CZ183599A3 - Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu guanidinu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu - Google Patents

Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu guanidinu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu Download PDF

Info

Publication number
CZ183599A3
CZ183599A3 CZ991835A CZ183599A CZ183599A3 CZ 183599 A3 CZ183599 A3 CZ 183599A3 CZ 991835 A CZ991835 A CZ 991835A CZ 183599 A CZ183599 A CZ 183599A CZ 183599 A3 CZ183599 A3 CZ 183599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
methyl
imidazoline
methylene group
ethyl
Prior art date
Application number
CZ991835A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Godlewski
Sean Rees Klopfenstein
Screenivasa Reddy Mundla
William Lee Seibel
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ183599A3 publication Critical patent/CZ183599A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Navrhovaný vynález se zabývá chemickým způsobem přípravy sloučenin, vhodných pro léčbu nejrůznějších onemocnění včetně respiračních onemocnění, onemocnění zraku, gastrointestinálních poruch, krvácení z nosu, vysokého tlaku, migrény, poruch spojených s činností sympatického nervového systému a se zneužíváním léků. Konkrétně je způsob podle navrhovaného vynálezu vhodný pro přípravu 2-amino-2-imidazolinových derivátů, guanidinových derivátů a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Navrhovaný vynález se zabývá způsobem přípravy 2-amino-2-imidazolinových derivátů, guanidinových derivátů a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinových derivátů, které jsou zde souborně popisovány jako „2-amino-2-deriváty“. Tyto deriváty jsou vhodné pro léčbu celé řady onemocnění včetně například respiračních onemocnění, onemocnění zraku, gastrointestinálních poruch, krvácení z nosu, vysokého tlaku, migrény, poruch spojených s činností sympatického nervového systému a se zneužíváním léků. Jedním z nejznámnějších derivátů z této skupiny je clonidin, agonista alfa-2adrenoreceptorů a látka působící proti vysokému tlaku. Dalším známým agonistou alfa-2-adrenoreceptorů je jodipin, vhodný také pro snižování nitroočního tlaku:
CIV^/CI
Cl
nh2 jodipin clonidin
Clonidin byl popsán v US Patent No. 3,202,660 (1965), Boehringer, Ing; Jodipin byl popsán v US Patent No. 4,517,199 (1985), Alcon; Timmermans, P.B.M.W.M. de Jonge, A., Thoolen, M.J.M.C., Wilffert, B., Batink, H., van Zwieten, P.A., Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoreceptor Agonists and Antagonists, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984), str. 495 - 503; Physician's Desk Reference (50th ed. 1996).
Terapeutické indikace agonistů α-2-adrenoreceptorů již byly v literatuře diskutovány. Ruffolo, R.R., Nichols, A.J., a Heible, J.P., Pharmacologic and Therapeutic Aplications of Alpha-2-Adrenoreceptor Subtypes, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Vol. 32 (1993), str. 243-279.
Další informace, týkající se obecně alfa adrenergních receptorů, jejich agonistů i antagonistů jsou součástí následujících publikací: Timmermans P.B.M.W.M., Chiu A.T., a Thoolen M.J.M.C., 12,1 α-Adrenergic Receptors, Comperhensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes and Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), str. 133-185; Timmermans P.B.M.W.M., a van Zwieten P.A., α-Adrenoreceptor Agonists and Antagonists, Drugs of the Future, vol. 9 No. 1 (leden 1984), str. 41-55; Megens A.A.H.P., Leysen J.E., Awouters F.H.L., a Niemegeers C.J.E., Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the al and a2-Selectivity of Test Compounds: (2) a-Adrenoreceptor Agonists, European Journal of Pharmacology, vol. 129 (1986), str. 57-64; Timmermans P.B.M.W.M., de Jonge, A., Thoolen M.J.M.C., Wilffert, B., Batink, H., van Zwieten, P.A., Quantitative Relationships between aAdrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoreceptor Agonists and Antagonists, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27 (1984), str. 495-503; van Meel, J.C.A., de Jonge A., Timmermans P.B.M.W.M., a van Zwieten P.A., Selectivity of Some Alpha Adrenoreceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoreceptors in the Normotensive Rat, The Jornal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 219, No. 3 (1981), str. 760767; Chapleo C.B. et al., Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents, European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 24 (1989), str. 619-622; Chapleo C.B., et al., Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine, Journal of Medicinal Chemistry , vol. 32 (1989), str. 1627-1630; Clare K.A., Scrutton M.C., a Thompson N.T., Effects of a2-Adrenoreceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in Human Platelets, British Journal of Pharmacology vol 82 (1984)str. 467-476; US Patent No. 3,890,319, Danielewicz, Snarey a Thomas, 17. června 1975; US Patent No. 5,091,528 Gluchowski, 25. února 1992; US Patent No. 5,541,210 Cupps a Bogdan 30. července 1996.
Pro přípravu 2-amino-2-derivátů existuje v oboru celá řada metod. US Patent No. 4,398,028 Neumann 9, srpna 1983, Chapleo C., et al., Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine, Journal of Medicinal Chemistry , vol. 32 (1989), str. 1627-1630; US Patent No. 5,130,441 Gluchowski, 14. července 1992; US Patent No. 5,478,858 Cupps a Bogdan 26. prosince 1995.
Například syntéza analogů clonidinu zahrnuje reakci 2-thiomethyl-2imidazolinu s aromatickým primárním aminem za přítomnosti velkého nadbytku pyridinu. Ovšem v literatuře jsou uváděny velmi nízké výtěžky této reakce. Viz. Chapleo C., et al., Heteroaromatic Analogues of the a,2Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine, Journal of Medicinal Chemistry , vol. 32 (1989), str. 1627-1630.
Byly zavedeny i alternativní způsoby syntézy 2-amino-2-derivátů. Ovšem další nevýhodou těchto způsobů syntézy byla jejich časová náročnost, finanční náročnost, příliš mnoho dílčích kroků a/nebo nutnost použít rtuť nebo jiné reagencie obsahující přechodné kovy, následkem čehož mohou být ve výsledném produktu přítomny toxické nečistoty. US Patent No. 4,398,028 • · · ·
Neumann 9, srpna 1983, US Patent No. 5,478,858 Cupps a Bogdan 26. prosince 1995.
Další syntetické 2-amino-2-deriváty byly popsány v US Patent No. 5,130,441 Gluchowski, 14. července 1992. Podle autora je možné zvýšit výtěžek 2-amino2-imidazolinů oproti způsobu přípravy, který popsal Chalpeo, reakcí aromatického primárního aminu s imidazolin sulfonovou kyselinou. Ovšem zvýšení výtěžku metodou podle Gluchowski není velké. Navíc tento způsob syntézy vyžaduje přípravu imidazolin sulfonové kyseliny jako jednoho z meziproduktů. Výtěžek tohoto kroku je velmi nízký.
Z popsaných skutečností vyplývá, že je v oboru žádoucí nový způsob přípravy 2-amino-2-derivátů, který by zajistil vyšší výtěžek a byl finančně výhodnější.
Podstata vynálezu
Bylo překvapivě zjištěno, že nevýhody v literatuře popsaných způsobů syntézy zmíněných sloučenin mohou být překonány reakcí primárních aminů nebo jejich solí s acylovaným 2-thiosubstituovaným 2-imidazolinovým, amidinovým nebo tetrahydropyrimidinovým meziproduktem za přítomnosti zdroje protonů za vzniku požadovaného 2-amino-2-derivátu v jednom kroku. Výtěžky této reakce jsou významně vyšší než ty popisované Chalpeo. Reakce je také výhodnější než ty, popisované Neumann a Cupps, neboť zkracuje dobu syntézy a nevyžaduje použití reagencií s obsahem přechodných kovů.
Navrhovaný vynález dále překonává nedostatky syntézy podle Gluchowski. Navrhovaný vynález nevyužívá sulfonovou kyselinu, ale namísto ní používá jako meziprodukt při přípravě 2-amino-2-derivátů acylovaný 2thiosubstituovaný 2-imidazolin, amidin nebo tetrahydropyrimidin. Obecně jsou acylované 2-thiosubstituované 2-imidazoliny v oboru známé. Ovšem známý způsob syntézy acylovaných 2-thiomethyl-2-imidazolinů dává nízké výtěžky. Kohn. H., et al., Synthesis and Pharmacological Activity of Substituted Imidazolinethiones and Thioimidazolines Journal of Medicinal Chemistry, vol. 20 (1977), str. 158-160; Kohn. H., et al., Synthesis and Spectral Properties of Substituted Imidazolidones and Imidazolines, Journal of Organic Chemistry, vol. 42 (1977), str. 941-948. Bylo překvapivě dokázáno, že acylované 2-thio substituované 2-imidazoliny, -amidiny a ··· ·« · ««·· ··· · · · · * · · • ·····« « · · · · · ··· • · · · · · · ··· · ·· · ·· ·· tetrahydropyrimidiny mohou být připraveny ve velkém výtěžku ve dvou krocích jednoduchou syntézou v jedné reakční nádobě. Tento způsob činí syntézu acylovaných 2-thio substituovaných 2-derivátů snazší, rychlejší a účinnější ve smyslu získaného výtěžku, ve srovnání se způsobem syntézy, který popsal Kohn.
Bylo tedy prokázáno, že 2-amino-2-imidazolinové, guanidinové a 2-amino3,4,5,6-tetrahydropyrimidinové deriváty mohou být snadno připraveny ve vysokém výtěžku pomocí syntézy odpovídajících acylovaných 2-thio substituovaných 2-derivátů, které jsou snadno připraveny ve vysokém výtěžku jednoduchou reakcí ve dvou krocích v jedné reakční nádobě. Tyto izolované deriváty potom dále reagují v přítomnosti zdroje protonů s odpovídajícím aminem nebo jeho solí. Navrhovaný způsob přípravy umožňuje vyrobit 2amino-2-imidazoliny, guanidiny a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidiny za podmínek, které eliminují časově a finančně náročné kroky, několikeré kroky známé nízkou výtěžností a v neposlední řadě také nutnost použití vysoce toxických reagencií. Navrhovaný způsob zajišťuje vyšší výtěžnost, lepší čistotu produktu a umožňuje značnou flexibilitu syntetických reakcí ve smyslu přípravy zmíněných tříd molekul.
