CN115894472A - 一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，以1‑[(2'‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑‑7‑甲酸乙酯为原料，经过肟化反应、缩合反应、水解反应、酯化反应、成盐反应，最终制得阿齐沙坦酯钾，本发明所提供的方法路线步骤少、产品杂质含量低，总收率可达74%以上，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法。
背景技术
高血压是指以体循环动脉血压增高为主要特征，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压是一种慢性疾病，往往会引发心脑血管病。近年来，随着人们生活水平的提高以及人们饮食规律的变化，患心脑血管疾病的人越来越多，因此高血压药物也随之广泛用于临床并备受关注。目前临床上可用的降压药包括β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂、血管紧张素II受体阻滞剂等等。β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂副作用比较大，起效比较慢，而血管紧张素II受体阻滞剂是目前国内应用评价最高的一类抗高血压药物，代表药物为“沙坦”类药物。
阿齐沙坦酯钾(化合物I)又名美阿沙钾坦，是由日本武田公司(TaKaDa)研制，于2011年2月25日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于高血压的治疗，它是一种新型的血管紧张素II受体阻滞剂，是阿齐沙坦的前体药物，在胃肠道吸收期间被水解为阿齐沙坦。目前报道合成阿齐沙坦酯钾盐过程中存在中间体制备难度大且无法实现工业化生产、产率低等缺点，所以改进合成方法成了目前的需求。
阿齐沙坦酯钾结构如下所示：
现有报道的制备工艺及其优缺点：
综合分析发现，专利WO2013114305A、CN103588764A和CN103588765A都讨论到了此路线，以1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯为原料，经过肟化反应、水解反应、成盐反应、侧链酯化反应、脒基羟基酯化反应、环合反应和成盐反应，最终得到阿齐沙坦酯钾。此路线第四步化学反应7位上的羧基和2'脒基上的羟基均很容易与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮反应，产生多种杂质，反应的低选择性导致该步产品收率低，纯度较差。在脒基羟基酯化反应时，使用了剧毒试剂氯甲酸乙酯。且倒数第二步环合反应需在高温下进行，易造成7位酯键断裂，导致产率很低，所以本路线不适合工业化生产。
专利US20130317230报道了以3-硝基-2-羧基苯甲酸酯为起始原料，经酰化、叠氮化后在叔丁醇中重排反应、再与2’-氰基-4-溴联苯缩合反应，再经脱保护基、环合、缩合、水解反应得到产物阿齐沙坦，阿齐沙坦经酯化、成盐得阿齐沙坦酯钾。此法缺点是合成阿齐沙坦的反应路线长，共需经历11步化学反应，过程较为繁琐，多步反应产生的副产物和杂质均较多。另外此工艺中使用的氯甲酸甲酯和叠氮化钠属于危险化合物，后处理难度大，综合考虑，该路线不适合放大生产。
专利WO2012107814中报道了一种合成步骤相对简单的路线，具体如下：
其以1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯为原料，经肟化反应、缩合反应、水解反应、酯化反应、成盐反应，最终制得阿齐沙坦酯钾。但在第二步成环反应中使用了DBU，成本相对较高，且会因DBU开环降解引入副产物(如下)，导致收率降低，且后续过程较难除去该杂质，影响产品质量，因此也不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种收率高的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法：
S1肟化反应：1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物II)与盐酸羟胺在DMSO中于60℃～90℃反应8～12h，降至室温加水搅拌，过滤，纯水洗涤滤饼，干燥，得到化合物III；
