SK69899A3 - Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine, and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives - Google Patents

Description

SPÔSOB PRÍPRAVY DERIVÁTOV 2-AMINO-2-IMIDAZOLÍNU, GUANIDÍNU A 2-AMINO-3,4,5,6-TETRAHYDROPYRIMIDÍNU

Oblasť techniky

Navrhovaný vynález sa zaoberá chemickým spôsobom prípravy zlúčenín, vhodných na liečbu najrôznejších ochorení, vrátane respiračných ochorení, ochorení zraku, gastrointestinálnych porúch, krvácania z nosa, vysokého tlaku, migrény, porúch spojených s činnosťou sympatického nervového systému a so zneužívaním liekov. Konkrétne je spôsob podlá navrhovaného vynálezu vhodný na prípravu 2-amino-2-imidazolínových derivátov, guanidínových derivátov a 2-amino-3,4,5,6tetrahydropyrimidínových derivátov.

Doterajší stav techniky

Navrhovaný vynález sa zaoberá spôsobom prípravy 2-amino-2imidazolínových derivátov, guanidínových derivátov a 2-amino-

3,4,5,6-tetrahydropyrimidínových derivátov, ktoré sú tu súborne popisované ako „2-amino-2-deriváty. Tieto deriváty sú vhodné na liečbu celého radu ochorení vrátane napríklad respiračných ochorení, ochorení zraku, gastrointestinálnych porúch, krvácania z nosa, vysokého tlaku, migrény, porúch spojených s činnosťou sympatického nervového systému a so zneužívaním liekov. Jedným z najznámejších derivátov z tejto skupiny je clonidín, agonista alfa-2-adrenoreceptorov a látka pôsobiaca proti vysokému tlaku. Ďalším známym agonistom alfa-2adrenoreceptorov je jodipín, vhodný taktiež na znižovanie vnútroočného tlaku :

Clonidín bol popísaný v US patente č. 3,202,660 (1965),

Boehringer, Ing ; Jodipín bol popísaný v US patente č. 4,517,199 (1985). Alcon ; Timmermans, P.B.M.W.M. de Jonge, A., Thoolen, M.J.M.C., Wilffert, B., Batink, H., van Zwieten, P.A., „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and

Binding Affiníty of α-Adrenoreceptor Agonists and Antagonist, Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 27 (1984), str. 495 - 503; Physician's Desk Reference (50^th ed. 1996) .

Terapeutické indikácie agonistov α-2-adrenoreceptorov už boli v literatúre diskutované. Ruffolo, R.R. Nichols, A.J., a Hieble, J.P., „Pharmacologic and Therapeutic Aplications of Alpha-2-Adrenoreceptor Substypes, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Vol. 32 (1993), str. 243 - 279.

Ďalšie informácie, týkajúce sa všeobecne alfa adrenergných receptorov, ich agonistov a antagonistov sú súčasťou nasledujúcich publikácii : Timmermans P.B.M.W.M., Chiu A.T., a Thoolen M.J.M.C., „12,1 α-Adrenergic Receptors, Comperhensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes and Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), str. 133185; Timmermans P.B.M.W.M., a van Zwieten P.A., „aAdrenoreceptor Agonists and Antagonists, Drugs of the Future, vol. 9 No. 1( január 1984), str. 41 -'55 ; „Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the al and a2-Selectivity of Test Compounds : (2) aAdrenoreceptor Agonists, European Journal of Pharmacology, vol. 129 (1986), str. 57-64 ; Timmermans P.B.M.W.M., de Jonge, A., Thoolen M.J.M.C,. Wiffert, B., Batink, H., van Zweiten, P.A., „Quantitative Relationships between a-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoreceptor Agonists and Antagoniss, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27 (1984), str. 495 - 503 ; van Meel, J.C.A., de Jonge A., Timmermans P.B.M.W.M., a van Zweiten P.A., „Selectivity of Some Alpha Adrenoreceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoreceptors in the Normotensive Rat, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 219, No. 3 (1981), str. 760 - 767 ; Chapleo C.B. et al., Effect of 1,4Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Štandard α-Adrenoreceptor Agents, European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 24 (1989), str. 619 - 622 ; Chapleo

C.B., et al., „Heteroaromatic Analogues of the a2Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32 (1989), str. 1627-1630 ; Čiare K.A., Scrutton M.C., a Thompson N.T., „Effects of a2-Adrenooreceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in Human Platelets, British Journal of Pharmacology, vol. 82 (1984) str. 467 - 476 ; US patent č. 3,890,319, Danielewics, Snarey a Thomas, 17. jún 1975; US patent č. 5,091,528 Gluchowski, 25. február 1992 ; US patent č. 5,541,210 Cupps a Bogdan 30. júl 1996.

Na prípravu 2-amino-2-derivítov existuje v odbore celý rad metód. US patent č. 4,398,028 Neumann 9. august 193, Chapleo

C., et al., Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32(1989), str. 32(1989), str. 1627-1630 ; US patent č. 5,130,441 Gluchowski, 14.júl 1992; US patent č. 5,478,858 Cupps a Bogdan 26. december 1995.

Napríklad syntéza analógov clonidínu zahrňuje reakciu 2tiometyl-2-imidazolínu s aromatickým primárnym amínom v prítomnosti velkého nadbytku pyridinu. Avšak v literatúre sú uvádzané velmi nízke výťažky tejto reakcie. Pozri Chapleo C., et al., „Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32(1989), str. 1627-1630.

Boli zavedené aj alternatívne spôsoby syntézy 2-amino-2derivátov. Avšak ďalšou nevýhodou týchto spôsobov syntézy bola ich časová náročnosť, finančná náročnosť, príliš veľa samostatných krokov a/alebo nutnosť použiť ortuť alebo iné reagencie obsahujúce prechodné kovy, následkom čoho môžu byť vo výslednom produkte prítomné toxické nečistoty. US patent č. 4,398,028 Neumann, 9. august 1983, US patent č. 5,478,858 Cupps a Bogdan 26. december 1995.

Ďalšie syntetické 2-amino-2-deriváty boli popísané v US patente č. 5,130,441 Gluchowski, 14. júl 1992. Podľa autora je možné zvýšiť výťažok 2-amino-2-imidazolínu oproti spôsobu prípravy, ktorý popísal Chalpeo, reakciou aromatického primárneho amínu s imidazolínsulfónovou kyselinou. Avšak zvýšenie výťažku metódou podľa Gluchowski nie je veľké. Navyše tento spôsob syntézy vyžaduje prípravu imidazolínsulfónovej kyseliny ako jedného z medziproduktov. Výťažok tohoto kroku je veľmi nízky.

Z popísaných skutočností vyplýva, že je v odbore žiaduci nový spôsob prípravy 2-amino-2-derivátov, ktorý by zaistil vyšší výťažok a bol finančne výhodnejší.

Podstata vynálezu zistené, že nevýhody v syntézy uvedených zlúčenín primárnych amínov alebo literatúre môžu byť ich solí

Prekvapivo bolo popísaných spôsobov prekonané reakciou s acylovaným 2-tiosubstituovaným 2-imidazolínovým, alebo tetrahydropyrimidínovým medziproduktom v zdroja protónov za vzniku požadovaného v jednom kroku. Výťažky tejto reakcie tie, ktoré popisuje Chalpeo. Reakcia je tie, ktoré popisujú Neumann a Cupps, amidínovým prítomnosti 2-amino-2-derivátu sú významne vyššie ako taktiež výhodnejšia ako pretože skracuje dobu syntézy a nevyžaduje použitie reagencii s obsahom prechodných kovov.

Navrhovaný vynález ďalej prekonáva nedostatky syntézy podlá Gluchowski. Navrhovaný vynález nevyužíva sulfónovú kyselinu, ale namiesto nej používa ako medziprodukt pri príprave 2-amino-2-derivátov acylovaný 2-tiosubstituovaný 2imidazolín, amidín alebo tetrahydropyrimidín. Všeobecne sú acylované 2-tiosubstituované 2-imidazoliny v odbore známe. Avšak známy spôsob syntézy acylovaných 2-tiometyl-2imidazolínov dáva nízke výťažky. Kohn. H,, et al., „Synthesis and Pharmacological Activity of Substituted Imidazolinethiones and Thiomidazolines, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 20(1977), str. 158-160; Kohn H., et al., „Synthesis and Spectral Properties of Substituted Imidazolidones and Imidazolines, Journal of Organic Chemistry, vol. 42 (1977), str. 941-948. Bolo prekvapivo dokázané, že acylované 2-thio susbtituované 2-imidazolíny, -amidíny a -tetrahydropyrimidíny môžu byť pripravené vo velkom výťažku v dvoch krokoch jednoduchou syntézou v jednej reakčnej nádobe. Tento spôsob robí syntézu ecylovaných 2-tio substituovaných 2-derivátov lahšou, rýchlejšou a účinnejšou v zmysle získaného výťažku, v porovnaní so spôsobom syntézy, ktorý popísal Kohn.

Bolo preukázané, že 2-amino-2-imidazolínové, guanidínové a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidínové deriváty môžu byť ľahko pripravené vo vysokom výťažku pomocou syntézy zodpovedajúcich acylovaných 2-tio-substituovaných 2-derivátov, ktoré sú lahko pripravené vo vysokom výťažku jednoduchou reakciou v dvoch krokoch v jednej reakčnej nádobe. Tieto izolované deriváty potom ďalej reagujú v prítomnosti zdroja protónov so zodpovedajúcim amínom alebo jeho soľou. Navrhovaný spôsob prípravy umožňuje vyrobiť 2-amino-2-imidazolíny, guanidíny a 2amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidíny v podmienkach, ktoré eliminujú časovo a finančne náročné kroky, niektoré kroky známe nízkou výťažnosťou a v neposlednom rade taktiež nutnosť použitia vysoko toxických reagencii. Navrhovaný spôsob zaisťuje vyššiu výťažnosť, lepšiu čistotu produktu a umožňuje značnú flexibilitu syntetických reakcii v zmysle prípravy uvedených tried molekúl.

