KR20000069132A - 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법 Download PDF

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데이비드 엠 모이어
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Abstract

본 발명은 하기 구조식 (B) 를 갖는 화합물 또는 이들의 토토머의 제조 방법에 있어서, 하기 단계 (I) 을 포함하는 방법을 제공한다:
(B)
[식중, (a) R1은 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2에 연결된 메틸렌기이고;
(b) R2는 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1에 연결된 메틸렌기이고;
(c) Z 는 알킬 또는 포화, 불포화, 또는 방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭의 카르보고리 또는 O, N 또는 S 에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 헤테로고리이고;
(d) R4는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 티올을 포함하는 하나 이상의 Z 고리 상의 치환체이다];
(I) 하기 구조식 (1) 을 갖는 중간 물질을 제조하는 단계:
(1)
[식중, R 은 메틸, 에틸 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고;
R3은 -O-R5또는 -R6이다].

Description

2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR MAKING 2-AMINO-2-IMIDAZOLINE, GUANIDINE, AND 2-AMINO-3,4,5,6-TETRAHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 2-아미노-2-이미다졸린 유도체, 구아니딘 유도체 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체 (이후 "2-아미노-2-유도체" 로 총칭함) 의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 유도체는 예컨대, 호흡기 질환, 안 질환, 위장 질환, 비충혈감소, 고혈압, 편두통, 교감신경계 활성관련 질환 및 물질남용을 포함한 많은 의학적 질환의 치료에 유용하다. 이러한 유도체들중 가장 널리 알려진 것 중의 하나가 클로니딘, 알파-2-아드레날린수용체 작동제 및 항고혈압제이다. 또한 아이오피딘이 안내압을 감소시키는데 유용한 공지의 알파-2-아드레날린수용체 작동제이다 :
클로니딘은 베링거 인겔하임사에게 허여된 미국 특허 제 3,202,660 호 (1965) 에 개시되어 있고; 아이오피딘은 알콘사에게 허여된 미국 특허 제 4,517,199 호 (1985) 에 개시되어 있다; Timmermans, P.B.M.W.M., de Jonge, A., Thoolen, M.J.M.C. Wilffert, B., Batink, H., van Zwieten, P.A., "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and antagonists", Jouranl of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984)pp. 495-503 ; Physician's Desk Reference (50th ed., 1996).
알파-2 아드레날린수용체 작동제의 치료적 징후는 하기 문헌에 토의되어 있다: Ruffolo, R.R., Nichols, A.J., J.M. Hieble, J.P., "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology ＆ Toxicology, Vol. 32 (1993) pp. 243-279.
알파 아드레날린 수용체, 작동제 및 길항제와 관련된 추가의 정보는 일반적으로 다음의 문헌에 개시되어 있다: Timmermans, P.B.M.W.M., Chiu, A.T., ＆ Thoolen, M.J.M.C. "12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes ＆ Receptors, P. G. Sammes ＆ J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. ＆ van Zwieten, P.A., "α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, No. 1, (1984 년 1 월), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P. Leysen, J.E., Awouters, F.H.L., ＆ Niemegeers, C.J.E., "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1and α2-Selectivity of Test Compounds: (2) "α-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., de Jonge,A.,Thoolen, M.J.M.C., Wilffert, B., Batink, H., ＆ van Zwieten, P.A., "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meel, J.C.A., de Jonge, A., Timmermans, P.B.M.W.M., ＆ van Zwieten, P.A., "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B., et.al., "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, C.B., et.al., "Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., Scrutton, M.C., ＆ Thompson, N.T., "Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Vol. 82 (1984), pp. 467-476; 미국 특허 No. 3,890,319 (Danielewicz, Snarey ＆ Thomas 에게 허여, 1975.6.17); 및 미국 특허 No. 5,091,528 (Gluchowski 에게 허여, 1992.2.25); 미국특허 No. 5,478,858 (Cupps ＆ Bogdan 에게 허여, 1995.12.26); 미국특허 No. 5,541,210 (Cupps ＆ Bogdan 에게 허여, 1996.7.30).
종래기술에서, 2-아미노-2-유도체는 다수의 상이한 방법에 따라 제조되어 왔다. 미국 특허 No. 4,398,028 (Neumann 에게 허여, 1983.8.9) ; Chapleo, C., et. al., "Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine ", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32 (1989) pp. 1627-1630; 미국 특허 No. 5,130,441 (Gluchowski 에게 허여, 1992.7.14); 미국 특허 No.5,478,858 (Cupps ＆ Bogdan 에게 허여된, 1995.12.26).
예컨대, 클로니딘 상동체의 합성은 2-티오메틸-2-이미다졸린과 방향족 1 차 아민을 과다량의 피리딘의 존재하 반응시키는 것을 수반한다. 그러나, 문헌에는 상기 반응으로는 상당히 적은 수율이 얻어짐이 기재되어 있다. 참조, Chapleo, C., et. al., "Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine ", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32 (1989) pp. 1627-1630.
2-아미노-2-유도체의 대안적 합성이 실시되었다. 그러나, 이 합성에서의 추가의 단점은 상기 합성에서 요구되는 시간의 소요가 많고, 비용이 많이 드는 다단계 및/또는 독성 불순물의 함유를 가져올 수 있는 수은 또는 기타 전이금속 시약의 사용이다. 미국 특허 No. 4,398,028 (Neumann 에게 허여, 1983.8.9); 미국 특허 No. 5,478,858 호 (Cupps ＆ Bogdan 에게 허여, 1995.12.26).
또한 2-아미노-2-유도체의 기타 합성 제조가 실시되었다. 미국 특허 No. 5,130,441 (Gluchowski 에게 허여, 1992.7.14). 글루초위스키(Gluchowski)는 2-아미노-2-이미다졸린의 형성에서의 수율은, 방향족 1 차 아민을 이미다졸린 술폰산과 결합시킴으로써 차플레오(Chapleo) 절차보다 향상될 수 있음을 발견하였다. 그러나, 글루초위스키에서의 수율 향상은 단지 보통 정도이다. 또한, 이러한 합성은 이미다졸린 술폰산 중간체의 낮은 수율의 제조가 요구된다.
수율이 높을 수록, 2-아미노-2-유도체의 좀더 경제적인 제조방법이 이로울 것임이 종래 기술로부터 명백하다. 이러한 화합물의 문헌 합성의 단점은 1 차 아민 또는 이의 염과 아실화 2-티오-치환-2-이미다졸린, -아미딘, 또는 -테트라히드로피리미딘 중간체를 양성자원의 존재하 결합시켜 하나의 단계에서 목적하는 2-아미노-2-유도체를 수득함으로써 극복할 수 있음을 놀랍게도 발견하였다. 이 반응에서의 수율은 차플레오 문헌에서 보고된 것보다 현저히 높다. 또한 반응은 긴 합성을 극복하고 전이금속시약의 사용을 피할 수 있기 때문에, 뉴만(Neumann) 및 쿱스(Cupps) 절차 보다 바람직하다.
또한, 본 발명은 글루초위스키 합성의 부족분을 극복한다. 본 발명은 술폰산이 아니라, 아실화 2-티오-치환-2-이미다졸린, -아미딘 또는 -테트라히드로피리미딘을 2-아미노-2-유도체의 합성에서 중간체로 이용한다. 통상적으로, 아실화, 2-티오-치환-2-이미다졸린이 공지되어 있다. 그러나, 아실화 2-티오메틸-2-이미다졸린의 공지의 합성은 낮은 수율을 제공한다. Kohn, H., et. al., "Syntheses and Pharmacological Activity of Substituted Imidazolinethiones and Thioimidazolines", Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 20 (1977) pp. 158-160; Kohn, H., et. al., "Syntheses and Spetral Properties of Substituted Imidazolidones and Imidazolines", Journal of Organic Chemistry. Vol. 42 (1977) pp. 941-948. 아실화 2-티오-치환-2-이미다졸린, -아미딘 및 -테트라히드로피리미딘은 고수율로 2-단계, 단일 포트 절차로 제조할 수 있음을 놀랍게도 발견하였다. 이 절차는 콘(Kohn) 문헌의 절차보다 아실화 2-티오-치환-2-유도체의 합성을 수율은 더 높고, 더 용이하며, 시간을 덜 드게 한다.