S2缩合反应：化合物III、N,N-羰基二咪唑和三乙烯二胺在氯仿中于45℃～60℃反应3～5h，降至室温，调节pH至2～4，继续搅拌0.3～0.5h，静置分液，有机相减压浓缩，经后处理后干燥，得到化合物IV；
S3水解反应：在反应器中加入纯化水，搅拌下加入氢氧化钠，于室温下加入化合物IV和丙酮，升温至40℃～50℃，反应4～6h，反应液降至室温，用盐酸溶液调节pH至2～4，继续搅拌1.5～2h，过滤，洗涤，干燥，得到化合物V；
S4酯化反应：化合物V、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶、4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在N,N-二甲基乙酰胺中室温搅拌，加入对甲苯磺酰氯，升温至40～50℃反应4～6h，降至室温加入纯化水，继续搅拌0.5～1h，过滤并用水洗涤，得到滤饼，经后处理干燥得到化合物VI。
S5成盐反应：将化合物VI加入到50℃～60℃的丙酮中，搅拌至溶解，过滤，降温至40～50℃，加入异辛酸钾和丙酮，梯度降温析晶，过滤，用丙酮洗涤滤饼，真空干燥，得化合物I。
作为本发明的一些优选实施方案，所述步骤S1中化合物II与盐酸羟胺的反应摩尔比为1∶5～15。
作为本发明的一些优选实施方案，所述步骤S2中三乙烯二胺、N,N-二羰基咪唑和化合物III的反应摩尔比为1.5～3.5∶1.5～2.5∶1。
作为本发明的一些优选实施方案，所述步骤S2中后处理方法为，向浓缩物中加入相当于化合物III 3～10质量份的甲醇，搅拌下，先控温20℃～30℃，保温搅拌1h，再降温至0℃～10℃保温搅拌2h，过滤，用甲醇洗涤。
进一步优选地，所述甲醇的加入量为化合物III的5倍。
作为本发明的一些优选实施方案，所述步骤S3中化合物IV与氢氧化钠的反应摩尔比为1∶4～6，所述丙酮和所述纯化水的质量比为1∶12～17，所述化合物IV与丙酮的质量比为0.9～1.1∶1。
进一步优选地，所述丙酮和所述纯化水的质量比为1∶15，所述化合物IV与丙酮的质量比为1∶1。
作为本发明的一些优选实施方案，所述步骤S4中化合物4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮与缚酸剂的反应摩尔比为1∶1～3，化合物V与化合物4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的反应摩尔比为1∶1～2。
作为本发明的一些优选实施方案，所述步骤S4中后处理方法为：将滤饼加入N,N-二甲基乙酰胺和乙酸烷基酯混合溶剂中，控温20～30℃，保温1.5～2h，过滤，用乙酸烷基酯洗涤，所述乙酸烷基酯选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯。
作为本发明的一些优选实施方案，所述步骤S5中化合物VI和异辛酸钾的摩尔比为0.5～1∶1，丙酮与所述化合物VI的质量比为10～15∶1。
进一步优选地，所述步骤S5中化合物VI和异辛酸钾的摩尔比或质量比为0.91∶1，丙酮与所述化合物VI的质量比为12∶1。
作为本发明的一些优选实施方案，所述步骤S5中梯度降温为当有固体析出时，以0.2℃/min的速度降温至40℃～30℃，搅拌1h，然后以0.5℃/min的速度降温至22℃～28℃，搅拌1h，再以0.5℃/min的速度降温至12℃～17℃，搅拌2h。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1.本发明所提供的方法在缩合反应中，采用三乙烯二胺，控制投料比例和后处理方法，避免了副产物的产生，纯度和产率均大大提高，收率可达为90％以上。
2.本发明水解反应通过调整溶剂、温度等条件参数，副产物减少，收率可达99％。
3.本发明成盐步骤，衔接酯化反应步骤后处理，采用升温溶解以及梯度析晶的方法，得到的产物纯度可达99.9％以上，收率可达90％。
4.本发明提供了一种高收率高纯度的阿齐沙坦酯的制备方法，路线步骤少、产品杂质含量低，总收率可达74％以上，适合工业化放大生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1是阿齐沙坦酯钾盐的氢谱图；