Konkrétne sa navrhovaný spôsob podlá vynálezu zaoberá novou metódou, ktorá je zvlášť vhodná na prípravu 2-amino-2derivátov vo vysokom výťažku a ich výrobu. Tento spôsob využíva komerčne dostupné a lacné východiskové suroviny. Acylované medziprodukty 2-tiosubstituované 2-imidazolíny, -amidíny alebo -tetrahydropyrimidíny a odpovedajúce 2-amino-2-deriváty môžu byť často získané priamou precipitáciou, a tak je možné vynechať typicky používané procesy extrakcie a odparovania, ktoré sú popísané v literatúre.

Navrhovaný vynález sa zaoberá spôsobom prípravy derivátov 2-amino-2-imidazolínu, guanidínu a 2-amino-3, 4,5, 6tetrahydropyrimidínu, ktoré majú všeobecný vzorec :

R1 R2 alebo ich tautomérov, kde :

(a) R¹ je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R² jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R² cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh;

(b) R² je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R¹ jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R¹ a R² tvorí šesťčlenný kruh;

(c) Z je alkyl alebo nasýtená, nenasýtená alebo aromatická monocyklická alebo polycyklická karbocyklická skupina alebo heterocyklus obsahujúci jeden alebo viacej heteroatómov vybraných zo skupiny obsahujúcej 0, N alebo S;

(d) R⁴ je jeden alebo viac substituentov na Z, zahrňujúci nezávisle vodik, alkoxy, alkyltio, alkyl, alkenyl, amino, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, nitro a tiolovú skupinu;

(e) alebo chránená forma soli, farmaceutický prijateľnej soli, biologicky hydrozovatelného esteru alebo ich solvatovaná forma, ktorý zahrňuje nasledujúce kroky :

(I) Prípravu medziproduktu všeobecného vzorca :

I I R1 R2 kde :

(a) R je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl a benzyl;

(b) R¹ je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R² jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R² cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh ;

(c) R² je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R¹ jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R¹ cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh ;

(d) R³ je -0-R⁵ alebo -R⁶ ;

(e) R⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, metyl, etyl, benzyl, terc, butyl a fenyl ; a (f) R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, terc, butyl a fenyl ;

z tiomočoviny všeobecného vzorca : g

R1 R2 kde :

(a) R¹ je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R² jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R^? tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R² cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh ;

(b) R² je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R¹ jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R¹ cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvorí šesťčlenný kruh ;

v dvojstupňovej reakcii, uskutočňovanej v jednej reakčnej nádobe, ktorá zahrňuje nasledujúce dva kroky :

(a) alkyláciu tiomočoviny s použitím alkylačného činidla za vzniku 2-tiosubstituovaného 2-imidazolínu, amidínu alebo 2tiosubstituovaného 3,4,5,6-tetrahydropyrimidínu ;

(b) acyláciu 2-tiosubstituovaného 2-imidazolínu, amidínu alebo

2-tiosubstituovaného 3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu, pripraveného v kroku (I)(a) pomocou acylačného činidla v prítomnosti bázy ; a(II) reakciu medziproduktu pripraveného v kroku (I) s amínom alebo jeho solou všeobecného vzorca :

v prítomnosti organickej kyseliny.

Navrhovaný vynález sa zaoberá spôsobom prípravy derivátov 2-amino-2-imidazolinu, guanidínu a 2-amino-3,4,5,6tetrahydropyrimidínu. Takéto 2-amino-2-deriváty sú vhodné na liečenie mnohých chorôb vrátane respiračných ochorení, ochorení zraku, gastrointestinálnych porúch, krvácaní z nosa, vysokého tlaku, migrény, porúch spojených s činnosťou sympatického nervového systému a so zneužívaním liekov. Pokial majú byť zlúčeniny, pripravené podlá navrhovaného vynálezu, použité na liečenie uvedených porúch, musia byť farmaceutický prijatelné. Termín „farmaceutický prijatelná tak, ako sa tu používa, označuje zlúčeninu, ktorá je vhodná na použitie u človeka a/alebo u zvierat bez toho, aby vyvolávala nežiaduce vedľajšie účinky (ako napríklad toxicitu, podráždenie, zápalové alebo alergické reakcie), t j. ktorá vykazuje prijatelný pomer prínos/riziká. Medzi takéto farmaceutický prijateľné formy patria soli, biologicky hydrolyzovatelné estery a solváty.

2-amino-2-deriváty, pripravené spôsobom podľa navrhovaného vynálezu môžu byť taktiež použité ako medziprodukty na prípravu ďalších 2-amino-2-derivátov. Tj. pripravené zlúčeniny môžu byť pomocou známych metód ďalej chemicky upravované za vzniku ďalších aktívnych analógov.

Termín „acylačné činidlo tak, ako sa tu používa, predstavuje činidlo vhodné na acyláciu dusíkového atómu za vzniku karbamátu alebo amidu, najradšej karbamátu. Medzi vhodné acylačné činidlá patria di-terc-butylbikarbonát, dietylpyrokarbonát, dimetylpyrokarbonát, metylchloroformát, etylchloroformát, benzylchloroformát, alychloroformát, fenylchloroformát, acetylchlorid, propionylchlorid, anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny propiónovej, trimetylacetylchlorid, anhydrid kyseliny trimetyloctovej a benzoylchlorid. Zvlášť vhodnými acylačnými činidlami sú diterc-butylbikarbonát, dimetylpyrokarbonát a metylchloroformát. Najvýhodnejším acylačným činidlom je metylchloroformát.

Termín „alkenyl tak, ako sa tu používa, označuje uhlovodíkový substituent s jednou alebo viacerými dvojnými väzbami, s priamym alebo vetveným reťazcom, substituovaný alebo nesubstituovaný.

Termín „alkoxy tak, ako sa tu používa, označuje substituent so štruktúrou Q-Ο-, kde Q je alkyl alebo alkenyl.

Termín „alkyl tak, ako sa tu používa, označuje nasýtený uhlovodíkový substituent s priamym alebo vetveným reťazcom, substituovaný alebo nesubstituovaný.

Termín „alkylačné činidlo tak, ako sa tu používa, označuje reagenciu vhodnú na alkyláciu heteroatómu, akým je napríklad síra. Medzi vhodné alkylačné činidlá patria metyljodid, metylbromid, metylchlorid, dimetylsulfát, etyljodid, etylbromid, etylchlorid, dietylsulfát a benzylbromid.

metyljodid, dietylsulfát.

metyljodid a dimetylsulfát.

Termin

Zvlášť metylbromid,

Naj vhodnejšími vhodnými alkylačnými dimetylsulfát, alkylačnými činidlami sú ako substituent

Termin „alkyltio tak, so štruktúrou Q-S-, „báza tak, ako sa tu reagenciu, ktorá je pridávaná do reakčnej kde etyljodid činidlami sú sa tu používa, označuje Q je alkyl alebo alkenyl. používa, označuje zásaditú zmesi na uľahčenie acylácie dusíkového atómu s pomocou acylačného činidla. Termín báza tu zahrňuje dusíkaté a anorganické bázy. Medzi vhodné bázy patria tie, ktoré tvoria ľahko odfiltrovatelné alebo inak odstrániteľné soli. Obzvlášť vhodnými bázami sú N,Ndiizopropyletylamín, trietylamín, trimetylamín, 4dimetylaminopyridin, pyridín, uhličitan draselný, uhličitan sodný, kyslý uhličitan draselný a kyslý uhličitan sodný. S výhodou sa používajú trietylamín, trimetylamín a kyslý uhličitan draselný, najradšej potom kyslý uhličitan draselný.

Termín „biologicky hydrolyzovateľný ester tak, ako sa tu používa, označuje ester, ktorý neinterferuje s terapeutickou aktivitou zlúčeniny, alebo ktorý je v ľudskom alebo cicavčom organizme ľahko metabolizovatelný.

Termín „karbocyklický kruh tak, ako sa tu používa, označuje nasýtený, nenasýtený alebo aromatický cyklický uhľovodíkový zostatok. Karbocyklické kruhy sú monocyklické kruhové systémy. Monocyklické kruhy obsahujú 3 až 9 atómov, radšej potom 4 až 7 a najradšej iba 5 až 6 atómov. Polycyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, radšej 7 až 14 atómov, najradšej iba 9 až 10 atómov.

Termín „éterické rozpúšťadlo tak, ako sa tu používa, označuje rozpúšťadlo obsahujúce 2 alkylové skupiny naviazané na atóm kyslíka, vrátane tých, v ktorých sú alkylové skupiny a kyslíkový atóm súčasťou cyklu. Zvlášť vhodnými rozpúšťadlami z tejto skupiny sú dietyléter, metyl terc-butyl éter, tetrahydrofuran a izopropyléter. S výhodou sú používané predovšetkým metyl terc-butyl éter a izopropyléter, za najvhodnejší je považovaný metyl tercc-butyl éter.

Termín „halogénuhlíkaté rozpúšťadlá tak, ako sa tu používa, označuje rozpúšťadlá, ktoré obsahujú jeden alebo viac halogénových atómov naviazaných na uhľovodíkový reťazec. Medzi vhodné halogénuhlíkaté rozpúšťadlá patria dichlórmetán, etylénchlorid, chloroform a tetrachlórmetán. S výhodou sú používané rozpúšťadlá dichlórmetán a etyléndichlorid, za najvhodnejší je považovaný etyléndichlorid.

Termín „halogén tak, ako sa tu používa, označuje radikál atómov brómu, chlóru, jódu a fluóru. Za obzvlášť vhodné sú považované radikály atómov brómu, chlóru a fluóru.