그러므로, 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체는 2-단계 단일 포트 절차로 대응하는 아실화 2-티오-치환-2-유도체를 고수율로 제조하고, 추가로 이 단리된 유도체를 적당한 아민 또는 이의염과 양성자원의 존재하에 반응시켜 고수율로 편리하게 합성할 수 있음이 현재 발견되었다. 본 발명은 길고, 고 경비 또는 다단의 저수율 단계, 및 고 독성 반응물이 필요 없는 반응 조건하 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘의 제조를 가능케한다. 이 방법은 향상된 수율 및 제품순도를 가능케하고 이러한 종류의 분자의 제조를 위한 추가의 합성 융통성을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 일반 구조식을 갖는 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체 또는 이들의 토토머(tautomer)의 제조 방법에 있어서, 하기 단계 (I) 및 (II) 를 포함하는 방법을 제공한다:
[식중, (a) R1은 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2에 연결된 메틸렌기이고;
(b) R2는 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1에 연결된 메틸렌기이고;
(c) Z 는 알킬 또는 포화, 불포화, 또는 방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭의 카르보고리 또는 O, N 또는 S 에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 헤테로고리이고;
(d) R4는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 아미노, 카르복실, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 티올을 포함하는 하나 이상의 Z 고리상의 치환체이며;
(e) 상기 화합물의 보호된 형, 염, 약제학적으로 허용가능한 염, 생분해가능한 에스테르 또는 용매화물을 포함한다];
(I) 하기 일반 구조식을 갖는 중간 물질을:
[식중, (a) R 은 메틸, 에틸 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고;
(b) R1은 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2에 연결된 메틸렌기이고;
(c) R2는 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1에 연결된 메틸렌기이고;
(d) R3은 -O-R5또는 -R6이고;
(e) R5는 알릴, 메틸, 에틸, 벤질, tert-부틸 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
(f) R6은 메틸, 에틸, tert-부틸 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다];
하기 일반 구조식을 갖는 티오우레아로부터:
[식중, (a) R1은 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2에 연결된 메틸렌기이고;
(b) R2는 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1에 연결된 메틸렌기이다];
하기 a) 및 b) 의 2단계의 1용기(one-pot) 반응에 의해 제조하는 단계:
a) 알킬화제를 사용하여 티오우레아를 알킬화하여 2-티오-치환-2-이미다졸린, 아미딘 또는 2-티오-치환-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘을 형성하는 단계; 및
b) 염기의 존재하에 아실화제를 사용하여 단계(I)(a) 의 2-티오-치환-2-이미다졸린, 아미딘 또는 2-티오-치환-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘을 아실화하는 단계; 및
(II) 유기산의 존재하에 단계 (I) 의 중간 물질을 하기 구조식의 아민 또는 그의 염과 커플링하는 단계:
본 발명은 호흡기 질환, 안 질환, 위장 질환, 비충혈 감소, 고혈압, 편두통, 교감신경계 활성관련 질환 및 물질남용을 포함한 다양한 의학적 질환의 치료에 유용한 화합물의 화학적 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘, 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 상기 2-아미노-2-유도체는, 호흡기 질환, 안과 질환, 위장 질환, 비충혈제거, 고혈압, 편두통, 교감신경계 활성과 관련된 질환 및 약물 남용과 같은, 각종 의약적 질환의 치료에 유용하다. 상기 방법에 따라 제조된 화합물이 상기 질환들의 치료에 사용되는 경우, 그들은 약학적으로 허용될 수 있어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한" 성분은 합당한 약효/독성 비율에 상응하는 과도한 부작용(독성, 염증 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물로의 사용에 적합한 성분인 것이다. 상기 약학적으로-허용가능한 형태로는 염, 생가수분해성 에스테르 및 용매를 들 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 2-아미노-2-유도체는 또한 다른 2-아미노-2-유도체의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 즉, 제조된 화합물을 공지된 화학적 성질을 이용하여 더 반응시키므로써 다른 활성 유사체를 수득할 수 있다.
용어의 정의 및 사용
하기는 본 명세서에서 사용되는 용어들의 정의를 나타낸다 :
본 명세서에서 사용되는, "아실화제"는 질소원자를 아실화시켜 카르바메이트 또는 아미드, 바람직하게는 카르바메이트를 형성하는데 적합한 시약을 의미한다. 바람직한 아실화제로는, 디-t-부틸 디카르보네이트, 디에틸피로카르보네이트, 디메틸피로카르보네이트, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 알릴 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 트리메틸아세틸 클로라이드, 트리메틸아세트산 무수물 및 벤조일 클로라이드가 포함된다. 보다 바람직한 아실화제로는 디-t-부틸 디카르보네이트, 디메틸피로카르보네이트 및 메틸 클로로포르메이트이다. 가장 바람직한 아실화제는 메틸 클로로포르메이트이다.
본 명세서에서 사용되는, "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합, 직쇄 또는 측쇄, 비치환 또는 치환되는 탄화수소 치환체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "알콕시"는 구조식 Q-O- (식중, Q 는 알킬 또는 알케닐)을 갖는 치환체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "알킬" 은 직쇄 또는 측쇄, 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소 치환체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "알킬화제" 는 황과 같은 헤테로원자를 알킬화시키기에 적합한 시약을 의미한다. 바람직한 알킬화제로는 메틸 요오드, 메틸 브로마이드, 메틸 클로라이드, 디메틸 술페이트, 에틸 요오드, 에틸 브로마이드, 에틸 클로라이드, 디에틸 술페이트 및 벤질 브로마이드가 포함된다. 보다 바람직한 알킬화제로는 메틸 요오드, 메틸 브로마이드, 디메틸 술페이트, 에틸 요오드 및 디에틸 술페이트가 포함된다. 가장 바람직한 알킬화제는 메틸 요오드 및 디메틸 술페이트이다.
본 명세서에서 사용되는, "알킬티오" 는 구조식 Q-S- (식중, Q 는 알킬 또는 알케닐)을 갖는 치환체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "염기" 는 반응 혼합물에 첨가되어 아실화제를 이용한 질소의 아실화를 용이하게 하는 염기성 시약을 의미한다. 염기로는 질소염기 및 무기염기가 포함된다. 바람직한 염기는 용이하게 여과될 수 있는 또는 그렇치 않으면 제거될 수 있는 염인 것을 들 수 있다. 구체적으로, 바람직한 염기로는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 이탄산칼륨, 및 이탄산나트륨이 포함된다. 보다 바람직한 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 탄산칼륨이다. 가장 바람직한 염기는 탄산칼륨이다.
본 명세서에서 사용되는, "생가수분해가능한 에스테르" 는 화합물의 치료 활성을 방해하지 않거나 또는 인간 또는 기타 포유동물에 의해 용이하게 대사되는 에스테르부이다.
본 명세서에서 사용되는, "카르보시클릭 고리" 는 포화, 불포화, 또는 방향족, 탄화수소 고리 라디칼이다. 카르보시클릭 고리는 모노시클릭 고리이거나 또는 융합된, 다리걸친 또는 스피로 폴리시클릭 고리 시스템이다. 모노시클릭 고리는 3 내지 9 개의 원자, 바람직하게는 4 내지 7 개의 원자, 및 가장 바람직하게는 5 또는 6 개의 원자를 함유한다. 폴리시클릭 고리는 7 내지 17 개의 원자, 바람직하게는 7 내지 14 개의 원자, 및 가장 바람직하게는 9 또는 10 개의 원자를 함유한다.
본 명세서에서 사용되는, "에테르 용매"는 2 개의 알킬기가 산소에 결합되어있는 용매로, 알킬기 및 산소원자가 고리의 일부분인 것을 포함한다. 바람직한 에테르 용매로는 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 이소프로필 에테르가 포함된다. 보다 바람직한 에테르 용매로는 메틸 t-부틸 에테르 및 이소프로필 에테르가 포함된다. 가장 바람직한 에테르 용매는 메틸 t-부틸 에테르이다.
본 명세서에서 사용되는, "할로탄소 용매" 는 하나 이상의 할로겐이 탄소사슬에 결합되어 있는 용매이다. 바람직한 할로탄소 용매로는 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소가 포함된다. 디클로로메탄 및 에틸렌 디클로라이드가 보다 바람직하다. 보다 더 바람한 것은 에틸렌 디클로라이드이다.
본 명세서에서 사용되는, "할로겐" 은 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오드 원자 라디칼이다. 브로모, 클로로 및 플루오로가 바람직한 할로겐이다.