图2是阿齐沙坦酯钾盐的碳谱图；
图3是阿齐沙坦酯钾盐的HPLC图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。
实施例1
S1肟化反应：3L反应瓶中加入700g二甲基亚砜，开启搅拌，加入158.0g碳酸氢钠、163.3g盐酸羟胺和100.0g 1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物II)，控温至75℃，保温搅拌11h。将反应液降温至25℃，加入1400g纯化水，控温25℃搅拌1h，过滤，用200g纯化水洗涤滤饼，滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物III，收率为92.5％。
S2缩合反应：2L反应瓶中加入1350g三氯甲烷，搅拌下加入90.0g化合物III、63.7gN,N'-羰基二咪唑和44.0g三乙烯二胺，控温至55℃，在55℃保温反应5h。将反应液降温，控温至20℃，用6mol/L稀盐酸调节pH，至水相pH至3，在20℃继续搅拌0.5h。反应液静置分液，水相用180g三氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用90g*3纯化水洗涤，分取有机相，在水浴温度45℃下减压浓缩至近干。加入450g甲醇，开启搅拌，控温25，保温搅拌1h，降温至5℃保温搅拌2h。过滤，用90g甲醇洗涤滤饼，滤饼在60℃真空干燥6h，得化合物IV，收率93.2％。
S3水解反应：2L反应瓶中加入1125g纯化水，搅拌下加入31.0g氢氧化钠，降温，加入75.0g化合物IV，加入丙酮75g，加毕，升温至45℃，保温搅拌6h。将反应液降温，控温20℃用6mol/L稀盐酸调节反应液pH至3，继续搅拌2h。过滤，用50g*3纯化水洗涤滤饼，然后用75g丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物V，收率98.8％。
S4酯化反应：2L反应瓶中加入325gN,N-二甲基乙酰胺，加入65.0g化合物V、23.6g细粉碳酸钾、1.7g 4-二甲氨基吡啶、20.4g 4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。加料完毕，控温至20℃，分批加入29.9g对甲苯磺酰氯。加毕，将反应液升温至45℃，在45℃保温搅拌6h。室温下，缓慢加入650g纯化水。加毕，在室温下搅拌1h，过滤，用130g纯化水洗涤滤饼。
1L反应瓶中加入325g N,N-二甲基乙酰胺和650g乙酸异丙酯，加入上述过滤所得滤饼，室温保温搅拌2h。过滤，用130g乙酸异丙酯洗涤滤饼。滤饼在60℃下真空干燥6h，得化合物VI，收率94.1％。
S5成盐反应：2L反应瓶中加入960g丙酮，开启搅拌，控温55℃下，加入80.0g化合物VI，在55℃搅拌20min至固体溶解。在45℃的条件下，加入24.5g异辛酸钾和160g丙酮溶液，保温搅拌，当有固体析出时，以0.2℃/min的速度降温至35℃，搅拌1h，然后以0.5℃/min的速度降温至25℃，搅拌1h，再以0.5℃/min的速度降温至15℃，搅拌2h。过滤，用80g丙酮洗涤滤饼。滤饼在45℃真空干燥3h，得化合物I，收率93.2％，结构确证核磁图谱见图1和图2，纯度99.97％见图3。
实施例2
S1肟化反应：3L反应瓶中加入700g二甲基亚砜，开启搅拌，加入158.0g碳酸氢钠、163.3g盐酸羟胺和100.0g 1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物II)，控温至60℃，保温搅拌12h。将反应液降温至25℃，加入1400g纯化水，控温25℃搅拌1h，过滤，用200g纯化水洗涤滤饼，滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物III，收率为91.8％。