Termín „heterocyklický kruh tak, ako sa tu používa, označuje radikál nasýteného, nenasýteného alebo aromatického kruhu, ktorý je zložený z atómov uhlíka a jedného alebo viac heteroatómov. Heterocyklické kruhy môžu byť monocyklické alebo fúzované, spojené mostíkom, alebo to môžu byť spiropolycyklické systémy. Monocyklické kruhy obsahujú 3 až 9 atómov, radšej potom 4 až 7 a najradšej iba 5 až 6 atómov. Polycyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, radšej ale iba 7 až 14 a najradšej iba 9 až 10 atómov.

Termín „metylén tak, ako sa tu používa, označuje -CH₂radikál.

Termín „organická kyselina tak, ako sa tu používa označuje organickú karboxylovú kyselinu, akou je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina monochlóroctová, kyselina dichlóroctová, kyselina propiónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jantárová a kyselina vínna. Vhodnými organickými kyselinami sú kyselina octová, kyselina propiónová a kyselina monochlóroctová. Najvhodnejšou organickou kyselinou je kyselina octová.

Termín „polárne aprotické rozpúšťadlo, tak ako sa tu používa, označuje rozpúšťadlo, ktoré sa vyznačuje polaritou, ale stále ešte nemôže byť donorom protónu. Medzi vhodné polárne aprotické rozpúšťadlá patria acetonitril, metyletylketón, N,Ndimetylformamid, N, N-dimetylacetamid, Ν,Ν-metylpyrolidón a metylsulfoxid. Najvhodnejšími polárnymi aprotickými rozpúšťadlami sú acetonitril a N,N-dimetylacetamid.

Termín „protické rozpúšťadlo, tak ako sa tu používa, označuje rozpúšťadlo, ktoré obsahuje vodíkový atóm viazaný na atómu kyslíka alebo dusíka. Medzi vhodné protické rozpúšťadlá patria metanol, etanol, 2-propanol, butanol, secbutanol a izoamylalkohol. Najvhodnejším protickými rozpúšťadlami sú metanol a etanol.

Tak ako bolo použité vyššie a ako je použité aj tu, môžu byť skupiny substituentov samé ďalej substituované a to jedným alebo viacerými substituentmi. Medzi takého substituenty patria aj tie, ktoré sú popísané v publikácii C. Hansch a A.Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), ktorá je tu zahrnutá ako odkaz.

Medzi preferované substituenty patria napríklad aminoalkyl alkoxyacyl heteroaryl, morfolinyl, aryloxy, alkenyl, alkoxy, aminoetyl atď), karboetoxy atď) heterocykloalkyl pyrolidinyl atď) hydroxy, oxo, kyano, halogén, tiol, aryl, (napríklad imino, amino, alkoxy, cykloalkyl, piperidinyl), tioxo, hydroxyalkyl, alkyl, (napr. (napr.

arylalkyl a ich kombinácie.

Medzi zlúčeniny, pripravené spôsobom podlá navrhovaného vynálezu patrí celý rad heteroaryl 2-amino-2-imidazolínov, guanidínov a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidínov. Sú to zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca :

alebo ich tautoméry, kde :

(a) R¹ je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R² jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvorí päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R² cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R₂ tvori šesťčlenný kruh ;

(b) R² je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R¹ jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R¹ cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh ; a (c) Z je alkyl alebo nasýtená, nenasýtená alebo aromatická monocyklická alebo polycyklická karbocyklické skupina alebo heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny obsahujúcej O, N alebo S; a (d) R⁴ je jeden alebo viacej substituentov na Z, zahrňujúci nezávisle vodik, alkoxy, alkyltio, alkyl, alkenyl, amino, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, nitro a tiolovú skupinu;

(e) alebo chránená forma soli, farmaceutický prijateľnej soli, biologicky hydrolyzovatelného esteru alebo ich solvatovaná forma.

Tak ako sú tu použité, R¹ a R² sú najčastejšie metylénové skupiny viazané navzájom buď jednoduchou väzbou alebo cez ďalšiu metylénovú skupinu za vzniku päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu, resp. ďalej je výhodné, pokiaľ je iba jedna zo skupín R¹ a R² metyl a druhá predstavuje etylovú skupinu. Najradšej sú ale R¹ a R² metylénové skupiny viazané jednoduchou väzbou za vzniku päťčlenného kruhu.

Tak ako je tu použitý, symbol Z označuje najčastejšie aromatický, monocyklický alebo polycyklický kruh. Pokiaľ je Z monocyklický kruh, jedná sa najčastejšie o päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, najradšej šesťčlenný. Pokiaľ je Z polycyklický kruh, ide najradšej o šesťčlenný kruh fúzovaný s jedným alebo dvoma päť- alebo šesťčlennými cyklami, najradšej je Z šesťčlenný kruh fúzovaný s päťčlenným kruhom.

Tak, ako je tu použitý, symbol -R⁴ označuje vodík, alkoxy, alkyltio, alkyl, alkenyl, amino, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy alebo tiol. R⁴ je s výhodou vodík, kyano, alkoxy, alkyltio, amino, Ci až C₄ alkyl, Ch až C₄ alkenyl, halogén alebo hydroxy. R⁴ je najradšej hydrogén, kyano, alkoxy, Ci až C₄ alkyl, Ci až C₄ alkenyl alebo halogén.

Pokiaľ sú zlúčeniny, pripravené použitím navrhovaných metód použité ako medziprodukty, môžu byť ako amíny, iminy alebo alkoholy funkcionalizované, a to spôsobmi, ktoré sú odborníkom dobre známe.

Človek priemerne zbehlý v odbore iste ľahko odôvodní, že niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu budú existovať v tautomérnych formách. Pokiaľ je uvedený tautomér A molekuly, máme na mysli automaticky aj tautoméry B a C uvedenej molekuly, aj keď to nie je konkrétne uvedené. Pre ilustráciu :

Príklady zlúčenín, ktoré môžu byť pripravené spôsobom podľa navrhovaného vynálezu, sú popísané v ďalšom texte. Tieto zlúčeniny sú tu uvedené iba na ilustráciu a v žiadnom prípade nejde o vyčerpávajúci výpočet možností.

NH₂ Jopidih

Brimonidín

ΜοχοηΗΙή .

Ttunldíh

ToloouEi

Tramuooh molekuly sú tu zahrnuté sú popísané ako dokaz.

Indanuollh.

Clonldín

č.3,708,485 (1973)

US nasledujúcich Alinidin je , Boehringer, Ing., patente 4,517,199 (1985), Alcon ;

DE patente č. 2,538,620, Pfitzer ; US patente č. 3,202,660 (1965),

č.

z patente č.

US patente popísaný

Vyššie uvedené publikáciách, ktoré popísaný v US patente jodipin je popísaný v brimonidin je popísaný clonidin je popísaný

Boehringer, Ing. ; indanazolin je popísaný v US patente 3,882,229, Nordmark ; moxonidin je popísaný v US patente 4,323,570 (1982), Beiersdorf Aktiengesellschaf ; tiamendin popísaný v US je popísaný v tolonidin je Boehringer, Ing. 1,191,381 (1965), v

c.

je 3,758,476 (1973), Hoechst ; tizanidin č. 3,843,668 (1974), Wander-Sandoz ;

v US patente č. 3,236,857 (1966), ; tramazolin je popísaný v DE patente č. Thomae.

SPÔSOB VÝROBY

Všeobecne zahrňuje spôsob podľa navrhovaného vynálezu novú syntézu acylovaných medziproduktov 2-tio-substituovaného 2imidazolínu, -amidínu alebo -3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu (ďalej popisované ako „acylované medziprodukty) a ďalej spojenie acylovaných medziproduktov so zodpovedajúcim amínom alebo jeho sólami v prítomnosti organickej kyseliny. Acylovaný medziprodukt, použitý pri syntéze, je obyčajne pripravený z tiomočoviny novou dvojstupňovou reakciou, uskutočnenou v jednej reakčnej nádobe vo vysokom výťažku.

Tento proces je ilustrovaný nasledujúcou schémou :

R1 R2

Acylačnž činidlo - R? báze

R1 R2

Vo vyššie uvedenej schéme je :

(a) R¹ metyl/ etyl/ metylénová skupina spojená s R² jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R² cez inú metylénQVú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh;

(b) R² je metyl/ etyl, metylénová skupina spojená s R¹ jednoduchou väzbou tak_z že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R¹ cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh;

R¹ a R² sú najčastejšie metylénová skupiny viazané navzájom buď jednoduchou väzbou alebo cez ďalšiu metylénovú skupinu za vzniku päťčlenného alebo šesťčlenného kruhu resp. Najradšej sú ale R¹ a R² metylénovej skupiny viazané navzájom jednoduchou väzbou za vzniku päťčlenného kruhu.

Na vyššie uvedenej schéme predstavuje R alkyl alebo aromatický substituent odvodený od alkylačného činidla, použitého v reakcii. R je s výhodou metyl, etyl alebo benzyl. Najradšej je R metylový radikál.

Na vyššie uvedenej schéme predstavuje R³ radikál, odvodený od acylačného činidla, použitého v reakcii. R³ môže byť -0-R⁵ alebo -R⁶, kde R⁵ aj R⁶ sú taktiež odvodené od acylačného činidla, použitého v reakcii. R³ je s výhodou -0-R⁵. R⁵ je s výhodou alylový, metylový, etylový, benzylový, terc-butylový alebo fenylový radikál.

Na vyššie uvedenej schéme je Z alkyl alebo nasýtená, nenasýtená alebo aromatická monocyklická alebo polycyklická karbocyklická skupina alebo heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny obsahujúcich 0, N alebo S. Z je s výhodou aromatický, monocyklický alebo polycyklický kruh. Pokiaľ je Z monocyklický kruh, ide najčastejšie o päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, najradšej šesťčlenný. Pokiaľ je Z polycyklický kruh, ide o šesťčlenný kruh fúzovaný s jedným alebo dvoma päť- alebo šesťčlennými kruhmi, najvýhodnejšie je Z šesťčlenný kruh fúzovaný s päťčlenným kruhom.

