PT2176235E

PT2176235E - Um método de fabrico de ácido 4'-[[4-metil-6-(1-metil-1hbenzimidazol- 2-il)-2-propil-1h-benzimidazol-1- il]metil]bifenil-2-carboxílico (telmisartan)

Info

Publication number: PT2176235E
Application number: PT08773249T
Authority: PT
Inventors: Jan Stach; Stanislav Radl; Josef Cinibulk; Ivo Strelec; Kamal Jarrah
Original assignee: K S Zentiva
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2008-07-08
Publication date: 2012-07-02
Also published as: EA201000065A1; EA015790B1; ES2386678T3; UA99140C2; EP2176235B1; EP2176235A2; CZ2007457A3; RS52426B; HRP20120501T1; WO2009006860A3; CZ302272B6; US20100222402A1; WO2009006860A2; SI2176235T1; ATE554074T1; PL2176235T3

Description

ΡΕ2176235 1 DESCRIÇÃO "UM MÉTODO DE FABRICO DE ÁCIDO 4'—[[4—METIL—6—(1—METIL—lH— BENZIMIDAZOL—2—IL) — 2—PROPIL—lfí—BENZIMIDAZOL—1— IL]METIL]BIFENIL-2-CARBOXÍLICO (TELMISARTAN)"

Campo Técnico A invenção relaciona-se com um método melhorado de fabrico de ácido 4'-[[4-metil-6-(l-metil-lH-benzimi-dazol-2-il) - 2-propil-lfí-benzimidazol-lil ] metil ] bif enil-2-carboxilico (telmisartan) (I)

Telmisartan pertence ao grupo de antagonistas de angiotensina II, os quais estão a ser terapeuticamente utilizados como medicamentos para o sistema cardiovascular, especialmente para controlar a pressão sanguínea elevada. Uma forma de dosagem de telmisartan foi introduzida no mercado em 1998 por Boehringer Ingelheim sob o nome protegido de MicardisR. Este grupo contém fármacos importantes como losartan (CozaarR) , irbesartan (AvaproR) , or 2 ΡΕ2176235 valsartan (DiovanR) . Contudo, diferentemente destas substâncias, telmisartan demonstra melhor eficiência, mesmo nas últimas horas do intervalo de administração.

Antecedentes da Técnica

Telmisartan (I) é produzido de acordo com a patente original de Boehringer Ingelheim (US 5 591 762) a partir de éster de tert-butilo de telmisartan (II). A hidrólise é levada a cabo utilizando ácido trifluoroacético no solvente tóxico N, iV-dimetilf ormamida.

De acordo com outra patente pedida pela mesma companhia (US 2004 236113) o fabrico apresentou problemas e é por isso que este procedimento foi substituído por hidrólise do nitrilo correspondente (III). No entanto, durante a hidrólise, a qual é levada a cabo com hidróxido de potássio em etilenoglicol, é utilizada uma temperatura elevada (160°C), a qual provoca um acastanhar do produto, o qual subsequentemente precisa de ser purificado por meio de carvão activado. Para além disto, as necessidades energéticas de produção de diversas toneladas seriam consideravelmente elevadas. 3 ΡΕ2176235

Num pedido de patente mais recente da Cipla (WO 2005/108375) os últimos dois passos da sintese (iii+iv) são combinados e o telmisartan é isolado depois de hidrólise alcalina através de acidificação da mistura da reação em água ou extracção com diclorometano e precipitação com acetona. Ambas as vias de isolamento são inadequadas para produção industrial. No caso de telmisartan de forma cristalina A o seu isolamento a partir de água ou soluções aquosas de solventes orgânicos é muito difícil uma vez que é formado um produto dificilmente filtrável. Extracção do produto com diclorometano e precipitação com acetona proporciona um produto facilmente filtrável, mas a utilização de diclorometano é virtualmente impossível da perspectiva da proteção ambiental.

