid vízmentes szilícium-dioxid 25,5 mg
(Aerosil 200 márkanevű) 0,5 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
A komponenseket előzetesen összekeverjük, majd
előzetes szitálást hajtunk végre, ezután a komponenseket bensőségesen összekeverjük és kétszer átszitáljuk. Az így kapott keverékből 273 mg-ot töltünk 0. méretű kapszulákba, amelyek így 25 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás 2-(n-butil)-3-{[2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) 2-(n-butil)-3-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont egy alkálifém-aziddal és trietil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk közömbös poláris aprotikus oldószerben, majd az így képződött 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont valamelyik alkálifémsója formájában vizes oldatként elkülönítjük;
    (ii) az így kapott 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én-4-on alkálifémsóját vizes közegben semlegesítjük 4,7 és 5,3 közötti pH-értékre; és (iii) az így kicsapódott terméket kristályosítjuk
    - mintegy 10 térfogat%-nál kevesebb vizet tartalmazó oldószerben és így 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont különítünk el A formájában, amelynek röntgendiffrakciós jellemzői az alábbi
    II. táblázat szerintiek:
    II. táblázat
    d l/'o 18,98 100,00 10,89 5,81 9,49 7,43 8,48 6,60 7,13 46,23 6,68 11,25 6,30 7,45 5,45 8,85 5,22 16,82 5,03 11,81 4,71 15,91 4,58 45,40 4,44 26,12 4,32 25,44 4,22 25,86 4,11 21,72 3,93 25,46 3,85 33,89 3,77 27,76 3,38 9,09 3,33 11,75 3,23 13,68 3,14 11,99 2,80 8,97 2,71 9,50
    vagy
    - több mint mintegy 10 térfogat% vizet tartalmazó, vízzel elegyedő oldószerben és így 2-(n-butil)-3{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont különítünk el B formájában, amelynek röntgendiffrakciós jellemzői az alábbi I. táblázat szerintiek:
    I. táblázat
    d l/l0 11,22 100,00 7,90 12,02 7,52 13,79 7,23 18,60 6,27 20,14 6,09 6,47 5,86 7,42 5,60 98,76 5,41 19,45 5,05 24,67 4,97 20,36
    HU 226 461 Β1
    /. táblázat (folytatás)
    d l/l0 4,91 12,92 4,80 27,33 4,61 15,90 4,49 14,73 4,36 9,86 4,17 62,84 4,07 15,39 3,97 30,34 3,88 14,32 3,83 13,56 3,75 37,28 3,53 26,48 3,46 12,42 3,40 27,88 3,27 11,03 3,18 10,42 3,15 7,28 3,12 6,11 3,05 15,50 3,01 9,49 2,81 7,11 2,78 9,40
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i) lépésben a reagáltatást nátrium-aziddal dimetil-formamidban vagy 1 -metil-pirrolidin-2onban 110 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk
    5 végre.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (iii) lépésben izopropanolt használunk az A forma elkülönítésére vagy etanol és víz elegyét használjuk a B forma elkülönítésére.
    10
  4. 4. Eljárás a 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil4- il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on B formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy nyers 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-ont vagy ennek A formáját át15 kristályosítjuk legalább mintegy 10 térfogat% vizet tartalmazó, vízzel elegyedő oldószerből.
  5. 5. 2-(n-Butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-én-4-on B formája, amelynek röntgendiffrakciós jellemzői az 1. igénypont I. táblázata
    20 szerintiek.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol5- il)-bifenil-4-iI]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én4-on B formája, amelyre jellemző, hogy olvadáspontja 185-186 °C és infravörös abszorpciós spektrumában
    25 1537, 1200 és 745 cm-1 értékeknél abszorbanciák észlelhetők.
  7. 7. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 5. vagy 6. igénypont szerinti 2-(n-butil)-3-{[2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-1,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -én30 4-on B formát tartalmazza.