Konkrétně se navrhovaný způsob podle vynálezu zabývá novou metodou, která je zvláště vhodná pro přípravu 2-amino-2-derivátů ve vysokém výtěžku a jejich výrobu. Tento způsob využívá komerčně dostupné a levné výchozí suroviny. Acylované meziprodukty 2-thiosubstituované 2-imidazoliny, -amidiny nebo tetrahydropyrimidiny a odpovídající 2-amino-2-deriváty mohou být často získány přímou precipitací, a tak lze vynechat typicky používané procesy extrakce a odpařování, které jsou popsané v literatuře.
Navrhovaný vynález se zabývá způsobem přípravy derivátů 2-amino-2imidazolinu, guanidinu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu, které mají obecný vzorec:
R4
HN NH
I I
R1 R2 nebo jejich tautomerů, kde:
(a) Ri je methyl, ethyl, methylenová skupina spojená s R2 jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s R2 přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(b) R2 je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s Ri jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s Ri přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(c) Z je alkyl nebo nasycená, nenasycená nebo aromatická monocyklická nebo polycyklická karbocyklická skupina nebo heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující O, N nebo S;
(d) R4 je jeden nebo více substituentů na Z, zahrnující nezávisle vodík, alkoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, amino, carboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro a thiolovou skupinu;
(e) nebo chráněná forma soli, farmaceuticky přijatelné soli, biologicky hydrolyzovatelného esteru, nebo jejich solvatovaná forma;
který zahrnuje následující kroky:
(I) Přípravu meziproduktu s obecným vzorcem:
N N R3
I I
R1 R2 kde:
(a) Rje vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl a benzyl;
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ
Φ Φ Φ Φ (b) Ri je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s R2 jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s R2 přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(c) R2 je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s Ri jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s Ri přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(d) R3 je -O-R5 nebo -Ró;
(e) R5 je vybraný ze skupiny obsahující allyl, methyl, ethyl, benzyl, tert-butyl a fenyl; a (f) Ró je vybraný ze skupiny obsahující methyl, ethyl, tert-butyl a fenyl; z thiomočoviny s obecným vzorcem:
S
HN NH I I R1 R2 kde:
(a) Ri je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s R2 jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s R2 přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(b) R2 je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s Rj jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s Ri přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
ve dvoustupňové reakci, prováděné v jedné reakční nádobě, která zahrnuje následující dva kroky:
(a) alkylaci thiomočoviny s použitím alkylačního činidla za vzniku 2thiosubstituovaného 2-imidazolinu, amidinu nebo 2-thiosubstituovaného 3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu;
(b) acylaci 2-thiosubstituovaného 2-imidazolinu, amidinu nebo 2thiosubstituovaného 3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu, připraveného v kroku (I)(a) pomocí acylačního činidla za přítomnosti báze; a (II) Reakci meziproduktu připraveného v kroku (I) s aminem nebo jeho solí s obecným vzorcem:
♦ · · · • · ·
R4 nh2 v přítomnosti organické kyseliny.
PODROBNÝ POPIS VYNÁLEZU
Navrhovaný vynález se zabývá způsobem přípravy derivátů 2-amino-2imidazolinu, guanidinu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu. Takové 2amino-2-deriváty jsou vhodné pro léčení celé řady nemocí včetně respiračních onemocnění, onemocnění zraku, gastrointestinálních poruch, krvácení z nosu, vysokého tlaku, migrény, poruch spojených s činností sympatického nervového systému a se zneužíváním léků. Pokud mají být sloučeniny, připravené podle navrhovaného vynálezu, použity pro léčení zmíněných poruch, musí být farmaceuticky přijatelné. Termín „farmaceuticky přijatelná“ tak, jak je použit zde, označuje sloučeninu, která je vhodná pro použití u člověka a/nebo u zvířat aniž by vyvolávala nežádoucí vedlejší účinky (jako například toxicitu, podráždění, zánětlivé nebo alergické reakce), tj. která vykazuje přijatelný poměr přínos/rizika. Mezi takové farmaceuticky přijatelné formy patří soli, biologicky hydrolyzovatelné estery a solváty.
2-amino-2-deriváty, připravené způsobem podle navrhovaného vynálezu mohou být také použity jako meziprodukty pro přípravu dalších 2-amino-2-derivátů. Tj. připravené sloučeniny mohou být pomocí známých metod dále chemicky upravovány za vzniku dalších aktivních analogů.
SEZNAM DEFINIC A VYSVĚTLENÍ POUŽITÝCH TERMÍNŮ:
Termín „acylační činidlo“ tak, jak je použit zde označuje reagencii vhodnou pro acylaci dusíkového atomu za vzniku karbamátu nebo amidu, nejraději karbamátu. Mezi vhodná acylační činidla patří di-tert-butyl bikarbonát, diethylpyrokarbonát, dimethylpyrokarbonát, methylchloroformát, ethylchloroformát, benzylchloroformát, allylchloroformát, fenylchloroformát, • · ·«···· ·· · · ··· ·· · · · · · ······ · · · ··· ··· • · · · · · • ·· · ·· ·· acetylchlorid, propionylchlorid, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propioniové, trimethylacetylchlorid, anhydrid kyseliny trimethyloctové a benzoylchlorid. Zvláště vhodnými acylačními činidly jsou di-tert-butyl bikarbonát, dimethylpyrokarbonát a methylchloroformát. Nejvhodnějším acylačním činidlem je methylchloroformát.
Termín „alkenyl“ tak, jak je použit zde, označuje uhlovodíkový substituent s jednou nebo více dvojnými vazbami, s přímým nebo větveným řetězcem, substituovaný nebo nesubstituovaný.
Termín „alkoxy“ tak, jak je použit zde, označuje substituent se strukturou Q0-, kde Q je alkyl nebo alkenyl.
Termín „alkyl“ tak, jak je použit zde, označuje nasycený uhlovodíkový substituent s přímým nebo větveným řetězcem, substituovaný nebo nesubstituovaný.
Termín „alkylační činidlo“ tak, jak je použit zde, označuje reagencii vhodnou pro alkylaci heteroatomu, jakým je například síra. Mezi vhodná alkylační činidla patří methyljodid, methylbromid, methylchlorid, dimethylsulfát, ethyljodid, ethylbromid, ethylchlorid, diethylsulfát a benzylbromid. Zvláště vhodnými alkylačními činidly jsou methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, ethyljodid a diethylsulfát. Nejvhodnějšími alkylačními činidly jsou methyljodid a dimethylsulfát.
Termín „alkylthio tak, jak je použit zde, označuje substituent se strukturou QS-, kde Q je alkyl nebo alkenyl.
Termín „báze“ tak, jak je použit zde, označuje zásaditou reagencii, která je přidávána do reakční směsi pro usnadnění acylace dusíkového atomu s pomocí acylačního činidla. Termín báze zde zahrnuje dusíkaté a anorganické báze. Mezi vhodné báze patří ty, které tvoří snadno odfiltrovatelné nebo jinak odstranitelné soli. Zvláště vhodnými bázemi jsou N,N-diisopropylethylamin, triethylamin, trimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, pyridin, uhličitan draselný, uhličitan sodný, kyselý uhličitan draselný a kyselý uhličitan sodný. S výhodou jsou používány triethylamin, trimethylamin a kyselý uhličitan draselný, nejraději pak kyselý uhličitan draselný.
Termín „biologicky hydrolyzovatelný ester“ tak, jak je použit zde, označuje ester, který neinterferuje s terapeutickou aktivitou sloučeniny, nebo který je v lidském nebo jiném savčím organismu snadno metabolizován.
··· ·· · ···· « · · · · · ···· « ·«·· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ··· · ·· · ·· ··
Termín „karbocyklický kruh“ tak, jak je použit zde, označuje nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklický uhlovodíkový zbytek. Karbocyklické kruhy jsou monocyklické nebo jsou fúzované, spojené můstkem a nebo jsou to spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, raději pak 4 až 7 a nejraději jen 5 až 6 atomů. Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, raději ale jen 7 až 14 a nejraději jen 9 až 10 atomů. Termín „éterické rozpouštědlo“ tak, jak je použit zde, označuje rozpouštědlo obsahující 2 alkylové skupiny navázané k atomu kyslíku včetně těch, ve kterých jsou alkylové skupiny a kyslíkový atom součástí cyklu. Zvláště vhodnými rozpouštědly z této skupiny jsou diethyléter, methyl tert-butyl éter, tetrahydrofuran a isopropyléter. S výhodou jsou používány především methyl tert-butyl éter a isopropyléter, za nejvhodnější je považován methyl tert-butyl éter.
Termín „halogenuhlíkatá rozpouštědla“ tak, jak je použit zde, označuje rozpouštědla, která obsahují jeden nebo více halogenových atomů navázaných na uhlovodíkový řetězec. Mezi vhodná halogenuhlíkatá rozpouštědla patří dichlormethan, ethyléndichlorid, chloroform a tetrachlormethan. S výhodou jsou používána rozpouštědla dichlormethan a ethyléndichlorid, za nejvhodnější je považován ethyléndichlorid.
Termín halogen tak, jak je použit zde, označuje radikál atomů brómu, chlóru, jódu a fluóru. Za zvláště vhodné jsou považovány radikály atomů brómu, chlóru a fluóru.
Termín „heterocyklický kruh“ tak, jak je použit zde, označuje radikál nasyceného, nenasyceného nebo aromatického kruhu, který je složen z atomů uhlíku a jednoho nebo více heteroatomů. Heterocyklické kruhy mohou být monocyklické nebo fúzované, spojené můstkem nebo to mohou být spiropolycyklické systémy. Monocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, raději pak 4 až 7 a nejraději jen 5 až 6 atomů. Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, raději ale jen 7 až 14 a nejraději jen 9 až 10 atomů.
Termín „methylen“ tak, jak je použit zde, označuje -CH2- radikál.
Termín „organická kyselina“ tak, jak je použit zde, označuje organickou karboxylovou kyselinu jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina monochloroctová, kyselina dichloroctová, kyselina propionová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová a kyselina vinná. Vhodnými organickými kyselinami jsou kyselina octová, kyselinapropionová a kyselina monochloroctová. Nejvhodnější organickou kyselinou je kyselina octová.
Termín „polární aprotické rozpouštědlo“ tak, jak je použit zde, označuje rozpouštědlo, které se vyznačuje vysokou polaritou ale stále ještě nemůže být donorem protonu. Mezi vhodná polární aprotická rozpouštědla patří acetonitril, methylethylketon, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, Nmethylpyrrolidon a methylsulfoxid. Nejvhodnějšími polárními aprotickými rozpouštědly jsou acetonitril a Ν,Ν-dimethylacetamid.