본 명세서에서 사용되는, "복소환 고리" 는 고리중에 탄소원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족, 고리 라디칼이다. 복소환 고리는 모노시클릭이거나 또는 융합된, 다리걸친 또는 스피로 폴리시클릭 고리 시스템이다. 모노시클릭 고리는 3 내지 9 개의 원자, 바람직하게는 4 내지 7 개의 원자, 및 가장 바람직하게는 5 또는 6 개의 원자를 함유한다. 폴리시클릭 고리는 7 내지 17 개의 원자, 바람직하게는 7 내지 14 개의 원자, 및 가장 바람직하게는 9 또는 10 개의 원자를 함유한다.
본 명세서에서 사용되는, "메틸렌" 은 -CH2- 라디칼이다.
본 명세서에서 사용되는, "유기산" 은 포름산, 아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 타르타르산과 같은 유기 카르복실산이다. 바람직한 유기산으로는 아세트산, 프로피온산, 및 클로로아세트산이 포함된다. 가장 바람직한 유기산은 아세트산이다.
본 명세서에서 사용되는, "극성 비양성자성 용매" 는 극성이 높은 성질을 가지나, 양성자를 공여할 수 없는 용매이다. 바람직한 극성 비양성자성 용매로는 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 메틸 술폭시드가 포함된다. 가장 바람직한 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴 및 N,N-디메틸아세트아미드이다.
본 명세서에서 사용되는, "양성자성 용매" 는 산소 또는 질소원자에 결합되는 수소원자를 함유하는 용매이다. 바람직한 양성자성 용매로는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, sec-부탄올 및 이소아밀 알콜이 포함된다. 가장 바람직한 양성자성 용매는 에탄올 및 메탄올이다.
상기 정의된 바와 같이 본 명세서에서 사용되는, 치환기들은 스스로 치환될 수 있다. 그러한 치환은 하나 이상의 치환체로 수행될 수 있다. 상기 치환체로는 본 발명에 인용되는 문헌 [C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)] 에 기재된 치환체들이 포함된다. 바람직한 치환체로는 (예를 들어) 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 아미노알킬 (예를 들어, 아미노메틸 등), 시아노, 할로겐, 알콕시, 알콕시아실 (예를 들어, 카르보에톡시 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬 및 그들의 조합이 포함된다.
본 발명의 방법을 사용하여 제조된 화합물
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 임의의 각종 헤테로아릴 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘을 포함한다. 이들 화합물 또는 이들의 토토머는 하기 일반 구조식을 갖는다:
[식중, (a) R1은 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2에 연결된 메틸렌기이고;
(b) R2는 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1에 연결된 메틸렌기이고;
(c) Z 는 알킬 또는 포화, 불포화, 또는 방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭의 카르보고리 또는 O, N 또는 S 에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 헤테로고리이고;
(d) R4는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 아미노, 카르복시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 티올을 포함하는 하나 이상의 Z 고리상의 치환체이며;
(e) 상기 화합물의 보호된 형, 염, 약제학적으로 허용가능한 염, 생분해가능한 에스테르 또는 용매화물을 포함한다].
본 명세서에서 사용되는, R1및 R2는 보다 바람직하게는 단일결합을 통해 또는 또다른 메틸렌기를 통해 함께 결합되어 5-원 또는 6-원 고리를 각각 형성하는 메틸렌기이다. 더욱이, R1또는 R2만이 메틸이고, 다른 치환체는 에틸인 것이 보다 바람직하다. R1및 R2는 가장 바람직하게는 단일결합을 통해 함께 결합되어 5-원 고리를 형성하는 메틸렌기이다.
본 명세서에서 사용되는, Z 는 보다 바람직하게는 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리이다. Z 가 모노시클릭인 경우, Z 는 바람직하게는 5- 또는 6-원 고리 및 가장 바람직하게는 6-원 고리이다. Z 가 폴리시클릭인 경우, Z 는 바람직하게는 1 또는 2 개의 5- 또는 6-원 고리와 융합된 6-원 고리이다. Z 가 폴리시클릭인 경우, Z 는 가장 바람직하게는 5-원 고리와 융합된 6-원 고리이다.
본 명세서에서 사용되는, R4는 바람직하게는 수소, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 아미노, 카르복실, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로 또는 티올이다. R4는 보다 바람직하게는 수소, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 할로겐 또는 히드록시이다. R4는 가장 바람직하게는 수소, 시아노, 알콕시, C1-C4알킬, C1-C4알케닐 또는 할로겐이다.
본 발명의 방법을 사용하여 합성된 화합물이 중간체로서 사용되는 경우, 아민, 이민, 또는 알콜과 같은 기들은 당 분야에서 이미 공지된 방법을 통해 기능화될 수 있다.
당업자라면 본 발명의 일정 화합물중에는 토오토머 형태가 존재할 것이라는 것을 알 것이다. 상기 분자의 토오토머 A 를 나타낸 경우, 구체적으로 묘사하지 않아도 토토머 B 및 C 를 포함하는 것으로 이해된다. 예시하면 하기와 같다:
본 발명의 방법을 사용하여 제조될 수 있는 화합물의 예를 하기에 나타낸다. 이러한 화합물들은 단지 예시적인 목적으로 제시되었을 뿐 가능한 모든 것을 나타내는 것은 아니다.
상기 분자들은 본원에서 참고로 인용삽입되어 있는 하기 자료에서 개시되어 있다: Boehringer, Ing의 미국 특허 번호 제3,708,485호 (1973)에 개시된 알리니딘; Alcon의 미국 특허 번호 제4,517,199호 (1985)에 개시된 이오피딘; Pfizer의 독일 특허 번호 제2,538,620호에 개시된 브리모니딘; Boehringer, Ing의 미국 특허 번호 제3,202,660호(1965)에 개시된 클로니딘; Nordmark의 미국 특허 번호 제3,882,229호에 개시된 인다나졸린; Beiersdorf Aktiengesellshaft의 미국 특허 번호 제4,323,570호(1982)에 개시된 모소니딘; Hoechst의 미국 특허 번호 제3,758,476호(1973)에 개시된 티아멘딘; Wander-Sandoz의 미국 특허 번호 제3,843,668호(1974)에 개시된 티자니단; Boehringer, Ing.의 미국 특허 번호 제3,236,857호(1966)에 개시된 톨로니딘; Thomae의 독일 특허 번호 제1,191,381호(1965)에 개시된 트라마졸린.
제조 방법
일반적으로, 본 발명의 방법은, 아실화된 2-티오-치환-2-이미다졸린, -아미딘 또는 -3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 중간체(이하에서 "아실화된 중간체"로서 기술함)을 신규하게 합성한 후 상기 아실화된 중간체를 유기산의 존재 하에서 적당한 아민 또는 그의 염과 커플링시키는 것으로 이루어진다. 상기 합성법에서 사용된 아실화된 중간체는 적당한 티오우레아로부터 새로운 2단계의 1용기(one-pot) 반응으로 고 수율로서 편리하게 제조된다.
상기 방법은 하기 반응식에 의해 예시된다:
상기 반응식에서,
(a) R1은 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원 고리를 형성하도록 단일 결합을 통하여 R2에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원 고리를 형성하도록 또다른 메틸렌기를 통하여 R2에 연결된 메틸렌기이고;
(b) R2는 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 형성하도록 단일 결합을 통하여 R1에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 형성하도록 또 다른 메틸렌기를 통하여 R1에 연결된 메틸렌기이고;
R1및 R2는 보다 바람직하게는 각각 5원 고리 또는 6원환을 형성하도록 단일 결합 또는 또 다른 메틸렌기를 통하여 함께 결합된 메틸렌기이다. R1및 R2는 가장 바람직하게는 5원환을 형성하기 위하여 단일 결합을 통하여 함께 결합된 메틸렌기이다.
상기 반응식에서, R 은 본 방법에서 사용된 알킬화제로부터 유도된, 알킬 또는 방향족 치환체이다. R 은 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 벤질 라디칼이다. R 은 가장 바람직하게는 메틸 라디칼이다.
상기 반응식에서, R3은 본 방법에서 사용된 아실화제로부터 유도된다. R3은 -O-R5, 또는 -R6(여기에서, R5와 R6은 또한 본 방법에서 사용된 아실화제로부터 유도됨)일 수 있다. R3은 바람직하게는 -O-R5일 수 있다. R5는 바람직하게는 알킬, 메틸, 에틸, 벤질, tert-부틸, 또는 페닐 라디칼이다. R5는 가장 바람직하게는 메틸 라디칼이다. R6은 바람직하게는 메틸, 에틸, tert-부틸, 또는 페닐 라디칼이다.