Vo vyššie uvedenej schéme označuje symbol R⁴ jeden alebo viac substituentov na Z zahrňujúce nezávisle vodík, alkoxy, alkytio, alkyl, alkenyl, amino, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, nitro alebo tiol. R⁴ je s výhodou hydrogén, kyano, alkoxy, alkytio, amino, Ci až C4 alkyl, Ci až C4 alkenyl, halogén alebo hydroxy. R⁴ je najradšej hydrogén, kyano, alkoxy, Ci až C4 alkyl, Ci až C₄ alkenyl alebo halogén.

Vo vyššie uvedenej schéme reaguje tiomočovina s alkylačným činidlom v rozpúšťadle, ktoré umožní realizáciu alkylačnej reakcie. S výhodou je alkylačným činidlom metyljodid, metylbromid, dimetylsulfát, etyljodid alebo dietylsulfát. Najvhodnejšími alkylačnými činidlami sú metyljodid a dimetylsulfát. Vhodnými rozpúšťadlami sú estery (ako napríklad butylacetát, etylacetát alebo metylacetát, najradšej etylacetát), éterové rozpúšťadlá, protické rozpúšťadlá a polárne aprotické rozpúšťadlá. Zvlášť vhodnými rozpúšťadlami sú éterové rozpúšťadlá, protické rozpúšťadlá a polárne aprotické rozpúšťadlá, najradšej etanol. Zmes sa nechá pri teplote medzi 0° C a 150 ⁰ C, výhodne pri teplote medzi izbovou teplotou a 100 °C, najvýhodnejšie pri teplote 30°C až 70 °C.

Takto získané tiosubstituované zlúčeniny môžu byť izolované bežnými, odborníkom známymi metódami, akými sú napríklad extrakcia, odparenie rozpúšťadla, destilácia alebo kryštalizácia. S výhodou ďalej reagujú 2-tio-2-substituované deriváty v rovnakej reakčnej nádobe a v rovnakom rozpúšťadle bez predchádzajúcej izolácie. Pred ďalšou reakciou 2-tiosubstituovaných derivátov je reakčná zmes s výhodou schladená na teplotu od -10 °C do asi 75 °C, radšej potom na teplotu od O°C do 40 °C, najradšej potom na izbovú teplotu.

2-tio-2-substituované deriváty ďalej reagujú s acylačným činidlom v prítomnosti bázy v ktoromkolvek rozpúšťadle, ktoré umožni priebeh reakcie. Vhodné acylačné činidlá zahrňujú diterc-butyl dikarbonát, dietylpyrokarbonát, dimetylpyrokarbonát, metylchlorformát, etylchloroformát, alylchloroformát, fenylchloroformát, acetylchlorid, propionylchlorid, anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny propiónovej, trimetylacetylchlorid, trimetylacetanhydrid a benzoylchlorid. Zvlášť vhodnými acylačnými činidlami sú di-terc-butyl dikarbonát, dietylpyrokarbonát, metylchloroformát a anhydrid kyseliny octovej. Najvhodnejším acylačným činidlom je metyl chloroformát. Medzi vhodné bázy patria tie, ktoré tvoria ľahko odfiltrovateľné alebo inak odstrániteľné soli. Zvlášť vhodné bázy sú trietylamín a uhličitan draselný. Za najvhodnejšiu bázu je považovaný uhličitan draselný. Vhodnými rozpúšťadlami sú esterové rozpúšťadlá (ako napríklad butylacetát, etylacetát alebo metylacetát, najvýhodnejšie však etylacetát), éterové rozpúšťadlá, rozpúšťadlá, rozpúšťadlá, izopropanol) protické

Obzvlášť rozpúšťadlá a polárne aprotické vhodnými rozpúšťadlami sú éterové rozpúšťadlá (predovšetkým etanol a protické a polárne aprotické rozpúšťadlá (predovšetkým N,Ndimetylacetamid). Najvhodnejšou skupinou sú protické rozpúšťadlá. Najvhodnejším rozpúšťadlom je etanol. Báza je do reakčnej zmesi najvýhodnejšie pridávaná ako prvá, nasledovaná acylačným činidlom. Teplota reakčnej zmesi je udržiavaná s výhodou medzi 0° C a 50 °C, ešte radšej potom medzi 20 °C až 35 °C. Reakcia sa uskutočňuje najmä pri teplote medzi 20 °C a 60 °C, ešte radšej potom medzi 40 °C a 55 °C.

Po ukončení reakcie môže byť takto získaný acylačný medziprodukt izolovaný v odbore bežne známymi metódami, medzi ktoré patrí napríklad extrakcia, odparenie rozpúšťadla, destilácia alebo kryštalizácia. S výhodou je reakčná zmes prefiltrovaná pri teplote 30 °C až 70° C, ešte radšej potom pri teplote 50 °C až 60 °C, čím sú reakcie, soli. Uvedené soli sú esterovými etylacetát protickými rozpúšťadlami (ako alebo metylacetát, rozpúšťadlami odstránené vedlajšie produkty potom ešte s výhodou premyté sú napríklad najradšej však alebo polárnymi butylacetát, etylacetát), aprotickými rozpúšťadlami. Najvhodnejšie je niektoré z protických alebo esterových rozpúšťadiel. Po filtrácii môže byť takto získaný acylačný medziprodukt izolovaný v odbore bežne známymi metódami, medzi ktoré patrí napríklad extrakcia, odparenie rozpúšťadla, destilácia alebo kryštalizácia. S výhodou je produkt izolovaný vo forme pevnej látky schladením filtrátu na teplotu od asi -30 °C až po izbovú teplotu, najradšej potom ochladením na teplotu od -20 °C až O °C. Takto získaná látka je prefiltrovaná a premytá protickým alebo esterovým rozpúšťadlom, ktoré bolo vopred vychladené na teplotu od asi -30 °C až po izbovú teplotu, najradšej potom na teplotu od -20 °C až 20 °C. Pevná látka je potom s výhodou vysušená niektorou z metód, ktoré sú odborníkom dobre známe.

Acylačný medziprodukt môže potom ďalej reagovať s odpovedajúcim amínom alebo niektorou z jeho solí v protickom alebo polárnom aprotickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi za prítomnosti organickej kyseliny. Acylačný medziprodukt môže taktiež ďalej reagovať s odpovedajúcim amínom alebo s niektorou z jeho soli v roztoku samotnej organickej kyseliny. Vhodnými organickými kyselinami sú kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina monochlóroctová, kyselina dichlóroctová, propiónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina kyselina fumarová, kyselina jantárová a kyselina vínna.

Vhodnými protickými rozpúšťadlami sú metanol a etanol. Najvhodnejším polárnym aprotickým rozpúšťadlom je acetonitril. Reakcia je s výhodou uskutočnená pri teplote medzi izbovou teplotou a asi 150 °C, ešte radšej potom medzi 40 °C a 100 °C, najradšej medzi °C až 80 °C. V niektorých prípadoch, keď skupina R³ nie je lahko odstrániteľná, môže byť nevyhnutné pridať do reakcie anorganickú kyselinu, ako napríklad HC1 alebo HBr, ešte väčšie množstvo organickej kyseliny alebo viac protického rozpúšťadla a/alebo reakčnú zmes viac zahriať, aby bolo uľahčené štiepenie acylovej skupiny. Odborníkom je iste zrejmé, že hydrolýza uvedenej acylovej skupiny môže byť dosiahnutá taktiež v bázických podmienkach. Po ukončení reakcie môže byť takto získaný 2-amino-2-derivát izolovaný niektorou z metód, ktoré sú v odbore dobre známe, napríklad kryštalizáciou, odparením rozpúšťadla, destiláciou alebo extrakciou. Odborníkom je taktiež zrejmé, že vo finálnom procese môžu byť pridané rôzne kyseliny za vzniku rôznych foriem solí, ktoré môžu uľahčiť izoláciu a prácu s uvedeným materiálom.

Príklady uskutočnenia vynálezu «r .

Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustráciu spôsobov výroby podľa navrhovaného vynálezu a nie sú v žiadnom prípade limitujúce.

Príklad 1:

dimetylacetamid

Me₂SO₄-------------¹ izbová teplota, 2 h

90-95 *C, 19 h

a) 2-tiometyl-2-imidazolín

2-imidazolidíntion (150 g, 1,5 mol) a Ν,Ν-dimetylacetamid (1,1 l)sú zmiešané v banke s guľatým dnom. Do zmesi je pri izbovej teplote pridaný dimetylsulfát (213 g, 1,1 mol). Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín.

b) N-karbometoxy-2-tiometyl-2-imidazolín

Reakčná zmes, pripravená v predchádzajúcom kroku (a) je ochladená v ladovom kúpeli a za stáleho miešania je po kvapkách pridávaný trietylamín (376 g, 3,7 mmol). Potom sa reakčná zmes nechá pri izbovej teplote až dovtedy, keď sama dosiahne izbovú teplotu. Po 5 hodinách miešania sa zmes vleje do studenej vody (3 1). Vzniknutý produkt je extrahovaný etylacetátom (4 x 2,5 1) . Spojené extrakty sú premyté .studenou vodou, solankou, vysušené nad síranom sodným a skoncentrované za zníženého tlaku. Vysušením vo vákuu získame požadovaný N-karbometoxy-2tiometyl-2-imidazolín.

c) 4-(2-imidazolinylamino)-1,3,2-benzotiadozol, soľ kyseliny octovej

N-karbometoxy-2-tiometyl-2-imidazolín (19,2, 11 mmol) a 4amino-2,1,3-benzotiadiazol (11,1 g, 73 mol) sú rozpustené v 10% roztoku ľadovej kyseliny octovej v 2-propanole (500 ml). Výsledný roztok sa zahrieva na teplotu blížiacu sa refluxnej teplote (90 až 95 °C) počas 19 hodín. Zmes je potom skoncentrovaná za zníženého tlaku, znova rozpustená v propanole a znova vyzrážaná za vzniku 4-(2-imidazolinylamino)-1,3,2benzotiadiazolu, soli kyseliny octovej.