Termín „protické rozpouštědlo“ tak, jak je použit zde, označuje rozpouštědlo, které obsahuje vodíkový atom vázaný k atomu kyslíku nebo dusíku. Mezi vhodná protická rozpouštědla patří methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol a isoamylalkohol. Nejvhodnějšími protickými rozpouštědly jsou methanol a ethanol.
Tak jak bylo použito výše a jak je použito i zde, mohou být skupiny substituentů samy dále substituovány, a to jedním nebo i více substituenty. Mezi takové substituenty patří i ty, popsané v publikaci C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), která je zde zahrnuta odkazem.
Mezí preferované substituenty patří například alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (např. aminoethyl atd.), kyano, halogen, alkoxy, alkoxyacyl (např. karboethoxy atd.) thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (například piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.
SLOUČENINY PŘIPRAVENÉ ZPŮSOBEM PODLE NAVRHOVANÉHO VYNÁLEZU:
Mezi sloučeniny, připravené způsobem podle navrhovaného vynálezu patří celá řada heteroaryl 2-amino-2-imidazolinů, guanidinů a 2-amino-3,4,5,6tetrahydropyrimidinů. Jsou to sloučeniny s následujícím obecným vzorcem:
• · · · • ·· · · · · · • · ·· · ···· ·«···· · · · ··· · · · • · · · · ·
R4
R1 R2 nebo jejich tautomery, kde:
(a) Ri je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s R2 jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s R2 přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(b) R2 je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s Ri jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s Ri přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh; a (c) Z je alkyl nebo nasycená, nenasycená nebo aromatická monocyklická nebo polycyklická karbocyklická skupina nebo heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující O, N nebo S; a (d) R4 je jeden nebo více substituentů na Z, zahrnující nezávisle vodík, alkoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, amino, carboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro a thiolovou skupinu;
(e) nebo chráněná forma soli, farmaceuticky přijatelné soli, biologicky hydrolyzovatelného esteru, nebo jejich solvatovaná forma.
Tak jak jsou použity zde, Ri a R2 jsou nejčastěji methylénové skupiny vázané navzájem buď jednoduchou vazbou, nebo přes další methylénovou skupinu za vzniku pětičetného nebo šestičetného kruhu resp. Dále je s výhodou, pokud je jen jedna ze skupin Ri nebo R2 methyl a dryhá představuje ethylovou skupinu. Nejraději jsou ale Rj a R2 methylénové skupiny vázané navzájem jednoduchou vazbou za vzniku pětičetného kruhu.
Tak jak je použit zde, symbol Z označuje nejčastěji aromatický, monocyklický nebo polycyklický kruh. Pokud je Z monocyklický kruh, jedná se nejčastěji o pětičetný nebo šestičetný kruh, nejraději šestičetný. Pokud je Z polycyklický kruh, jedná se nejraději o šestičetný kruh fúzovaný s •9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 · · · · · 99 9 · 9 * 9 • ««·«·· · · · ·«· · · » • 9 9 9 9 · · • ·9 9 9« 9 99 99 jedním nebo dvěma pěti nebo šestičetnými cykly, nejraději je Z šestičetný kruh fúzovaný s pětičetným kruhem.
Tak, jak je použit zde, symbol R4 označuje nejraději vodík, alkoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, amino, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro nebo thiol. R4 je s výhodou hydrogen, kyano, alkoxy, alkylthio, amino, Ci až C4 alkyl, Ci až C4 alkenyl, halogen nebo hydroxy. R4 je nejraději hydrogen, kyano, alkoxy, Ci až C4 alkyl, Ci až C4 alkenyl nebo halogen.
Pokud jsou sloučeniny, připravené s použitím navrhovaných metod použity jako meziprodukty, mohou být skupiny jako aminy, iminy nebo alkoholy funkcionalizovány, a to způsoby, které jsou odborníkům dobře známé.
Člověk průměrně zběhlý v oboru jistě snadno odvodí, že některé ze sloučenin podle vynálezu budou existovat v tautomerních formách. Pokud je uveden tautomer A molekuly, máme na mysli automaticky i tautomery B a C zmíněné molekuly, i když to není konkrétně uvedeno. Pro ilustraci:
Příklady sloučenin, které mohou být připraveny způsobem podle navrhovaného vynálezu, jsou popsány v dalším textu. Tyto sloučeniny jsou zde uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě se nejedná o vyčerpávající výčet možností.
·· *·« · · » ·· • » · · · · * • · · · ·«· ··« • · · · · «· » ·« ► ♦
Výše uvedené molekuly jsou popsány v následujících publikacích, které jsou zde zahrnuty odkazem: Alinidin je popsán v US Patent No. 3,708,485 (1973), Boehringer, Ing.; iodipin je popsán v US Patent No. 4,517,199 (1985), Alcon; brimonidin je popsán v German Patent No. 2,538,620, Pfitzer; clonidin je popsán v US Patent No. 3,202,660 (1965), Boehringer, lng.; indanazolin je popsán v US Patent No. 3,882,229, Nordmark; moxonidin je popsán v US ·· ·» • *
Patent No. 4,323,570 (1982), Beiersdorf Aktiengesellschaft; tiamendin je popsán v US Patent No. 3,758,476 (1973), Hoechst; tizanidin je popsán v US
Patent No. 3,843,668 (1974), Wander-Sandoz; tolonidin je popsán v US Patent
No. 3,236,857 (1966), Boehringer, Ing.; tramazolin je popsán v German Patent
No. 1,191,381 (1965), Thomae.
····
ZPŮSOBY VÝROBY
Obecně zahrnuje způsob podle navrhovaného vynálezu novou syntézu acylovaných meziproduktů 2-thio-substituovaného 2-imidazolinu, -amidinu nebo -3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu (dále popisované jako „acylované meziprodukty“) a dále spojení acylovaných meziproduktů s odpovídajícím aminem nebo jeho solí za přítomnosti organické kyseliny. Acylovaný meziprodukt, použitý při syntéze, je obyčejně připraven z thiomočoviny novou, dvoustupňovou reakcí, provedenou v jedné reakční nádobě ve vysokém výtěžku.
Tento proces je ilustrován na následujícím obecném schématu:
Na výše uvedeném schématu je:
• · • 000
0 • 0 • · • · · · (a) Ri methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s R2 jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s R2 přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(b) R2 je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s Ri jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s Ri přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
Ri a R2 jsou nejčastěji methylénové skupiny vázané navzájem buď jednoduchou vazbou, nebo přes další methylénovou skupinu za vzniku pětičetného nebo šestičetného kruhu resp. Nejraději jsou ale Ri a R2 methylénové skupiny vázané navzájem jednoduchou vazbou za vzniku pětičetného kruhu.
Na výše uvedeném schématu představuje R alkyl nebo aromatický substituent odvozený od alkylačního činidla, použitého v reakci. R je s výhodou methyl, ethyl nebo benzyl. Nejraději je R methylový radikál.
Na výše uvedeném schématu představuje R3 radikál, odvozený od acylačního činidla, použitého v reakci. R3 může být -O-R5 nebo -Ré, kde R5 i Ró jsou také odvozeny od acylačního činidla, použitého v reakci. R3 je s výhodou -O-R5. R5 je s výhodou allylový, methylový, ethylový, benzylový, íeri-butylový nebo fenylový radikál.
Na výše uvedeném schématu je Z alkyl nebo nasycená, nenasycená nebo aromatická monocyklická nebo polycyklická karbocyklická skupina nebo heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující O, N nebo S. Z je s výhodou aromatický, monocyklický nebo polycyklický kruh. Pokud je Z monocyklický kruh, jedná se nejčastěji o pětičetný nebo šestičetný kruh, nejraději šestičetný. Pokud je Z polycyklický kruh, jedná se nejraději o šestičetný kruh fúzovaný s jedním nebo dvěma pěti nebo šestičetnými cykly, nejraději je Z šestičetný kruh fúzovaný s pětičetným kruhem.
Na výše uvedeném schématu označuje symbol R4 jeden nebo více substituentů na Z zahrnující nezávisle vodík, alkoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, amino, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro nebo thiol. R4 je s výhodou hydrogen, kyano, alkoxy, alkylthio, amino, Ci až C4 alkyl, Ci až C4 alkenyl, halogen nebo hydroxy. R4 je nejraději hydrogen, kyano, alkoxy, Ci až C4 alkyl, Ci až C4 alkenyl nebo halogen.
• · • · • ·
I · · · » · · 0
000 000
0
0 0 0
Na výše uvedeném schématu reaguje thiomočovina s alkylačním činidlem v rozpouštědle, které umožní proběhnutí alkylační reakce. S výhodou je alkylačním činidlem methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, ethyljodid nebo diethylsulfát. Nejvhodnějšími alkylačními činidly jsou methyljodid a dimethylsulfát. Vhodnými rozpouštědly jsou estery (jako například butylacetát, ethylacetát nebo methylacetát, nejraději ethylacetát), étherová rozpouštědla, protická rozpouštědla a polární aprotická rozpouštědla. Zvláště vhodnými rozpouštědly jsou étherová rozpouštědla, protická rozpouštědla a polární aprotická rozpouštědla. Vůbec nejvhodnějšími rozpouštědly jsou protická rozpouštědla, nejraději ethanol. Směs je ponechána při teplotě mezi 0 °C a 150 °C, ještě raději pak při teplotě mezi pokojovou teplotou a 100 °C, nejraději při teplotě 30 °C až 70 °C.
Takto získané thiosubstituované sloučeniny mohou být izolovány běžnými, odborníkům známými metodami, jakými jsou například extrakce, odpaření rozpouštědla, destilace nebo krystalizace. S výhodou dále reagují 2-thio-2substituované deriváty ve stejné reakční nádobě a ve stejném rozpouštědle bez předchozí izolace. Před další reakcí 2-thio-2-substituovaných derivátů je reakční směs s výhodou zchlazena na teplotu od -10 °C do asi 75 °C, raději pak na teplotu od 0 °C do 40 °C, nejraději potom na pokojovou teplotu.