상기 반응식에서, Z 는 알킬 또는 포화, 불포화 또는 방향족, 일환식 또는 다환식 카르보사이클, 또는 O, N 또는 S 로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클이다. Z 는 바람직하게는 방향족 일환식 또는 다환식 고리이다. Z 가 일환식일 때, Z 는 바람직하게는 5원 또는 6원 고리이고, 가장 바람직하게는 6원환이다. Z 가 다환식인 경우, Z는 바람직하게는 1 또는 2 개의 5원 또는 6원환과 융합된 6환이다. Z 가 다환식인 경우, Z 는 가장 바람직하게는 5원환과 융합된 6원환이다.
상기 반응식에서, R4는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 아미노, 카르복실, 시아노, 힐로겐, 히드록시, 니트로, 및 티올로 이루어진, Z 고리 상의 하나 이상의 치환체이다. R4는 보다 바람직하게는 수소, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 할로겐 또는 히드록시이다. R4는 가장 바람직하게는 수소, 시아노, 알콕시, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 또는 할로겐이다.
상기 반응식에서, 티오우레아를 알킬화 반응이 진행될 수 있는 용매 중에서 알킬화제와 반응시킨다. 보다 바람직한 알킬화제는 요오드화메틸, 브롬화메틸, 디메틸황산염, 요오드화에틸 및 디에틸 황산염을 포함한다. 가장 바람직한 알킬화제는 요오드화메틸 및 디메틸황산염이다. 바람직한 용매는 에스테르 용매(예를 들면, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 또는 메틸 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트 등), 에테르 용매, 양성자성 용매, 및 극성의 비양성자성 용매를 포함한다. 보다 바람직한 용매는 에테르 용매, 양성자성 용매 및 극성의 비양성자성 용매를 포함한다. 가장 바람직한 용매는 양성자성 용매이다. 가장 바람직한 용매는 에탄올이다. 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 주변 온도 내지 약 100 ℃, 가장 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 혼합시킨다.
이렇게 수득한 티오 치환된 화합물을 당업계의 숙련가에게 명백한 방법, 예를 들면 추출법, 용매 증발법, 증류법 또는 결정화 과정을 포함하는 방법을 사용하여 단리시킬 수 있다. 가장 바람직하게는, 2-티오-2-치환된 유도체는 단리하지 않고 동일한 용기 및 동일한 용매 중에서 추가로 반응시킨다. 2-티오-2-치환 유도체를 추가로 반응시키기 전에, 반응 혼합물을 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 75 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃, 가장 바람직하게는 주변 온도까지 냉각시킨다.
이어서 2-티오-2-치환된 유도체를 염기 존재 하의 반응이 진행될 수 있는 임의의 용매 중에서 아실화제와 반응시킨다. 바람직한 아실화제는 디-tert-부틸 이탄산염, 디에틸피로카르보네이트, 디메틸피로카르보네이트, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 알릴 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트, 염화아세틸, 염화프로피오닐, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 염화트리메틸아세틸, 트리메틸아세트산 무수물, 및 염화벤조일을 포함한다. 보다 바람직한 아실화제는 디-tert-부틸 디카르보네이트, 디메틸피로카르보네이트, 메틸 클로로포르메이트 및 아세트산 무수물이다. 가장 바람직한 아셀화제는 메틸 클로로포르메이트이다. 바람직한 염기는 쉽게 여과될 수 있거나 또는 다른 방식으로 제거가능한 염을 갖는 염기를 포함한다. 구체적으로, 보다 바람직한 염기는 트리에틸아민 또는 탄산칼륨이다. 가장 바람직한 염기는 탄산칼륨이다. 바람직한 용매는 에스테르 용매(예를 들면, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 또는 메틸 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트 등), 에테르 용매, 양성자성 용매, 및 극성의 비양성자성 용매를 포함한다. 보다 바람직한 용매는 에테르 용매, 양성자성 용매(특히 에탄올 및 이소프로판올) 및 극성의 비양성자성 용매(특히, N,N-디메틸아세트아미드)를 포함한다. 가장 바람직한 용매는 양성자성 용매이다. 가장 바람직한 용매는 에탄올이다. 바람직하게는 염기를 먼저 반응 혼합물에 첨가한 후 아실화제를 첨가하고, 상기 혼합물의 온도를 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 35 ℃로 유지시킨다. 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 40 ℃ 내지 약 55 ℃의 온도에서 반응을 진행한다.
반응이 종결된 후, 이처럼 수득된 아실화 중간체는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면 추출법, 용매 증발법, 증류법 또는 결정화 과정을 포함하는 방법에 의해 단리시킬 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 반응 혼합물을 약 30 내지 약 70 ℃, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 60 ℃ 의 온도에서 여과하여 부산물을 제거할 수 있다. 그 후 이 부산물을 에스테르 용매(예를 들면, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 또는 메틸 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트 등), 양성자성 용매, 또는 극성의 비양성자성 용매, 보다 바람직하게는 양성자성 또는 에스테르 용매로 세정하는 것이 바람직하다. 여과 후에, 이렇게 얻은 아실화 중간체를 당업계의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면 추출법, 용매 증발법, 증류법 또는 결정화 과정을 포함하는 방법에 의해 단리시킬 수 있다. 바람직하게는, 여액을 약 -30 ℃ 내지 주변 온도, 보다 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 0 ℃의 온도로 냉각시켜 고형분으로서 생성물을 단리시킨다. 이렇게 얻은 고형분을 여과하고, 약 -30 ℃ 내지 주변 온도, 보다 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도까지 미리냉각시킨 양성자성 또는 에스테르 용매로 세정시킨다. 이 고형분을 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 건조시키는 것이 바람직하다.
이어서 아실화 중간체를, 유기산의 존재하에서 양성자성 용매 또는 극성의 비양성자성 용매 또는 그의 혼합물 중에서 적절한 아민 또는 그의 염과 추가로 반응시킬 수 있다. 아실화 중간체는 또한 유기산만의 용액 중에서 적절한 아민 또는 그의 염과 추가로 반응시킬 수 있다. 바람직한 산은 포름산, 아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 또는 타르타르산을 포함한다. 바람직한 양성자성 용매는 메탄올 및 에탄올을 포함한다. 가장 바람직한 극성의 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 반응은 주변 온도 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 100 ℃, 더더욱 바람직하게는 약 55 내지 약 80 ℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. R3이 쉽게 제거될 수 없는 일부 경우에는, HCl 또는 HBr과 같은 무기산, 부가량량의 유기산, 또는 더욱 양성자성인 용매를 첨가하고/거나 반응 혼합물의 가열을 크게 하여 아실기의 절단을 촉진시키는 것이 필수적일 수 있다. 당업계의 숙련가는 상기 아실기의 가수분해가 또한 염기성 조건 하에서 달성될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 반응이 종결시, 이렇게 수득된 2-아미노-2-유도체를 당업계의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면 추출법, 용매 증발법, 증류법 또는 결정화 과정을 비롯한 방법에 의해 단리시킬 수 있다. 당업계의 숙련가는 또한 다양한 산들이 본 방법의 최종 단계에서 첨가되어 단리 및 취급성을 촉진시킬 수 있는 다양한 염형태를 형성할수 있다는 것을 인식할 것이다.
하기의, 본 발명을 제한하지 않는 실시예는 본 발명의 공정을 나타낸다:
실시예 1
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린:
2-이미다졸리딘티온 (150 g, 1.5 몰) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (1.1 리터)를 밑바닥이 둥근 플라스크내에서 함께 결합시킨다. 여기에 상온에서 디메틸 술페이트(213 g, 1.7 몰)를 가한다. 본 반응을 2 시간 동안 교반한다.
b. N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린:
단계 (a) 의 반응 혼합물을 빙냉하에 식히고, 이 교반된 용액에 트리에틸아민(376 g, 3.7 몰)을 적가한다. 이 혼합물에 메틸 클로로포르메이트(166.7 g, 1.8 몰)을 적가한다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 상온으로 가온한다. 5 시간 교반 후, 혼합물을 냉수(3 리터) 에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트(4×2.5 리터)로 추출한다. 추출액을 합하여 냉수, 소금물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 목적하는 N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 수득한다.
c. 4-(2-이미다졸리닐아미노)-1,3,2-벤조티아디아졸, 아세테이트염:
N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린(19.2 g, 11 mmol) 및 4-아미노-2,1,3-벤조티아디아졸(11.1 g, 73 mmol)을 2-프로판올(500 ml) 중 10 % 빙초산 용액에 용해시킨다. 생성된 용액을 환류(90-95℃) 부근에서 19 시가 동안 가열한다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 2-프로판올에 재용해 및 재침전시켜 4-(2-이미다졸리닐아미노)-1,3,2-벤조티아디아졸, 아세테이트염을 수득한다.