S2缩合反应：2L反应瓶中加入1350g三氯甲烷，搅拌下加入90.0g化合物III、47.7gN,N'-羰基二咪唑和33.0g三乙烯二胺，控温至45℃，在45℃保温反应5h。将反应液降温，控温至20℃，用6mol/L稀盐酸调节pH，至水相pH至2，在20℃继续搅拌0.5h。反应液静置分液，水相用180g三氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用90g*3纯化水洗涤，分取有机相，在水浴温度45℃下减压浓缩至近干。加入450g甲醇，开启搅拌，控温25，保温搅拌1h，降温至5℃保温搅拌2h。过滤，用90g甲醇洗涤滤饼，滤饼在50℃～60℃真空干燥6h，得化合物IV，收率92％。
S3水解反应：2L反应瓶中加入1125g纯化水，搅拌下加入24.8g氢氧化钠，降温，加入75.0g化合物IV，加入丙酮75g，加毕，升温至40℃，保温搅拌4h。将反应液降温，控温20℃用6mol/L稀盐酸调节反应液pH至3，继续搅拌2h。过滤，用50g*3纯化水洗涤滤饼，然后用75g丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物V，收率98.5％。
S4酯化反应：2L反应瓶中加入325g N,N-二甲基乙酰胺，加入65.0g化合物V、19.7g细粉碳酸钾、1.7g 4-二甲氨基吡啶、18.5g 4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。加料完毕，控温至20℃，分批加入29.9g对甲苯磺酰氯。加毕，将反应液升温至45℃，在45℃保温搅拌4h。室温下，缓慢加入650g纯化水。加毕，在室温下搅拌1h，过滤，用130g纯化水洗涤滤饼。
1L反应瓶中加入325g N,N-二甲基乙酰胺和650g乙酸异丙酯，加入上述过滤所得滤饼，室温保温搅拌2h。过滤，用130g乙酸异丙酯洗涤滤饼。滤饼在60℃下真空干燥6h，得化合物VI，收率93.2％。
S5成盐反应：2L反应瓶中加入960g丙酮，开启搅拌，控温50℃下，加入44.0g化合物VI，在55℃搅拌20min至固体溶解。在45℃的条件下，加入24.5g异辛酸钾和160g丙酮溶液，保温搅拌，当有固体析出时，以0.2℃/min的速度降温至35℃，搅拌1h，然后以0.5℃/min的速度降温至25℃，搅拌1h，再以0.5℃/min的速度降温至15℃，搅拌2h。过滤，用80g丙酮洗涤滤饼。滤饼在45℃真空干燥3h，得化合物I，收率92.1％。
实施例3
S1肟化反应：3L反应瓶中加入700g二甲基亚砜，开启搅拌，加入158.0g碳酸氢钠、163.3g盐酸羟胺和100.0g 1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物II)，控温至90℃，保温搅拌8h。将反应液降温至25℃，加入1400g纯化水，控温25℃搅拌1h，过滤，用200g纯化水洗涤滤饼，滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物III，收率为91.5％。
S2缩合反应：2L反应瓶中加入1350g三氯甲烷，搅拌下加入90.0g化合物III、79.6gN,N'-羰基二咪唑和55.0g三乙烯二胺，控温至60℃，在55℃保温反应5h。将反应液降温，控温至20℃，用6mol/L稀盐酸调节pH，至水相pH至4，在20℃继续搅拌0.5h。反应液静置分液，水相用180g三氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用90g*3纯化水洗涤，分取有机相，在水浴温度45℃下减压浓缩至近干。加入450g甲醇，开启搅拌，控温25，保温搅拌1h，降温至5℃保温搅拌2h。过滤，用90g甲醇洗涤滤饼，滤饼在50℃～60℃真空干燥6h，得化合物IV，收率91.8％。
S3水解反应：2L反应瓶中加入1125g纯化水，搅拌下加入37.2g氢氧化钠，降温，加入75.0g化合物IV，加入丙酮75g，加毕，升温至50℃，保温搅拌5h。将反应液降温，控温20℃用6mol/L稀盐酸调节反应液pH至3，继续搅拌2h。过滤，用50g*3纯化水洗涤滤饼，然后用75g丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物V，收率98.3％。
S4酯化反应：2L反应瓶中加入325gN,N-二甲基乙酰胺，加入65.0g化合物V、118.1g细粉碳酸钾、1.7g 4-二甲氨基吡啶37.1g 4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。加料完毕，控温至20℃，分批加入29.9g对甲苯磺酰氯。加毕，将反应液升温至45℃，在45℃保温搅拌5h。室温下，缓慢加入650g纯化水。加毕，在室温下搅拌1h，过滤，用130g纯化水洗涤滤饼。