2-thio-2-substituované deriváty dále reagují s acylačním činidlem za přítomnosti báze ve kterémkoliv rozpouštědle, které umožní proběhnutí reakce. Vhodná acylační činidla zahrnují di-ZerZ-butyl dikarbonát, dimethylpyrokarbonát, chloroformát, fenyl propionylchlorid, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové, trimethylacetylchlorid, trimethylacetanhydrid a benzoylchlorid. Zvláště vhodnými acylačními činidly jsou diethylpyrokarbonát, methyl chloroformát a
Nejvhodnějším acylačním činidlem je methyl chloroformát. Mezi vhodné báze patří ty, které tvoří snadno odfiltrovatelné nebo jinak odstranitelné soli. Zvláště vhodné báze jsou triethylamin a uhličitan draselný. Za nejvhodnější bázi je považován uhličitan draselný. Vhodnými rozpouštědly jsou esterová rozpouštědla (jako například butylacetát, ethylacetát, nebo methylacetát, nejraději však ethylacetát), étherová rozpouštědla, protická rozpouštědla a diethylpyrokarbonát, chloroformát, allyl methyl chloroformát, ethyl chloroformát, acetylchlorid, di-ZerZ-butyl dikarbonát, anhydrid kyseliny octové.
• · • · • · • · · ·· · ···· • · · ·· · ···· • ······ · * · ··· ··· • · · · · · · • · · · ·· · ·· ·· polární aprotická rozpouštědla. Zvláště vhodnými rozpouštědly jsou étherová rozpouštědla, protická rozpouštědla (především ethanol a isopropanol) a polární aprotická rozpouštědla (především N,N-dimethylacetamid). Nejvhodnější skupinou rozpouštědel jsou protická rozpouštědla. Nejvhodnějším rozpouštědlem je ethanol. Báze je do reakční směsi nejraději přidávána jako první, následovaná acylačním činidlem. Teplota reakční směsi je udržována s výhodou mezi 0 °C a 50 °C, ještě raději pak mezi 20 °C a 35 °C. Reakce je prováděna nejraději při teplotě mezi 20 °C a 60 °C, ještě raději pak mezi 40 °C a 55 °C.
Po ukončení reakce může být takto získaný acylační meziprodukt izolován v oboru běžně známými metodami, mezi které patří například extrakce, odpaření rozpouštědla, destilace nebo krystalizace. S výhodou je reakční směs přefiltrována při teplotě 30 °C až 70 °C, ještě raději pak při teplotě 50 °C až 60 °C, čímž jsou odstraněny vedlejší produkty reakce, soli. Zmíněné soli jsou potom ještě s výhodou promyty esterovými rozpouštědly (jako jsou například butylacetát, ethylacetát, nebo methylacetát, nejraději však ethylacetát), protickými rozpouštědly nebo polárními aprotickými rozpouštědly. Nejvhodnější je některé z protických nebo esterových rozpouštědel. Po filtraci může být takto získaný acylační meziprodukt izolován v oboru běžně známými metodami, mezi které patří například extrakce, odpaření rozpouštědla, destilace nebo krystalizace. S výhodou je produkt izolován ve formě pevné látky zchlazením filtrátu na teplotu od asi
-30 °C až po pokojovou teplotu, nejraději pak zchlazením na teplotu od -20 °C až 0 °C. Takto získaná pevná látka je přefiltrována a promyta protickým nebo esterovým rozpouštědlem, které bylo předem vychlazeno na teplotu od asi -30 °C až po pokojovou teplotu, nejraději pak na teplotu od 20 °C až 20 °C. Pevná látka je poté s výhodou vysušena některou z metod, které jsou odborníkům dobře známé.
Acylační meziprodukt může poté dále reagovat s odpovídajícím aminem nebo s některou z jeho solí v protickém nebo polárním aprotickém rozpouštědle nebo v jejich směsi za přítomnosti organické kyseliny. Acylační meziprodukt může také dále reagovat s odpovídajícím aminem nebo s některou z jeho solí v roztoku samotné organické kyseliny. Vhodnými organickými kyselinami jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina monochloroctová, kyselina • · · • · • · • · · • · · • · · · ······ · dichloroctová, kyselina propionová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová a kyselina vinná. Vhodnými protickými rozpouštědly jsou methanol a ethanol. Nejvhodnějším polárním aprotickým rozpouštědlem je acetonitril. Reakce je s výhodou prováděna při teplotě mezi pokojovou teplotou a asi 150 °C, ještě raději pak mezi 40 °C a 100 °C, nejraději pak mezi 55 °C a 80 °C. V některých případech, kdy skupina R3 není snadno odstranitelná, může být nezbytné přidat do reakce anorganickou kyselinu jako například HC1 nebo HBr, ještě větší množství organické kyseliny nebo více protického rozpouštědla a/nebo reakční směs více zahřát, aby bylo usnadněno štěpení acylové skupiny. Odborníkům je jistě zřejmé, že hydrolýzy zmíněné acylové skupiny může být dosaženo také v bazických podmínkách. Po ukončení reakce může být takto získaný 2-amino-2-derivát izolován některou z metod, které jsou v oboru dobře známé, například krystalizací, odpařením rozpouštědla, destilací nebo extrakcí. Odborníkům je jistě také zřejmé, že ve finálním stádiu procesu mohou být přidány různé kyseliny za vzniku různých forem solí, které mohou usnadnit izolaci a práci se zmíněným materiálem.
• · · · • · • · • · · · · · ···· • · · ·· · *··· • ····«« · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · · · · ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci způsobů výroby podle navrhovaného vynálezu a nejsou v žádném případě limitující:
Příklad 1:
a. 2-thiomethyl-2-imidazolin:
2-imidazolidinthion (150 g, 1,5 mol) a N,N-dimethylacetamid (1,1 1) jsou smíšeny v baňce s kulatým dnem. Ke směsi je při pokojové teplotě přidán dimethylsulfát (213 g, 1,7 mol). Reakční směs je míchána po dobu 2 hodin.
b. N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
Reakční směs, připravená v předchozím kroku (a) je ochlazena v ledové lázni a za stálého míchání je po kapkách přidáván triethylamin (376 g, 3,7 mol). Poté je reakční směs ponechána při pokojové teplotě až do doby kdy sama dosáhne pokojové teploty. Po 5 hodinách míchání je směs vlita do studené vody (3 1). Vzniklý produkt je extrahován ethylacetátem (4 x 2,5 1). Spojené extrakty jsou promyty studenou vodou, solankou, vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Vysušením ve vakuu získáme požadovaný N-karb o methoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin.
• · • · · · • · • ·
c. 4-(2-imidazolinylamino)-l,3,2-benzothiadiazol, sůl kyseliny octové N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (19,2 g, 11 mmol) a 4-amino2,1,3-benzothiadiazol (11,1 g, 73 mmol) jsou rozpuštěny v 10% roztoku ledové kyseliny octové v 2-propanolu (500 ml). Výsledný roztok je zahříván na teplotu blížící se refluxní teplotě (90 - 95 °C) po dobu 19 hodin. Směs je poté zkoncentrována za sníženého tlaku, znovu rozpuštěna v propanolu a znovu přesrážena za vzniku 4-(2-imidazolinylamino)-l,3,2-benzothiadiazolu, soli kyseliny octové.
Příklad 2:
a. 2-thiomethyl-2-imidazolin:
Ke 2-imidazolidinthionu (50 g) je za stálého míchání přidán absolutní ethanol (400 ml). Ke směsi je za stálého míchání rychle přidán methyljodid (43 ml, 1,4 dílu). Reakční směs je poté zahřívána na teplotu 35 °C až dokud není tvorba 2thiomethyl-2-imidazolinu ukončena.
b. N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
K reakční směsi, připravené v předchozím kroku (a) je přidán uhličitan draselný (101 g) a následně za stálého míchání methylchloroformát (42 ml). Po • · « · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ··· • · · * · « · · · ·· · ·· · fc min je reakční směs zahřáta na 55 °C a nerozpustné soli jsou odstraněny filtrací. Tyto soli jsou promyty absolutním ethanolem. Filtrát a ethanol (po promytí) jsou zchlazeny na -20 °C a výsledný produkt je izolován filtrací. Konečný produkt je promyt ledovým (-20 °C) absolutním ethanolem. Nakonec je produkt přes noc vysušen ve vakuu při pokojové teplotě za vzniku Nkarbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolinu.
c. 2-[(2.6-dichlorofenyl)amino]-2-imidazolin, sůl kyseliny octové:
2,6-dichloroanilin (2g) a N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (2,68 g) jsou rozpuštěny v ledové kyselině octové (40 ml) a reakční směs je míchána při teplotě 65 °C až 75 °C až do ukončení reakce. Směs je poté zředěna 70% roztokem methanolu ve vodě (40 ml) a zahřívána pod zpětným chladičem dokud není ukončen proces odstranění chránících skupin. Poté je směs za sníženého tlaku zkoncentrována za vzniku olejnatého produktu. Přidáním ethylacetátu k olejnatému produktu dojde k vysrážení nečistot, které jsou dále odděleny filtrací. Zkoncentrováním filtrátu vzniká 2-[(2.6dichlorofenyl)amino]-2-imidazolin ve formě soli kyseliny octové.
Příklad 3:
10% AcOHZethanol refluxní teplota • · · · · · ···· • ······ · · · ··· ··· • · · · · · · ··· · · · · · · ·
a. N,N'-dimethyl-(2-thiomethyl)amidin:
K l,3-dimethyl-2-thiomočovině (50 g, 480 mmol) je za stálého míchání přidán absolutní ethanol (400 ml). Dále je rychle přidán methyljodid (43 ml, 690 mmol). Reakční směs je zahřána na 30 °C až 35 °C a je stále míchána až do doby kdy je tvorba N,N'-dimethyl-(2-thiomethyl)amidinu ukončena.
b. N,N'-dimethyl-(N-methoxykarbonyl-2-thiomethyl)amidin:
Uhličitan draselný (101 g) je přidán ke směsi, připravené podle výše popsaného postupu (a). Dále je ke směsi přidán methylchloroformát (42 ml, 540 mmol). Po 1 hodině je reakční směs zahřána na 55 °C a nerozpustné soli jsou odstraněny filtrací. Zmíněné soli jsou promyty ethanolem (100 ml). Filtrát (a ethanol po promytí solí) jsou zchlazeny na -20 °C a výsledný produkt je izolován filtrací. Takto získaný produkt je poté promyt 100 ml chladného (-20 °C) absolutního ethanolu. Získaný 2-thiomethylamidin je přes noc vysušen ve vakuu při pokojové teplotě.
c. N,N'-dimethyl-N-(8-methylchinolin-7-yl)guanidin, sůl kyseliny octové: Meziprodukt připravený v kroku (b) (výše) je spojen s 0,7 díly 7-amino-8methylchinolinu (připraveného podle US Patent No. 5,576,437, Cupps a Bogdan, 19. listopadu 1996, který je zde zahrnut odkazem) v 10% roztoku ledové kyseliny octové v ethanolu (2 1). Směs je zahřána na refluxní teplotu a poté co je výchozí amin spotřebován, je směs odbarvena deaktivovaným uhlíkem. Produkt je ochlazen na okolní teplotu, přefiltrován, vysušen a rekrystalizován ze směsi acetonitril/voda. Vysušením ve vysokém vakuu je získán produkt N,N'-dimethyl-N-(8-methylchinolin-7-yl)guanidin ve formě soli kyseliny octové.