실시예 2
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린:
2-이미다졸리딘티온(50g) 및 무수에탄올(400 ml)을 교반하면서 결합한다. 교반혼합물에 요오드화 메틸(43 ml, 1.4 eq.)을 신속히 가한다. 그후, 2-티오메틸-2-이미다졸린 생성이 완료될 때까지 반응 혼합물을 35 ℃까지 가온한다.
b. N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린:
탄산칼륨(101g)을 상기 단계 (a)의 혼합물에 가한 후, 교반하면서 메틸 클로로포르메이트(42 ml)를 가한다. 45 분후, 반응혼합물을 55 ℃까지 가열하고 불용성염을 여과시켜 제거한다. 이러한 염들을 무수에탄올로 세척한다. 여액 (및 에탄올 세척액)을 -20 ℃까지 식히고, 여과에 의해 최종생성물을 분리한다. 최종생성물을 냉무수알코올(-20 ℃) 로 세척한다. 생성물을 상온, 진공하에서 밤새 건조시켜 N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 수득한다.
c. 2-[2,6-디클로로페닐)아미노]-2-이미다졸린, 아세테이트염:
2,6-디클로로아닐린(2 g) 및 N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린(2.68 g)을 빙초산(40 ml) 에 용해시키고, 연결단계(coupling step)가 완료될 때까지 65 내지 75 ℃에서 반응을 교반한다. 반응혼합물을 70 % 메탄올-물(40 ml) 로 희석하고, 데프로텍션(deprotection)이 완료될 때까지 환류한 후 감압하에서 농축시켜 유성의 잔류물을 수득한다. 유성의 잔류물에 에틸아세테이트를 가하여 여과에 의해 분리되는 불순물을 침전시킨다. 여액을 농축시켜 아세테이트염으로서 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-2-이미다졸린을 수득한다.
실시예 3
a. N,N-디메틸-(2-티오메틸)아미딘:
1,3-디메틸-2-티오우레아(50 g, 480 mmol)에, 교반하면서 무수에탄올(400 ml)을 가한다. 아이오도메탄(43 ml, 690 mmol)를 신속히 가한다. 반응혼합물을 30 내지 35 ℃로 가온하고, N,N'-디메틸-(2-티오메틸)아미딘의 생성이 완료될 때까지 교반한다.
b. N,N'-디메틸-(N-메톡시카르보닐-2-티오메틸)아미딘:
탄산칼륨(101g)을 상기 단계 (a)의 혼합물에 가한다. 그후, 메틸 클로로포르메이트(42 ml, 540 mmol)를 가한다. 1 시간 후, 반응혼합물을 55 ℃까지 가열하고 불용성염을 여과시킨다. 염을 에탄올(100 ml)로 세척한다. 여액 (및 에탄올 세척액)을 -20 ℃까지 식히고, 여과에 의해 최종생성물을 분리한다. 최종생성물을 냉무수알코올(-20 ℃) 100 ml로 세척한다. 2-티오메틸아미딘을 상온, 진공하에서 밤새 건조시킨다.
c. N,N'-디메틸-N''-(8-메틸퀴놀린-7-일)구아니딘, 아세테이트염:
상기 단계 (b)에서 제조된 중간생성물을 에탄올(2 리터) 중 빙초산 10 % 용액 중의 7-아미노-8-메틸퀴놀린(미국특허 제 5,576,437 호; Cupps and Bogdan, 1996. 11. 19일 발행(에 참고로 삽입)에 따라 제조) 0.7 당량과 결합시킨다. 혼합물을 환류하기 위하여 가열하고 출발아민이 소비된 후, 비활성탄으로 혼합물을 탈색시킨다. 생성물을 상온으로 식히고, 여과, 건조시키고, 아세토니트릴 및 물로 재결정화 한다. 고진공하에, 건조시켜, N,N'-디메틸-N''-(8-메틸퀴놀린-7-일)구아니딘, 아세테이트염을 수득한다.
실시예 4
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린:
이소프로판올(750 ml) 중 2-이미다졸리딘티온(120 g)의 교반된 용액에 디메틸 술페이트(111 ml)를 상온에서, 천천히 가한다. 반응혼합물을 2-티오메틸-2-이미다졸린 히드로술페이트의 생성이 완료될 ??까지, 70 ℃까지 가열한다.
b. N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린:
단계 (a)의 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고, 거기에 탄산나트륨(249 g)을 가한 후, 에틸클로로포르메이트(168 ml)를 가한다. 완료될때까지 반응혼합물을 40 ℃에서 교반한다. 반응혼합물을 55 ℃ 까지 가열하고, 뜨거운 혼합물을 여과하여 불용성염을 제거한다. 이러한 염들을 냉이소프로판올로 세척한다. 여액(및 세척액)을 -20 ℃ 까지 냉각시키고, 2 시간 동안 교반한다. 수득한 고체를 여과하여 제거하고, 냉수 및 냉무수에탄올로 차례로 세척한다. 생성물을 상온에서 진공하에 건조시켜 N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 고체로서 수득한다.
c. 6-(2-이미다졸리닐아미노)-4,5,8-트리메틸퀴놀린, 염산염:
6-아미노-4,5,8-트리메틸퀴놀린(115.8 g)(실시예 2의 대응 미국특허출원번호 제 08/169,343 호에 따라 제조) 및 N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린(140 g)을 메탄올 중 10 % 클로로아세트산(2.8 리터, w/w)에 용해시키고 완료될 ??까지 65 ℃에서 교반한다. 반응혼합물을 상온까지 냉각시키고 HCl 가스를 가한다. 반응혼합물을 2 시가 동안 교반한 후 -20 ℃까지 냉각시키고 생성물이 완전히 침전될 때까지 교반한다. 이렇게하여 수득한 조생성물을 여과하고, 에탄올/물로 재결정화하고, 건조(진공, 40 ℃)시켜 목적하는, 정제된 6-(2-이미다졸리닐아미노)-4,5,8-트리메틸퀴놀린, 염산염을 수득한다.
실시예 5
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린:
2-이미다졸리딘티온(68 g, 670 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(700 ml)를 밑바닥이 둥근 플라스크내에서 함께 결합시킨다. 여기에, 상온에서 아이오도메탄(50 ml, 810 mmol)을 가한다. 2 시간 동안 교반하면서 반응시킨다.
b. N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린:
상기 반응혼합물을 얼음욕조내에서 냉각시키고, 상기 교반된 용액에 트리에틸아민 (250 mL, 1.8 몰) 을 적가한다. -5℃에서 상기 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 (81 mL, 850 mmol) 를 적가한다. 첨가를 완료한지 5분후에, 상기 반응혼합물을 주변온도로 승온시킨후, 6 시간동안 교반시킨다. 상기 반응혼합물을 빙냉수 (4 L) 에 부어넣는다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (4 x 2.5 L) 로 추출한다. 모은 추출물을 냉수 (3 x 2 L), 브라인 (2 L) 로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득한다. 상기 잔류물을 진공하에 건조시켜 원하는 N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 수득한다.
c. 2-(1',3'-벤조디옥솔릴-5'-아미노)이미다졸린:
N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 메탄올 (1 L) 에 용해시키고, 여기에 빙초산 (12 mL, 208 mmol) 을 첨가한다. 상기 반응혼합물을 10 분동안 교반시킨다. 상기 용액에 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린 (14.3 g, 104 mmol) 을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 주변온도에서 교반시킨다. 감압하에 용매를 제거한다. 상기 조생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 2-(1',3'-벤조디옥솔릴-5'-아미노)이미다졸린을 수득한다.