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Foi descrito outro método por Dr.Reddy (WO 2006/044754), o qual parte do cloridrato do éster de metilo de telmisartan, o qual é hidrolisado para produzir o sal de potássio de telmisartan, o qual é adicionalmente acidificado em acetonitrilo aquoso; após isolamento cristaliza a partir de uma mistura de diclorometano/metanol e finalmente a partir de apenas metanol, e em que é utilizado um dispositivo de pressão para a dissolução em metanol a uma temperatura acima do seu ponto de ebulição (80°C). O resultado deste complexo procedimento, o qual manifesta as deficiências já acima mencionadas, é um baixo rendimento do produto. O método da Teva (WO 2006/044648) é em muitos aspetos similar ao procedimento acima mencionado da Cipla, em que os últimos dois passos da síntese são também combinados. O método compreende separações de fases, o qual conduz a baixos rendimentos (69% - 80%) para além do aumento do tédio?. A matriz parte do éster de tert-butilo de telmisartan (II), o qual é primeiramente convertido em dicloridrato de telmisartan, o qual por sua vez, por ação de amoníaco aquoso em metanol, proporciona telmisartan com um reduzido rendimento total de 73%.

Revelação da Invenção O objecto da invenção é um método melhorado de fabrico de ácido 4 ' - [ [ 4-metil-6-(l-metil-lfí-benzimidazol-2- 5 ΡΕ2176235 il) -2-propil-lfí-benzimidazol-l-il ] metil ] bif enil-2-carboxí-lico (telmisartan) (I). 0 essencial consiste na surpre endente descoberta de que a filtrabilidade da forma cristalina A de telmisartan em álcoois depende do conteúdo em água e consequentemente é melhor o seu isolamento a partir de um solvente anidro. Além disso, foi surpreendentemente descoberto que a filtrabilidade pode ser melhorada através da presença de sais de potássio de ácidos carboxilicos, o que ainda reforça significativamente o rendimento do processo. Para além disto, a utilização de ácidos carboxilicos para a obtenção de telmisartan a partir do seu sal de potássio proporciona uma pureza do produto muito boa.

Segue-se uma descrição detalhada da invenção:

Boehringer Ingelheim descreveu, na patente US 6 410 742, a preparação do novo polimorfo B, que se diz ter melhor filtrabilidade que o da forma A originalmente descrito. No entanto, a experimentação de comparação compreende cristalização a partir de etanol, em que telmisartan é convertido num sal de amónio por meio de amoníaco aquoso e em seguida telmisartan cristaliza através de adição de ácido acético. Deste modo, durante a cristalização o sistema contém 2,5% de água, o que diminui substancialmente a filtrabilidade. No nosso caso foi surpreendentemente descoberto que o conteúdo em água em etanol é de importância chave para a filtrabilidade da mistura da reacção. Foi estabelecido que a filtrabilidade depende fortemente do 6 ΡΕ2176235 conteúdo em água bem como em sais inorgânicos. Foi realizada uma experimentação em que o tempo de filtração do produto foi medido sob as mesmas condições dependendo do conteúdo em água bem como em sais inorgânicos (o fim da filtração é medido sob a forma do desaparecimento da fase solvente relativamente aos cristais aspirados) (Tabela 1). A cristalização foi levada a cabo através de adição de ácido acético ou ácido fórmico a uma solução etanólica ou metanólica do sal de amónio ou de potássio de telmisartan de acordo com a patente US 6 410 742.

Peso de telmisartan Solvente Conteúdo em água Conteúdo em sal inorgânico (sal /telmisartan) Tempo de filtração (minutos) Rendimento 10 g etano1 2,5% (US 6410742) 23% (acetato de amónio) 10 90% lOg etano1 10% 23% (acetato de amónio) 155 91% lOg etano1 1% 23% (acetato de amónio) 5 89% lOg etanol 0,1% 23% (acetato de amónio) 2 87% lOg metanol 2,5% 23% (acetato de amónio) 11 91% lOg metanol 1% 66% (acetato de potássio) 2 95% lOg metanol 1% 90% (acetato de potássio) 2 97% 10 g metanol 0,5% 66% (formato de potássio) 1 95% A tabela mostra que à escala industrial a 7 ΡΕ2176235 quantidade de água e sais inorgânicos irá ser o parâmetro chave do processo. A quantidade de água tem um impacto essencial na filtrabilidade do produto e um aumento da quantidade de sais de potássio de ácidos carboxilicos reduz a solubilidade do telmisartan e consequentemente tem um impacto positivo no rendimento do processo. Se a preparação do telmisartan partir do éster de metilo correspondente, é também essencial obter um produto que não contenha substâncias inorgânicas. Portanto os sais inorgânicos utilizados têm de mostrar solubilidade elevada nos álcoois utilizados.