1L反应瓶中加入325g N,N-二甲基乙酰胺和650g乙酸异丙酯，加入上述过滤所得滤饼，室温保温搅拌2h。过滤，用130g乙酸异丙酯洗涤滤饼。滤饼在60℃下真空干燥6h，得化合物VI，收率93.1％。
S5成盐反应：2L反应瓶中加入960g丙酮，开启搅拌，控温60℃下，加入88g化合物VI，在55℃搅拌20min至固体溶解。在45℃的条件下，加入24.5g异辛酸钾和160g丙酮溶液，保温搅拌，当有固体析出时，以0.2℃/min的速度降温至35℃，搅拌1h，然后以0.5℃/min的速度降温至25℃，搅拌1h，再以0.5℃/min的速度降温至15℃，搅拌2h。过滤，用80g丙酮洗涤滤饼。滤饼在45℃真空干燥3h，得化合物I，收率91.5％。
对比例1对于步骤S2的考察
具体方法同实施例1中步骤S2，区别在于用DBN、MTBD、TBD和DBU替代三乙烯二胺，化合物IV的收率和纯度如表1：
表1
| 名称 | 结构式 | 收率 | 纯度 |
| 三乙烯二胺 | <![CDATA[C<sub>6</sub>H<sub>12</sub>N<sub>2</sub>]]> | 90％ | 99.97％ |
| DBN | <![CDATA[C<sub>7</sub>H<sub>12</sub>N<sub>2</sub>]]> | 60％ | 95.2％ |
| MTBD | <![CDATA[C<sub>8</sub>H<sub>15</sub>N<sub>3</sub>]]> | 64.2％ | 94.8％ |
| TBD | <![CDATA[C<sub>7</sub>H<sub>13</sub>N<sub>3</sub>]]> | 70.1％ | 96.5％ |
| DBU | <![CDATA[C<sub>9</sub>H<sub>12</sub>N<sub>6</sub>]]> | 68％ | 95.7％ |
对比例2对于步骤S2的考察
2-1：2L反应瓶中加入1350g甲苯，搅拌下加入90.0g化合物III、63.7g N,N'-羰基二咪唑和44.0g三乙烯二胺，控温至55℃，在55℃保温反应5h。将反应液降温，控温至20℃，用6mol/L稀盐酸调节pH，至水相pH至3，在20℃继续搅拌0.5h。反应液静置分液，水相用180g三氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用90g*3纯化水洗涤，分取有机相，在水浴温度45℃下减压浓缩至近干。加入450g甲醇，开启搅拌，控温25，保温搅拌1h，降温至5℃保温搅拌2h。过滤，用90g甲醇洗涤滤饼，滤饼在50℃～60℃真空干燥6h，得化合物IV，收率86.4％。
2-2：2L反应瓶中加入1350g氯仿，搅拌下加入90.0g化合物III、95.5g N,N'-羰基二咪唑和66.1g三乙烯二胺，控温至55℃，在55℃保温反应5h。将反应液降温，控温至20℃，用6mol/L稀盐酸调节pH，至水相pH至3，在20℃继续搅拌0.5h。反应液静置分液，水相用180g三氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用90g*3纯化水洗涤，分取有机相，在水浴温度45℃下减压浓缩至近干。加入450g甲醇，开启搅拌，控温25，保温搅拌1h，降温至5℃保温搅拌2h。过滤，用90g甲醇洗涤滤饼，滤饼在50℃～60℃真空干燥6h，得化合物IV，收率88.3％。
2-3：2L反应瓶中加入1350g氯仿，搅拌下加入90.0g化合物III、111.4g N,N'-羰基二咪唑和77.1g三乙烯二胺，控温至55℃，在55℃保温反应5h。将反应液降温，控温至20℃，用6mol/L稀盐酸调节pH，至水相pH至3，在20℃继续搅拌0.5h。反应液静置分液，水相用180g三氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用90g*3纯化水洗涤，分取有机相，在水浴温度45℃下减压浓缩至近干。加入450g甲醇，开启搅拌，控温25，保温搅拌1h，降温至5℃保温搅拌2h。过滤，用90g甲醇洗涤滤饼，滤饼在50℃～60℃真空干燥6h，得化合物IV，收率89.5％。
