CZ2007457A3 - Zpusob výroby 4´ -[[4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1yl]methyl]biphenyl-2-karboxylové kyseliny (telmisartanu) - Google Patents

Abstract

Karboxylová kyselina obecného vzorce R.sup.1.n.COOH, kde R.sup.1.n. je atom vodíku nebo C1-C4 alkyl, se pridá do roztoku draselné soli telmisartanu valkoholu vzorce R.sup.2.n.OH s obsahem vody nižším než 2 %, kde R.sup.2.n. je ethyl nebo methyl.

Description

I Μ I « · • · ♦ · f t • · MV · * W¥ • · · « tt

·· »· M

Způsob výroby 4'-[[4-methyl-6-( 1 -methyl- l//-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1 yl]methyl]biphenyl-2-karboxylové kyseliny {telmisartanu)

Oblast techniky *

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby 4'-[[4-methyl-6-(l-methyl-l//-benzimidazol-2-yl) 2-propyl-1 tf-benzimidazol-1 yl]methyl]biphenyf-2-karboxylové kyseliny (telmisartanu) © . . '

Telmisartan patří do skupiny antagonistů angiotenzinu Π, které jsou terapeuticky používány jako léčiva kardiovaskulárního systému, hlavně pro regulaci vysokého krevního tlaku. Léková forma telmisartanu byla uvedena na trh v roce 1998 firmou Boehringer Ingelheim pod chráněným názvem MicardisR. Do této skupiny patří významná léčiva jako je losartan (Cozaai^), irbesartan (AvaproR), nebo valsartan (DiovanRj, Na rozdíl od těchto látek ale telmisartan vykazujelepší účinek i poslední hodiny dávkovacího intervalu.

Dosavadní stav techniky

Telmisartan (I) se vyrábí podle původního patentu firmy Boehringer Ingelheim (US 5 591 762) z řerc-buíyl esteru telmisartanu (II). Hydrolýza se provádí pomocí trifluoroctové kyseliny v toxickém rozpouštědle W,V-dimethylformamidu. 2

Podle dalšího přihlášeného patentu této firmy (US 2004 236113) byla výroba problematická a proto byl tento postup nahrazen hydrolýzou odpovídajícího nitrilu (ΙΠ). Při hydrolýze, která se provádí hydroxidem draselným v ethylenglykolu, se však používá vysoké teploty (160 °C), což má za následek hnědnutí produktu, který se poté musí čistit pomocí karborafinu. Rovněž v energetická náročnost při mnohatunové výrobě by byla značná. N \ (III)

/7

(i)

V novější přihlášce firmy Cipla (WO 2005/10837) se spojují poslední dva syntetické kroky (iii+iv) a telmisartan se izoluje po alkalické hydrolýze okyselením reakční směsi ve vodě nebo extrakcí do dichlormethanu a vysrážením acetonem. Oba způsoby izolace jsou nevhodné pro průmyslovou výrobu. V případě telmisartanu krystalové formy A je jeho izolace z vody nebo vodných roztoků organických rozpouštědel velmi obtížná, protože vzniká velmi těžce filtrovatelný produkt. Extrakce produktu do dichlormethanu a vysrážení acetonem sice přináší dobře filtrovatelný produkt, nicméně použití dichlormethanu je z hlediska ochrany životního prostředí prakticky nemožná.

Jiný postup popsala firma Dr. Reddy (WO 2006/044754), která vychází z hydrochloridu methylesteru telmisartanu, který se hydrolyzuje za vzniku draselné soli telmisartanu, která se dále okyseluje ve vodném acetonitrilu, po izolaci krystaluje ze směsi dichlormethan / methanol a nakonec ze samotného methanolu, kdy se používá tlakové aparatury k rozpuštění v methanolu při teplotě nad jeho bodem varu (80 °C). Výsledkem složitého postupu, který nese již výše uvedené nedostatky je nízký výtěžek produktu.

Postup firmy Teva (WO 2006/044648) je v mnohé obdobný výše uvedeném postupu firmy Cipla, kdy se rovněž spojují poslední dva kroky syntézy. Postup obsahuje fázová dělení, která kromě zvýšené pracnosti vedou k nízkým výtěžkům (69 % - 80 %).

Firma Matrix vychází z íerc-butyl esteru telmisartanu (II), který nejprve převádí na dihydrochlorid telmisartanu, který poté vodným čpavkem v methanolu poskytuje telmisartan s nízkým celkovým výtěžkem 73 %.