실시예 6
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린:
2-이미다졸리딘티온 (10.2 g, 100 mmol) 및 디클로로메탄 (400 ml) 을 환류 응축기가 구비된 둥근바닥 플라스크내에서 교반시키면서 조합한다. 요오도메탄 (8.8 mL, 140 mmol) 을 신속하게 첨가한다. 2-티오메틸-2-이미다졸린의 형성이 완료될 때까지 상기 반응혼합물을 30℃ 내지 35℃ 로 승온시킨다.
b. N-t-부톡시카르보닐-2-티오메틸-2-이미다졸린:
단계 (a) 의 반응혼합물을 주변온도로 냉각시킨다. 이후, 상기 교반 혼합물 (14 mL) 에 트리에틸아민을 첨가한다. 주변온도에서 상기 용액에 4-디메틸아민노피리딘 (12.2 g, 100 mmol) 과, 이후에 디-t-부틸디카르보네이트 (65.4 g, 300 mmol)을 첨가한다. 상기 반응혼합물을 6 시간동안 교반시킨다. 감압하에 용매를 제거하고, 추가로 진공하에 건조시켜 고형물을 남긴다. 상기 조물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 증발시켜 정제 N-t-부톡시카르보닐-2-티오메틸-2-이미다졸린을 수득한다.
c. 5-(2-이미다졸리닐아미노)-벤즈이미다졸, 히드로브로미드 염:
5-아미노벤즈이미다졸 (5 g, 38 mmol) 및 N-t-부톡시카르보닐-2-티오메틸-2-이미다졸린 (9.4 g, 42 mmol) 을 메탄올 (400 mL) 중 10% 아세트산에 용해시키고, 주변온도에서 24 시간동안 교반시킨다. 상기 용액에, 30% HBr/AcOH (100 mL)을 첨가하고, 상기 반응혼합물을 추가로 4 시간동안 교반시킨다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고, 메탄올에 재용해시키고, 메탄올/디에틸 에테르로 재결정화시켜 히드로브로미드 염 형태의 목적생성물을 수득한다.
실시예 7
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린:
압력반응기내에서, 주변온도에서 교반중인 메틸 에틸 케톤 (175 mL) 중 2-이미다졸리딘티온 (17 g) 의 용액에 메틸 브로미드 (32 g) 를 첨가한다. 2-메틸티오-2-이미다졸린 히드로브로미드의 형성이 완료될 때까지 상기 반응혼합물을 압력하에 65℃ 로 가열한다.
b. N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린:
단계 (a) 의 반응혼합물을 주변온도에서 냉각시키고, 과량의 메틸 브로미드를 방출시킨다. 상기 반응혼합물에 소듐 카르보네이트 (26.5 g)을 첨가한 후, 디에틸 피로카르보네이트 (42 mL) 를 첨가한다. 상기 반응혼합물을 반응이 완료될 때까지 40℃에서 교반시키고, 완료후 상기 반응혼합물을 55℃ 로 가열하고, 상기 고온의 용액을 여과시켜 불용성 염을 제거한다. 상기 염을 100% 의 냉각 알콜로 세정한다. 상기 여액 (및 에탄올 세정물) 을 -20℃ 로 냉각시키고, 2 시간동안 교반시킨다. 수득된 고형물을 여과시키고, 냉수 및 100% 의 냉각 알콜로 세정한다. 상기 생성물을 주변온도에서 진공하에 건조시켜 고형물 형태의 N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 수득한다.
c. 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸-1,3-벤조디옥솔, 염화수소염:
5-아미노-4-메틸-1,3-벤조디옥솔 (13.25 g) (출원번호 08/478,708 에서 제조) 및 N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린 (20 g) 을 이소아밀 알콜 (325 mL, w/w) 중 10% 프로피온산에 용해시키고, 상기 반응혼합물을 반응이 완료될 때까지 65℃에서 교반시킨다. 상기 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl 가스 (13 g) 를 서서히 첨가한다. 상기 혼합물을 추가로 2 시간동안 교반시킨 후, -20℃ 로 냉각시키고 생성물이 침전될 때까지 교반시킨다. 수득된 조생성물을 여과시키고, 메탄올/디에틸에테르로 재결정화시키고, 건조시켜 (진공, 40℃), 원하는 정제 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸-1,3-벤조디옥솔 염화수소염을 수득한다.
실시예 8
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린:
2-이미다졸리딘티온 (50 g) 및 100% 에탄올 (400 mL) 을 교반시키면서 조합한다. 상기 교반혼합물에 메틸 요오드 (43 mL, 1.4 Eq) 를 신속하게 첨가한다. 이후, 2-티오메틸-2-이미다졸린의 형성이 완료될 때까지 상기 반응혼합물을 35℃ 로 승온시킨다.
b. N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린:
상기 단계 (a) 의 혼합물에 교반중에 탄산칼륨 (101 g) 을 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트 (42 mL) 을 첨가한다. 45 분후, 상기 반응혼합물을 55℃ 로 가열하고, 불용성 염을 여과해낸다. 상기 염을 100% 에탄올로 세정한다. 여액 (및 에탄올 세정물) 을 -20℃ 로 냉각시키고, 여과에 의해 최종 생성물을 단리한다. 상기 최종생성물을 냉각 (-20℃) 100% 에탄올로 세정한다. 상기 생성물을 실온에서 진공하에 밤새 건조시켜 N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 수득한다.
c. 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 말레산염:
N-카르보에톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린 (23.8 g, 140 mmol) 을 5-아미노-4-에틸벤즈이미다졸 (20 g, 124 mmol) (Cupps 및 Bodgan 에 의해 출원되고 1995년 12월 26일 공개된 미국특허 5,478,858 에서 제조된 중간체의 t-부톡시카르보닐 보호기를 당업계에 공지되어 있는 표준 탈보호조건하에서 탈보호시켜 제조) 및 에탄올중 (500 mL) 아세트산 10% 용액과 환류 응축기가 구비된 플라스크내에서 조합한다. 상기 혼합물을 1 시간동안 교반시킨다. 이후, 상기 혼합물을 65℃에서 12 시간동안 가열한다. 이때, 상기 반응혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 말레산 (48 g, 410 mmol) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 2 시간동안 교반시킨 후, 0℃ 로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 생성물이 완전히 침전될 때까지 (약 1 시간) 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과시킨다. 상기 조생성물을 냉각 에탄올로 세정한 후, 아세토니트릴/물로 재결정화시켜 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 말레산염을 수득한다.
실시예 9
a. 2-티오메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘:
에탄올 (600 ㎖) 중 3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘 티올 (100 g) 의 교반 용액에 주위 온도에서 메틸 요오다이드 (75 ㎖) 를 천천히 첨가한다. 2-티오메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 히드로요오다이드의 형성이 완료될 때까지 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열한다.
b. N-3-카르보메톡시-2-티오메틸-4,5,6-테트라히드로피리미딘:
(a) 단계의 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 교반과 함께 탄산 칼륨 (178 g) 을 첨가하고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (73.2 ㎖) 를 첨가한다. 완료될 때까지 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열하고, 반응 혼합물을 55 ℃ 로 가열하고 따뜻한 용액을 여과하여 불용성 염을 제거한다. 이들 염은 차가운 무수 에탄올로 세척한다. 여액 (및 에탄올 세척물) 을 -20 ℃ 로 냉각시키고 2 시간동안 교반한다. 수득된 고체를 여과하고, 냉수에 이어 차가운 무수 에탄올로 세척한다. 상기 생성물을 진공하 실온에서 건조시켜, N-3-카르보메톡시-2-티오메틸-4,5,6-테트라히드로피리미딘을 수득한다.
c. 2-(5-메틸-6-퀴녹살리닐아미노)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘:
6-아미노-5-메틸퀴녹살린 (73.8 g) (함께 계류중인 US 출원 시리즈 번호 08/478,708 에 따라 제조됨) 및 N-3-카르보메톡시-2-티오메틸-4,5,6-테트라히드로피리미딘 (113.5 g) 을 에탄올 (1.1 ℓ) 중 10% 아세트산 용액에 용해시키고, 완료될 때까지 65 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 푸마르산을 첨가한다 (189 g). 반응 혼합물을 2 시간동안 교반시킨 다음 -20 ℃ 로 냉각시키고 생성물이 완전히 침전될 때까지 교반한다. 이렇게 수득된 조 생성물을 아세토니트릴/물로부터 재결정하여 목적하는, 정제 2-(5-메틸-6-퀴녹살리닐아미노)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 푸마레이트염을 수득한다.