对比例3对于步骤S3的考察
对S3进行考察，具体试验方法和结果如下：
3-1：2L反应瓶中加入1500g纯化水，搅拌下加入31.0g氢氧化钠，降温，加入75.0g化合物IV，加入丙酮75g，加毕，升温至45℃，保温搅拌6h。将反应液降温，控温20℃用6mol/L稀盐酸调节反应液pH至3，继续搅拌2h。过滤，用50g*3纯化水洗涤滤饼，然后用75g丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物V，收率93.4％。
3-2：2L反应瓶中加入1125g纯化水，搅拌下加入31.0g氢氧化钠，降温，加入75.0g化合物IV，加入四氢呋喃75g，加毕，升温至45℃，保温搅拌6h。将反应液降温，控温20℃用6mol/L稀盐酸调节反应液pH至3，继续搅拌2h。过滤，用50g*3纯化水洗涤滤饼，然后用75g丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物V，收率95.0％。
3-3：2L反应瓶中加入1125g纯化水，搅拌下加入31.0g氢氧化钠，降温，加入75.0g化合物IV，加入无水乙醇75g，加毕，升温至45℃，保温搅拌6h。将反应液降温，控温20℃用6mol/L稀盐酸调节反应液pH至3，继续搅拌2h。过滤，用50g*3纯化水洗涤滤饼，然后用75g丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物V，收率91.3％。
3-4：2L反应瓶中加入1500g纯化水，搅拌下加入31.0g氢氧化钠，降温，加入75.0g化合物IV，加入丙酮100g，加毕，升温至45℃，保温搅拌6h。将反应液降温，控温20℃用6mol/L稀盐酸调节反应液pH至3，继续搅拌2h。过滤，用50g*3纯化水洗涤滤饼，然后用75g丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物V，收率93.7％。
3-5：2L反应瓶中加入1125g纯化水，搅拌下加入31.0g氢氧化钠，降温，加入75.0g化合物IV，加入丙酮65g，加毕，升温至45℃，保温搅拌6h。将反应液降温，控温20℃用6mol/L稀盐酸调节反应液pH至3，继续搅拌2h。过滤，用50g*3纯化水洗涤滤饼，然后用75g丙酮洗涤滤饼。滤饼在60℃真空干燥12h，得化合物V，收率95.8％。
对比例4对于步骤S4的考察
4-1：2L反应瓶中加入2240g丙酮，开启搅拌，控温55℃下，加入80.0g化合物VI，在55℃搅拌20min至固体溶解。在45℃的条件下，加入24.5g异辛酸钾和160g丙酮溶液，保温搅拌，当有固体析出时，以0.2℃/min的速度降温至35℃，搅拌1h，然后以0.5℃/min的速度降温至25℃，搅拌1h，再以0.5℃/min的速度降温至15℃，搅拌2h。过滤，用80g丙酮洗涤滤饼。滤饼在45℃真空干燥3h，得化合物I，收率85％，纯度为99.0％。
4-2：2L反应瓶中加入960g丙酮，开启搅拌，控温55℃下，加入80.0g化合物VI，在55℃搅拌20min至固体溶解。在30℃的条件下，加入24.5g异辛酸钾和160g丙酮溶液，保温搅拌，当有固体析出时，以1℃/min的速度降温至0℃，搅拌2h。过滤，用80g丙酮洗涤滤饼。滤饼在45℃真空干燥3h，得化合物I，收率84.1％，纯度为98.8％。
4-3：2L反应瓶中加入960g丙酮，开启搅拌，控温55℃下，加入80.0g化合物VI，在55℃搅拌20min至固体溶解。在45℃的条件下，加入24.5g异辛酸钾和160g丙酮溶液，保温搅拌，当有固体析出时，以1℃/min的速度降温至15℃，过滤，用80g丙酮洗涤滤饼。滤饼在45℃真空干燥3h，得化合物I，收率82.5％，纯度为97.2％。
4-4：2L反应瓶中加入:960g丙酮，开启搅拌，控温55℃下，加入80.0g化合物VI，在55℃搅拌20min至固体溶解。在45℃的条件下，加入24.5g异辛酸钾和160g丙酮溶液，保温搅拌，当有固体析出时，以1℃/min的速度降温至30℃，搅拌1h，再以0.5℃/min的速度降温至15℃，搅拌2h。过滤，用80g丙酮洗涤滤饼。滤饼在45℃真空干燥3h，得化合物I，收率83.6％，纯度为98.5％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1肟化反应：1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物II)与盐酸羟胺在DMSO中于60℃～90℃反应8～12h，降至室温加水搅拌，过滤，纯水洗涤滤饼，干燥，得到化合物III；