• · • · · · • · · · · <
• 4 • · · ·
Příklad 4:
Me2SO4 isopropanol °C
methanol, kyselina monochloroctová 65 °C
2) HCI
a. 2-thiomethyl-2-imidazolin:
Dimethylsulfát (111 ml) je při pokojové teplotě pomalu přidáván k míchanému roztoku 2-imidazolidinthionu (120 g) v isopropanolu (750 ml). Reakční směs je poté zahřívána na teplotu 70 °C až do doby kdy je tvorba 2-thiomethyl-2imidazolin hydrosulfátu ukončena.
b. N-karboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
Reakční směs, připravená podle výše popsaného postupu (a) je postupně ochlazena na okolní teplotu a poté je přidán uhličitan sodný (249 g) a následně také ethylchloroformát (168 ml). Reakční směs je míchána při teplotě 40 °C až do ukončení reakce, poté je směs zahřána na 55 °C a horká přefiltrována. Tímto krokem jsou odstraněny nerozpustné soli. Zmíněné soli jsou dále promyty chladným isopropanolem. Filtrát a isopropanol, získaný po promytí solí, jsou ochlazeny na teplotu -20 °C a míchány po dobu 2 hodin. Získaná pevná látka je oddělena filtrací a promyta chladnou vodou a poté chladným absolutním ethanolem. Produkt je vysušen ve vakuu při pokojové teplotě za vzniku N-karboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolinu ve formě pevné látky.
c. 6-(2-imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolin, hydrochlorid • · • · • · · • · · • · · · · • · • · · ♦
6-amino-4,5,8-trimethylchinolin (115,5 g) (připraven podle příkladu 2 souběžně podaného patentu US Patent application seriál No. 08/169/343) a Nkarboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (140 g) jsou rozpuštěny v 10% roztoku kyseliny monochloroctové v methanolu (2,8 1 w/w) a směs je míchána při teplotě 65 °C až do ukončení reakce. Reakční směs je ochlazena na pokojovou teplotu a je přidán plynný chlorovodík. Reakční směs je míchána po dobu 2 hodin a poté je ochlazena na teplotu -20 °C a míchána až do doby kdy se veškerý produkt vysráží. Takto získaný hrubý produkt je oddělen filtrací rekrystalizován ze směsi ethanol/voda a vysušen (vakuum, 40 °C) za vzniku požadovaného čistého 6-(2-imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolin, hydrochlorídu.
Příklad 5:
+ ch3i
N.
H
triethylamin
-5 °C - pokojová teplota
a. 2-tiomethyl-2-imidazolin:
2-imidazolidinthion (68 d, 670 mmol) a N,N-dimethylacetamid (700 ml) jsou smíšeny v baňce s kulatým dnem. Ke směsi je při pokojové teplotě přidán methyljodid (50 ml, 810 mmol).Reakční směs je míchána po dobu 2 hodin.
• · • · · · • · r ♦ · ► · · • · · «
b. N-karboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
Reakční směs je ochlazena ve vodní lázni a za stálého míchání je k roztoku po kapkách přidán triethylamin (250 ml, 1,8 mol). K takto vzniklé směsi je při teplotě -5 °C po kapkách přidáván ethylchloroformát (81 ml, 850 mmol). 5 minut po ukončení přidávání ethylchloroformátu je směs ponechána aby dosáhla pokojové teploty a poté je míchána po dobu 6 hodin. Reakční směs je poté vlita do ledově chladné vody (4 1). Produkt je extrahován ethylacetátem (4 x 2,5 1). Spojené extrakty jsou promyty chladnou vodou (3x2 1), solankou (2 1), vysušeny nad síranem sodným a zkoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku olejnatého produktu. Vysušením zmíněného produktu ve vakuu vzniká požadovaný N-karboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin.
c. 2-(l',3 '-benzodioxoIyl-5 '-amino)imidazolin:
N-karboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (22,5 g, 104 mmol) je rozpuštěn v methanolu (1 1) a ke směsi je přidána ledová kyselina octová (12 ml, 208 mmol). Reakční směs je míchána po dobu 10 min. K roztoku je poté přidán 3,4(methyléndioxy)anilin (14,3 g, 104 mmol) a reakční směs je míchána při pokojové teplotě až do ukončení reakce. Rozpouštědlo je odstraněno za sníženého tlaku. Hrubý produkt je extrahován ethylacetátem, vysušen a odpařen za vzniku 2-(l ',3 '-benzodioxolyl-5 '-amino)imidazolinu.
Příklad 6:
a. 2-thiomethyl-2-imidazolin:
2-imidazolidinthion (10,2 g, 100 mmol) a dichlormethan (400 ml) jsou za stálého míchání smíšeny v baňce s kulatým dnem a s připojeným zpětným chladičem. Dále je rychle přidán methyljodid (8,7 ml, 140 mmol). Reakční směs je zahřívána na 30 °C až 35 °C až do doby kdy je tvorba 2-thiomethyl-2imidazolinu ukončena.
b. yV-/-butoxykarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolin:
Reakční směs, připravená podle výše popsaného kroku (a) je ochlazena na pokojovou teplotu. Dále je za stálého míchání ke směsi přidán triethylamin (14 ml). Dále je k roztoku při pokojové teplotě přidán 4-dimethylaminopyridin (12,2 g, 100 mmol) a poté di-tert-butyldikarbonát (65,4 g, 300 mmol). Reakční směs je míchána po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo je odstraněno za sníženého tlaku a získaná pevná látka je dále vysušena ve vakuu. Hrubý materiál je dále extrahován ethylacetátem, promyt vodou, vysušen a odpařen za vzniku čistého 7V-/-butoxykarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolinu.
• * ···· ·· ·· • · · · » ·
c. 5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazol, sůl kyseliny bromovodíkové: 5-aminobenzimidazol (5g, 38 mmol) a jV-/-butoxykarbonyl-2-thiomethyl-2imídazolin (9,4 g, 42 mmol) jsou rozpuštěny v 10% kyselině octové v methanolu (400 ml) a směs je při pokojové teplotě míchána po dobu 24 hodin. K tomuto roztoku je dále přidána 30% HBr/AcOH (100 ml) a reakční směs je míchána po dobu dalších 4 hodin. Výsledný roztok je zakoncentrován za sníženého tlaku znovu rozpuštěn v methanolu a rekrystalizován ze směsi methanol/diethyléther za vzniku požadovaného produktu ve formě soli kyseliny bromovodíkové.
Příklad 7:
hydrochlorid methylethylketon
isoamylalkohol CH3CH2CO2H 65 °C
2) HCI (g)
H • HBr
Na2CO3 diethylpyrokarbonát 40 °C
n r \_J
a. 2-thiomethyl-2-imidazolin:
V tlakovém reaktoru je k roztoku 2-imidazolidinthionu (17 g) v methylethylketonu (175 ml) za stálého míchání při pokojové teplotě pomalu přidáván methylbromid (32 g). Reakční směs je pod tlakem zahřívána na 65 °C až do ukončení tvorby 2-methylthio-2-imidazolin hydrobromidu.
• φ φφφ*·· φφ φφ φ φ φ φφ φ φφφφ • φφφφφφ φ φ φ φ φ * φφφ • φφφφ φ φ • •Φ φ φφ φ φφ φφ
b. N-karboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
Reakční směs, připravená ve výše popsaném kroku (a) je ponechána do zchladnutí na pokojovou teplotu a nadbytek methylbromidu je uvolněn a zachycen. Ke směsi je přidán uhličitan sodný (26,5 g) a následně potom diethylpyrokarbonát (42 ml). Reakční směs je míchána při teplotě 40 °C až do ukončení reakce, poté je teplota zvýšena na 55 °C a horký roztok je přefiltrován. V tomto kroku jsou odstraněny nerozpustné soli. Zmíněné soli jsou promyty chladným absolutním ethanolem. Filtrát a ethanol (po promytí solí) jsou ochlazeny na -20 °C a míchány po dobu 2 hodin. Získaná pevná látka je oddělena filtrací a promyta chladnou vodou a poté chladným absolutním ethanolem. Produkt je vysušen ve vakuu při pokojové teplotě za vzniku Nkarboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolinu ve formě pevné látky.
c. 5-(2-imidazolinylamino)-4-methyl-l,3-benzodioxol hydrochlorid:
5-amino-4-methyl-1,3-benzodioxol (13,25 g) (připraven podle patentové přihlášky sériové číslo 08/478,708) a N-karboethoxy-2-thiomethyl-2imidazolin (20 g) jsou rozpuštěny v 10% kyselině propionové v isoamylalkoholu (325 ml, w/w) a reakční směs je míchána při teplotě 65 °C až do ukončení reakce. Reakční směs je poté ochlazena na pokojovou teplotu a dále je pomalu přidáván plynný chlorovodík (13 g). Směs je míchána po dobu dalších 2 hodin, poté je ochlazena na -20 °C a míchána až do vysrážení produktu. Získaný hrubý produkt je oddělen filtrací rekrystalizován ze směsi methanol/diethyléther a vysušen (vakuum, 40 °C)za vzniku požadovaného čistého 5-(2-imidazolinylamino)-4-methyl-1,3-benzodioxolu, hydro chloridu.
Příklad 8:
•N >=S + ch3i
Abs. EtOH 'N.
°C - 35 °C
N.
H
X,
10% AcOH, ethanol 70 °C - 80 °C, 8 h kyselina maleinová
Cl o
KjCOj °C - 35 °C
a. 2-thiomethyl-2-imidazolin:
2-imidazolidinthion (50 g) je za stálého míchání smíšen s absolutním ethanolem (400 ml). Za stálého míchání je ke směsi rychle přidán methyljodid (43 ml, 1,4 dílu). Reakční směs je poté zahřívána na teplotu 35 °C až do úplného zreagování složek, tj. ukončení tvorby 2-thiomethyl-2-imidazolinu.
b. N-karbomethoxy-2-thoiomethyl-2-imidazolin.