Príklad 2 :

a) 2-tiometyl-2-imidazolín

Do 2-imidazolidíntionu (50 g) je za stáleho miešania pridaný absolútny etanol (400 ml) . Do zmesi je za stáleho miešania rýchlo pridaný metyljodid (43 ml, 1,4 dielu). Reakčná zmes je potom zahrievaná na teplotu 35 °C, až pokiaľ nie je tvorba 2-tiometyl-2-imidazolínu ukončená.

b) N-karbometoxy-2-tiometyl-2-imidazolin

Do reakčnej zmesi, pripravenej v predchádzajúcom kroku (a) sa pridá uhličitan draselný (101 g) a následne za stáleho miešania metylchloroformát (42 ml) . Po 45 minútach je reakčná zmes zahriata na 55 °C a nerozpustné soli sú premyté absolútnym etanolom. Filtrát a etanol (po premytí) sú schladené na -20 °C a výsledný produkt je izolovaný filtráciou. Konečný produkt sa premyje ľadovým (-20 °C) absolútnym etanolom. Nakoniec je produkt počas noci vysušený vo vákuu pri izbovej teplote za vzniku N-karbometoxy-2-tiometyl-2-imidazolínu.

c) 2—[2.6-dichlorofenyl) amino]-2-imidazolín, soľ kyseliny octovej

2,6-dichlóranilín (2 g) a N-karbometoxy-2-tiometyl-2imidazolín (2,68 g) sú rozpustené v ľadovej kyseline octovej (40 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 65 °C až 75 ⁰ C až do ukončenia reakcie. Zmes sa potom zriedi 70% roztokom metanolu vo vode (40 ml) a zahrieva pod spätným chladičom pokiaľ nie je ukončený proces odstránenia chrániacich skupín. Potom je zmes za zníženého tlaku skoncentrovaná za vzniku olejového produktu. Pridaním etylacetátu do olejového produktu dôjde k vyzrážaniu nečistôt, ktoré sú ďalej oddelené filtráciou. Skoncentrovaním filtrátu vzniká

2-((2.6dichlórfenyl) amino]-2-imidazolín vo forme soli kyseliny octovej.

Príklad 3 :

a) Ν,Ν'-dimetyl- (2-tiometyl) amidín

Do 1,3-dimetyl-2-tiomočoviny (50 g, 480 mmol) sa za stáleho miešania pridá absolútny etanol (400 ml) . Ďalej sa rýchlo pridá metyljodid (43 ml, 690 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 30 °C až 35 °C a stále sa mieša až do doby, keď je tvorba N,N'- dimetyl-(2-tiometyl)amidinu ukončená.

b) Ν,Ν'-dimetyl-(N-metoxykarbonyl-2-tiometyl)amidín

Uhličitan draselný (101 g) sa pridá do zmesi, pripravenej podlá vyššie popísaného postupu (a) . Ďalej sa do zmesi pridá metylchloroformát (42 ml, 540 mmol). Po 1 hodine sa reakčná zmes zahreje na 55 °C a nerozpustné soli sa odstránia filtráciou. Tieto soli sú premyté etanolom (100 ml). Filtrát (a etanol po premytí solí) je schladený na -20 °C a výsledný produkt sa izoluje pomocou filtrácie. Takto získaný produkt je potom premytý 100 ml chladeného (-20 °C) absolútneho etanolu. Získaný 2-tiometylamidín je počas noci vysušený vo vákuu pri izbovej teplote.

c) N,N'-dimetyl-N'(8-metylchinolin-7-yl) guanidín, soľ kyseliny octovej

Medziprodukt pripravený v kroku (b) (vyššie) je spojený s 0,7 dielmi 7-amino-8-metylchinolinu (pripraveného podlá US patentu č. 5,576,437, Cupps a Bogdan, 19. november 1996, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz) v 10 % roztoku ľadovej kyseliny octovej v etanole (2 1). Zmes sa zahreje na refluxnú teplotu a potom, čo je východiskový amin spotrebovaný, je zmes odfarbená deaktivovaným uhlíkom. Produkt sa ochladí na okolitú teplotu, odfiltruje, vysuší a rekryštalizuje zo zmesi acetonitril/voda. Vysušením vo vysokom vákuu je získaný produkt N,N'- dimetyl-N'' -(8-metylchinolín-7-yl)guanidín vo forme soli kyseliny octovej.

Príklad 4 :

izopropanol

70’C

hydrosulfát _ uhličitan sodný étylčhlôrofôrmát 40 C

metanol, kyselina monochlóroctová 65 «C

2) HCI

a) 2-tiometyl-2-imidazolín :

Dimetylsulfát (111 ml) je pridávaný do miešaného roztoku pri izbovej teplote pomaly

2-imidazolidíntionu (120 g) v izopropanole (750 ml) . Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu 70 °C až do doby, keď je tvorba 2-tiometyl-2-imidazolin hydrosulfátu ukončená.

b) N-karboetoxy-2-tiometyl-2-imidazolín

Reakčná zmes, pripravená podlá vyššie popísaného postupu (a) je postupne ochladená na okolitú teplotu a potom sa do nej pridá uhličitan sodný ( 249 g) a následne taktiež etylchloroformát (168 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C až do ukončenia reakcie, potom sa zmes zahreje na 55 °C a horúca sa odfiltruje. Takto sa odstránia nerozpustné soli. Tieto soli sú ďalej premyté studeným izopropanolom. Filtrát a izopropanol, získaný po premytí solí, sú ochladené na teplotu -20 °C a miešané počas 2 hodín. Získaná pevná látka je oddelená filtráciou a premytá studenou vodou a potom studeným absolútnym etanolom. Produkt sa vysuší vo vákuu pri izbovej teplote za vzniku N-karboetoxy-2-tiometyl-2-imidazolínu vo forme pevnej látky.

c) 6-(2-imidazolinylamino)-4,5, 8-trimetylchinolín, hydrochlorid

6-amino-4,5,8-trimetylchinolín (115,5 g) (pripravený podlá príkladu 2 súbežne podanej patentovej prihlášky US č. 08/169/343) a N-karboetoxy-2-tiometyl-2-imidazolin (140 g) sú rozpustené v 10% roztoku kyseliny monochlóroctovej v metanole (2,8 1 w/w) a zmes sa mieša pri teplote 65 °C až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa do nej plynný chlorovodík. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín a potom sa ochladí na teplotu -20 °C a mieša až do vyzrážania produktu. Takto získaný hrubý produkt oddelený filtráciou je rekryštalizovaný zo zmesi etanol/voda a vysušený (vákuum, 40 °) za vzniku požadovaného čistého 6-(2- imidazolinylamino)-4,5,8-trimetylchinolín, hydrochloridu.

Príklad 5 :

η

dimetylacetamid izbová teplota, 2 h

a) 2-tiometyl-2-imidazolín

2-imidazolidíntion (68 d, 670 mmol) a N,N-dimetylacetamid (700 ml) sa zmiešajú v banke s gulatým dnom. Do zmesi sa pri izbovej teplote pridá metyljodid (50 ml, 810 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodin.

b) N-karboetoxy-2-tiometyl-2-imidazolín

Reakčná zmes sa ochladí vo vodnom kúpeli a za stáleho miešania sa do roztoku po kvapkách pridáva trietylamín (250 ml,

1,8 mol). Do takto vzniknutej zmesi sa pri teplote -5 °C po kvapkách pridáva etylchloroformát (81 ml, 850 mmol). 5 minút po ukončení pridávania etylchloroformátu sa zmes nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom sa mieša počas 6 hodín. Reakčná zmes sa potom vleje do ladovo chladnej vody (4 1). Produkt sa extrahuje etylacetátom (4 x 2,85 1). Spojené extrakty sa premyjú chladnou vodou (3x21), solankou (2 1), vysušia nad síranom sodným a skoncentrujú za zníženého tlaku za vzniku olejového produktu. Vysušením tohto produktu vo vákuu vzniká požadovaný Nkarboetoxy-2-tiometyl-2-imidazolín.

c) 2-(1',3'-benzodioxylyl-5'-amino)imidazolín

N-karboetoxy-2-tiometyl-2-imidazolin (22,5 g, 104 mmol) sa rozpustí v metanole (1 1) a do zmesi sa pridá ľadová kyselina octová (12 ml, 208 mmol) . Reakčná zmes sa mieša počas 10 min. Do roztoku sa potom pridá 3,4-(metyléndioxy)anilín (14,3 g, 104 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote až do ukončenia reakcie. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Hrubý produkt sa extrahuje etylacetátom, vysuší a odparí za vzniku 2-(ľ,3'- benzodioxolyl-5'-amino)diazolinu.

Príklad 6 :

>=S + ch₃i

X

H

Abs. EtOH

C - 35 *C

Izbová teplota, 24 h HBr/AcOH

a) 2-tiometyl-2-imidazolín

2-imidazolidíntio (10,2 g, 100 mmol) a dichlórmetán (400 ml) sú za stáleho miešania zmiešané v banke s guľatým dnom a s pripojeným spätným chladičom. Ďalej sa rýchlo pridá metyljodid (8,7 ml, 140 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 30 °C až 35 °C až dovtedy, kým je tvorba 2-tiometyl-2-imidazolínu ukončená.

b) N-t-butoxykarbonyl-2-tiometyl-2-imidazolín

Reakčná zmes, pripravená podía vyššie popísaného kroku (a) sa ochladi na izbovú teplotu. Ďalej sa za stáleho miešania do zmesi pridá trietylamin (14 ml) . Ďalej sa do roztoku pri izbovej teplote pridá 4-dimetylaminopyridin (12,2 g, 100 mmol) a potom di-terc-butyldikarbonát (65,4 g, 300 mmol). Reakčná zmes sa mieša 6 hodin. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a ziskaná pevná látka sa vysuši vo vákuu. Hrubý materiál sa ďalej extrahuje etylacetátom, premyje vodou, vysuši a odparí , za vzniku čistého N-t-butoxykarbonyl-2-tiometyl-2-imidazolínu.