실시예 10
a. 2-티오에틸-2-이미다졸린 히드로술페이트:
이소프로판올 (250 ㎖) 중 2-이미다졸리딘티온 (30 g) 의 용액에 디에틸 술페이트 (47.75 ㎖) 을 교반과 함께 주위 온도에서 천천히 첨가한다. 2-티오에틸-2-이미다졸린 히드로술페이트의 형성이 완료될 때까지 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가열한다.
b. N-tert-부톡시카르보닐-2-티오에틸-2-이미다졸린:
(a) 단계의 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 트리에틸아민 (105 ㎖) 에 이어 디-tert-부틸디카르보네이트 (74.25 ㎖) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 55 ℃ 로 가열하고 완료될 때까지 교반한다. 그 다음 반응 혼합물을 따뜻한 상태로 여과하여 불용성 염을 제거한다. 이들 염은 차가운 이소프로판올로 세척한다. 여액 (및 이소프로판올 세척물) 을 -20 ℃ 로 냉각시키고 2 시간동안 교반한다. 수득된 고체를 여과하고, 물 및 차가운 무수 에탄올로 세척한다. 상기 생성물을 진공하 실온에서 건조시켜, 고체로서 N-tert-부톡시카르보닐-2-티오에틸-2-이미다졸린을 수득한다.
c. 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메톡시벤조티아졸, 숙시네이트염:
5-아미노-4-메톡시벤조티아졸 (18 g) (함께 계류중인 US 출원 시리즈 번호 60/031,756 의 실시예 5 에 따라 제조됨) 및 N-tert-부톡시카르보닐-2-티오에틸-2-이미다졸린 (32.5 g) 을 N-메틸피롤리디논 (390 ㎖, w/w) 중 10% 클로로아세트산 용액에 용해시킨다. 그 다음 반응이 완료될 때까지 혼합물을 50 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 숙신산 (47.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 4 시간동안 더 교반한다. 수득된 혼합물을 -20 ℃ 로 냉각시키고 생성물이 완전히 침전될 때까지 교반한다. 이렇게 수득된 조 생성물을 여과한 후 에탄올/물로부터 재결정하여 목적하는, 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메톡시벤조티아졸의 정제염을 수득한다.
실시예 11
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린 히드로브로마이드:
압력 반응기에서, 메틸 tert-부틸 에테르 (120 ㎖) 중 2-이미다졸리딘티온 (15 g) 의 교반 용액에 메틸 브로마이드 (20.5 g) 를 주위 온도에서 천천히 첨가한다. 2-티오메틸-2-이미다졸린 히드로브로마이드의 형성이 완료될 때까지 반응 혼합물을 가압하에서 70 ℃ 로 가열한다.
b. N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린:
(a) 단계의 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 과량의 메틸 브로마이드를 방출시켜 트랩한다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (53.2 ㎖) 을 첨가하고, 이어서 메틸클로로포르메이트 (13.6 ㎖) 를 첨가한다. 완료될 때까지 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열하고, 반응 혼합물을 55 ℃ 로 가열하여 따뜻한 용액을 여과하여 불용성 염을 제거한다. 이들 염은 차가운 메틸 tert-부틸 에테르로 세척한다. 여액 (및 세척물) 을 -20 ℃ 로 냉각시키고 2 시간동안 교반한다. 수득된 고체를 여과하고, 냉수에 이어 차가운 무수 에탄올로 세척한다. 생성물을 진공하 실온에서 밤새도록 건조시켜, 고체로서 N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 수득한다.
c. 7-에틸-6-(2-이미다졸리닐아미노)인다졸, 시트레이트염:
6-아미노-7-에틸인다졸 (9.9 g) (함께 계류중인 US 출원 시리즈 번호 60/031,740 의 실시예 1 에 따라 제조됨) 및 N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린 (14 g) 을 이소프로판올 (210 ㎖, w/w) 중 10% 아세트산 용액에 용해시키고,반응이 완료될 때까지 60 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 시트르산 (41.5 g) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 2 시간동안 교반한다. 이 용액을 -20 ℃ 로 냉각시키고 생성물이 완전히 침전될 때까지 교반한다. 이렇게 수득된 조 생성물을 여과한 후 에탄올/물로부터 재결정하고 건조시켜 (진공, 40 ℃), 목적하는, 정제 7-에틸-6-(2-이미다졸리닐아미노)인다졸, 시트레이트염을 수득한다.
실시예 12
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린 히드로요오다이드:
에탄올 (1.2 ℓ) 중 2-이미다졸리딘티온 (210 g) 의 교반 용액에 메틸 요오다이드 (91 ㎖) 를 주위 온도에서 천천히 첨가한다. 2-티오메틸-2-이미다졸린 히드로요오다이드의 형성이 완료될 때까지 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열한다.
b. N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린:
(a) 단계의 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 탄산 칼륨 (426 g) 을 첨가하고, 이어서 디메틸 피로카르보네이트 (442 ㎖) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 55 ℃ 로 가열하고 완료될 때까지 교반한다. 따뜻한 용액을 여과하여 불용성 염을 제거한다. 이들 염은 차가운 무수 에탄올로 세척한다. 여액 (및 에탄올 세척물) 을 -20 ℃ 로 냉각시키고 2 시간동안 교반한다. 수득된 고체를 여과하고, 냉수에 이어 차가운 무수 에탄올로 세척한다. 생성물을 진공하 실온에서 건조시켜, 고체로서 N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 수득한다.
c. 3-시아노-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌, 브롬화수소 염:
6-아미노-3-시아노-7-메틸인돌 (34 g) (미국 특허 출원 일련 번호 제 60/031,774 호에 상당하는 실시예 3 에서 제조된) 및 N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린 (38 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (480 mL, w/w) 속의 10 % 클로로아세트산에 용해시키고 50 ℃에서 교반하여 반응이 완결되도록 한다. 상기 용액을 주위 온도까지 냉각시키고 아세트산 (140 mL) 속의 30 % HBr 을 첨가한 후, 혼합물을 추가 4 시간 동안 교반한다. 결과의 용액을 -20 ℃까지 냉각시키고 교반하여 생성물이 침전하도록 한다. 조생성물을 여과하고 에탄올/물로부터 재결정하여 목적하는, 정제된 3-시아노-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌, 브롬화수소 염을 준비한다.
실시예 13
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린:
황산디메틸 (200 mL)을 에탄올 (2 L) 속의 2-이미다졸리딘티온 (200 g) 교반 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 75 ℃까지 가열하여 2-티오메틸-2-이미다졸린의 형성이 완결되도록 한다.
b. N-프로피오닐-2-티오메틸-2-이미다졸린:
단계 (a)의 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 상기 교반 용액에 트리에틸아민 (1.36 L)을 첨가한 후, 무수 프로피온산 (360 mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 완결시까지 교반하고, 그 후에 혼합물을 50 ℃까지 가열한다. 뜨거운 용액을 여과하여 불용성 염을 제거하고, 염을 찬 무수 에탄올로 세척한다. 합친 여과액을 -20 ℃까지 냉각시킨 후 2 시간 동안 교반한다. 수득한 고체를 여과하고 찬 물로 세척한 후, 찬 무수 에탄올로 세척한다. 실온에서 진공 하에 생성물을 건조하여 N-프로피오닐-2-티오메틸-2-이미다졸린 고체를 준비한다.
c. 4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸, 아세테이트 염.
N-프로피오닐-2-티오메틸-2-이미다졸린 (206.4 g)을 에탄올 (3 L)속의 10 % 아세트산 용액에서 5-아미노-4-메틸벤즈이미다졸 (147 g) (미국 특허 제 5,478,858호, 1995년 12월 26일 허여, Cupps 및 Bogdan (여기에 참조로 통합)에서 제조한 중간체의 t-부톡시카르보닐 보호기를 이 기술에서 주지된 표준 탈보호 조건 하에 탈보호시켜 제조된) 과 합한다. 혼합물을 60 ℃까지 가열하여 반응이 완결되도록 한다. 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고 교반하여 생성물이 완전히 침전하도록 한다. 이렇게 수득한 조생성물을 여과하고, 에탄올/물로부터 재결정하고, 건조 (진공, 주위 온도)하여 목적하는, 정제된 4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)-벤즈이미다졸, 아세테이트 염을 준비한다.
실시예 14
a. 2-티오메틸-2-이미다졸린:
황산디메틸 (693 g)을 디메틸아세트아미드 (5 L) 속의 2-이미다졸리딘티온 (500 g) 교반 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하여 2-티오메틸-2-이미다졸린의 형성이 완결되도록 한다.
b. N-벤조일-2-티오메틸-2-이미다졸린:
단계 (a)의 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 상기 교반 용액에 트리에틸아민 (2.47 kg)을 첨가한 후 벤조일 클로라이드 (964 g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하여 반응이 완결되도록 한다. 반응 혼합물을 찬 물에 첨가하고 형성된 침전물을 여과하여 찬 물로 두 번 세척한다. 수득한 고체를 건조(진공, 주위 온도)하여 N-벤조일-2-티오메틸-2-이미다졸린을 준비한다.
c. 7-메틸-6-(2-이미다졸리닐아미노)인다졸 염화수소:
N-벤조일-2-티오메틸-2-이미다졸린 (264 g)을 에탄올 (3 L) 속의 10 % 아세트산 용액에서 6-아미노-7-메틸인다졸 (147 g) (미국 특허 출원 일련 번호 제 60/031,740 호에 상당하는 실시예 2에서 제조된)과 합한다. 혼합물을 60 ℃까지 가열하여 반응이 완결되도록 한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 염화수소 기체 (128 g)를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, -20 ℃까지 냉각시키고 교반하여 생성물의 침전이 완결되도록 한다. 조생성물을 메틸 t- 부틸 에테르/메탄올로부터 재결정하여 목적하는, 정제된 7-메틸-6-(2-이미다졸리닐아미노) 인다졸, 염화수소 염을 준비한다.