HU9503016A 1994-10-19 1995-10-19 Process for the preparation of a tetrazole derivative in two crystalline forms and novel crystalline form of said derivative HU226461B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9412459A FR2725987B1 (fr) 1994-10-19 1994-10-19 Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503016D0 HU9503016D0 (en) 1995-12-28
HUT73179A HUT73179A (en) 1996-06-28
HU226461B1 true HU226461B1 (en) 2008-12-29

Family

ID=9467986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503016A HU226461B1 (en) 1994-10-19 1995-10-19 Process for the preparation of a tetrazole derivative in two crystalline forms and novel crystalline form of said derivative

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5629331A (hu)
EP (1) EP0708103B1 (hu)
JP (1) JP3366786B2 (hu)
KR (1) KR100251222B1 (hu)
CN (1) CN1061656C (hu)
AT (1) ATE198478T1 (hu)
AU (1) AU698041B2 (hu)
CA (1) CA2160725C (hu)
CY (1) CY2277B1 (hu)
CZ (2) CZ288629B6 (hu)
DE (1) DE69519788T2 (hu)
DK (1) DK0708103T3 (hu)
ES (1) ES2155115T3 (hu)
FI (1) FI114156B (hu)
FR (1) FR2725987B1 (hu)
GR (1) GR3035503T3 (hu)
HK (1) HK1005135A1 (hu)
HU (1) HU226461B1 (hu)
IL (1) IL115688A (hu)
NO (1) NO307516B1 (hu)
NZ (1) NZ280293A (hu)
PL (1) PL184193B1 (hu)
PT (1) PT708103E (hu)
RU (1) RU2144536C1 (hu)
SI (1) SI0708103T1 (hu)
TW (1) TW357147B (hu)
ZA (1) ZA958850B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
FR2780403B3 (fr) * 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
AU767456B2 (en) 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
CA2469656A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous form of 2-n-butyl-3-( (2-(1h-tetrazol-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-yl) methyl) -1,3-diazaspiro (4,4') non-1-en-4-one
ATE340793T1 (de) * 2002-07-16 2006-10-15 Teva Pharma Neue synthese von irbesartan
CN101165062A (zh) * 2003-01-16 2008-04-23 特瓦制药工业有限公司 伊贝沙坦的新合成方法
EP1590343B1 (en) * 2003-02-05 2008-07-16 Teva Pharmaceutical Industries Limited Synthesis of 2-butyl-3-(2' -(1-trityl-1h-tetrazol-5-yl)biphen yl-4-yl)-1,3-diazaspiro-4,4 -nonene-4-one
AU2003242984A1 (en) * 2003-04-07 2004-11-01 Hetero Drugs Limited A novel crystalline form of irbesartan
WO2005051943A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of highly pure irbesartan
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2006001026A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Hetero Drugs Limited Irbesartan polymorphs
SI21849A (sl) * 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
GB2419592A (en) * 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
EP1812422B1 (en) 2004-11-11 2013-12-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Polymorph form of irbesartan
ES2259909B1 (es) * 2005-02-28 2007-06-16 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis.