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je zlepšený způsobu výroby 4 '-[[4-methyl-6-( 1 -methyl-1H-bcnzimidazol-2-yl)-2-propyl- I//-benzimidazol-l yl]methyl]biphenyl-2-karboxylové kyseliny (telmisartanu) (I). Podstata spočívá v překvapivém zjištění, že filtrovatelnost krystalové formy A telmisartanu v alkoholech je závislá na obsahu vody, a tudíž nejlepší je jeho izolace z bezvodého rozpouštědla. Navíc bylo překvapivě zjištěno, že filtrovatelnost lze zlepšit přítomností draselných solí karboxylových kyselin, což navíc dále významně zvyšuje výtěžek 4 M Ift « · I « * i t * * ·** • * *« ·« • · • · I* • · * * * procesu. Při použití karboxylových kyselin pro získání telmisařtanu z jeho draselné soli je navíc dosaženo velmi dobré čistoty produktu. Následuje podrobný popis vynálezu:

Firma Boehringer Ingelheim popsala v patentu US 6 410 742 přípravu nového polymorfu B, který má údajně lepší filtrovatelnost než původně popsaná forma A. Nicméně srovnávací experiment obsahuje krystalizaci z ethanolu, kdy se telmisartan převádí na ammoniovou sůl pomocí vodného čpavku a poté telmisartan krystaluje přidáním kyseliny octové. Při t krystalizaci je tak v systému 2,5 % vody, což významně zhoršuje filtrovatelnost, V našem případě bylo překvapivě nalezeno, že’obsah vody v ethanolu je klíčový pro filtrovatelnost reakční směsi. Bylo zjištěno, že filtrovatelnost silně závisí na obsahu vody a také na obsahu anorganických solí. Byl proveden experiment, kdy byl měřen čas filtrace produktu za stejných podmínek v závislosti na obsahu vody a na obsahu anorganických solí (konec filtrace je měřen jako vymizení rozpouštědlové fáze nad odsávanými krystaly) (Tabulka 1).

Krystalizace byla prováděna přidáním kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí do ethanolického nebo methanolického roztoku ammoniové nebo draselné soli telmisařtanu podle patentu US 6 410 742.

Navážka telmisařtanu Rozpouštědlo Obsah vody Obsah anorganické soli (šůl/telmisartan) Doba filtrace (minuty) t Výtěžek ' 10 g ethanol 2,5% (US 6410742) 23 % (octan amonný) 10 90% " 10 g .....ethanól 10% 23 % (octan amonný) Ϊ55 91 % 10 g ethanol 1% 23 % (octan amonný) 5 89% lOg ' ethanol 0,1 % 23 % (octan amonný) 2 87% 10 g methanol 2,5 % 23 % (octan amonný) 11 91% lOg methanol 1% 66 % (octan draselný) 2 95% 10 g methanol 1% 90 % (octan draselný) 2 97% lOg methanol 0,5% 66% (mravenčan draselný) i .+ 95% 5 5 * · *

• I Μ t 4 4 · • · · * • · ··· 4 * · ·♦ ♦♦ Z tabulky je zřejmé, že v průmyslovém měřítku bude množství vody a anorganických solí klíčovým parametrem procesu. Množství vody má zásadní vliv na filtrovátelnost produktu a zvýšené množství draselných solí karboxylových kyselin zase snižuje rozpustnost telmisartanu a tudíž má pozitivní vliv na výtěžek procesu. Jestliže příprava telmisartanu vychází z odpovídajícího methylesteru je ovšem také klíčové dostat produkt, který neobsahuje anorganické látky. Použité anorganické soli tak musí vykazovat vysokou rozpustnost v použitých alkoholech. V průběhu experimentů bylo nalezeno, že hydrolýzu methylesteru telmisartanu je možno nejvhodněji provést v bezvodém methanolu hydroxidem draselným, po proběhnutí reakce se krystalická forma A telmisartanu získá přidáním kyseliny octové nebo mravenčí. Třebaže produkt obsahuje značné množství octanu nebo mravenčanu draselného, bylo zjištěno, že reakce poskytuje produkt s nízkým obsahem octanu nebo mravenčanu draselného vyjádřeného nízkým obsahem síranového popele. Takové provedení reakce poté splňuje nároky na syntézu prováděnou v průmyslovém měřítku.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu ϊ v žádném ohledu neomezují. ψ Příklady provedení vynálezu Přikladl ' " ’ v ‘ f 4'-[[4-Methyl-6-(l-methyl-l//-benzimidazol-2-yl)-2’propyl*l//*benzimidazol-lyl]methyl]biphenyl-2-karboxylová kyselina (telmisartan) t

Methylester telmisartanu (VI) (40 g) byl refluxován v methanolu (440 ml) s hydroxidem draselným (14,9 g) 24 h. K roztoku se dále za vam přidal methanol (240 ml) a poté kyselina octová (45,5 g). Směs byla míchána za varu ještě 1 h, po ochlazení na 4 °C byl během 1 h odsát produkt, který byl promyt methanolem (2 x 80 ml). Po vysušení za laboratorní teploty (24 h) bylo získáno 35,18 g (90 %) produktu. 6 6