실시예 15
[(4-니트로페닐)아미노]-2-이미다졸린 아세테이트 염:
4-니트로아닐린 (2 g) 및 N-메톡시카르보닐-2-티오메틸-2-이미다졸린 (3.15 g) (실시예 2에 기술된대로 제조된) 을 빙초산 (40 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60 내지 70 ℃에서 교반하여 커플링 단계가 완결되도록 한다. 반응 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고, 환류하여 탈보호가 완결되도록 한 후, 감압 하에 농축시킨다. 결과의 잔여물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 [4-(니트로페닐)아미노]-2-이미다졸린, 모노 아세테이트 염을 준비한다.
실시예 16
N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-7-시아노-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민, 황산 염:
5-아미노-7-시아노-4-메틸벤즈이미다졸 (4 g)을 7-시아노-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 (0.91 g, 0.0045 몰) 비균질 용액 및 메탄올 (200 mL) 속의 10 % Pd/C (100 mg) 로 H2대기 (1 atm, 기구) 에서 14 시간 동안 처리하여 준비한다. 결과의 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 회전 증발로 농축하여 황색 잔여물을 얻는다. 상기 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, 95:5 에틸 아세테이트:메탄올)하여 5-아미노-7-시아노-4-메틸벤즈이미다졸을 얻는다. 5-아미노-7-시아노-4-메틸벤즈이미다졸 N-메톡시카르보닐-2-티오메틸-2-이미다졸린 (4.45 g, 1.1 eq.) (실시예 2에 기술된대로 제조된) 을 아세트로니트릴 (100 mL) 및 빙초산 (10 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 70 ℃에서 교반하여 커플링 단계가 완결되도록 한다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석하고 환류하여 탈보호가 완결되도록 한 후, 아세트로니트릴을 감압 하에 증발시킨다. 수득한 아세트산 용액을 물 (9.25 mL)에 용해시키고 결과의 혼합물을 0 ℃까지 냉각시킨다. 5 몰의 H2SO4수용액 (5.1 mL)을 찬 혼합물에 방울로 첨가한다. 그 후 용액을 65 ℃까지 가열하고 무수 에탄올을 첨가하여 흐림이 관찰되도록 한다. 혼합물을 실온까지 놓아두고, 그 후 5 ℃까지 냉각시킨다. 수득한 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고 건조하여 N-(4,5,-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-7-시아노-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민을 그의 황산염으로 준비한다.
실시예 17
a. 4-메틸-5-아미노-7-플루오르벤즈이미다졸 염화수소:
1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-아미노-7-플루오르벤즈이미다졸 (1 g) (여기에 참조로 통합된 미국 특허 제 5,478,858호, 1995년 12월 26일 허여, Cupps 및 Bogdan 에 기술된대로 제조된) 및 6N HCl (10 mL)을 합하고 교반중에 환류하며 가열한다. t-BOC기 탈보호가 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 건조하여 4-메틸-5-아미노-7-플루오르벤즈이미다졸 염화수소를 준비한다.
b. 4-메틸-7-플루오르-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드:
단계 a에서 수득한 고체에 N-메톡시카르보닐-2-티오메틸-2-이미다졸린 (0.78 g) 및 빙초산 (20 mL)을 첨가한다. 혼합물을 60 내지 70 ℃에서 교반하여 커플링 단계가 완결되도록 한다. 그 후, 반응 혼합물을 메탄올 (10 mL) 로 희석하고, 환류하여 탈보호가 완결되도록 한 후, 감압 하에 농축시킨다. 결과의 잔여물을 메탄올릭 HCl (20 mL)로 희석한 후 무수 에테르로 처리하여 4-메틸-7-플루오르-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드를 침전시킨다.

Claims (10)

  1. 하기 일반 구조식을 갖는 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체 또는 그의 토토머(tautomer)의 제조 방법에 있어서, 하기 단계 (I) 및 (II) 를 포함하는 방법:
    [식중, (a) R1은 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2에 연결된 메틸렌기이고;
    (b) R2는 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1에 연결된 메틸렌기이고;
    (c) Z 는 포화, 불포화, 또는 방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭의 카르보고리 또는 O, N 또는 S 에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 헤테로고리이고;
    (d) R4는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 티올을 포함하는 하나 이상의 Z 고리상 치환체이며;
    (e) 상기 화합물의 보호된 형, 염, 약제학적으로 허용가능한 염, 생분해가능한 에스테르 또는 용매화물을 포함한다];
    (I) 하기 일반 구조식을 갖는 중간 물질을:
    [식중, (a) R 은 메틸, 에틸 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고;
    (b) R1은 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2에 연결된 메틸렌기이고;
    (c) R2는 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1에 연결된 메틸렌기이고;
    (d) R3은 -O-R5또는 -R6이고;
    (e) R5는 메틸, 에틸, 벤질 및 tert-부틸로 구성된 군에서 선택되고;
    (f) R6은 메틸, 에틸, tert-부틸 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다];
    하기 일반 구조식을 갖는 티오우레아로부터:
    [식중, (a) R1은 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2에 연결된 메틸렌기, 또는 R1과 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2에 연결된 메틸렌기이고;
    (b) R2는 메틸, 에틸, R1과 R2가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1에 연결된 메틸렌기, 또는 R1및 R2가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1에 연결된 메틸렌기이다];
    하기 a) 및 b) 의 2단계의 1용기(one-pot) 반응에 의해 제조하는 단계:
    a) 알킬화제를 사용하여 티오우레아를 알킬화하여 2-티오-치환-2-이미다졸린, 2-티오알킬-2-구아니딘 또는 2-티오알킬-2-피리미딘을 형성하는 단계; 및
    b) 염기의 존재하에 아실화제를 사용하여 단계(I)(a) 의 2-티오-치환-2-이미다졸린, 2-티오알킬-2-구아니딘 또는 2-티오알킬-2-피리미딘을 아실화하는 단계; 및
    (II) 유기산의 존재하에 단계 (I) 의 중간 물질을 하기 구조식의 아민과 커플링하는 단계:
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 (II) 의 유기산이 포름산, 아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 타르타르산, 바람직하게는 아세트산, 프로피온산 및 클로로아세트산으로 구성된 군에서 선택되는 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 (I)(a) 의 알킬화제가 메틸 요다이드, 메틸 브로마이드, 메틸 클로라이드, 디메틸 술페이트, 에틸 요다이드, 에틸 브로마이드, 에틸 클로라이드, 디에틸 술페이트 및 벤질 브로마이드, 바람직하게는 메틸 요다이드, 메틸 브로마이드, 디메틸 술페이트, 에틸 요다이드 및 디에틸 술페이트로 구성된 군에서 선택되는 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 (I)(b) 의 염기가 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨, 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 (I)(b) 의 아실화제가 디-tert-부틸 디카르보네이트, 디에틸피로카르보네이트, 디메틸피로카르보네이트, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 트리메틸아세틸 클로라이드, 트리메틸아세트산 무수물 및 벤조일 클로라이드, 바람직하게는 디-tert-부틸 디카르보네이트, 디메틸피로카르보네이트 및 메틸 클로로포르메이트로 구성된 군에서 선택되는 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 (I)(a) 의 알킬화 및 단계 (I)(b) 의 아실화가 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 N,N-디메틸아세트아미드로 구성된 군에서 선택된 유기 용매의 존재하에 수행되는 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 (II) 의 커플링이 주위 온도 내지 150 ℃ 의 온도에서 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, sec-부탄올 및 이소아밀 알콜로 구성된 군에서 선택된 유기 용매, 바람직하게는 아세트산의 존재하에 수행되는 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 (I)(a) 의 알킬화제가 메틸 요다이드 및 디메틸 술페이트로 구성된 군에서 선택되고, 단계 (I)(b) 의 아실화제가 메틸 클로로포르메이트인 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 유도체가 2-아미노-2-이미다졸린인 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 단계 (II) 의 아민이 5-아미노-4-에틸벤즈이미다졸인 2-아미노-2-이미다졸린의 제조 방법.
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