Uhličitan draselný (101 g) je přidán ke směsi, připravené podle výše popsaného kroku (a), a následně je za stálého míchání přidán methylchloroformát (42 ml). Po 45 minutách je zvýšena teplota reakční směsi na 55 °C a nerozpustné soli jsou odstraněny filtrací. Zmíněné soli jsou promyty absolutním ethanolem. Filtrát a ethanol (po promyti solí) jsou ochlazeny na -20 °C a finální produkt je izolován filtrací. Výsledný produkt je promyt ledovým (-20 °C) absolutním ethanolem. Produkt je poté vysušen přes noc ve vakuu při pokojové teplotěza vzniku N-karbomethoxy-2-thoiomethyl-2imidazolinu.
• · • · · ·
c. 4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)benziniidazol, sůl kyseliny maleinové:
V baňce opatřené zpětným chladičem je smíšen N-karbomethoxy-2thoiomethyl-2-imidazolin (23,8 g, 140 mmol)s 5-amino-4-ethylbenzimidazolem (20 g, 124 mmol) (připraveným odstraněním chránící Ze/7-butoxykarbonylové skupiny z meziproduktu, připraveného podle US Patent NO. 5,478,858, Cupps a Bogdan, 26. prosince 1995, který je zde zahrnut odkazem, a to za standardních, odborníkům dobře známých podmínek) a s 10% roztokem kyseliny octové v ethanolu (500 ml). Směs je míchána po dobu 1 hodiny. Dále je zvýšena teplota směsi na 65 °C a při této teplotě je směs udržována po dobu 12 hodin. Poté je reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a je přidána kyselina maleinová (48 g, 410 mmol). Výsledná směs je dále míchána po dobu 2 hodin a poté je ochlazena na teplotu 0 °C. Směs je dále míchána až do úplného vysrážení produktu (přibližně 1 hodinu) a poté je směs přefiltrována. Hrubý produkt je promyt ledovým ethanolem a poté rekrystalizován ze směsi acetonitril/voda za vzniku 4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu, soli kyseliny maleinové.
Příklad 9:
* * ·· s · • ♦ • · « ► * , • « • · · ·
a. 2-thiomethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin:
K roztoku 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiolu (100 g) v ethanolu (600 ml) je při pokojové teplotě za stálého míchání pomalu přidáván methyljodid (75 ml).
Reakční směs je zahřívána na teplotu 40 °C až do doby kdy je tvorba 2thiomethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin hydrojodidu ukončena.
b. N-3-karbomethoxy-2-thiomrthyl-4,5,6-tetrahydropyrimidin:
Směs, připravená výše popsaným postupem (a), je ochlazena na pokojovou teplotu a poté je přidán uhličitan draselný (178 g) a následně za stálého míchání methylchloroformát (73,2 ml). Reakční směs je míchána při teplotě 40 °C do až ukončení reakce, poté je zvýšena teplota směsi na 55 °C a horký roztok je přefiltrován. V tomto kroku jsou z roztoku odstraněny nerozpustné soli. Tyto soli jsou promyty ledovým absolutním ethanolem. Filtrát a ethanol (po promytí solí) jsou ochlazeny na teplotu -20 °C a míchány po dobu 2 hodin. Získaná pevná látka je oddělena filtrací, promyta chladnou vodou a poté ledovým absolutním ethanolem. Výsledný peodukt je vysušen ve vakuu při pokojové teplotě za vzniku N-3-karbomethoxy-2-thiomrthyl-4,5,6tetrahy dropy rimidinu.
c. 2-(5-methyl-6-chinoxalinylamino)3,4,5,6-tetrahydropyrimidin:
6-amino-5-methylchinoxalin (73,8 g) (připraven podle patentové přihlášky US Patent sériové číslo 08/478,708) a N-3-karbomethoxy-2-thiomrthyl-4,5,6tetrahydropyrimidin (113,5 g) jsou rozpuštěny v 10% kyselině octové v ethanolu (1,1 1) a míchány při teplotě 65 °C až do ukončení reakce. Reakční směs je dále míchána po dobu 2 hodin a poté ochlazena na -20 °C a dále míchána až do úplného vysrážení produktu. Takto získaný hrubý produkt je rekrystalizován ze směsi acetonitril/voda za vzniku požadovaného čistého produktu 2-(5-methyl-6-chinoxalinylamino)3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu ve formě soli kyseliny fumarové.
* · ·* «»· ·» ·· ··· » · · ·«·· • ·····» 9 9 4 4 9 9 ·«· • 9 9 4 4 9 4
9 4 · · 4 4 4 9 9 9
Příklad 10:
a. 2-thioethyl-2-imidazolin hydrosulfát:
K roztoku 2-imidazolidinthionu (30 g) v isopropanolu (250 ml) je za stálého míchání při pokojové teplotě pomalu přidáván diethylsulfát (47,75 ml). Teplota reakční směsi je zvýšena na 50 °C a směs je při této teplotě udržována dokud není ukončena tvorba 2-thioethyl-2-imidazolin hydrosulfátu.
b. V-ZerZ-butoxykarbonyl-2-thioethyl-2-imidazolin:
Reakční směs, získaná výše popsaným postupem (a) je ochlazena na pokojovou teplotu. Poté je přidán triethylamin (105 ml) a poté di-ZerZ-butyldikarbonát (74,25 ml). Teplota reakční směsi je zvýšena na 55 °C a směs je míchána až do ukončení reakce. Horká směs je přefiltrována. V tomto kroku jsou z roztoku odstraněny nerozpustné soli. Tyto soli jsou promyty ledovým absolutním ethanolem. Filtrát a ethanol (po promytí solí) jsou ochlazeny na teplotu -20 °C a míchány po dobu 2 hodin. Získaná pevná látka je oddělena filtrací, promyta chladnou vodou a poté ledovým absolutním ethanolem. Výsledný produkt je vysušen ve vakuu při pokojové teplotě za vzniku V-ZerZ-butoxykarbonyl-2thioethyl-2-imidazolinu ve formě pevné látky.
« 0 ·· 000* « 9 · « a · • « « · · · • «««·«· » · » · · 0 0 ·* * · • ·
c. 5-(2-imidazolinylamino)-4-methoxybenzothiazol, sůl kyseliny jantarové: 5-amino-4-methoxybenzothiazol (18 g) (připraven podle příkladu 5 souběžně podané patentové přihlášky US Patent application seriál No. 60/031,756) a N/e/7-butoxykarbonyl-2-thioethyl-2-imidazolin (32,5 g) jsou rozpuštěny v 10% kyselině monochloroctové v N-methylpyrrolidonu (390 ml, w/w). Směs je poté míchána při teplotě 50 °C až do ukončení reakce. Poté je směs ochlazena na pokojovou teplotu a je přidána kyselina jantarová (47,5 g) a směs je míchána po dobu dalších 4 hodin. Poté je roztok ochlazen na teplotu -20 °C a míchán až do úplného vysrážení produktu. Hrubý produkt je poté oddělen filtrací a rekrystalizován ze směsi ethanol/voda za vzniku požadované čisté soli 5-(2imidazolinylamino)-4-methoxybenzothiazolu.
Příklad 11:
triethylamin methylchloroformát 40 °C
a. 2-thiomethyl-2-imidazolin hydrobromid:
Při pokojové teplotě je k míchané směsi 2-imidazolidinthionu (15 g) v methyl t-butyl étheru (120 ml) v tlakovém reaktoru pomalu přidáván methylbromid (20,5 g). Reakční směs je pod tlakem zahřívána na teplotu 70 °C až do okamžiku, kdy je tvorba 2-thiomethyl-2-imidazolin hydrobromidu ukončena.
·· ··««
b. N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin.
Reakční směs, připravená ve výše popsaném kroku (a) je ponechána do zchladnutí na pokojovou teplotu a nadbytek bromidu je uvolněn a zachycen. Ke směsi je přidán triethylamin (53,2 ml) a následně potom methylchloroformát (13,6 ml). Reakční směs je míchána při teplotě 40 °C až do ukončení reakce, poté je teplota zvýšena na 55 °C a horký roztok je přefiltrován. V tomto kroku jsou odstraněny nerozpustné soli. Zmíněné soli jsou promyty chladným methyl tert-butyl étherem. Filtrát a roztok, získaný po promytí solí, jsou ochlazeny na -20 °C a míchány po dobu 2 hodin. Takto získaná pevná látka je oddělena filtrací a promyta chladnou vodou a poté chladným absolutním ethanolem. Produkt je vysušen přes noc ve vakuu při pokojové teplotě za vzniku Nkarbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolinu ve formě pevné látky.
c. 7-ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol, sůl kyseliny citrónové:
6-amino-7-ethylindazol (9,9 g) ) (připraven podle příkladu 1 souběžně podané patentové přihlášky US Patent application seriál No. 60/03 1,740) a Nkarbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (14 g) jsou rozpuštěny v 10% kyselině octové v isopropanolu (210 ml, w/w) a směs je míchána při teplotě 60 °C až do ukončení reakce. Dále je reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a je přidána kyselina citrónová (41,5 g). Výsledná směs je míchána po dobu 2 hodin. Roztok je poté ochlazen na -20 °C a míchán dokud není produkt úplně vysrážen. Takto získaný hrubý produkt je oddělen filtrací, rekrystalizován ze směsi ethanol/voda a vysušen (vakuum, 40 °C) za vzniku požadovaného purifikovaného 7-ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazolu ve formě soli kyseliny citrónové.