' c) 5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazol, sol kyseliny bromovodí kovej

5-aminobenzimidazol (5g, 38 mmol) a N-t-butoxykarbonyl-2tiometyl-2-imidazolín (9,4 g, 42 mmol) sú rozpustené v 10 % kyseline octovej v metanole (400 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín. Do tohoto roztoku sa ďalej pridá 30% HBr/AcOH (100 ml) a reakčná zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny. Výsledný roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku a znova rozpustí v metanole a rekryštalizuje sa zo zmesi metanol/dietyléter za vzniku požadovaného produktu vo forme soli kyseliny bromovodíkovej.

Príklad 7 :

Na₂CO, dietytpyrokarbonát 40’C

a) 2-tiometyl-2-imidazolín

V tlakovom reaktore sa do roztoku 2-imidazolidíntionu (17

g) v metyletylketóne (175 ml) za stáleho miešania pri izbovej teplote pomaly pridáva metylbromid (32 g). Reakčná zmes sa pod tlakom zahrieva na 65 °C až do ukončenia tvorby 2-metyltio-2imidazolín hydrobromidu.

b) N-karboetoxy-2-tiometyl-2-imidazolín

Reakčná zmes, pripravená podlá vyššie popísaného kroku (a) sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu a nadbytok metylbromidu je uvoľnený a zachytený. Do zmesi sa pridá uhličitan sodný (26,5) a následne potom dietylpyrokarbonát (42 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C až do ukončenia reakcie, potom sa teplota zvýši na 55 °C a horúci roztok sa odfiltruje. V tomto kroku sa odstránia nerozpustné soli. Tieto soli sa premyjú chladným absolútnym etanolom. Filtrát a etanol (po premytí solí) sa ochladia na -20 °C a miešajú 2 hodiny. Získaná látka je oddelená filtráciou a premytá studenou vodou a potom studeným absolútnym etanolom. Produkt sa vysuší vo vákuu pri izbovej teplote za vzniku N-karboetoxy-2-tiometyl-2-imidazolínu vo forme pevnej látky.

c) 5-(2-imidazolinylamino)-4-metyl-benzodioxol hydrochlorid

5-amino-4-metyl-l,3-benzodioxol (13,25 g) (pripravený podľa patentovej prihlášky číslo 08/478,708) ) a N-karbotoxy-2tiometyl-2-imidazolín (20 g) sú rozpustené v 10% kyseliny propiónovej v izoamylalkohole (325 ml, w/w) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 65 °C až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa potom ochladí na izbovú teplotu a pridáva sa do nej pomaly plynný chlorovodík (13 g) . Zmes sa mieša ďalšie dve hodiny, potom sa ochladí na -20 °C a mieša až do vyzrážania produktu. Získaný produkt oddelený filtráciou je rekryštalizovaný zo zmesi metanol/dietyléter a vysušený·, (vákuum, 40 °C) za vzniku požadovaného čistého 5-(2-imidazolinylamino)-4-metyl-l, 3benzodioxolu, hydrochloridu.

Príklad 8 :

KjCOj

-C - 35 C

a) 2-tiometyl-2-imidazolín

2-imidazolidíntion (50 g) sa za neustáleho miešania zmieša s absolútnym etanolom (400 ml). Za stáleho miešania sa do zmesi rýchlo pridá metyljodid (43 ml, 1,4 dielu). Reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu 35 °C až do úplného zreagovania zložiek, tj. ukončenia tvorby 2-tiometyl-2-imidazolínu.

b) N-karbometoxy-2-toiometyl-2-imidazolín :

Uhličitan draselný (101 g) sa pridá do zmesi pripravenej podlá vyššie popísaného kroku (a) a následne, za stáleho miešania sa pridá metylchlórformát (42 ml) . Po 45 minútach sa zvýši teplota reakčnej zmesi na 55 °C a nerozpustné soli sa odstránia filtráciou. Uvedené soli sú premyté absolútnym etanolom. Filtrát a etanol (po premytí solou) sa ochladia na -20 °C a finálny produkt sa izoluje filtráciou. Výsledný produkt sa premyje ladovým (-20 °C) absolútnym etanolom. Produkt sa potom vysuší počas noci vo vákuu pri izbovej teplote za vzniku Nkarbometoxy-2-toiometyl-2-imidazolínu.

c) 4-etyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol, sol kyseliny maleínovej :

V banke opatrenej spätným chladičom sa zmieša N-karbometoxy-2toiometyl-2-imidazolin (23,8 g, 140 mmol) s 5-amino-4etylbenzimidazolom (20 g, 124 mmol) (pripraveným odstránením chrániacej terc-butoxykarbonylovej skupiny z medziproduktu, pripraveného podlá US patentu č. 5,478,858, Cupps a Bogdan,

26.. decembra 1995, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz, a to za štandardných, odborníkom dobre známych podmienok) a s 10% roztokom kyseliny octovej v etanole (500 ml) . Zmes sa mieša počas 1 hodiny. Ďalej sa zvýši teplote zmesi na 65 °C a pri tejto teplote je zmes udržiavaná počas 12 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a pridá sa kyselina maleínová (48 g, 410 mmol) . Výsledná zmes sa ďalej mieša počas 2 hodín a potom sa ochladí na teplotu O °C. Zmes sa ďalej mieša až do úplného vyzrážania produktu (približne 1 hodinu) a potom sa zmes odfiltruje. Hrubý produkt sa premyje ladovým etanolom a potom je rekryštalizovaný zo zmesi acetonitril/voda za vzniku

4-etyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu, soli kyseliny maleínovej.

Príklad 9

O

a) 2-tiometyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidín :

Do roztoku 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidíntiolu (100 g) v etanole (600 ml) sa pri izbovej teplote za neustáleho miešania pomaly pridáva metyljodid (75 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplou 40 °C až dovtedy, kým je tvorba 2-tiometyl3,4,5, 6-tetrahydropyrimidin hydrojodidu ukončená.

b) N-3-karbometoxy-2-tiometyl-4,5,6-tetrahydropyrimidin :

Zmes, pripravená vyššie popísaným spôsobom (a), sa ochladí na izbovú teplotu a potom sa pridá uhličitan draselný (178 g) a následne za stáleho miešania metylchloroformát (73,2 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C až do ukončenia reakcie, potom sa teplota zmesi zvýši na 55 °C a horúci roztok sa odfiltruje. V tomto kroku sú z roztoku odstránené nerozpustné soli. Tieto soli sú premyté ľadovým absolútnym etanolom. Filtrát a etanol (po premytí solí) sú ochladené na teplotu -20° C a miešané počas 2 hodín. Získaná pevná látka sa oddelí filtráciou, premyje studenou vodou a potom ľadovým absolútnym etanolom. Výsledný produkt sa vysuší vo vákuu pri izbovej teplote za vzniku N-3-karbometoxy-2-tiometyl-4,5,6tetrahydropyrimidínu.

c) 2-(5-metyl-6-chinoxanylamino)3,4,5,6-tetrahydropyrimidín :

6-amino-5-metylchinoxalín (73,8 g) (pripravený podľa US patentovej prihlášky č. 08/478,708) a N-3-karbometoxy-2tiometyl-4,5,6-tetrahydropyrimidín (113,5 g) sú rozpustené v 10% kyseline octovej v etanole (1,1 1) a miešané pri teplote 65 °C až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa ďalej mieša počas 2 hodín a potom sa ochladí na -20 °C a ďalej mieša až do úplného vyzrážania produktu. Takto získaný hrubý produkt sa rekryštalizuje zo zmesi acetonitril/voda za vzniku požadovaného čistého produktu 2-(5-metyl-6-chinoxalinylamino)3,4,5,6tetrahydropyrimidínu vo forme soli kyseliny fumarovej.

Príklad 10 :

Η . hydrosulfát trietylamín di-t-butyldikarbonát 55 *c

a) 2-tioetyl-2-imidazolín hydrosulfát :

Do roztoku 2-imidazolidíntiónu (30 g) v izopropanole (250 ml) sa pri stálom miešaní pri izbovej teplote pomaly pridáva dietylsulfát (47,75 ml). Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 50 °C a zmes sa pri tejto teplote udržiava až do ukončenia tvorby 2-tioetyl-2-imidazolín hydrosulfátu.

b) N-terc-butoxykarbonyl-2-tioetyl-2-imidazolín :

Reakčná zmes, získaná vyššie popísaným postupom (a) sa ochladí na izbovú teplotu. Potom sa pridá trietylamín (105 ml) a potom di-terc-butyldikarbonát (74,25 ml). Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 55 °C a zmes sa mieša až do ukončenia reakcie. Horúca zmes sa odfiltruje. V tomto kroku sú z roztoku odstránené nerozpustné soli. Tieto soli sa premyjú ladovým absolútnym etanolom. Filtrát a etanol(po premytí solí) sa ochladia na teplotu -20 °C a miešajú počas 2 hodín. Získaná pevná látka je oddelená filtráciou, premytá studenou vodou a potom ladovým absolútnym etanolom. Výsledný produkt sa vysuší vo vákuu pri izbovej teplote za vzniku N-terc-buoxykarbonyl-2-tioetyl-2imidazolinu vo forme pevnej látky.

c) 5-(2-imidazolinylamino)-4-metoxybenztiazol, sol kyseliny jantárovej :

5-amino-4-metoxybenztiazol (18 g) (pripravený podlá príkladu 5 súbežne podanej US patentovej prihlášky č. 60/031,756) a Nterc-butoxykarbonyl-2-tioetyl-2-imidazolín (32,5 g) sú rozpustené v 10% kyseline monochlóroctovej v N-metylpyrolidónu (390 ml, w/w) . Zmes sa potom mieša pri teplote 50 °C až do ukončenia reakcie. Potom sa zmes ochladí na izbovú teplotu a pridá sa kyselina jantárová (47,5 g) a zmes sa mieša počas ďalších 4 hodín. Potom sa roztok ochladí na teplotu -20 °C a mieša až do úplného vyzrážania produktu. Hrubý produkt sa oddelí filtráciou a rekryštalizuje zo zmesi etanol/voda za vzniku požadovanej čistej soli 5-(2-imidazolinylamino)-4metoxybenztiazolu.