EP1951714A1 (en) 2005-07-27 2008-08-06 Jubilant Organosys Limited Process for producing 2-(n-butyl)-3-[[2'-(tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one
PT1806130E (pt) 2006-01-09 2010-05-11 Krka D D Novo Mesto Composições farmacêuticas sólidas que compreendem irbesartan
WO2008041957A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Ulkar Kimya Sanayi Ve Ticaret As Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
EP2065035B1 (en) 2007-11-28 2010-07-21 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical formulations containing irbesartan
EP2215083A2 (en) * 2007-12-07 2010-08-11 Hetero Drugs Limited Process for pure irbesartan
KR101009383B1 (ko) * 2008-04-30 2011-01-19 켐젠주식회사 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법
US8609859B2 (en) * 2009-04-08 2013-12-17 Ctx Life Sciences Pvt. Ltd. One pot process for preparing 2-butyl-3-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro [4, 4] non-1-en-4-one (irbesartan)
AR078107A1 (es) * 2009-08-31 2011-10-12 Sanofi Aventis Uso de irbesartan para la preparacion de un medicamento para la prevencion de la hospitalizacion por insuficiencia cardiaca
US8080670B2 (en) 2010-05-04 2011-12-20 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of irbesartan
FR2977253B1 (fr) 2011-06-30 2013-08-09 Centre Nat Rech Scient Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US11655220B2 (en) 2020-10-22 2023-05-23 Hetero Labs Limited Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers
IL311793A (en) 2021-10-01 2024-05-01 Sanofi Sa A process for the preparation of active SARTAN compounds having a tetrazole ring

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2697919B2 (ja) * 1989-09-29 1998-01-19 キヤノン株式会社 信号内挿回路及び該回路を備えた変位測定装置
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1005135A1 (en) 1998-12-24
IL115688A0 (en) 1996-01-19
FI954992A0 (fi) 1995-10-19
NO954154D0 (no) 1995-10-18
AU698041B2 (en) 1998-10-22
NZ280293A (en) 1997-10-24
CN1061656C (zh) 2001-02-07
CN1128261A (zh) 1996-08-07
CZ288629B6 (cs) 2001-08-15
PL311012A1 (en) 1996-04-29
US5629331A (en) 1997-05-13
CZ271095A3 (en) 1996-05-15
AU3433595A (en) 1996-05-02
PL184193B1 (pl) 2002-09-30
EP0708103B1 (fr) 2001-01-03
NO954154L (no) 1996-04-22
KR960014122A (ko) 1996-05-22
ZA958850B (en) 1996-05-27
FI954992A (fi) 1996-04-20
GR3035503T3 (en) 2001-06-29
PT708103E (pt) 2001-06-29
EP0708103A1 (fr) 1996-04-24
SI0708103T1 (en) 2001-04-30
NO307516B1 (no) 2000-04-17
KR100251222B1 (ko) 2000-05-01
IL115688A (en) 1999-09-22
FR2725987A1 (fr) 1996-04-26
DE69519788D1 (de) 2001-02-08
DK0708103T3 (da) 2001-04-23
JP3366786B2 (ja) 2003-01-14
HU9503016D0 (en) 1995-12-28
JPH08208642A (ja) 1996-08-13
ES2155115T3 (es) 2001-05-01
RU2144536C1 (ru) 2000-01-20
DE69519788T2 (de) 2001-08-30
FI114156B (fi) 2004-08-31
HUT73179A (en) 1996-06-28
CA2160725A1 (en) 1996-04-20
CA2160725C (en) 2001-12-18
CY2277B1 (en) 2003-07-04
CZ288624B6 (cs) 2001-08-15
FR2725987B1 (fr) 1997-01-10
TW357147B (en) 1999-05-01
ATE198478T1 (de) 2001-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226461B1 (en) Process for the preparation of a tetrazole derivative in two crystalline forms and novel crystalline form of said derivative
JP5685082B2 (ja) オルメサルタンメドキソミルの調製または精製の方法
JP2009504800A (ja) バルサルタンの調製方法
JP2008517895A (ja) 塩酸イルベサルタンの製造方法
JP2004520446A (ja) ロサルタンカリウムの結晶化方法
JP2004520446A5 (hu)
US20080214637A1 (en) Process for the Synthesis of Tetrazoles
AU2008247136B2 (en) Process for preparing valsartan
EP2016073B1 (en) Process for the preparation of pure irbesartan
EP1899328B1 (en) A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes
JP5789687B2 (ja) （ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンの製造方法
WO2006001026A1 (en) Irbesartan polymorphs
JP2010526126A (ja) バルサルタンの製造方法
WO2008041957A1 (en) Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one
WO2007020659A2 (en) A process for the preparation of irbesartan form a