• 4 ··>· ·· · 4 4 4 « · 4 · · 9 9 • ···· e · · · · ·» • 4 4 4 4 •44 4 44 · 44
Příklad 12:
Mel
uhličitan draselný dimethylpyrokarbonát 55 °C
a. 2-thiomethyl-2-imidazolin hydrojodid:
K roztoku 2-imidazolidinthionu (210 g) v ethanolu (1,2 1) je za stálého míchání při pokojové teplotě pomalu přidáván methyljodid (91 ml). Teplota reakční směsi je zvýšena na 40 °C a směs je zahřívána až do ukončení reakce, tj. do doby kdy je ukončena tvorba 2-thiomethyl-2-imidazolinhydrojodidu.
b. N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
Reakční směs, získaná výše popsaným postupem (a) je ochlazena na pokojovou teplotu. Poté je přidán uhličitan draselný (426 g) a poté dimethylpyrokarbonát (442 ml). Teplota reakční směsi je zvýšena na 55 °C a směs je míchána až do ukončení reakce. Horká směs je přefiltrována. V tomto kroku jsou z roztoku odstraněny nerozpustné soli. Tyto soli jsou promyty ledovým absolutním ethanolem. Filtrát a ethanol (po promytí solí) jsou ochlazeny na teplotu -20 °C a míchány po dobu 2 hodin. Získaná pevná látka je oddělena filtrací, promyta chladnou vodou a poté ledovým absolutním ethanolem. Výsledný produkt je vysušen ve vakuu při pokojové teplotě za vzniku N-karbomethoxy-2thiomethyl-2-imidazolinu ve formě pevné látky.
c. 3-kyano-6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol, sůl kyseliny bromovodíkové:
6-amino-3-kyano-7-methylindol (34 g) (připraven podle příkladu 3 souběžně podané patentové přihlášky US Patent application seriál No. 60/03 1,774) a Nkarbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (38 g) jsou rozpuštěny v 10% kyselině monochloroctové v N,N-dimethylformamidu (480 ml, w/w) a směs je míchána při teplotě 50 °C až do ukončení reakce. Dále je reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a je přidána 30% kyselina bromovodíková v kyselině octové (140 ml). Výsledná směs je míchána po dobu dalších 4 hodin. Roztok je poté ochlazen na -20 °C a míchán dokud není produkt úplně vysrážen. Takto získaný hrubý produkt je oddělen filtrací a rekrystalizován ze směsi ethanol/voda za vzniku požadovaného purifikovaného 3-kyano-6-(2imidazolinylamino)-7-methylindolu ve formě soli kyseliny bromovodíkové.
Příklad 13:
a. 2-thiomethyl-2-imidazolin:
K míchanému roztoku 2-imidazolidinthionu (200 g) v ethanolu (2 1) je přidán dimethylsulfát (200 ml). Teplota reakční směsi je zvýšena na 75 °C a směs je zahřívána až do ukončení tvorby 2-thiomethyl-2-imidazolinu.
b. N-propionyl-2-thiomethyl-2-imidazolin:
Reakční směs, získaná výše popsaným postupem (a) je ochlazena na pokojovou teplotu a k míchanému roztoku je přidán triethylamin (1,36 1) a poté anhydrid kyseliny propionové (360 ml). Reakční směs je míchána až do ukončení reakce. Poté je teplota směsi zvýšena na 50 °C. Horká směs je přefiltrována. V tomto kroku jsou z roztoku odstraněny nerozpustné soli. Tyto soli jsou promyty ledovým absolutním ethanolem. Filtrát a ethanol (po promytí solí) jsou ochlazeny na teplotu -20 °C a míchány po dobu 2 hodin. Získaná pevná látka je oddělena filtrací, promyta chladnou vodou a poté ledovým absolutním ethanolem. Výsledný produkt je vysušen ve vakuu při pokojové teplotě za vzniku N-propionyl-2-thiomethyl-2-imidazolinu ve formě pevné látky.
c. 4-methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol acetát:
N-propionyl-2-thoiomethyl-2-imidazolin (206,4 g) je smíšen s 5-amino-4ethylbenzimidazolem (147 g) (připraveným odstraněním chránící tertbutoxykarbonylové skupiny z meziproduktu, připraveného podle US Patent NO. 5,478,858, Cupps a Bogdan, 26. prosince 1995, který je zde zahrnut odkazem, a to za standardních, odborníkům dobře známých podmínek) a s 10% roztokem kyseliny octové v ethanolu (3 1). Teplota směsi je zvýšena na 60 °C a při této teplotě je směs udržována až do ukončení reakce. Výsledná směs je ochlazena na teplotu -20 °C je míchána až do úplného vysrážení produktu. Poté je směs přefiltrována. Hrubý produkt je rekrystalizován ze směsi ethanol/voda a vysušen (vakuum, pokojová teplota) za vzniku požadovaného purifikovaného 4-methyl-5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazolu, soli kyseliny octové.
» · ·
Příklad 14:
triethylamin
C6H5COCI
a. 2-thiomethyl-2-imidazolin:
K roztoku 2-imidazolidinthionu (500 g) v dimethylacetamidu (5 1) je přidán dimethylsulfát (693 g). Reakční směs je míchána při pokojové teplotě až do ukončení tvorby 2-thiomethyl-2-imidazolinu.
b. N-benzoyl-2-thiomethyl-2-imidazolin:
Reakční směs, získaná výše popsaným postupem (a) je ochlazena na pokojovou teplotu a k míchanému roztoku je přidán triethylamin (2,47 kg) a poté benzoylchlorid (964 g). Reakční směs je míchána při pokojové teplotě až do ukončení reakce. Poté je reakční směs rozředěna chladnou vodou a vzniklá sraženina je oddělena filtrací a ještě dvakrát promyta studenou vodou. Získaná pevná látka je vysušena (vakuum, pokojová teplota) za vzniku N-benzoyl-2thiomethyl-2-imid azo linu.
c. 7-methyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol hydrochiorid:
• · ······ ·· • · · · · · · · · • · · • ······ · · · ··· • · · · · · · ··· · ·· · · · · ·
6-amino-7-methylindazol (147 g) (připraven podle příkladu 2 souběžně podané patentové přihlášky US Patent app. sériové číslo 60/031,740) a N-benzoyl-2thiomethyl-2-imidazolin (264 g) jsou rozpuštěny v 10% kyselině octové v ethanolu (3 1). Teplota reakční směsi je zvýšena na 60 °C a směs je zahřívána až do ukončení reakce. Reakční směs je poté ochlazena na pokojovou teplotu a dále je přidáván plynný chlorovodík (128 g). Směs je míchána při pokojové teplotě po dobu dalších 2 hodin, poté je ochlazena na -20 °C a míchána až do vysrážení produktu. Získaný hrubý produkt je rekrystalizován ze směsi methyl-tert-butyléther/methanol za vzniku požadovaného purifikovaného 7methyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol hydrochloridu.
Příklad 15:
NO2 [(4-nitrofenyl)amino]-2-imidazolin acetát:
4-nitroanilin (2 g) a N-methoxykarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolin (3,15 g) (připravený podle příkladu 2) jsou rozpuštěny v ledové kyselině octové (40 ml) a reakční směs je míchána při teplotě 60 °C až 70 °C až do ukončení reakce. Směs je poté rozředěna methanolem (20 ml), zahřívána pod zpětným chladičem dokud není dosaženo odstranění chránících skupin, a poté zkoncentrována za sníženého tlaku. Výsledný produkt je krystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku [(4-nitrofenyl)amino]-2-imidazolin monoacetátu.
•· ······ ·· ··· ·· · · · · • · · • ······ · · · ··· • · · · · · · ··· · ·· · ·· ··
N-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-7-ky ano-4-methyl-1 H-benzimidazo 1-5-amin, sůl kyseliny sírové:
5-amino-7-kyano-4-methylbenzimidazol (4 g) je připraven zpracováním heterogenního roztoku 7-kyano-4-methyl-5-nitrobenzimidazolu (0,91 g, 0,0045 mol) a 10% Pd/C (100 mg) v methanolu (200 ml) v H2 atmosféře (1 atm, balón) po dobu 14 hodin. Výsledná směs je filtrována přes celit a zkoncentrována na rotační odparce za vzniku žlutého produktu. Produkt je rozdělen chromatografií (silikagel, 95:5 ethylacetáť.methanol) za vzniku 5-amino-7kyano-4-methylbenzimidazolu. 5-amino-7-kyano-4-methylbenzimidazol a Nmethoxykarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolin (4,45 g, 1,1 dílu) (připravený podle příkladu 2) jsou rozpuštěny v acetonitril (100 ml) a ledové kyselině octové (10 ml) a reakční směs je míchána při teplotě 70 °C až do ukončení reakce. Reakční směs je poté zředěna methanolem (50 ml) a zahřívána pod zpětným chladičem až do úplného odstranění chránících skupin a poté je acetonitril za sníženého tlaku odpařen. Získaný roztok kyseliny octové je zředěn vodou (9,25 ml) a výsledná směs je ochlazena na 0 °C. 5 M vodný roztok H2SO4 (5,1 ml) je po kapkách přidáván k ledové směsi, teplota reakční směsi je poté zvýšena na 65 °C a ke směsi je přidáván absolutní ethanol, dokud se neobjeví zákal. Směs je ponechána aby ochladla na pokojovou teplotu a poté je ochlazena na 5 °C. Získaná pevná látka je oddělena filtrací, promyta ethanolem a vysušena za vzniku N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-7-kyano-4methyl-lH-benzimidazol-5-aminu ve formě soli kyseliny sírové.
Příklad 17:
a. 4-methyl-5-amino-7-fluorobenzimidazol hydrochlorid:
-tert-butoxykarbonyl-4-methy 1-5-amino-7-fluorobenzimidazol (1 g) (připravený podle US Patent NO. 5,478,858, Cupps a Bogdan, 26. prosince 1995, který je zde zahrnut odkazem) a 6N HCI (10 ml) jsou spojeny a směs je za stálého míchání pod zpětným chladičem zahřívána. Po odstranění • · · • · ······ ·· ··· ·· · · · · • ······ · · · ·· · • · · · · · · ··· · ·· · ·· ·· t-BOC chránících skupin je reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku a vysušena za vzniku 4-methyl-5-amino-7-fluorobenzimidazol hydrochloridu.
b. 4-met hyl-7-fluoro-5-(-2-imidazoliny lam ino)benzimidazol dihydr o chlorid:
K pevné látce, získané ve výše popsaném kroku (a), je přidán Nmethoxykarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolin (0,78 g) a dále ledová kyselina octová (20 ml). Směs je míchána při teplotě 60 °C až 70 °C až do ukončení reakce. Poté je reakční směs zředěna methanolem (10 ml), zahřívána pod zpětným chladičem, dokud nejsou odstraněny chránící skupiny, a poté za sníženého tlaku zkoncentrována. Výsledný produkt je rozpuštěn v HCI s methanolem (20 ml) a poté zpracován bezvodým étherem za vzniku sraženiny 4-methyl-7-fluoro-5-(-2-imidazolinylamino)benzimidazol dihydr o chloridu.