Príklad 11 :

trietylämln metylchloroformát 40’C

a) 2-tiometyl-2-imidazolín hydrobromid :

Pri izbovej teplote je do miešanej zmesi 2imidazolidíntiónu (156 g) v metyl t-butyl éteri (120 ml) v tlakovom reaktore pomaly pridávaný metylbromid (20,5 g). Reakčná zmes je pod tlakom zahrievaná na teplotu 70 °C až do okamžiku, keď je tvorba 2-tioetyl-2-imidazolin hydrobromidu ukončená.

b) N-karbometoxy-2-tiometyl-2-imidazolín :

Reakčná zmes, pripravená podľa vyššie popísaného kroku (a) sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu a nadbytok bromidu je uvoľnený a zachytený. Do zmesi sa pridá trietylamín (53,2 ml) a následne potom metylchloroformát (13,6 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C až do ukončenia reakcie, potom sa teplota zvýši na 55 °C a horúci roztok sa odfiltruje. V tomto kroku sa odstránia nerozpustné soli. Uvedené soli sa premyjú studeným metyl terc-butyl éterom. Filtrát a roztok, získaný po premytí soli, sa ochladia na -20 ⁰ a miešajú sa počas 2 hodín. Takto získaná pevná látka je oddelená filtráciou a premytá studenou vodou a potom studeným absolútnym etanolom. Produkt sa vysuší cez noc vo vákku pri izbovej teplote za vzniku Nkarbometoxy-2-tiometyl-2-imidazolínu vo forme pevnej látky.

c) 7-etyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol, soľ kyseliny citrónovej :

6-amino-7-etylindazol (9,9 g) (pripravený podlá príkladu 1 súbežne podanej US patentovej prihlášky č. 60/031,740) a Nkarbometoxy-2-tiometyl-2-imidazolín (14 g) sa rozpustia v 10% kyseline octovej v izopropanole (210 ml, w/w) a zmes sa mieša pri teplote 60 °C až do ukončenia reakcie. Ďalej sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a pridá sa do nej kyselina citrónová (41,5 g). Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny. Roztok sa potom ochladí na -20 °C a mieša až do úplného vyzrážania produktu. Takto získaný hrubý produkt sa oddelí filtráciou, rekryštalizuje zo zmesi etanol/voda a vysuší (vákuum, 40 °C) za vzniku požadovaného purifikovaného 7-etyl-6-(2- imidazolinylamino)indazolu vo forme soli kyseliny citrónovej.

Príklad 12 :

uhličitan draselný dimetylpyrokarbonát 55’C

a) 2-tiometyl-2-imidazolín hydrojodid :

Do roztoku 2-imidazolidíntiónu (210 g) v etanole (1,2) je za neustáleho miešania pri izbovej teplote pomaly pridávaný metyljodid (91 ml). Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 40 °C a zmes sa zahreje až do ukončenia reakcie, t j. do času, keď sa ukončí tvorba 2-tiometyl-2-imidazolínhydrojodidu.

b) N-karbometoxy-2-tiomeyl-2-imidazolín :

Reakčná zmes, získaná vyššie popísaným postupom (a) sa ochladí na izbovú teplotu. Potom sa pridá uhličitan draselný (426 g) a dimetylpyrokarbonát (442 ml). Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 55 °C a zmes sa mieša až do ukončenia reakcie. Horúca zmes sa odfiltruje. V tomto kroku sú z roztoku odstránené nerozpustné soli. Tieto soli sa premyjú ladovým absolútnym etanolom. Filtrát a etanol (po premytí solí) sa ochladia na teplotu -20 °C a miešajú 2 hodiny. Získaná pevná látka sa oddelí filtráciou, premyje vodou a ladovým absolútnym etanolom. Výsledný produkt sa vysuší vo vákuu pri izbovej teplote za vzniku N-karbometoxy-2-tiometyl-2-imidazolínu vo forme pevnej látky.

c) 3-kyano-6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol, sol kyseliny bromovodíkovéj :

6-amino-3-kyano-metylindol (34 g) (pripravený podlá príkladu 3 súbežne podanej US patentovej prihlášky č. 60/031,774) a N-karbometoxy-2-tiometyl-2-imidazolín (38 g) sa rozpustia v 10% kyseline monochlóroctovej v N, ladíme tyl f ormamide (480 ml, w/w) a zmes sa mieša pri teplote 50 °C až do ukončenia reakcie. Ďalej je reakčná zmes ochladená na izbovú teplotu a pridá sa do nej 30 % kyselina bromovodíková v kyseline octovej (140 ml). Výsledná zmes sa mieša 4 hodiny. Roztok sa ochladí na -20 °C a mieša sa až do úplného vyzrážania produktu. Takto získaný produkt sa oddelí filtráciou a rekryštalizuje zo zmesi etanol/voda za vzniku požadovaného purifikovaného 3-kyano-6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindolu vo forme soli kyseliny bromovodíkovej.

Príklad 13 :

S etanol

Me₂SO₄, 75 *C

SÚI •a trietylamín (CH₃CHjC0)₂0

a) 2-tiometyl-2-imidazolín :

Do miešaného roztoku 2-imidazolidintiónu (200 g) v etanole (2 1) sa pridá dimetylsulfát (200 ml) . Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 75 °C a zmes sa zahrieva až do ukončenia tvorby 2tiometyl-2-imidazolinu.

b) N-propionyl-2-tiometyl-2-imidazolín :

Reakčná zmes, získaná vyššie popísaným postupom (a) sa ochladí na izbovú teplotu a do miešaného roztoku sa pridá trietylamin (1,36 1) a potom anhydrid kyseliny propiónovej (360 ml) . Reakčná zmes sa mieša až do ukončenia reakcie. Potom sa teplota zmesi zvýši na 50 °C. Horúca zmes sa odfiltruje. V tomto kroku sa z roztoku odstránia nerozpustné soli. Tieto soli sa premyjú ladovým absolútnym etanolom. Filtrát a etanol (po premytí solí) sa ochladia na teplotu -20 °C a miešajú 2 hodiny. Získaná pevná látka sa oddelí filtráciou, premyje studenou vodou a ladovým absolútnym etanolom. Výsledný produkt sa vysuší vo vákuu pri izbovej teplote za vzniku N-propionyl-2tiometyl-2-imidazolínu vo forme pevnej látky.

c) 4-metyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol acetát :

N-propionyl-2-toiometyl-2-imidazolín (206,4 g) sa zmieša s

5-amino-4-etylbenzimidazolom (147 g) (pripraveným odstránením chrániacej terc-butoxykarbonylovej skupiny z medziproduktu, pripraveného podlá US patentu č. 5,478,858, Cupps a Bogdan, 26. decembra 1995, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz a to za štandardných, odborníkom dobre známych podmienok) a s 10 % roztokom kyseliny octovej v etanole (3 1). teplota zmesi sa zvýši na 60 °C a pri nej sa zmes udržiava až do ukončenia reakcie. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu -20 °C a mieša až do úplného vyzrážania produktu. Potom sa zmes prefiltruje. Hrubý produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etanol/voda a vysuší (vákuum, izbová teplota) za vzniku požadovaného purifikovaného

4-metyl-5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazolu, soli kyseliny octovej.

Príklad 14 :

Ν,Ν-dimetylacetamld

Me₂SO₄, Izbová teplota

sqT trietylamin C_eH_sCOCI

% AcOH/etanol

C

a) 2-tiometyl-2-imidazolín :

Do roztoku 2-imidazolidintiónu (500 g) v dimetylacetamide (5 1) sa pridá dimetylsulfát (693 g). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote až do ukončenia tvorby 2-tiometyl-2imidazolínu.

b) N-benzoyl-2-tiometyl-2-imidazolín :

Reakčná zmes, získaná vyššie popísaným postupom (a) sa ochladí na izbovú teplotu a do miešaného roztoku sa pridá trietylamin (2,47 kg) a potom benzoylchlorid (964 g). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote až do ukončenia reakcie. Potom sa reakčná zmes rozriedi studenou vodou a vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou a dvakrát premyje studenou vodou. Získaná pevná látka sa vysuší (vákuum, izbová teplota) za vzniku N-benzoyl-2-tiometyl-2-imidazolínu.

c) 7-metyl-6-(2-imdizalinylamino)indazol hydrochlorid :

6-amino-7-metylindazol (147 g) ( pripravený podlá príkladu 2 súbežne podanej US patentovej prihlášky č. 60/031,740) a Nbenzoyl-2-tiometyl-2-imidazolín (264 g) sú rozpustené v 10% kyseline octovej v etanole (3 1). Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 60 °C a zmes sa zahrieva až do ukončenia reakcie.

Reakčná zmes sa potom ochladí na izbovú teplotu a ďalej sa pridáva plynný chlorovodík (128 g) . Zmes sa mieša pri izbovej teplote ďalšie 2 hodiny, potom sa ochladí na -20 °C a mieša sa až do vyzrážania produktu. Získaný hrubý produkt je rekryštalizovaný zo zmesi metyl-terc-butyléter/metanol za vzniku požadovaného purifikovaného 7-metyl-6-(2imidazolinylamino)indazol hydrochloridu.