S2缩合反应：化合物III、N,N-羰基二咪唑和三乙烯二胺在氯仿中于45℃～60℃反应3～5h，降至室温，调节pH至2～4，继续搅拌0.3～0.5h，静置分液，有机相减压浓缩，经后处理后干燥，得到化合物IV；
S3水解反应：在反应器中加入纯化水，搅拌下加入氢氧化钠，于室温下加入化合物IV和丙酮，升温至40℃～50℃，反应4～6h，反应液降至室温，用盐酸溶液调节pH至2～4，继续搅拌1.5～2h，过滤，洗涤，干燥，得到化合物V；
S4酯化反应：化合物V、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶、4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在N,N-二甲基乙酰胺中室温搅拌，加入对甲苯磺酰氯，升温至40～50℃反应4～6h，降至室温加入纯化水，继续搅拌0.5～1h，过滤并用水洗涤，得到滤饼，经后处理干燥得到化合物VI。
S5成盐反应：将化合物VI加入到50℃～60℃的丙酮中，搅拌至溶解，过滤，降温至40～50℃，加入异辛酸钾和丙酮，梯度降温析晶，过滤，用丙酮洗涤滤饼，真空干燥，得化合物I。
2.根据权利要求1所述的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中化合物II与盐酸羟胺的反应摩尔比为1∶5～15。
3.根据权利要求1所述的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中三乙烯二胺、N,N-二羰基咪唑和化合物III的反应摩尔比为1.5～2.5∶1.5～2.5∶1。
4.根据权利要求1所述的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中后处理方法为，向浓缩物种加入相当于化合物III 3～10质量份的甲醇，搅拌下，先控温20℃～30℃，保温搅拌1h，再降温至0℃～10℃保温搅拌2h，过滤，用甲醇洗涤。
5.根据权利要求1所述的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中化合物IV与氢氧化钠的反应摩尔比为1∶4～6，所述丙酮和所述纯化水的质量比为1∶12～17，所述化合物IV与丙酮的质量比为0.9～1.1∶1。
6.根据权利要求1所述的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中化合物4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮与缚酸剂的反应摩尔比为1:1～3，化合物V与化合物4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的反应摩尔比为1:1～2。
7.根据权利要求1所述的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中后处理方法为：将滤饼加入N,N-二甲基乙酰胺和乙酸烷基酯混合溶剂中，控温20～30℃，保温1.5～2h，过滤，用乙酸烷基酯洗涤，所述乙酸烷基酯选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯。
8.根据权利要求1所述的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中化合物VI和异辛酸钾的摩尔比为0.5～1:1，丙酮与所述化合物VI的质量比为10～15:1。
9.根据权利要求1所述的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中梯度降温为当有固体析出时，以0.2℃/min的速度降温至40℃-30℃，搅拌1h，然后以0.5℃/min的速度降温至22℃-28℃，搅拌1h，再以0.5℃/min的速度降温至12℃-17℃，搅拌2h。
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