« · » # · · « t I · t · • · ·!· · · * • · · · * «« ·· ··

Analytické hodnocení: Čistota HPLC: 99,90%,

Obsah zbytkových rozpouštědel: methanol (pod mezí detekce) kyselina octová (360 ppm)

Obsah titračně: (100,9 %

Obsah síranového popele: 0,04 %

DSC: forma A Příklad 2 i 1 4'-[[4-Methyl-6-(l-methyl-l//-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-l//-benzimidazol-lyl]methyl]biphenyl-2-karboxylová kyselina (telmisartan) ' . ft

Methylester telmisartanu (VI) (20 g) byl refluxován vmethanolu (300 ml) s hydroxidem draselným (7 g) 24 h. Po přidání kyseliny mravenčí (17 g) a po ochlazení na 4 °C byl během 1 h odsát produkt, který byl promyt methanolem (2 x 80 ml). Po vysušení za laboratorní teploty (24 h) bylo získáno 18,7 g (96 %) produktu. Příklad 3 . . x 4 '-[[4-Methyl-6-( 1-methyl-l//-benzimidazol-2-yl)-2-propyl- l//-bcnzimidazol-

F 1 yl]methyl]biphenyl-2-kaiboxylová kyselina (telmisartan)

Methylester ťélmisartanu (VI) (20 kg) byl refluxován vmethanolu (400 lj shydroxidem draselným (7 kg) 24 h. Po přidání kyseliny octové (20 kg) a po ochlazení na 4 °C byl během 1 h odsát produkt, který byl promyt methanolem (2 x 801). Po vysušení za laboratorní teploty (24 h) bylo získáno 18,5 kg (95 %) produktu. 7 * » · · * · • ♦ t · · · * · ··# · * * * · · · * ·* »» *· t * • · ·· Příklad 4 4'-[ [4-Methyl-6-( 1 -methyl-1 /í-benzi midazol-2-y l)-2-propyl- l//-benzimidazol-lyl]methyl]biphenyl-2-karboxylová kyselina (telmisartan) t

Methylester telmisartanu (40 g) byl refluxován vmethanolu (240 ml) s hydroxidem draselným (14,9 g) 24 h. K roztoku se dále za varu přidal methanol (240 ml) a poté kyselina octová (45,5 g). Po ochlazení na 4 °C byl během 1 h odsát produkt, který byl promyt methanolem (2 x 80 ml). Po vysušení za laboratorní teploty (24 h) bylo získáno 36 g (92 %) produktu.

Claims (11)

1. » I · · » · » · * 8 I ι « * * «·· · * * · · · % « • * · · · * · | * 1· II ·· * tft · íl.O-0'Ϋ PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob výroby krystalové formy A telmisartanu (I)

   vyznačující se tím, že se karboxylová kyselina obecného vzorce R‘COOH, kde R1 je atom * vodíku nebo C1-C4 alkyl, přidá do roztoku draselné soli telmisartanu (VII)

   *5 i v alkoholu vzorce R OH s obsahem vody nižším než 2 %, kde R je ethyl nebo methyl.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se draselná sůl telmisartanu získá hydrolýzou alkylesteru telmisartanu obecného vzorce (VIII)

   (Vlil) 9 *» • « » Μ * ft

   . »» * kde R je methyl nebo ethyl, hydroxidem draselným v alkoholu vzorce R2OH, kde R2 je ethyl nebo methyl.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, draselná sůl telmisartanu se získá neutralizací telmisartanu vzorce (1) hydroxidem draselným.
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah vzniklé draselné soli karboxylové kyseliny R/COOH, vyjádřený jako hmotnostní poměr sůl / telmisartan je při krystalizaci 20 %-150 %.
5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako karboxylová kyselina použije kyselina octová nebo kyselina mravenčí.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah vody v systému je nižší než 1 %.
7. 7. Způsob výroby krystalické formy A telmisartanu (I), vyznačující se tím, že se ester telmisartanu (VIII) společně s hydroxidem draselným ohřívá v metanolu s obsahem vody nižším než 1 % hmotn. na teplotu varu po dobu 12 až 48 hodin, k roztoku se přidá kyselina mravenčí nebo octová a po ochlazení se oddělí krystalický produkt formy A.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že telmisartan formy A se krystalizuje při teplotě-10 až + 10°C. ’
9. 9. Způsob podle nároku 8; vyznačující sé tím, že poměr telmisártanu, hydroxidu draselného á kyseliny mravenčí nebo octové je volen tak, aby byl výsledný hmotnostní poměr draselné soli zvolené organické kyseliny ke vznikajícímu telmisartanu 1:2 až 6:5.
10. 10. Krystalický produkt telmisartan krystalické formy A, vyrobitelný způsobem podle nároku 9.
11. 11. Suspense telmisartanu krystalické formy A v metanolu s obsahem vody méně než 1% hmotn., vyrobitelná způsobem podle nároku 9.