Príklad 15 :

[ (4-nitrofenyl) amino]-2-imidazolín acetát :

4-nitroanilín (2 g) a N-metoxykarbonyl-2-tiometyl-2imidazolín (3,15 g) (pripravený podlá príkladu 2) sa rozpustia v ladovej kyseline octovej (40 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 °C až do ukončenia reakcie. Zmes sa rozriedi metanolom (20 ml), zahrieva pod spätným chladičom, pokiaľ sa nedosiahne odstránenie chrániacich skupín a skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledný produkt sa kryštalizuje zo zmesi etyiacetátu a hexánu za vzniku [ (4-nitrofenyl)amino]-2imidazolín monoacetátu.

Príklad 16 :

N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-7-kyano-4-metyl-lH-benzimidazol-5-amín, sol kyseliny sírovej :

5-amino-7-kyano-4-metylbenzimidazol (4 g) je pripravený spracovaním heterogénneho roztoku 7-kyano-4-metyl-5nitrobenzimidazolu (0,91 g, 0,0045 mol) a 10 % Pd/C (100 mg) v metanole (200 ml) v H2 atmosfére, (1 atm, balón) počas 14 hodín. Výsledná zmes sa filtruje cez celit a skoncentruje na rotačnej odparke za vzniku žltého produktu. Produkt sa rozdelí chromatografiou (silikagél, 95:5 etylacetát:metanol) za vzniku

5-amino-7-kyano-4-metylbenzimidazolu. 5-amino-7-kyano- metylbenzimidazol a N-metoxykarbonyl-2-tiometyl-2-imidazolin (4,45 g, 1,1 dielu) (pripravený podía príkladu 2) sú rozpustené v acetonitrile (100 ml) a ľadovej kyseline octovej (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 70 °C až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa zriedi metanolom (50 ml) a zahrieva pod spätným chladičom až do úplného odstránenia chrániacich skupín a potom je acetonitril odparený pri zníženom tlaku. Získaný roztok kyseliny octovej sa zriedi vodou (9,25 ml) a výsledná zmes sa ochladí na 0° C. 5 M vodný roztok H2SO4 (5,1 ml) sa po kvapkách pridáva do ľadovej zmesi. Teplota reakčnej zmesi sa potom zvýši na 65 °C a do zmesi sa pridáva absolútny etanol, pokiaľ sa neobjaví zákal. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a potom sa ochladí na 5 °C. Získaná pevná látka sa filtráciou oddelí, premyje etanolom a vysuší za vzniku N-(4,5dihydro-lH-imidazol-2-yl)-7-kyano-4-metyl-lH-benzimidazol-5aminu vo forme soli kyseliny sírovej.

Príklad 17 :

F

2HCI

a) 4-metyl-5-amino-7-fluorobenzimidazol hydrochlorid :

l-terc-butoxykarbonyl-4-metyl-5-amino-7-fluorobenzimidazol (1 g) (pripravený podlá US patentu č. 5,478,858 , Cupps a Biogadn, 26. decembra 1995, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz) a 6N HC1 (10 ml) sú spojené a zmes je za neustáleho miešania pod spätným chladičom zahrievaná. Po odstránení t-BOC chrániacich skupín sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a vysuší za vzniku 4-metyl-5-amino-7-fluorobenzimidazol hydrochloridu.

b) 4-metyl-7-fluoro-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol dihydrochlorid :

Do pevnej látky, získanej podlá vyššie popísaného kroku (a) sa pridá N-metoxykarbonyl-2-tiometyl-2-imidazolín (0,78 g) a ľadová kyselina octová (20 ml) . Zmes sa mieša pri teplote 60 °C až 70 °C až do ukončenia reakcie. Potom sa reakčná zmes zriedi metanolom (10 ml), zahrieva pod spätným chladičom, pokiaľ nie sú odstránené chrániace skupiny a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledný produkt sa rozpustí v HC1 s metanolom (20 ml) a potom sa spracuje bezvodým éterom za vzniku zrazeniny - 4-metyl-7-fluoro-5-(-2imidazolinylamino)benzimidazol dihydrochloridu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy derivátov 2-amino-2-imidazolínu, guanidínu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidínu všeobecného vzorca

   R1 R2 alebo ich tautomérov, kde :

   (a) R¹ je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R² jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh, alebo metylénová skupina spojená s R² cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh ;

   (b) R² je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R¹ jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R¹ a R² tvorí šesťčlenný kruh ;

   (c) Z je alkyl alebo nasýtená, nenasýtená alebo aromatická monocyklická alebo polycyklická karbocyklická skupina alebo heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny obsahujúcich 0, N alebo S ;

   (d) R⁴ je jeden alebo viac substituentov na Z, zahrňujúce nezávisle vodík, alkoxy, alkyltio, alkyl, alkenyl, amino, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, nitro a tiolovú skupinu a (e) alebo chránená forma soli, farmaceutický prijateľnej soli, biologicky hydrozovatelného esteru alebo ich solvatovaná forma ;

   vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky :

   (I) prípravu medziproduktu všeobecného vzorca:

   I I R1 R2 kde :

   (a) R je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl a benzyl ;

   (b) R¹ je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R² jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R² cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh, (c) R² je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R¹ jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R¹ cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh ;

   (d) R³ je -0-R⁵ alebo -R⁶ ;

   (e) R⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, metyl, etyl, benzyl, terc-butyl a fenyl ; a (f) R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, tercbutyl a fenyl ;

   z tiomočoviny všeobecného vzorca

   R1 R2 kde :

   (a) R¹ je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R² jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R² cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvoria šesťčlenný kruh, (b) R² je metyl, etyl, metylénová skupina spojená s R¹ jednoduchou väzbou tak, že R¹ a R² tvoria päťčlenný kruh alebo metylénová skupina spojená s R¹ cez inú metylénovú skupinu tak, že R¹ a R² tvorí šesťčlenný kruh ;

   v dvojstupňovej reakcii, uskutočnenej v jednej reakčnej nádobe, ktorá zahrňuje nasledujúce dva kroky :

   (a) alkyláciu tiomočoviny s použitím alkylačného činidla za vzniku 2-tiosubstituovaného 2-imidazolínu, amidínu alebo 2tiosubstituovaného 3,4,5,6-tetrahydropyrimidínu ;

   (b) acyláciu 2-tiosubstituovaného 2-imidazolínu, amidínu alebo
2. 2-tiosubstituovaného 3,4,5,6-tetrahydropyrimidínu, pripraveného v kroku (I) (a) pomocou acylačného činidla v prítomnosti bázy ; a (II) reakciu medziproduktu pripraveného v kroku (I) s amínom alebo jeho solou všeobecného vzorca :

   v prítomnosti organickej kyseliny.

   2. Spôsob prípravy derivátov 2-amino-2-imidazolínu, guanidínu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidínu podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že organická kyselina, použitá v kroku (II) je vybraná zo skupiny obsahujúcej kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu monochlóroctovú, kyselín dichlóroctovú, kyselinu propiónovú, kyselinu benzoovú, kyselinu maleinovú, kyselinu fumarovú, kyselinu jantárovú a kyseliny vínnu, najradšej kyselinu octovú, kyselinu propiónovú a kyselinu monochlóroctovú.
3. 3. Spôsob prípravy derivátov 2-amino-2.imidazolínu, guanidínu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidínu podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že alkylačné činidlo použité v kroku (I) (a) je vybrané zo skupiny obsahujúcej metyljodid, metylbromid, metylchlorid, dimetylsulfát, etyljodid, etylbromid, etylchlorid, dietylsufát, etyljodid a dietylsulfát.
4. 4. Spôsob prípravy derivátov 2-amino-2-imidazolínu, guanidínu a

   2-amino-3,4, 5, 6-tetrahydropyrimidínu podľa hociktorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že báza použitá v kroku (I) (b) je vybraná zo skupiny obsahujúcej trietylamín, trietylamín, 4-dimetylaminopyridín, pyridín, uhličitan draselný, uhličitan sodný, kyslý uhličitan draselný a kyslý uhličitan sodný, najradšej trietylamín, trimetylamín a uhličitan draselný.
5. 5. Spôsob prípravy derivátov 2-amino-2-imidazolínu, guanidínu a < 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidínu podlá hociktorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že acylačné činidlo použité v kroku (I)(b) je vybrané zo skupiny obsahujúcej diterc-butyl-dikarbonát, dietylpyrokarbonát, dimetylpyrokarbonát, metylchloroformát, etylchloroformát, acetylchlorid, propionylchlorid, anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny propiónovej, trimetylacetylchlorid, anhydrid kyseliny trimetyloctovej a benzoylchlorid, najradšej potom di-terc-butyl-dikarbonát, dimetylpyrokarbonát a metylchloroformát.
6. 6. Spôsob prípravy derivátov 2-amino-2-imidazolínu, guanidínu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidínu podlá hociktorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že alkylácia v kroku (I) (a) a acylácia v kroku (I) (b) sú uskutočňované v * prítomnosti organického rozpúšťadla, vybraného zo skupiny obsahujúcej metyl-terc-butyléter, etylacetát, metanol, etanol, 2-propanol- a N,N-dimetylacetamid.
7. 7. Spôsob prípravy derivátov 2-amino-2-imidazolínu, guanidínu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidínu podľa hociktorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že zlučovacia reakcia v kroku (II) sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od izbovej teploty do 150 °C v prítomnosti organického rozpúšťadla vybraného zo skupiny obsahujúcej metanol, etanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol a izoamylalkohol, najradšej ale kyselinu octovú.
8. 8. Spôsob prípravy derivátov 2-amino-2-imidazolínu, guanidínu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu podlá hociktorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že alkylačné činidlo, použité v kroku (I) (a) je vybrané zo skupiny obsahujúcej metyljodid a dimetylsulfát a acylačným činidlom použitým v kroku (I)(b) je metylchloroformát.

   F «
9. 9. Spôsob podlá hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že derivátom je 2-amino-2-imidazolín.
10. 10. Spôsob prípravy 2-amino-2-imidazolínu podlá hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že amínom použitým v kroku (II) je 5-amino-4-etylbenzimidazol.