Consequentemente, a presente invenção proporciona um método de fabrico da forma cristalina A de telmisartan, no qual um ácido carboxilico da fórmula geral R1COOH, em que R1 é o átomo de hidrogénio ou um alquilo Ci_C4, é adicionado a uma solução do sal de potássio de telmisartan num álcool da fórmula R2OH com o conteúdo em água inferior a 2%, em que R2 é etilo ou metilo.

Preferencialmente, o sal de potássio do telmisartan é obtido através de hidrólise de um éster de alquilo de telmisartan da fórmula geral (VIII)

(VIII) ΡΕ2176235 em que R é metilo ou etilo, com hidróxido de potássio num álcool da fórmula R2OH, em que R2 é etilo ou metilo. É conveniente se o sal de potássio do telmisartan seja obtido através de neutralização do telmisartan com hidróxido de potássio.

Preferencialmente, o conteúdo do sal de potássio do ácido carboxilico R^OOH obtido, expresso como a relação em peso de sal/telmisartan, é 20% - 150% ao longo da cristalização. O método de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo ácido acético ou ácido fórmico ser utilizado como ácido carboxilico.

Preferencialmente, o conteúdo em água no sistema é inferior a 1%.

Num modelo de realização, a invenção proporciona um método de fabrico da forma cristalina A de telmisartan, caracterizado pelo éster de telmisartan (VIII) ser aquecido em metanol com o conteúdo em água inferior a 1% em peso conjuntamente com hidróxido de potássio até à temperatura de ebulição durante 12 a 48 horas, pelo ácido fórmico ou acético ser adicionado à solução e pelo produto cristalino da forma A ser separado depois de arrefecimento. 9 ΡΕ2176235

Preferencialmente, telmisartan da forma A é cristalizado à temperatura de -10 até +10°C. É conveniente que a proporção do telmisartan, hidróxido de potássio e ácido fórmico ou acético seja selecionada de tal forma que produza a proporção em peso resultante do sal de potássio de ácido orgânico selecionado em relação ao telmisartan resultante de 1:2 até 6:5.

No decorrer das experimentações foi descoberto que a hidrólise do éster de metilo de telmisartan pode ser mais adequadamente ser levada a cabo com hidróxido de potássio em metanol anidro; depois da reacção estar completa, a forma cristalina A do telmisartan é obtida através de adição de ácidos acético ou fórmico. Apesar do produto conter uma quantidade considerável de acetato ou formato de potássio, descobriu-se que a reacção proporciona o produto com um reduzido conteúdo em acetato ou formato de potássio expresso por um reduzido conteúdo em cinza de sulfato. Tal modo de realização da reacção cumpre então os requisitos para uma síntese levada a cabo à escala industrial. A invenção será explicada de um modo mais detalhado nos exemplos que se seguem. Estes exemplos, os quais ilustram a melhoria do procedimento de acordo com a invenção, são apenas de caráter ilustrativo e não limitam em nenhum aspeto o âmbito da invenção. ΡΕ2176235 10

Exemplos

Exemplo 1 Ácido 4'-[[4-metil-6-(1-metil-lA-benzimidazo1-2-il)-2-propil-lfí-benzimidazol-l-il]metil]bifenil-2-carbo-xílico (telmisartan) Éster de metilo de telmisartan (VI) (40 g) foi sujeito a refluxo em metanol (440 ml) com hidróxido de potássio (14,9 g) ao longo de 24 horas. À solução em ebulição foram adicionados metanol (240 ml) e depois ácido acético (45,5 g) . Enquanto estava em ebulição, a mistura foi agitada ao longo de mais 1 hora, depois de arrefecimento até aos 4°C o produto foi aspirado dentro do período de 1 hora e lavado com metanol (2 x 80 ml). Depois de secagem à temperatura do laboratório (24 h) foram obtidos 35,18 g (90%) do produto.

Avaliação analítica:

Pureza por HPLC: 99,90%,

Conteúdo em solventes residuais: metanol (abaixo do limite de deteção) ácido acético (360 ppm)

Conteúdo por titulação: 100,9%

Conteúdo das cinzas de sulfato: 0,04%

DSC: forma A 11 ΡΕ2176235

Exemplo 2 Ácido 4'—[[4-metil-6-(l-metil-l.ff-benzimidazol-2-il)-2-propil-lfí-benzimidazol-l-il]metil]bifenil-2-carbo-xílico (telmisartan) Éster de metilo de telmisartan (VI) (20 g) foi sujeito a refluxo em metanol (300 ml) com hidróxido de potássio (7 g) ao longo de 24h. Depois de adicionado ácido fórmico (17 g) e depois de arrefecimento até aos 4°C o produto foi aspirado dentro do período de 1 hora e lavado com metanol (2 x 80 ml). Depois de secagem à temperatura do laboratório (24 h) foram obtidos 18,7 g (96%) do produto.