Claims (10)

1. Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu, guanidinu a 2-amino3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu, které mají obecný vzorec:
R4
HN NH I I R1 R2 nebo jejich tautomerů, kde:
(a) Ri je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s R2 jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s R2 přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(b) R2 je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s R] jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s Ri přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(c) Z je alkyl nebo nasycená, nenasycená nebo aromatická monocyklická nebo polycyklická karbocyklická skupina nebo heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující O, N nebo S;
(d) R4 je jeden nebo více substituentů na Z, zahrnující nezávisle vodík, alkoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, amino, carboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro a thiolovou skupinu;
(e) nebo chráněná forma soli, farmaceuticky přijatelné soli, biologicky hydrolyzovatelného esteru, nebo jejich solvatovaná forma;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
(I) přípravu meziproduktu s obecným vzorcem:
Z.R
S O
I I R1 R2 kde:
(a) R je vybrán ze skupiny obsahující methyl, ethyl a benzyl;
···· (b) Ri je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s R2 jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s R2 přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(c) R2 je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s Ri jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s Ri přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(d) R3 je -O-R5 nebo -Ró;
(e) R5 je vybraný ze skupiny obsahující allyl, methyl, ethyl, benzyl, tert-butyl a fenyl; a (f) Ró je vybraný ze skupiny obsahující methyl, ethyl, tert-butyl a fenyl; z thiomočoviny s obecným vzorcem:
HN
NH
R1 R2 kde:
(a) Ri je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s R2 jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s R2 přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
(b) R2 je methyl, ethyl, methylénová skupina spojená s Ri jednoduchou vazbou tak, že Ri a R2 tvoří pětičetný kruh , nebo methylénová skupina spojená s Ri přes jinou methylénovou skupinu tak, že Ri a R2 tvoří šestičetný kruh;
ve dvoustupňové reakci, prováděné v jedné reakční nádobě, která zahrnuje následující dva kroky:
(a) alkylaci thiomočoviny s použitím alkylačního činidla za vzniku 2thiosubstituovaného 2-imidazolinu, 2-thioalkyl-2-guanidinu nebo 2thioalkyl-2-pyrimidinu;
(b) acylaci 2-thiosubstituovaného 2-imidazolinu, 2-thioalkyl-2-guanidinu nebo 2-thioalkyl-2-pyrimidinu, připraveného v kroku (I)(a) pomocí acylačního činidla v přítomnosti báze; a (II) í»eakci meziproduktu připraveného v kroku (I) s aminem s obecným vzorcem:
R4
NH '2
9 9 »99999 ·· 9 9
9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 ··· ·· · ····
9 9999 9999 9 ··· 999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 9 99 99 v přítomnosti organické kyseliny.
2. Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu, guanidinu a 2-amino3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu podle nároku 1 vyznačující se tím, že organická kyselina, použitá v kroku (II) je vybrána ze skupiny obsahující kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu monochloroctovou, kyselinu dichloroctovou, kyselinu propionovou, kyselinu benzoovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jantarovou a kyselinu vinnou, nejraději pak kyselinu octovou, kyselinu propionovou a kyselinu monochloroctovou.
3. Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu, guanidinu a 2-amino3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu podle nároku 1 nebo 2 vy značu j i cí se tím, že zmíněné alkylační činidlo, použité v kroku (I)(a) je vybráno ze skupiny obsahující methyljodid, methylbromid, methylchlorid, dimethylsulfát, ethyljodid, ethylbromid, ethylchlorid, diethylsulfát a benzylbromid nejraději pak methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, ethyljodid a diethylsulfát.
4. Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu, guanidinu a 2-amino3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že zmíněná báze, použitá v kroku (I)(b) je vybrána ze skupiny obsahující triethylamin, trimethylamin, 4dimethylaminopyridin, pyridin, uhličitan draselný, uhličitan sodný, kyselý uhličitan draselný a kyselý uhličitan sodný, nejraději pak triethylamin, trimethylamin a uhličitan draselný.
5. Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu, guanidinu a 2-amino3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že zmíněné acylační činidlo, použité v kroku (I)(b) je vybráno ze skupiny obsahující di-tert-butyl dikarbonát, diethylpyrokarbonát, dimethylpyrokarbonát, methylchloroformát, ethylchloroformát, acetylchlorid, propionylchlorid, anhydrid kyseliny ··· · · · ···· ··· · · * · · · · • ···· · · · · · ·»· ··» • · · · · · · «»· · ·· · ·· ·· octové, anhydrid kyseliny propioniové, trimethylacetylchlorid, anhydrid kyseliny trimethyloctové a benzoylchlorid, nejraději pak di-tert-butyl dikarbonát, dimethylpyrokarbonát a methylchloroformát.
6. Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu, guanidinu a 2-amino3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že alkylace v kroku (I)(a) a acylace v kroku (I)(b) probíhají v přítomnosti organického rozpouštědla, vybraného ze skupiny obsahující methyl-tert-butyléther, ethylacetát, methanol, ethanol, 2-propanol a N,N-dimethylacetamid.
7. Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu, guanidinu a 2-amino3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že slučovací reakce v kroku (II) probíhá při teplotě v rozmezí od pokojové teploty do 150 °C a v přítomnosti organického rozpouštědla vybraného ze skupiny obsahující methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol a isoamylalkohol, nejraději ale kyselinu octovou.
8. Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu, guanidinu a 2-amino3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že alkylační činidlo, použité v kroku (I)(a) je vybráno ze skupiny obsahující methyljodid a dimethylsulfát a acylační činidlo, použité v kroku (I)(b) je methylchloroformát.
9. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že zmíněným derivátem je 2-amino-2-imidazolin.
10. Způsob přípravy 2-amino-2-imidazolinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že amin, použitý v kroku (II) je 5-amino-4-ethylbenzimidazol.
CZ991835A 1996-11-25 1997-11-25 Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu guanidinu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu CZ183599A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3431896P 1996-11-25 1996-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ183599A3 true CZ183599A3 (cs) 1999-10-13

Family

ID=21875679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991835A CZ183599A3 (cs) 1996-11-25 1997-11-25 Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu guanidinu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0944603B1 (cs)
JP (1) JP2001506605A (cs)
KR (1) KR20000069132A (cs)
AR (1) AR008920A1 (cs)
AT (1) ATE232851T1 (cs)
AU (1) AU732056B2 (cs)
BR (1) BR9713296A (cs)
CA (1) CA2272690C (cs)
CO (1) CO4910165A1 (cs)
CZ (1) CZ183599A3 (cs)
DE (1) DE69719210T2 (cs)
DK (1) DK0944603T3 (cs)
ID (1) ID22896A (cs)
IL (1) IL130095A0 (cs)
NO (1) NO312721B1 (cs)
PE (1) PE28099A1 (cs)
SK (1) SK69899A3 (cs)
TR (1) TR199901484T2 (cs)
TW (1) TW472043B (cs)
WO (1) WO1998023595A1 (cs)
ZA (1) ZA9710581B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU704972B2 (en) 1994-08-04 1999-05-13 H. Lundbeck A/S Novel benzimidazole derivatives
US6495583B1 (en) 1997-03-25 2002-12-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Benzimidazole derivatives
US20040167194A1 (en) 2003-02-20 2004-08-26 Randall Jared Lynn Methods of making 6-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino-]-7-methyl-1H-benzimidazole-4-carbonitrile and its preferred salt form
US11077053B2 (en) 2018-08-21 2021-08-03 Allergan, Inc. Alpha-2-adrenergic receptor agonists for treatment of presbyopia, visual glare, visual starbursts, visual halos and night myopia

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670807A1 (de) * 1967-02-17 1971-03-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von cyclischen Guanidinen
DE2854659A1 (de) * 1978-12-18 1980-07-10 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 3,4-disubstituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0944603T3 (da) 2003-06-16
ID22896A (id) 1999-12-16
NO312721B1 (no) 2002-06-24
CO4910165A1 (es) 2000-04-24
AU7402198A (en) 1998-06-22
TR199901484T2 (xx) 1999-09-21
AR008920A1 (es) 2000-02-23
NO992501L (no) 1999-07-22
NO992501D0 (no) 1999-05-25
BR9713296A (pt) 1999-10-26
JP2001506605A (ja) 2001-05-22
ATE232851T1 (de) 2003-03-15
PE28099A1 (es) 1999-03-31
DE69719210T2 (de) 2004-02-12
AU732056B2 (en) 2001-04-12
IL130095A0 (en) 2000-02-29
CA2272690C (en) 2004-07-13
WO1998023595A1 (en) 1998-06-04
CA2272690A1 (en) 1998-06-04
EP0944603A1 (en) 1999-09-29
ZA9710581B (en) 1998-06-12
EP0944603B1 (en) 2003-02-19
KR20000069132A (ko) 2000-11-25
SK69899A3 (en) 2000-01-18
TW472043B (en) 2002-01-11
DE69719210D1 (de) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2489209C (fr) Nouveaux derives d&#39;arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
CA2543707A1 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
AU730369B2 (en) Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
FR2673427A1 (fr) Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH07258221A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
KR20080110931A (ko) 5-페닐-티아졸-2-일-우레아 유도체 및 pi3 키나제 억제제로서의 용도
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
US6066740A (en) Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
JP2002525373A (ja) 2−ピペラジノアルキルアミノベンゾアゾール誘導体:ドーパミン受容体サブタイプ特殊リガンド
CZ183599A3 (cs) Způsob přípravy derivátů 2-amino-2-imidazolinu guanidinu a 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinu
ZA200204422B (en) Branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-1H(1,2,4)triazol, methods for producing them and pharmaceutical compositions containing them.
AU730650B2 (en) Benzimidazole derivative
SK5712003A3 (en) Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
AU2006212209B2 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
CA2627090A1 (en) Benzimidazole derivatives for use as beta-3 receptor agonists
MXPA99004842A (en) Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine, and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
CS225804B2 (cs) Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu
Wang et al. Synthesis of 2-thiohydantoins as somatostatin subtype 4 receptor ligands
HU179219B (en) Process for preparing new phenyl-amino-imidazoline derivatives substituted with a halogen atom or alkyl group
FI89918C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat
CA2526646A1 (en) Method for synthesising heterocyclic compounds from thiourea derivatives
TR2021016385A2 (tr) Yeni̇ 2-ti̇yoformi̇l 1,3-di̇ami̇noguani̇di̇n, 5- oksoi̇mi̇dazoli̇di̇n, 4-oksoti̇yazoli̇di̇n ve tri̇azol türevleri̇n sentezi̇
CZ336499A3 (cs) Benzimidazolové deriváty
HU200182B (en) Process for producing new spiroquinazoline imidazolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic