TW472043B - Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine, and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives - Google Patents

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472043 中文說痛 利申請案 頁(88年8月） A7 B7 五、發明説明（ 發明範圍 本發明係關於製造用於治療各種疾病，包㈣吸系統疾 病，眼晴疾病，胃腸疾病，去鼻塞，高血壓，偏頭痛，因 交感神經系統活動所致之疾病，藥物監用’所用的化合物 的化學方法。本發明方法特別適用於製造2_胺基_2_咪唑淋 衍生物，胍衍生物，及2_胺基_3,4,5,6_四氫嘧啶衍生物。 發明背景 本發明係關於製造2-胺基_2_咪唑衍生物，胍衍生物，及 2_胺基―3,4,5,6-四氫嘧啶衍生物（此處總稱之為"2_胺基_ 2-何生物”）的方法。此等衍生物適用於治療各種疾病，如 呼吸系統疾病，眼晴疾病，胃腸疾病，去鼻塞，高血壓， =痛，因交感神經系統活動所致之疾病，藥物濫用。此 等藥物中最週知的是可樂定（cl〇nidine)，一種α _2_腎上腺 素能受體激動劑及抗高血壓劑。俄匹定（I〇pidine)也是週知 的用於減低眼内壓的α·2_腎上腺素能受體激動 --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 、-'° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472043 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 可樂定揭示於發給Boehringer的美國專利，3,202,660 (1965) 號；俄匹定揭示於發給Alcon的美國專利4,517，199號； Timmermans, P.B.M.W.M., de Jonge, A., Thoolen, Wilffert, B., Batink, H., van Zwieten, P.A., "Quantitative Relationships between a -Adrenergic Activity and Binding Affinity of a -Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 27 (1984)頁 495-503; Physician's Desk Reference (50th ed. 19-96) 0 以下文獻討論過a - 2 -腎上腺素能受體激動劑的適應症 :Ruffolo, R.R., Nichols, A. J. Stadel, J.M., and Hieble, J.P. "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2- Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology & Toxicology. Vol. 32 (1993)頁243-279 ° 有關-腎上腺素能受體，激動劑及括抗劑之進一步資料 揭示於以下諸文獻：Timmermans, P.B.M.W.M·，Chiu, A.T.， and Thoolen, "12.1 a -Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry. Vol. 3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M., and van Zwieten, P.A., " a -Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future. Vol. 9, No. 1，(January, 1984), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., Leysen, J.E., Awouters, F.H.L., and Niemegeers, C.J.E., "Further Validation of in ♦ vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing 装 、1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 472043 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) the 1 and a 2-Selectivity of Test Compounds: (2) a Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., de Jonge, A., Thoolen, Wilffert, B., Batink, H., van

Zwieten, P.A., "Quantitative Relationships between a -Adrenergic Activity and Binding Affinity of -Adrenoceptor Agonists and Antagonists”，Journal of Medicinal Chemistry

Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meel.-J.C.A., de Jonge, A., .. . . Timmermans, P.B.M. W.M., and van Zwieten, P. A., "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for

Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the

Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and

Experimental Therapeutics. Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760- 767; Chapleo, C.B., et. al., "Effect of 1,4-Dioxanyl

Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard a -

Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal

Chemistry. Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, C.B., et. al.,. "Heteroaromatic Analogues of the a 2-Adrenoreceptor

Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry,

Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., Scrutton, M.C., and Thompson, N.T., "Effects of or 2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on

Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", Britisji

Journal of Pharmacology, Vol. 82 (1984), pp. 467-476; U.S. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472043 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) . . - - . · - .· ·

Patent No. 3,890,3 19 issued to Danielewicz, Snarey, and Thomas, Jun. 17, 1975; U.S. Patent No. 5,091,528 issued to Gluchowski, Feb. 25, 1992; U.S. Patent No. 5,478,858 issued to Cupps and Bogdan, Dec. 26, 1995; and U.S. Patent No. 5,541,210 issued to Cupps and Bogdan, Jul. 30, 1996. 此技藝已有許多不同的合成2 -诠基-2-衍生物的方法。 1983年8月9曰發給Neumann的美國專利4,398,028號； Chapleo, C., et al., "Heteroaromatic A-nalogues of the a 2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32 (1989)頁 1627-1630; 1992 年7 月 14曰發給Gluchowski的美國專利5,130,441號；1 995年12月 26日發給Cupps and Bogdan的美國專利5,478,858號0 例如，可樂定同類物的合成包括用2 -硫基曱基-2 -咪唑啉 與芳香屬初級胺在有大量吡啶之存在下反應。但根據文獻 敘述，此法產出率很低。見Chaple〇，C.，et al·, "Heteroaromatic Analogues of the a 2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Jmirnai of Medicinal Chemistry, Vol. 32 (1989)頁 1627-1630。 也有另外的合成2 -胺基-2 -衍生物的方法。但此種合成法 有另外的費時，高成本，步驟繁雜等缺點，及/或此用汞或 其他過渡金屬试劑的缺點’此類金屬試劑會導致有毒性雜 質存在° 1 983年8月9日發給Neuinann的美國專利 4,398,028號；1 995 年 12 月 26 日發给Cupps and Bogdan 的美國專利5,478,858號。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐Ο -—- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装.

VJ 472043 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ _______Β7___五、發明説明（5 ) .此外’达有另外的合成2-胺基-2-衍生物的方法。1992 年7月14日發給Gluchowski的美國專利5，130,441號。 Qluchowski#-現，藉偶合芳香屬初級胺與咪唑啦磺酸可使 2 -胺基-2-衍生物的產出率改進至較Chapleo方法爲高。但 Oluchowski所提高的產出率仍極輕微。而且此一合成需產出 率很低的咪唑啉磺酸中間體。 很明顯’從4技藝看來’高產出而經濟的製備2 -胺基-2_ 衍生物的方法會是有益的。現已令人驚奇地發現，文獻上 所載的這些合成次類化合物的方法的缺點已得到克服，方 法是用一步驟以初級胺與醢化的2 -硫基-經取代的-2 -咪峻 啉，·脒，或四氫嘧啶中間體在有質子源之存在下偶合生成 2 -胺基-2 -衍生物。此反應的產出率明顯地高於Chapleo F/r 報告的方法。而且這一反應也省時，也不需過渡金屬試劑 ，所以也較Neumann及Cupps的方法爲優。 此外，本發明方法也克服了 Gluchowski合成法的缺點。本 發明不使用磺酸，而是使用2 -硫基-經取代的2 -咪唑啉，-脒，或四氫嘧啶作爲中間體以合成2 -胺基-2 -衍生物。一般 而言，酿化的2 -硫基-經取代的2 -味唆11林是已知的。但酿化 的2-硫基甲基-2-咪哇啉之產出率較低。Kohn，H. et al., "Syntheses and Pharmacological Activity of Substituted Imidazolinethions and Thioimidazolines", Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 20 (1977)頁 1 58-160; Kohn H. et al., "Syntheses and Spectral Properties of Substituted Imidazolidones and Imidazolines", Journal of Organic (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 .裝. -5 •t 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472043 A7 B7 五、發明説明（6 ν〇1· 42 (1977)頁941_948。現已令奇 現，醯化的2-硫基-經取代的咪唑啉，— 馬奇地發 啶可以高產出率用二步驟、—鍋法製 ，及-四氫咽 们仗表爾。此法可古 產出率合成2 -硫基-經取代的2 _衍生物 ^ , 人二、、i 物而且與^iUL所述 合成万法此法也較容易，較省時。 現已發現，藉了二步驟、-鋼法可以高產出率製備對應 的酷化的2-硫基·經取代的2_衍生物，再以此分離出的衍生 物與適1：的胺在有質子源的存在下以高產出率合成2_胺基· 2-咪峡琳’胍，及2•胺基_3,4,5,6_四氫鳴唉。本發明方法 在反應條件下製備2—胺基-2-咪咏啉，胍，及2•胺基_ 3,4,5,6-四氫嘧啶可排除費時、高成本、低產出率及毒性 反應物的缺點。本法使產出率及純度增加，並在製備此類 分子上也有合成彈性。 特足地説，本發明方法提供新穎的方法，特別適用於大 I製造2-胺基_2_衍生物。此法使用市場上可購得的、低成 本的起始物質。醯化的2 -硫基經取代的2 _咪唑啉，-觫， 或-四氫嘧啶中間體可以直接沉澱方式製得，是以避免了文 獻所載常用的萃取及蒸發手續。 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 本發明概述 本發明提供一種製備如下通式的2 -胺基-2-咪峻ρ林，胍， 及2-胺基_3,4,5,6 -四氫ρ密症衍生物及其互變異構物的方法： -9- 本紙張尺度適用中國國家標準 (CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472043 ΑΊ B7 五、發明説明（

R2 於通式中： 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 是甲基，乙基，經由單鍵聯於汉2上以使尺丨與^形 成五員的環的亞甲基，或疋經由另_亞甲基聯於尺2上以使 R1與R2形成六員環的亞甲基，· (b) R2是甲基，乙基，經由單鍵聯於尺〗上以使R丨與汉2形 成五員的環的亞甲基，或是經由另—亞甲基聯於Ri上以使 尺丨與!^形成六員環的亞甲基； (c) Z是飽和的、不飽和的或芳香族單環或多環碳環或含 有一或多個選自〇 , N或S的雜原子的雜環；及 «Ob是一或多個Z環上的取代基，獨立選自氫，烷氧基 ，烷基硫基，烷基，烯基，胺基，氰基，卣素，羥基，硝 基，及硫醇基； (e)或其經保護的形式，鹽，醫藥上可接受的鹽，可生物 7jC解的醋，或其溶劑合物； 此法包括： (I)裝備如下—般構造式的中間髀：

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁

d 項再填A 裝 472043 A7 B7 五、 發明説明 (a) R是選自曱基，乙基，及；基； (b) !^是甲基，乙基，經由單鍵聯於尺2上以使&1與汉2形 成五員的環的亞甲基，或是經由另—亞甲基聯於^上以使 Ri與R2形成六員環的亞甲基； (c) R_2是曱基，乙基，經由單鍵聯於1上以使心與&2形 成五員的環的亞曱基，或是經由另—亞甲基聯於&上以使 Κ·1與R2形成六員環的亞曱基； (d) R3是-〇-艮5或_尺6 ; (OR5是選自甲基，乙基，及第三-丁基；及 (f)R0是選自甲基，乙基，第三_丁基，及苯基； 所用起始物質是如下通式之硫月尿：

其中： (a) R !疋甲基，乙基，經由單鍵聯於h上以使R1與形 成五員的環的亞甲基，或是經由另一亞甲基聯於&上以使 Ri與R2形成六員環的亞甲基； (b) R2疋甲基，乙基，經由單鍵聯於汉丨上以使1與尺2形 成五員的環的亞曱基’或是經由另—亞曱基聯於&上以使 心與！^形成六員環的亞甲基； 分二步驟在一鋼内反應： a)用烷基化劑將硫脲烷基化成2_硫基-取代的_2_咪唑嚇 ，脒，或2-硫基-取代的_3,4,5,6_四氫嘧啶；

-1U --------0^------1>------9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 472043 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣

A7 B7 五、發明説明（9 ) b)用醯化劑在有鹼之存在下醯化步驟（1)(3)之2_硫基-取 代的-2-咪峻啉，脒，或2_硫基_取代的_3,4,5,6_四氫嘧啶 :及 (II)在有有機酸之存在下與下式的胺偶合步驟(1)之中間體

本發明詳述 本發明係關於製造2 -胺基-2 -咪唑啉，胍，及2 -胺基_ 3，4，5，6 -四氫喊咬衍生物的方法。此類2 -胺基-2 -衍生物用 於治療各種疾病，包括呼吸系統疾病，眼睛疾病，胃腸疾 病，去鼻塞，高血壓，偏頭痛，因交感神經系統活動所致 之疾病’藥物濫用。在根據本法所製造的化合物用於治療 此等疾病時，此等化合物必須是.醫藥上可接受的。此處所 謂”醫藥上可接受的”成分是這樣的成分，即可供人及/或動 物使用而無不良副作用（如毒性，剌激性，過敏反應），在利 /害比上是合理的。·此類醫藥上可接受的形式包括鹽，生物 可水解的酯及溶劑合物。 根據本發明所製的此類2 -胺基-2 -衍生物也可用作中間體 以製備其他2-胺基-2-衍生物。就是説，所製成的化合物還 可用已知化學方法作進一步反應，製成其他活性類似物。 各詞的定義 下面爲此處所用各詞的定義： 此處所謂’’醯化劑"意爲適於酸化氮原子生成胺基甲酸酯 -12- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ml *^^^1 In' *^^^1 fm a^—ΒΙ ...... -- tt^i— —>vlf Ϊ i _ 11 An·— ^^^1· (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 472043 A7 B7 _— ___— -------一 五、發明説明（10 ) 或醯胺，較佳是胺基甲酸酯的試劑。較佳的醯化劑包栝二 碳酸二-第三-丁酯，焦碳酸二乙酯，焦碳酸二甲酯，氣甲酸 甲酯，氣曱酸乙酯，氯甲酸苄酯，乙醯氣’丙醯氯，醋酸 酐，丙酸酐，三甲基乙醯氯，三甲基醋酸酐，及苯甲醯氯 。醯化劑更佳是二碳酸二-第三-丁酯，焦碳酸二曱酯及氯甲 酸曱酯。最佳的醯化劑是氣甲酸曱酯。 此處所謂"烯基"一詞意爲有一或多個雙鍵的、直鏈或支 鏈的、未取代的或經取代的烴屬取代基-。 此處所謂"烷氧基"一詞意爲有Q-0-構造的取代基，此處 Q是燒•基或缔基。 此處所謂"貌基”一詞意爲飽和的.烴屬取代基，是直鏈或 支鏈的、未取代的或經取代的。 此處所謂"娱;基化劑π —詞意爲適於燒基化雜原子，如硫 的試劑。較佳的烷基化劑包括甲基碘，曱基溴，甲基氣， 硫酸二甲酯，乙基破，乙基溴’乙基氣，硫酸二乙酯，及 苄基溴。更佳的烷基化劑包括曱基碘，曱基溴，硫酸二曱 酯，乙基碘，及硫綾二乙酯。最較佳的烷基化劑是甲基碘 及硫酸二曱酯。 此處所謂"烷基硫基，，一詞意爲有Q _ S _構造的取代基，此 處Q是坑基或綿·基。 此處所謂"鹼” 一詞意爲鹼性試劑，加於反應混合物中會 加速醯化劑使氮原子醯化。鹼包括氮鹼及無機鹼。較佳的 鹼包括易於過濾或以其他方法除去鹽的鹼。特定地説，較 佳的鹼包括Ν，Ν-二異丙基乙基胺，三乙基胺，三甲基胺 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（2丨ox297公釐） nf — · I— I UK— B^nt— ml ^nm ί n^i—-*、f^il^p mu net (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本I ) 472043 A7 B7 五、發明説明（11 經濟部中央標隼局員工消費合作社印奴 ’ 4 - 一曱基胺基T?比症，p比唉，複酸舒 及碳酸氫鈉。更佳的鹼是三乙基胺， 。取佳的驗是碳酸却。 此處所謂”可生物水解的酯"是酯的部分，此部分不擾亂 化合物的治療活性，或是易於被人或其他哺乳動物代謝的 酯部分。 此處所謂"碳環".表飽和的、不飽和的、或芳香屬、烴屬 環基。碳環可以是單環或稠合的，橋聯的，或螺旋多環系 統。單環含3至9個原子，較佳是4至7個原子，最佳是$或6 個原子。多環含7至17個原子，較佳是7至14個原子，最佳 是9或10個原子。 此處所謂"醚溶劑”是有個烷基鍵合於氧上的溶劑，包括 k基及氧原子是環的一部分的醚。較佳的謎溶劑包括二乙 醚，甲基第三-丁基醚，四氫呋喃，及異丙基醚。更佳的醚 溶劑包括甲基第三-丁基鍵及異丙基鍵。最佳的醚溶劑是甲 基第三-丁基鍵。 此處所w自素碳H是有__或多㈣素原子聯於碳鏈 士的溶劑。，佳的烴屬溶劑包括二氣甲燒，二氣化乙缔， 乱仿’及四乳化碳。更住县—备田 文佳疋一乳甲；^及二乳化乙晞。尤 是二氣化乙烯。 此處所謂''南素••是氣、溴 及氟是較佳的_素。 此處所謂”雜環"是飽和的 内含多個碳一或多個雜原子 碳酸鈉，竣酸氫卸 甲基胺’及碳酸4甲 或琪原子基 溴、氯 不飽和的或芳香屬環基，環 雜環是單環或稠合的、橋聯 ㈣張尺度適财關 ---------裝------訂------ (請先閱讀背面之：'^意事項再填舄本頁} -14- 472043 Α7 Β7 1 ----- ._、 \ 事871¾34¾專利申請案 ' 符赛φί頁(88年8月) (12) 的、或螺旋多環系統。單環含3至9個原子，較佳是4至7個 原子’最佳是5或6個原子。多環含7至1 7個原子，較佳是7 至14個原子’最佳是9或…個原子。 此處所謂·’亞甲基"是_ C Η 2 -基。 此處所謂"有機酸”是有機羧酸，如甲酸，醋酸，氯醋酸 ’二氯醋酸’丙酸，苯甲酸’馬來酸，富馬酸，丁二酸， 及酒石酸。較佳的有機酸包括醋酸，丙酸，及氣醋酸。最 佳的有機酸是醋酸。 此處所謂”極性非質子溶劑”是有高極性但無供給質子能 力的溶劑。較佳的極性非質子溶劑包括甲基乙基酮，Ν，Ν_ 二甲基乙醯胺，Ν -甲基吡咯啶酮，及甲基亞颯。最佳的極 性非質子溶劑是Ν, Ν -二甲基乙醯胺。 此處所謂”質子溶劑”是含有聯於氧或氮原子上的氫原子 的溶劑。較佳的質子溶劑包括甲醇，乙醇，2 -丙醇，丁醇 ，第二-丁醇，及異戊醇。 前面所界定的及此處所用的基團本身也可以是經取代的 。此種取代可以是一或多個取代基的取代。此等取代基包 括歹j 於 C. Hansch and Leo，Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1Q7Q)内的取 代基，今一併附上供參考。較佳的取代基包括（例如）烷基 ’婦基，烷氧基，羥基，氧，胺基，胺基烷基（例如胺基甲 基等）’氰基，烷氧基，烷氧基醯基（例如碳乙氧基等），硫 酉手基万基，知燒基，雜芳基’雜?哀規基（例如六氮P比症基 ’嗎福啉基，吡咯啶基，等），亞胺基，硫酮基，羥基烷基 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） ---------^^衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1? 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 472043 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（π ) ，芳基氧基，芳基烷基，及其混合物。 法所製的化合物 以本發明方法製造的化合物包括任何雜芳基2 _胺基_ 2 _咪 唑林脈，及2 -胺基，3,4，5,6-四氫嘧啶衍生物。此等化 合物有如下的通式：

或其互變異構物，其中： (a) 5是甲基，乙基，經由單鍊聯於上以使 成五員的5衣的亞甲基’或》經由另—亞甲基聯於尺2上以使 Ri與R2形成六員環的亞甲基； (b) h是甲基，乙基，經由單鍵聯於尺丨上以 成五員的環的亞曱基，戋是麵由另 5田甘 2 J兑甲丞次疋、..工由另—亞甲基聯於尺丨上以使 R1與R2形成六員環的亞曱基； (e)Z是飽和的、不飽和的或芳香族單環或多環碳環或含 有一或多個選自〇，N或S的雜原子的雜環；及 ⑷心是-或多個Z環上的取代基，獨立選自氫，燒氧基 ’ ^基硫基，垸基，#基，胺基，氰基，自素.，發基，硝. 基，及硫醇基； -16- 本紙张尺度適用中國國家縣（CNS〉M規格（2l〇X297公幻 --------裝-------'1τ·------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472043

五、發明説明（14 (e)或，、經保護的形式，鹽，醫藥上可接 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 水解的酯’或其溶劑合物 此處所用R !及I較佳是亞甲基，經由單鍵或另—亞甲声 分別鍵合成五員的或六員的環。而且更佳是只有 甲基’另-個取代基是乙基。&及1最佳是亞甲基， 鍵鍵合成五員的環。 此處2較佳是芳香屬單環或多環。在2是單環時 員的S，最佳是六員的環。當z是多環日二 =疋稠口有一或二個五或六員的環的六員環。當Z是多環 時，Z最佳是稠合有五員環的六員環。 此處心較佳是氫，貌氧基，境基硫基，垸基，缔基 二 '基氧mg，硝基，或疏醇基。R4更佳是氫， 哥基》元氧基，烷基硫基，胺基，CVC4烷基，Ci ’函素或羥基。r4最佳是氫’氰基’烷氧基， ，〔丨-〇4缔基，或鹵素。 4'元土 在以本發明方法合成的化合物用作中間體時，如 胺或醇等基图可用此技藝已知方法官能化。 ，亞 一般的技術人員會了解，某些本發明化合物4 構形式。在提及一分子的互變異構物八時，雖貝二：_變異 ，也包括此分子的互變異構物B及C。如下所示· 彳况明 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

472043 Α7 Β7 五、發明説明（15

可以本發明方法製造的化合物的例如下所示。此等化合 物只是説明性質，絕不代表所有化合物。

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末桑尼定 α 472043 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l6

替阿美定 替E尼定

托朗尼定 托嗎唑啦 以上各分子見於下述文獻’今一併附上供參考··阿里耐定 (Alinidine)，揭示於發給Boehringer，Ing.的美國專利 3,708,485 (1973)號、，俄匹定揭示於發給Alc〇n的美國專利 4,5 17,199 (1985)號；布里耐定揭示於發給Pfizer的德國專利 2,538,620號；可樂定（Clonidine)揭示於發給Boehringer的美 國專利3,202,660 (1 965)號；引丹也琳（Indanalzoline)揭示於 發給Nor dmark的美國專利3,882,229號；末桑尼定 (Moxonidine)揭示於發給Beiersdorf Aktiengesellschaft的美 國專利4,323,570 (1982)號；替阿美定（1^11^11(1丨1^)揭示 於發給Hoechst的美國專利3,758,476 (1973)號；替匝尼定 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裳IT (請先閔讀背面之注意事項再填{?5本頁) 472043 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（丨7 ) (Tizanidine)揭示於發給 wander_Sandoz的美國專利 3,843,668 (1974)號；拖朗尼定（T〇1〇nidine)揭示於發給B〇ehringer, Ing.的美國專利3,23 6,857 ( 1 966)號；托嗎唑啉 (丁romazoline)揭示於發給Th〇mae的德國專利ι，ΐ9ΐ，38Ι ( 1 965)號。 製造方法 一般而言’本發明方法包括醯化的2 _硫基-取代的_ 2 _咪 唑啉，-脒，或-3，4，5，6 _四氫嘧啶中間.體（後稱"醯化的中間 體π)之合成，再將醯化的中間體與適宜的胺在有有機酸之 存在下偶合。合成中使用的醯化的中間體較方便是適宜的 硫脉以新釋的咼產出率的二步驟？—鋼反應合成。 今以如下通用方案説明本法：

Q R

-20- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 1 1-1- _ 二· —. <ϋ^ 1^^^ nn —.id —ϋ n^i n 一-J K^[ . . ! . 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 472043 A7 B7 五、發明説明（18 於上述通用方案中： U)Ri是甲基，乙基，經由單鍵聯於1上以使心與心形 成五員的環的亞甲基，或是士 τ ^攻疋，，工由另一亞甲基聯於R2上以使 Ri與R_2形成六員環的亞甲基； (b)R2是曱基，乙基，經由單鍵聯於1上以使h與、形 成五員的環的亞甲基，或是經由另—亞甲基聯於Ri上以使 Ri與R2形成六員環的亞曱基；更佳是經由單鍵或另—亞甲基分別鍵合成五員或 六與環的亞甲基eR#R2更佳是經由單鍵合成五員環的亞曱基。 R疋烷基或由本發明所用的烷基化劑 R較佳是甲基，乙基，或芊基。R最

於上述通用方案中 衍生的芳香屬取代基 佳是甲基。 於上述通用方案中 可以是-0-R5，或-R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3係衍生自本發明用的醯化劑。h 其中R5及R_6也是衍生自本發明所用 的醯化劑。R3較佳是_〇_r5。Rs較佳是甲基，乙基，苄基 ，或第三-丁基。Rs-最佳是甲基。Re較佳是甲基，乙基了: 三-7Γ基或苯基。 土弟 於上述通用方案中，2是飽和的，不飽和的芳香屬的，單 環或多環碟環或含選自〇，N，或s的—或多個雜原子的= 環。z較佳是芳香屬單環或多環，在z是單環時，z較佳是 五-或六-員的環。在z是多環時，z較佳是稠合有—或二= 五-或六-員環的六_員環。在Z是多環時，z最佳是裯合 貝餐的7T貝環。 • 21 本紙朵尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） .0 472043 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) 於上述通用方案中，IUZ環上的一或多個取代基，獨立 包括氫，烷氧基，烷基硫基，烷基，烯基，胺基，氰基， 自素，經基’硝*基，及硫醇基。汉更佳是氣，氯基，燒&基 ，烷基硫基，胺基，Ci-C^烷基，C1_C4缔基，_ 。尺4最佳是氯，氨基，燒氧基，…基，Ci_c: = 鹵素。 於上述方案中，將硫脲與烷基化劑在容許烷基化進行的 溶劑内反應。更佳的烷基化劑包括曱基碘，甲基溴，硫酸 二甲酯，乙基破及硫酸二乙酯。最佳的烷基化劑包括甲基 碘及硫酸二曱酯。較佳的溶劑包括酯溶劑（如，醋酸丁酯， 醋酸乙酯，或醋酸甲基，較佳是醋酸乙酯），醚溶劑，質子 洛劑，及極性非質子溶劑。更佳的溶劑包括質子溶劑及極 性非質子溶劑。最佳的溶劑是質子溶劑。最佳的溶劑是乙 醇。使混合也在約〇°C至約150Ό溫度間進行反應，更佳是 於週邊溫度及1 0 〇 °C間，最佳是於約3 〇 °C至約7 0 °C間。 這樣製得的硫基-取代的化合物可以精於此技藝者已知的 方法分離，如用萃馭’溶劑蒸發，蒸餾，或結晶方法，最 佳是將2 -硫基-2 -取代的衍生物不必分離出來，再於同一反 應器内及於同一溶劑内作進一步反應。在將2 _硫基_ 2 _取代 的衍生物進一步反應之前，較佳是將反應混合物冷至約-i 〇 °C至約7 5 °C，更佳是冷至約〇。(：至約4 0 °C，最佳是冷至週 邊溫度。 然後將2 -硫基-2 -取代的衍生物在容許反應進行的溶劑内 並在有餘之存在下與酿化劑反應。較佳的酿化劑包括破酸 -22- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X 297公整） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472043 A7 --- ----B7 五、發明説明（2〇 ) 氫二-第三-丁酯，二乙基焦碳酸酯，二曱基焦碳酸酯，氣甲 酸甲醋，氣曱酸乙酯’乙醯氯，丙醯氯，醋酸酐，丙酸奸 ，三甲基乙醯氯，三甲基醋酸酐，及苯甲醯氣。更佳的醯 化劑是碳酸氫二-第三-丁酯，二甲基焦碳酸酯，氯甲酸甲酉旨 ’及酷酸酐。最佳的醯化劑是氣甲酸曱酯。較佳的驗包括 易於過濾的鹼或可除去的鹽。特定地説，更佳的驗是三乙 基胺及碳酸鉀。.最佳的鹼是碳酸鉀。較佳的溶劑包括酯溶 劑（如，例如，醋酸丁酯，醋酸乙酯，或醋酸甲酯），醚溶劑 ，質子溶劑，及極性非質子溶劑。更佳的溶劑包括醚溶劑 ’質子溶劑（特別是乙醇及異丙醇）及極性非質子溶劑（特別 是N，N-二甲基乙醯胺）。最佳的溶劑是質子溶劑。最佳的溶 劑是乙醇。較佳是先加鹼於反應混合物中，再加醯化劑， 同時維持混合物溫度於約〇。(：至約5(TC，較佳是維持於約 2〇°C至約35°C。反應較佳是於約2(TC至約6〇-c進行，更佳 是於約4 0 °C至約5 5 °C進行。 反應芫了時’這樣製成的醯化的中間體可以精於此技藝 者已知方法分離，此類方法包括萃取，溶劑蒸發，蒸餾二 結晶法。更佳是於約30°C至約70X，更佳是於約5(Γ(>至約 6〇 C，將反應混合物過濾除去副產物。然後將副產物用酯 溶劑（如，例如，醋酸丁酯，醋酸乙酯，或醋酸曱酯，較佳 是醋酸乙醋），質子溶劑，或極性非質子溶劑沖洗，更佳是 用質子溶劑或酯溶劑沖洗。較佳是用冷卻混合物至約_3〇ό 至週邊，皿度’更佳疋約-2 0 C至約〇 C ’分離出固體產物。 再將所得固體產物用質子或醚溶劑沖洗，此等溶劑事先已 -23- 本紙張尺^適用中國國家標隼（CNS ):4規格（210Χ297公釐）一 一'~ --- f諳先閲讀背面之注意事項再填寫本!) >裝· 訂 472043 Α7 Β7 五、發明说明（21 ) 冷至約-3 0 °C至週邊溫度，更佳是約_ 2 〇至約2 〇。(：。此固 體較佳是再以精於此技藝者已知方法乾燥。 在醯化的中間體還可進一步與適宜的胺在極性溶劑或極 性非質子溶劑内在有有機酸之存在下反應。較佳的酸包括 甲fe’醋fe ’乳醋1¾，二氣酷酸，丙酸，苯甲酸，馬來酸 ’富馬酸’丁二酸’或酒石酸。此反應較佳是於周邊溫度 至約1 5 0 °C溫度間進行，更佳是於約4 〇至約i 〇 〇 間，尤 佳疋於約5 5 C至約8 0 C間進行。在有些情形下，其中r 3不 容易除去時，可需要加無機酸，WHC14HBi_及/或使反應 混合物再加熱以促使醯基的裂解。精於此技藝者會瞭解此 醯基的水解也可在鹼性條件下完成。反應完了時，所製得 的2-胺基-2-取代的衍生物可以精於此技藝者已知方法分離 ，此類方法包括萃取，溶劑蒸發，蒸餾或結晶法。精於此 技藝者也會瞭解到，此法最後的步驟中可加各種酸生成各 種鹽以便分離並持拿。 下述非限制性實例説明本發明。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) >裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η 實例1 /

-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公楚） 472043 A7 B7 五、發明説明（22 a. 2 -硫基甲基-2 -咪咬11 林： 將2 -咪唑啉硫酮（150克，1.5莫耳）及Ν,Ν -二曱基乙醯胺 (1 · 1公升）於圓底燒瓶内混合。於其中在週邊溫度加硫酸二 甲酯（2 1 3克，1 · 7莫耳）。將此反應物攪拌2小時。 b. N -甲酉旨基-2-硫基甲基-2 -味嗅》林： 將步驟（a)反應混合物於冰浴内冷卻，於此攪拌的反應物 中滴加三乙基胺（3 7 6克，3.7莫耳）。於此混合物中再滴加 氣甲酸甲酯（1 6 6.7克，1 8莫耳）。加完後將反應混合物加 溫至週邊溫度。攪拌5小時後，將混合物倒入冷水内。將產 物萃取入醋酸乙酯（4χ2·5公升）内。合併之萃取物用冷水、 鹽水洗，於硫酸鈉上乾燥，減壓濃縮。殘餘物作眞空乾燥 ，製得所需Ν-甲酯基-2-硫基曱基-2-咪唑淋。 c. 4-(2-咪唑啉基胺基）_1，3,2_苯幷Β塞二唑，醋酸鹽·· 將Ν -曱酯基-2 -硫基甲基-2 -咪唑嘛（1 9.2克，1 1毫莫耳） 及4-胺基-2，1，3-苯并嘍二唑（Η」克，73毫莫耳）溶於1〇% 的冰醋酸於2-丙醇内之溶液（5 00毫升）内。將所得溶液加熱 至回流（90-95。(：）19小時。此混合物於減壓濃縮，再溶於 2-丙醇内，沉澱出4-(2-咪唑啉基胺基苯并者二唑 ，醋酸鹽。 衣1T· (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 部 k 標 準 Μι 員 工 消 費 合 作 社 印 % -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（2丨0x297公釐） 472043 A7 B7 五、發明説明（23 tMl

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a. 2 -硫基乙基-2 -味峻口林： 將乙基碘（29毫升）在攪掉下於週邊溫度缓慢加於2-咪峻 琳硫酮（25克）於甲基第三-丁基醚（25 0毫升）内。將反應混 合物加熱至60°C至生咸2-疏基甲基-2-咪峻p林之反應已完全。 b . N-乙氧基談基-2 -硫基乙基-2 -咪唑淋： 將步驟（a)之反應混合物冷至週邊溫度，然後加吡啶（3〇 毫升）。加氯甲酸乙酯（25.75毫升），將此混合物加熱至35 C至反應元全’然後將反應混合物加熱至5 5 °C，趁熱將此 溶液過濾，除去不溶解的鹽。此鹽以冷的純乙醇洗。將濟 過物（乙醇洗液）冷至-2 0 eC ’攪拌至產物完全沉戰。將所得 粗製產物過濾’用冷水及乙醇洗。再將粗製產物乾燥（眞空 -26- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐 472043 A7 ____ B7 五、發明説明（24 ) ’ 40 C) ’製仔所需2 -硫基乙基-2-味嗅琳，爲固體。 c.2-[(2,6 -二氯苯基）胺基]-2 -咪峡琳，鹽酸鹽： 將2,6 -二氯苯胺（15.4克）及N -乙氧基羰基_2_硫基乙基-2 -咪唑啉（20.5克）溶於10%的醋酸於異戊醇内之溶液（185 毫升）内’將此反應物於回流攪拌至反應完全。將反應混合 物冷至週邊溫度，於此溶液中加HC1氣（25克）。將此反應 混合物攪拌2小時，然後冷至_20。(：，攪拌至產物完全沉澱 ’將所得粗製產物過濾，用乙醇/水重.結晶，乾燥（眞空， 4〇c) ’製得所需的純化的2-[(2,6-二氣苯基）胺基]_2-咪 吃p林，鹽酸鹽。 實例3 --------•裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 訂·

• 27- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 472043 A7 B7 五、發明説明（25 ) a. N，N -二甲基- (2 -硫基甲基）脒 於1，3 -二甲基（2 -硫基曱基）硫脉（50克，480毫莫耳）内在 攪拌下加純乙醇（400毫升）。快速加碘甲烷（43毫升，690 毫莫耳）。將此反應混合物加熱至3 0 - 3 5 °C，擾拌至生成 Ν，Ν· -二甲基（2 -硫基甲基）脒已完全。 b. N，N' -二甲基-(Ν -甲氧基羰基_2_硫基甲基）脒： 將碳奴钟（101克）快速加於步骤（a)之混合物内。然後加 氯甲酸曱酯（42毫升，540毫莫耳）。一·小時後將反應混合物 加熱至55 C，過滅不溶解的鹽。此鹽用乙醇（〗〇〇毫升）洗。 將濾過物冷卻至-2 0 C，過濾收取終產物。此終產再用i 〇 〇 毫升冷（-20 °C)純乙醇洗。所得2_硫基曱基妹於周邊溫度眞 空乾燥過夜。 c_N，N’ -二甲基- N"-(8 -甲基p查琳_7_基）胳，醋酸鹽： 經濟部中央標準局員工消費合作社印5^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將步驟（b)製得的中間體與0.7當量的7_胺基_8_曱基喳啉 (以1996年發11月19日發給Cupps and B0gdan的美國專 利5,576,437號（今一併附上供參考）製備）於丨〇%冰醋酸於乙 醇（2公升）内之溶液中。將此混合物加熱至回流，在起始的 胺消耗冗後，此混合物用去活化的碳去色。將產物冷至週 邊溫度，過濾，乾燥，用乙腈及水重結晶。於高眞空乾燥後 製得N，N|-二曱基_N"-(8-甲基喳啉_7_基)胍，醋酸鹽。 實例4 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇x297公楚） 472043 A7 B7 五、發明説明（26 ) Η

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j _裝 a.2-硫基甲基-2-味嗅》林： 將硫故·一甲醋（1 1 1當升）於週邊溫度緩’fe加於揽拌的2 -味 唑11林硫酮（1 2 0克）於異丙醇（'7 5 0毫升）内之溶液中。將此反 應混合物加熱至7 0 °C至生成2 -硫基甲基-2 -咪唑啉硫酸氫鹽 以完全。 b · N -甲醋基-2 -硫基甲基-2 -咪峻p療： 將步驟（a)之反應混合物冷-至週邊溫度，然後加碳酸納 (249克）’再加氯曱酸乙酯（168毫升）。將此混合物授拌至 反應已冤全’然後將反應混合物加熱至5 5 °C，趁熱過滤除 去不溶解的鹽。此鹽用冷異丙醇洗。將濾過物（及洗液）冷至 -20°C，攪拌2小時。濾出所得固體，用冷水洗，再用冷乙 醇洗，產物於週邊溫度眞空乾燥，製得N_甲酯基硫基甲 基-2 -咪唑啉，爲固體。 -29- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2ΙΟχ 297公楚 訂 .0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472043 A7 B7 五、發明説明（27 c.6-(2-咪咬啉基胺基）_44,5,8_三甲基喳啉，鹽酸鹽： 將6-胺基-4,5,8 -三甲基喹啉（115.5克）（如實用系歹, 0 8 / 1 6 9，3 4 3號所製備）及N-乙酯基_ 2 _硫基甲基_ 2 _咪唑„材 (140克）溶於10%的氣醋酸於甲醇内之溶液（28公升，重量 /重量）中，於65X：攪拌至反應完全。將此反應混合物冷至 1：溫’加HC1氣。將此反應混合物攪拌2小時，然後冷至_ 20X繼續授拌至產物完全沉澱。將這樣製得粗製產物過遽 ’用乙醇/水重結晶’乾燥（眞空’㈣），製得乾的純化的 6-(2-咪唑啉基胺基）-44,5,8-三甲基喳啉，鹽酸鹽。 實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ς + CHol —醯胺 ~2Τ5|"

Η Ο + 人 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

三乙基胺 -5:週邊溫度 6小時

-30- 本紙張尺度適用中國國家標嗥（CNS ) ( 210^7i^7~~ 472043 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) a.2-硫基甲基-2-味峻p林： 將2-咪咬啉硫酮（68克，670毫莫耳）及N，N-二甲基乙醯 胺（700毫升）於圓底燒瓶内混合。於其中在週邊溫度加碘甲 坑（5 0毫升，8 1 0毫莫耳）^將此反應物攪拌2小時。 b · N -甲酉旨基· 2 -硫基甲基_ 2 -味峻p林： 將此反應混合物於冰浴内冷卻，並於此攪拌的反應物中 滴加三乙基胺（250毫升’ 1.8莫耳）。於此混合物中再於_5 C滴加氯甲酸乙酯（81毫升，850毫莫耳）。加完後5分鐘， 將反應混合物加溫至週邊溫度然後攪拌6小時。將混合物倒 入冷水（4公升）内。將產物萃取入醋酸乙酯（4χ2·5公升）内 。合併之萃取物用冷水（3x2公升）、鹽水（2公升）洗，於硫 酸鈉上乾燥，減壓濃縮，得油體殘餘物。殘‘物作眞空乾 燥，製得所需N -乙酯基-2 -硫基甲基-2 -咪唑》林。 c . 2 - ( Γ，3 '-苯幷間二氧雜環-戊烯基_ 5 '-胺基）咪咬淋： 將N -乙醋基-2-硫基甲基-2-咪峻(22.5克，1〇4毫莫耳 )溶於甲醇（ί公升）内，再加冰醋酸（12毫升，208毫莫耳）。 將反應混合物授拌10分鐘。於此溶液中加3,4-(亞甲基二氧 基）表胺（14.3克’ 104¾:莫耳），此反應混於週邊溫度.攪拌 至反應完全。減壓除去溶劑》將粗製產物萃取入醋酸乙醋 内’乾燥，蒸發，製得2-(1，，3，-苯并間二氧雜環-戊烯基_ 5'-胺基）味也淋。 -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝_

*1T

Lf 472043 A7 B7 五、發明説明（29 Η Μ

s + ch3i Η 實例6

Η

甲醇AcOH 週邊溫度24小時， HBf/AcOH ΛΛ。火 --------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a. 2 -硫基曱基-2 -咪峻琳： 將2-咪唑啉硫酮（10.2克，100毫莫耳）及二氣甲燒（4〇〇 毫升）於裝有回流縮合器的圓底燒瓶内在攪拌下混合。快速 加碘曱烷（8.7毫升，140毫莫耳）^將此反應混合物加熱至 30°P-3 5°C至2-硫基曱基-2-咪唑啉生成完全。 b. N-t -丁氧基羰基-2-硫基甲基-2-咪唑琳： 將步驟（a)反應混合物冷至週邊溫度β然後於此攪拌的混 合物中加三乙基胺。於此混合物中於室溫加4_二曱基胺基 吡啶（12.2克，100毫莫耳），然後再加二_第三-丁基碳酸氫 酯（65.4克，3 00毫莫耳）^將此反應混合物攪拌6.小時。減壓 除去溶劑’再將所剩固體眞空乾燥。將粗製物質萃取入酷 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公楚） 472043 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 A7 —______B7 、發明説明（3〇 ) 酸乙酯内，用水洗，乾燥，蒸發，製得純N -1 - 丁氧基羰基-2 -硫基甲基_ 2 -咪唑啉。 ¢.5-(2-味咬》林基胺基）-苯幷咪峻，氫溴酸鹽： 將5-胺基苯幷咪唑（5克，38毫莫耳）及N-t-丁氧基羰基_ 2 -硫基'甲基-2-咪峻林（9.4克，42毫莫耳）溶於10 %的醋酸 於甲醇（400毫升）内之溶液中，於週邊溫度攪拌24小時。於 此溶液中加30% HBr/AcOH(100毫升），再攪拌4小時。將所 得溶液減壓濃縮，溶於曱醇内，用甲醇/二乙醚重結晶，製 得所需產物，爲氫溴酸鹽。 實例7 . CH3Br-甲棊乙基酮 / ° 0 5

IN \ Η

50 °C

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’裝_

,-S. N \ ·ΗΒγ H

焦碳酸酸二乙醋 40 °C

a.2-硫基甲基-2 -味峻v林： 於加壓反應器内將甲基溴（32克）於遇邊溫度在攪拌下緩 .33- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

、1T 472043 A7 B7 五、發明説明（3l ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 慢加於2-咪唑啉硫酮（17克）於甲基乙基酮（175毫升）内。將 此反應混合物減壓加熱至6 5 I，至2 -曱基硫基-2 -咪唑啉之 生成已完全。 b.N -乙酿基-2-硫基甲基_2 -味嗅淋： 任步驟（a)反應混合物冷至週邊溫度，釋出並捕捉過量的 甲基溴。與此混合物中加碳酸鈉（2 6.5克），再加焦碳酸二 乙醋（42毫升）。將此反應混合物於4 (TC攪拌至反應完全， 然後將反應混合物加熱至5 5 °C，趁熱過濾、溶液移除不溶解 的鹽。此鹽用冷純乙醇洗。將濾過物（及洗液）冷至_2〇χ：， 攪拌2小時。過滤所得固體，用冷水洗’再用冷純乙醇洗。 將產物於室溫眞空乾燥，製得N-乙酯基-2-硫基甲基_2_咪 唑啉，爲固體。 . ε.5-(2-咪唑啉基胺基）_4_甲基-13-苯弁間二氧雜環戊晞 ，鹽酸鹽： 將5 -胺基-4-曱基-1,5 -苯并間二氧雜環戍烯（1325克）（ 如實用系列08/478,708號所述製備）及N-乙酯基_2_硫基甲 基-2-咪嗤啉（2〇克）-溶於10%的丙酸於異戊醇内之溶液㈠ 毫升，重量/重量）中，此混合物於65t攪拌至反應完全。 將反應混合物冷至室溫，缓慢加HC1氣（13克）。再將混人 物攪拌2小時，冷至_20。(：，並攪拌至沉澱出產物。將 粗製產物過濾，用曱醇/二乙醚重結晶，乾燥（眞空， ，製得所需純5-(2-咪唑啉基胺基）-4-曱基〗^'公# a 产' 洛_丄，J _本并間二 氧雜環戊烯，鹽酸鹽。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从規格（21()χ 297公楚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 >裝- ,1Τ if 472043 ΑΊ B7 五、發明説明（32 Μ

S + 、Ν Η 實例8

S + 〇 Λ cr 〇

K2C〇3 30-35 °C

N Η Kt

N H

NH2 / ΛΛ I ;----裝— f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a.2-硫基甲基-2 -味唆琳： 將2 -咪唑啉硫酮（50克）於純乙醇（4〇〇毫升）在攪拌下合併 。於此攪拌的混合物中快速加甲基碘（43毫升，14當量）。 然後將反應混合物加熱至3 5°C至2-硫基甲基-2-咪唑啉之生 成已完全。 · b . N;-甲醋基-2 -硫基甲基·2·味峻p林： 於步驟（a)混合物内加碳酸鉀（1〇1克），然後在攪拌下加 氣甲酸曱酯（4 2毫升）。4 5分鐘後’將反應混合物加熱至5 5 °C ’趁熱過濾出不溶解的鹽。此鹽用純乙醇洗。將滤過物（ 及洗液）冷至-2 〇 C ’攪拌2小時。過滤分離分離終產物，用 冷（-2 0 °C )純乙醇洗。將產物於室溫眞空乾燥，製得N _甲醋 基· 2 -硫基曱基-2 -咪唑啉。 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公t) 472043 A7 B7 五、發明説明（33 ) C.4_乙基-5-(2-咪唑啉基胺基）苯并咪唑，馬來酸鹽： 將1^ -甲醋基-2 -硫基曱基-2-咪唑啉（23.8克，140毫莫耳 )於5_胺基乙基苯并咪唑（20克，124毫莫耳）（以此技藝 已知標準去保護方法將1995年12月26日發給Cupps and Bogdan的美國專利5，478,858所製中間體除去第三-丁氧 基羰基保護基製備）（今附上該文獻供參考）及10 %的醋酸於 乙醇内之溶液（5 0 〇毫升）於裝有回流縮合器的燒瓶内合併。 將此混合物攪拌1小時。然後於6 5 °C加熱1 2小時。此時將 反應物冷至週邊溫度，加馬來酸（48克，410毫莫耳）^將此 混合物攪拌二小時，然後冷至0Ό。將混合物攪拌至產物完 全沉澱出（約須丨小時），然後將混合物過濾。此粗製產物用 冷乙醇洗。然後用乙腈/水重結晶，製得4-乙基_5_(2_咪唑 p#·基胺基）苯并咪峻，馬來酸鹽。 實例9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「裝· ,ιτ

CH,

EtOH

40 °C /—N - “Η ·ΗΙ -0 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

K2C〇3 氣甲酸甲酯 55 °C

‘36·

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉Α4規格（210x297公釐） 472043 經濟部中央標準局J工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（34 ) a. 2 -硫基曱基_3,4,5,6 -四氫嘧啶： 將甲基琪（75毫升）於週邊溫度缓慢加於擾拌的3,4,5,6_ 四氫-2-嘧啶硫醇（1〇〇克）於乙醇（600毫升）内之溶液中。將 此反應混合物加熱至4 0 °C至2 -硫基.甲基· 3，4,5，6 -四氫喊咬 之生成已完全。 b. N·3 -曱醋基_2_硫基甲基·4,5,6 -四氫〇密喊： 將步驟（a)混合物冷至週邊溫度，加碳酸卸（178克），再 於攪拌下加氯曱酸甲酯（73_2毫升）。將此反應混合物於4〇 °C攪拌至反應完全，然後將反應混合物加熱至$ 5乇，趁熱 過濾出不溶解的鹽。此鹽用冷純乙醇洗。將濾過物（及洗液） 冷至-2 0 °C，攪拌2小時。過濾所得固體，用冷水及冷純乙 醇洗。將產物於室溫眞空乾燥，製得N- 3 -甲酯基-2 -硫基甲 基-3,4,5,6 -四氫p密途。 將6-胺基-5-曱基喳喏啉（73 ·8克）（以使用系列 08/478,70 8號製備）及Ν-3 -甲酯基-2-硫基曱基_4,5,6_四 氫嘧啶（1 1 3.5克）溶於1 〇%的醋酸於乙醇内的溶液（11公升 )中並於65 C攪拌至反應完全。將反應混合物冷至週邊溫 度，加富馬酸（1 8 9克）。將此混合物攪拌2小時，然後冷至_ 20 C並攪拌至產物完全沉澱。將所得產物用乙腈/水重結晶 ，製得所需純的2-(5-甲基_6_喳喏啉基胺基）3,4,5,6_四氫 嘧啶，富馬酸鹽。 -37- 本紙張尺度適财關$準（CNS ) Α4：%^7Τί〇 X πϋ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝 472043 A7 B7 五、發明説明（35

實例1_A

s + Et2S〇4- Η 昇丙醇 56¾ -► Ό

kl

-S N \ H 硫酸氫鹽

三乙_基胺·· 碳酸氫二-第三-丁醋 55 °C

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} >裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a. 2 -硫基乙基-2 -咪唑啉氫硫酸鹽： 將硫酸二乙酯（47.75毫升）於週邊溫度缓慢加於2-咪唑啉 硫酮（30克）於異丙醇（250毫升）内之溶液中。將此反應混合 物加熱至50 °C至2 -藏基乙基-2-咪咬#之生成已完全。 b . N -弟二-丁氧基数基_ 2 -硫基乙基-2 -味嗅p林： 將步驟（a)反應混合物冷至週邊溫度，然後加三乙基胺 (105毫升）’再加碳酸氫二-第三-丁酯（74.25毫升）。將此 反應混合物加熱至55 °C並攪拌至反應已完全。然後趁熱過 濾反應混合物，移除不溶解的鹽。此鹽用冷異丙醇洗。將 濾過物（及洗液）冷至-2(TC，攪拌2小時。過濾所得固體， 用冷水及冷純乙醇洗。將產物於室溫眞空乾燥，製得N-第 -38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦 472043 A7 B7 Η

五、發明説明（36 三-丁氧基羰基-2-硫基乙基-2-咪唑啉。 c.5-(2 -咪嗅淋基胺基）-4 -甲氧基苯幷屢咬，丁二酸鹽： 將5-胺基-4-甲氧基苯幷噻唑（18克）（以使用系列^_號 實例2製備）及N-第三-丁氧基羰基-2-硫基乙基_2_咪唑啉 (3 2 · 5克）溶於1 〇 %的氯醋酸於N-甲基吡咯啶酮内之溶液 (3 9 0毫升，重量/重量）中。然後將此反應混合物於5 〇。〇攪 拌至反應己冗全。再將反應混合物冷至週邊溫度，加丁二 酸（4 7.5克）’將此混合物攪拌4小時。將所得溶液冷至_ 2 〇 °C，攪拌至產物完全沉澱出。然後將粗製產物過濾，用乙 醇/水重結晶，製得所需純的5-(2-咪唑啉基胺基）-4-甲氧 基苯幷p塞咬的鹽。 ；g + MeBr

2)檸樣酸 a.2-硫基甲基-2-咪唑啉氫溴酸鹽： 衿壓力反應器内將甲基溴（20.5克）於週邊溫度緩慢加於 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 --^---丨，----##------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填离本頁) 經濟_部中央標準局員工消f合作祍印製 472043 A7 B7 五、發明説明（37 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 攪拌的2 -咪唑啉硫酮（15克）於甲基第三-丁基醚（12〇毫升） 内。將此反應混合物減壓加熱至7 〇 °C至2 -硫基甲基-2 -咪唑 啉氫溴酸鹽之生成已完全。 b.N -曱S旨基-2-硫基甲基-2 -味嗅林： 將步驟（a)反應混合物冷至週邊溫度.，釋出並捕捉過量的 甲基溴。於此混合物中曱三乙基胺（53.2毫升），再加氯甲 酸曱酯（1 3 _ 6毫升）。此反應混合物於4 〇。(：攪拌至反應已完 全’然後將反應混合物加熱至5 5 °C，此溶液趁熱過滤出不 落解的鹽‘。此鹽用冷甲基第三-丁基醚洗。將濾過物（及洗液 )冷至-2 0 C，授拌2小時。過濾所得固體，用冷水及冷純乙 醇洗。將產物於室溫眞空乾燥，製得N -甲酯基_ 2 -硫基甲基 -2 -味峻p林。 c · 7 -乙基-6 - (2 -咪咬·#基胺基）4丨嗅，檸檬酸鹽： 將6 -胺基-7 -乙基啕峻（9 · 9克）（以使用系列_號實例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 法製得）及N -甲酯基-2 -硫基甲基-2 _咪峻琳（1 4克）溶於1 0 % 的醋.敗於異丙醇内之溶液（210毫升，重量/重量）中，於6〇 C攪拌至反應已完全。再將反應混合物冷至週邊溫度，加 檸檬酸（4 1.5克），將此混合物攪拌2小時。將所得溶液冷至 -20°C，攪拌至產物完全沉澱出。然後將粗製產物過濾，用 乙醇/水重結晶，乾燥（眞空，4(TC)，製得所需純7_乙基_ 6 - (2 -咪唑啉基胺基）啕唑，檸檬酸鹽。 -40- 本紙掁尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 472043 A7 B7 五、發明说明（38 ) 實例1 2 Η

Η S + Mel

N a . 2 -硫基曱基-2 -味w坐p林氬破酸鹽·

碳酸鉀 焦破酸二甲知

55 °C s

N

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於週邊溫度在攪拌下將甲基碘（9丨毫升）緩慢加入2_咪唑 啉硫酮（2 1 0克）於乙醇（1.2公升）内之溶液中。將反應混合 物加熱至40 C至2 -硫基曱基_2-咪唑啉氫碘酸鹽之生成已完 ° b . N..-曱酯基-2 -硫基曱基-2 -咪唑淋： 將步驟（a)反應混合物冷至週邊溫度，然後加碳酸神（4 2 6 克），再加焦碳酸二甲酯（44 2毫升）。此反應混合物於55Ό 攪拌至反應已完全，將此溶液趁熱過濾出不溶解的鹽。此 鹽用冷乙醇洗。將滤過物（及洗液）冷至_2〇°C，攪拌2小時 。過濾所得固體，用冷水及冷純乙醇洗。將產物於室溫眞 空乾燥，製得N -曱酯基-2-硫基甲基-2-咪唑啉，爲固體。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

472043 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39) c-3-氰基-6-(2-咪唑啉基胺基）-7-甲基吲哚，氯溴酸鹽： 將6 -胺基-3-氰基-7-甲基Θ丨嗓（34克）（以使用系列_—號 實例3法製備）及N -曱酯基-2-硫基甲基-2-咪唑琳（38克）溶 於10 %的氯醋酸於N，N-二曱基甲醯胺内之溶液（48〇毫升， 重量/重量）中，於50。亡攪拌至反應已完全。再將反應混合 物冷至週邊溫度’加30%HBr於醋酸内之溶液（14〇毫升）將 此混合物攪拌4小時。將所得溶液冷至-2 〇。(：，攪拌至產物 完全沉殿出。然後將粗製產物過滤，用乙醇/水重結晶，製 付所需純3-氣基- 6- (2 -味吐°林基胺基）-7 -甲基4丨p朵，氫溴 酸鹽。 實例1 3 /H Η

a . 2 -硫基甲基-2 -咪嗅11 林： 將二甲基硫酸醋（200毫升）加於授掉的八咪唑啉硫酮 -42- 本纸張尺度適用中國國家樣孪（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝-

*tT 472043 經濟部中央標率局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) (2 0 0克）於乙醇（2公升）内之溶液中。將此反應混合物加熱 至75 °C至2 -硫基甲基-2-咪唑啉已生成完全。 b. N -丙酿基-2-硫基曱基-2 -味嗅p林： 將步驟（a)反應混合物冷至週邊溫度，於此攪拌的溶液中 加二乙基胺（1.36公升）’再加丙酸纤（360毫升）。將此反應 混合物攪拌至反應完全，然後將混合物加熱至5 〇 °C。將此 熱溶液過濾出不溶解的鹽，此鹽用冷乙醇洗。將合併之漉 過物冷至-2 0°C，攪拌2小時。過濾所得固體，用冷水及冷 純乙醇洗。將產物於室溫眞空乾燥，製得N_丙醯基_2_硫基 甲基-2-咪嗤ρ林，爲固體。 c. 4 -甲基- 5- (2 -咪唑啉基胺基）苯并咪唑，醋酸鹽： 將所得N -丙醯基-2-硫基曱基_2_咪唑啉（206.4克）與5- 胺基-4-甲基苯幷咪唑（147克）（以此技藝已知標準去保護方 法將1995年12月26日發給Cupps and Bogdan的美國專 利5,47 8,85 8所製中間體除去第三_丁氧基羰基保護基製備 )(今附上該文獻供參考）於丨〇%的醋酸於乙醇内的溶液㈠公 升）内合併。將此混合物加熱至6〇。〇至反應已完全。將混合 物冷至-20 C，攪拌至產物完全沉澱出。過濾此粗製產物， 用乙醇/水重結晶’乾燥（眞空，週邊溫度），製得所需純4-甲基-5-(2-咪唑啉基胺基）苯幷咪唑，醋酸鹽。 實例1 4 ___ _ -43- 本纸張尺^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝. .参 472043 A7 B7 五、發明説明（μ )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將二甲基硫酸酯（6 9 3克）加於攪拌的2 -咪哇啉瑞酮（5 0 0 克）於二甲基乙醯胺（5公升）内之混合物中。將此反應混合 物於週邊溫度攪拌至2 -硫基曱基-2-咪唑啉已生成完全。 b · N -苯甲醯基-2 -硫基甲基-2 -咪唑啉： 將步驟（a)反應混合物冷至週邊溫度，於此攪拌的溶液中 加三乙基胺（2.47公斤），再加苯曱醯氣（964克）。將此反應 混合物於週邊溫度攪拌至反應完全。然後將此反應混合物 加於冷水内，過濾出生成之固體，用冷水沖洗二次。將所 得固體乾燥（眞空，週邊溫度），製得N-苯甲醯基-2-硫基甲 基· 2 -味咬f林。 c.7 -甲基-6-(2-咪嗅琳基胺基）啕嗅鹽酸鹽： 將N -苯甲酿基-2-硫基甲基味嗤琳（264克）與6-胺基 7 -甲基吲唑（1 4 7克）（以使用系列———號實例2法製備）合併 於10%的醋酸於乙醇内之溶液（3公升）中。將此嚴合物加熱 至6(TC至反應已完全。將反應混合物室溫，加氣化氫氣 -44- 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ4規格（2H)X 297公釐） 訂 經濟部中央標準局工消f合作社印掣 472043 A7 ____ B7 五、發明説明（42 ) " (128克）。將此混合物於室溫攪拌2小時，然後冷至-2(Γ(： ，攪:拌至產物元全/几殿出。過遽此粗製產物，用曱基第三_ 丁基酸重結晶，製得所需純7_甲基_6_(2_咪嗅淋基胺基）⑼ 唑鹽酸鹽。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 -45- 本纸張尺度適用中國國家標擎-(CNS〉A4規格（2丨0 x 297公釐〉

Claims (1)

1. 472043

   ι 一種製備具有如下通式構造的2_胺基_2_咪唑啉、胍或 2-胺基-3 ’4,5’ 6_四氫嘧啶衍生物或其互變異構物的方 法，

   Ri k

   其中： (a) 、是甲基’乙基’經由單鍵聯於尺2上以使與 R2形成五員的環的亞甲基’或是經由另一亞甲基聯於 尺2上以使R!與尺2形成六員環的亞甲基； (b) R2是甲基，乙基’經由單鍵聯於R丨上以使R丨與 R2形成五員的環的亞甲基’或是經由另一亞甲基聯於 Ri上以使111與112形成六員環的亞T基； (c) Z是飽和的、不飽和的或芳香族單環或多環碳環 或含有一或多個選自Ο ’ N或S的雜原子的雜環；及 (d) R4是一或多個Z環上的取代基，獨立選自氫， 烷氧基，烷基硫基’烷基，缔基，胺基，氰基，自素 ，羥基，硝基，及硫醇基； (e) 或其經保護的形式，鹽，醫藥上可接受的鹽， 可生物水解的酯，或其溶劑合物；

   裝 難 本紙張尺度適用f國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公赞） 472043 8 8 8 8 Λ BCD 申請專利範圍 此法包括： (I)製備如下一般構造式的中間體· -R

   其中： (a)R是選自甲基’乙基，及苄基； (b ) R〖是甲基，乙基，經由單鍵聯於R 2上以使r 1與 R2形成五員的環的亞甲基’或是經由另一亞甲基聯於 尺2上以使R丨與R2形成六員環的亞甲基； (c) R2是甲基，乙基’經由單鍵聯於1上以使^^與 R2形成五員的環的亞甲基，或是經由另一亞甲基聯於 R丨上以使r丨與R2形成六員環的亞甲基； (d) R3 是·〇-尺5或-116 ; (e) R5是選自甲基，乙基，及第三· 丁基；及 (Oh是選自甲基，乙基，第三-丁基，及苯基； 所用起始物質是如下通式之硫脲： 其中： HN I «1 、NH I «2 (a)R,是甲基，乙基，經由單鍵聯於尺2上以使R,與 R2形成五員的環的亞甲基，或是經由另一亞甲基聯於 R2上以使r丨與R 2形成六員環的亞T基； 本+成奴度通用中國國家標準(CMS) A.I規格（⑽X ‘μ7公赞） D8 申請專利範圍 (b)R2是甲基’乙基’經由單鍵聯於Ri上以使L與 h形成五員的環的亞甲基，或是經由另一亞甲基聯於 上以使尺丨與民]形成六員環的亞甲基； 分二步驟在一鍋内反應： a)用烷基化劑將硫脲烷基化成2 -硫基-取代的-2 -咪 唑啉，2-硫基烷基-’1 2_胍’或2-硫基烷基-3，3,4 5 6 7 8，6-四 氫9密咬； b )用醯化劑在有鹼之存在下醯化步驟（I)( a)之2 -硫 基-取代的-2 -咪唑啉，2 -硫基烷基-2 -胍，或2 -硫基 烷基-3,4,5,6 -四氫嘧啶；及 (Π)在有有機酸之存在下用如下構造的胺偶合步驟（I)之 中間體

   1 . 根據申請專利範圍第1項之製備2-胺基-2-咪唑啉、胍或 2 2 -胺基· 3，4，5，6 -四氫嘧啶衍生物的方法，其中步驟 3 (11)之有機酸係選自包括甲酸，醋酸，氯醋酸，二氣醋 4 酸’丙酸’苯甲酸，馬來酸，富馬酸，丁二酸，及酒石 5 酸。 6 3. 根據申請專利範圍第2項之製備2_胺基_2_咪唑啉、胍或 7 2 -胺基-3，4，5，6 -四氫嘧啶衍生物的方法，其中步驟 8 (1)( a )之垸基化劑係選自包括甲基碘，甲基溴，甲基氣 9 ，石瓦酸二甲酯’乙基碘，乙基溴，乙基氣，硫酸二乙酯 472043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 ，及笨甲醯溴。 4. 根據申請專利範圍第3項之製備2 -胺基-2 -咪峻<»林、胍或 2 -胺基_ 3，4，5，6 -四氫嘧啶衍生物的方法，其中步驟 (I)(b)之鹼係選自包括三乙基胺，三甲基胺，4 -二甲基 胺基·》比峻，17比淀’碳酸却，破酸納’碳酸氫卸，及竣酸 氫鈉。 5. 根據申請專利範圍第4項之製備2 -胺基-2 -咪唑啉、胍或 2 -胺基-3,4,5,6 -四氫嘧啶衍生物的方法，其中步驟 (I)(b )之醯化劑係選自包括碳酸氫二-第三-丁酯，二乙 基焦碳酸酯，二甲基焦碳酸酯，氯甲酸甲酯，氯甲酸乙 酯，乙醯氣，丙醯氯，醋酸酐，丙酸酐，三甲基乙醯氯 ，三甲基醋酸酐，及苯甲醯氣。 6. 根據申請專利範圍第5項之製備2-胺基-2-咪唑啉、胍或 2 -胺基-3,4,5,6 -四氩嘧啶衍生物的方法，其中步騾 (I) ( a)之烷基化與步驟I (b )之醯基化係在有有機溶劑之 存在下進行，此等有機溶劑係選自包括甲基第三-丁基 醚，醋酸乙酯，甲醇，乙醇，2 -丙醇，N，N -二甲基乙 醯胺，甲基乙基嗣，及N -甲基比洛咬酮。 7. 根據申請專利範圍第6項之製備2 -胺基-2-咪唑啉、胍或 2 -胺基-3，4，5，6 -四氫邊違衍生物的方法，其中步驟 (II) 之偶合係在有有機溶劑之存在下進行，此等有機溶 劑係選自包括甲醇，乙醇，2 -丙醇，丁醇，第二_ 丁醇 ，異戊醇，甲基乙基酮，及N -甲基吡洛啶酮。 8. 根據申請專利範圍第7項之製備2 -胺基-2 -咪唑啉、胍或 木紙伖尺度適用中国g家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐）

   裝 472043 A8 B8 C8 _D8__ 六 、申請專利範園 2 -胺基-3，4，5，6 -四氫嘧啶衍生物的方法，其中步驟 (1【）之有機酸係選自包括醋酸，丙酸，及氣醋酸。 9. 根據申請專利範圍第8項之製備2 -胺基-2 -咪峻11林、版或 2 -胺基-3，4，5，6 -四氫嘧啶衍生物的方法，其中步驟 (I)( a )之烷基化劑係選自包括甲基碘，甲基溴，硫酸二 甲酯，乙基埃，及硫叙二乙酯。 10. 根據申請專利範圍第9項之製備2 -胺基-2 -咪吨。林、脈或 2 -胺基-3，4，5，6 ·四氫嘧啶衍生物的方法，其中步騾 (I)(b)之鹼係選自包括三甲基胺，三乙基胺，及碳酸鉀。 11. 根據申請專利範圍第1 〇項之製備2 ·胺基-2 _咪唑4、胍 或2 -胺基-3，4,5,6 -四氫嘧啶衍生物的方法，其中步驟 (I) (b )之烷基化劑係選自碳酸氫二·第三-丁酯，二甲基 焦碳酸醋，及氣甲酸甲醋。 12. 根據申請專利範圍第丨丨項之製備2 _胺基_ 2 _咪唑啉、胍 或2 -胺基- j，4,5,6_四氫喊淀衍生物的方法，其中步驟 (II) 之有機酸是醋酸。 13. 根據申請專利範圍第丨2項之製備2 _胺基_咪唑啉、胍或 2 -胺基-3，4，5 ’ 6 -四氫嘧啶衍生物的方法，其中步驟 (I)( a)之燒基化劑係選自包括甲基琪及硫酸二甲酯。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之製備2 -胺基-2 -咪唑啉、胍 或2 -胺基-3，4，5，6 -四氫嘧啶衍生物的方法，其中步驟 (I)(b)之驗是碳酸4甲。 15. 根據申清專利範圍第1 4項之製備2 -胺基_ 2 -咪唑啉、胍 或2 -胺基-3，4，5，6 -四氫嘧啶衍生物的方法，其中步驟 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS)八4現格（21〇 X 297公讀；） 04 2 7 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 (I) ( b )之醯化劑是氣甲酸甲酯。 16. 根據申請專利範圍第丨項之製備2 -胺基-2 -咪唑啉、胍或 2 -胺基-3，4，5，6 -四氫π密咬衍生物的方法，其中步驟 (II) 之偶合反應是在約週邊溫度至約1 5 0 °C之溫度間進 行。 17. 根據申請專利範圍第S項之方法，其中衍生物是2-胺基-2 -味吐11 林。 18. 根據申請專利範圍第1 5項之製備2 -胺基-2 -咪唑啉之方 法，其中步騾（II)之胺是5 -胺基-4 -乙基苯并咪唑。 -6- 本紙張足度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（21ΌΧ 297公釐）