Exemplo 3 Ácido 4 * — [ [ 4-metil-6- (1-metil-líí-benzimidazol-2-il) -2-propil-lfí-benzimidazol-l-il ] metil] bifenil-2-carboxílico (telmisartan) Éster de metilo de telmisartan (VI) (20 kg) foi sujeito a refluxo em metanol (400 1) com hidróxido de potássio (7 kg) ao longo de 24 h. Depois de adicionado ácido acético (20 kg) e arrefecimento até aos 4°C o produto foi aspirado dentro do período de 1 hora e lavado com metanol (2 x 80 1) . Depois de secagem à temperatura do laboratório (24 h) foram obtidos 18,5 kg (95%) do produto. 12 ΡΕ2176235

Exemplo 4 Ácido 4 ' - [ [ 4-metil-6- (l-metil-lfí-benzimidazol-2-il) -2-propil-lH-benzimidazol-l-il ] metil]bifenil-2-carboxílico (telmisartan) Éster de metilo de telmisartan (40 g) foi sujeito a refluxo em metanol (240 ml) com hidróxido de potássio (14,9 g) ao longo de 24 h. À solução em ebulição foram adicionados metanol (240 ml) e depois ácido acético (45,5 g) . Depois de arrefecimento até aos 4°C o produto foi aspirado dentro do período de 1 hora e lavado com metanol (2 x 80 ml). Depois de secagem à temperatura do laboratório (24 h) foram obtidos 36 g (92%) do produto.

Lisboa, 22 de Junho de 2012

Claims

ΡΕ2176235 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método de fabrico da forma cristalina A do telmisartan (I)

caracterizado por um ácido carboxilico de fórmula geral R1COOH, em que R1 é o átomo de hidrogénio ou um alquilo Ci~ C4, ser adicionado a uma solução do sal de potássio de telmisartan (VII)

(VII) num álcool do fórmula R1OH com o conteúdo em água inferior a 2%, em que R1 é etilo ou metilo. 1 0 método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal de potássio do telmisartan ser obtido através de hidrólise de um éster de alquilo de telmisartan da fórmula geral (VIII), (VIII) (VIII)
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em que R é metilo ou etilo, com hidróxido de potássio num álcool da fórmula R2OH, em que R2 é etilo ou metilo.
3. 0 método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal de potássio do telmisartan ser obtido através de neutralização do telmisartan da fórmula (I) com hidróxido de potássio.
4. 0 método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o conteúdo do sal de potássio do ácido carboxilico R1COOH obtido, expresso como a relação em peso de sal/telmisartan, ser 20% - 150% ao longo da cristalização .
5. O método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido acético ou ácido fórmico ser utilizado como ácido carboxilico.
6. O método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o conteúdo em água no sistema ser inferior a 1%. 3 ΡΕ2176235
7. Um método de fabrico da forma cristalina A do telmisartan (I), caracterizado pelo aquecimento de éster de telmisartan (VIII) ser aquecido em metanol com o conteúdo em água inferior a 1% em peso conjuntamente com hidróxido de potássio até à temperatura de ebulição durante 12 a 48 horas, pelo ácido fórmico ou acético ser adicionado à solução e pelo produto cristalino da forma A ser separado depois de arrefecimento.
8. 0 método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o telmisartan de forma A ser cristalizado à temperatura de -10 até + 10°C.
9. O método de acordo com reivindicação 7, caracterizado pela proporção do telmisartan, hidróxido de potássio e ácido fórmico ou acético ser selecionada de tal forma que produza a proporção em peso resultante do sal de potássio do ácido orgânico selecionado em relação ao telmisartan resultante de 1:2 até 6:5. Lisboa, 22 de Junho de 2012 1 ΡΕ2176235 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * US 5SS17S2 Â * WQ 20OSC447S4 A> Or, Reddy « US 2084236113 A ♦ WD 2SQ6CW4«48 A, Tevs . WO 2005136375 Â « US 6410742 B