CN102977124A - 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法 - Google Patents

7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法。以3-羟基头孢为起始原料，分别通过甲磺酰氯成酯，2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑钠盐取代，碳酸二甲酯甲基化三步反应得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。本发明的制备方法，反应条件温和、操作简单、成本较低，所得产品纯度高，总产率高不低于85%，适合于工业化生产。

Description

7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法
技术领域
本发明涉及合成7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的改进方法。所述的该化合物用于制备头孢他诺林。
 
7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯是头孢他诺林的重要中间体，头孢他诺林属于第五代头孢菌素类抗菌药，主要有于治疗急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)，成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）。该药由日本武田制药公司开发，于2010年10月经美国药品食品管理局批准上市。
CN01816095中记载了制备头孢他诺林晶型的方法，该文献引入作为参考。
Figure 760754DEST_PATH_IMAGE001
 
这种方法的不足在于：
①第一步反应采用乙腈为溶剂，二异丙基乙胺为缚酸剂，这两种试剂价格均较高，成本较高，并且其反应温度为-40℃，温度太低，工业化生产中很难实现；
②第二步反应以大量四氢呋喃为溶剂，中间体与其的质量体积比为1：21，价格昂贵，成本很高，且该溶剂毒性较大，大量的溶剂环境下极易使操作人员中毒，造成人身伤害，同时反应过程中加入较高比例的2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑钠盐，中间体与其摩尔比为1：3，使生产成本快速上升；
③第三步反应采用碘甲烷为甲基化试剂，该试剂价格异常昂贵，同时加入试剂比例也很高，中间体与其摩尔比为1：5，使生产成本急剧增加。该方法很难适用于工业化生产，并且生产成本高，使售价很难降低，给患者带来较重的经济负担。
发明内容
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种由3-羟基头孢制备7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1：在3-羟基头孢的DMF溶液中加入缚酸剂，与酰氯，反应完之后加水析晶，生成7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯；
步骤2：使用上面步骤1中制备的7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的DMF溶液与2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑钠盐，降至低温后加入，反应完毕后，加水析晶，得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯；
步骤3：使用上面步骤2中制备的7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的DMF溶液与甲基化试剂反应，加入碱性试剂，保温反应完毕后冷却至室温，加水析晶，得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。
所述的步骤①中缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠等；酰氯为甲磺酰氯。
所述的步骤①中3-羟基头孢与DMF的质量体积比为1：3；3-羟基头孢与缚酸剂的摩尔比为1：1.6~1.8；3-羟基头孢与酰氯的摩尔比为1：1.6~1.8；DMF与水的体积比为1：5~6。
所述的步骤①中反应温度为-10~-5℃，反应时间为3~4小时。
所述的步骤②中7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑钠盐的摩尔比为1：1.1~1.2；7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与DMF的质量体积比为1：3；DMF与水的体积比为1：5~6。
所述的步骤②中反应温度为-5~0℃，反应时间为1~2小时。
所述的步骤③中甲基化试剂为碳酸二甲酯，碱性试剂为三乙胺。
所述的步骤③中7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与DMF的质量体积比为：1：3；7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与甲基化试剂的摩尔比为1：1.4~1.5；7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与碱性试剂的摩尔比为：1：1.5~1.6；DMF与水的体积比为1：5~6。
所述的步骤③中反应温度为35~40℃，反应时间为5~6小时。
 
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
例1 ：7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法，步骤如下：
①将900g3-羟基头孢加入2.7L DMF中，搅拌降温至-10~-5℃后，加入447g碳酸钾，滴加371g甲磺酰氯，控温<-5℃，滴加完毕后于-10~-5℃搅拌反应3小时，反应完毕后，加入16.2kg水，搅拌析晶1小时，过滤，40℃减压干燥得到920g 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯；
②将920g 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯加入2.76L DMF中，搅拌降温至-5~0℃后，加入413g 2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑钠盐，于-5~0℃反应1小时，反应完毕后，加入16.56kg水，搅拌析晶1小时，过滤，40℃减压干燥得到1.1kg 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯；
③将1.1kg 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]- 3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯和220g碳酸二甲酯加入3.3L DMF中，搅拌下滴加263g三乙胺，控温<30℃，滴加完毕后于35~40℃保温反应5小时，反应完毕后冷却至室温，加入19.8kg水，搅拌析晶1小时，过滤，40℃减压干燥得到1.06kg 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，总收率：85.2%，纯度>99%。
例2 ：7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法，步骤如下：
①将1.8kg3-羟基头孢加入5.4L DMF中，搅拌降温至-10~-5℃后，加入795g碳酸钾，滴加660g甲磺酰氯，控温<-5℃，滴加完毕后于-10~-5℃搅拌反应4小时，反应完毕后，加入27kg水，搅拌析晶1小时，过滤，40℃减压干燥得到1.85kg 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯；
②将1.85g 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯加入5.55L DMF中，搅拌降温至-5~0℃后，加入761g 2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑钠盐，于-5~0℃反应2小时，反应完毕后，加入27.75kg水，搅拌析晶1小时，
过滤，40℃减压干燥得到2.28kg 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯；
③将2.28kg 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]- 3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯和425g碳酸二甲酯加入6.84L DMF中，搅拌下滴加511g三乙胺，控温<30℃，滴加完毕后于35~40℃保温反应6小时，反应完毕后冷却至室温，加入34.2kg水，搅拌析晶1小时，过滤，40℃减压干燥得到2.15kg 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，总收率：86.4%，纯度>99%。

Claims (9)

1.一种由3-羟基头孢制备式I的7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的方法，
Figure 164318DEST_PATH_IMAGE001
I
其特征在于：包括如下步骤：
步骤1：式Ia的3-羟基头孢的DMF溶液中加入缚酸剂，
Figure 916374DEST_PATH_IMAGE003
 Ia
与酰氯，反应完之后加水析晶，生成式Ib的7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯：
Figure 2012105360080100001DEST_PATH_IMAGE005
Ib
步骤2：使用上面步骤1中制备的式Ib的7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的DMF溶液与2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑钠盐，降至低温后加入，反应完毕后，加水析晶，得到式Ic的7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯：
Figure 2012105360080100001DEST_PATH_IMAGE007
Ic
步骤3：使用上面步骤：2中制备的式Ic的7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的DMF溶液与甲基化试剂反应，加入碱性试剂，保温反应完毕后冷却至室温，加水析晶，得到式I的7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤①中缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠等；酰氯为甲磺酰氯。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤①中3-羟基头孢与DMF的质量体积比为1：3；3-羟基头孢与缚酸剂的摩尔比为1：1.6~1.8；3-羟基头孢与酰氯的摩尔比为1：1.6~1.8；DMF与水的体积比为1：5~6。
4.根据权利要求1所方法，其特征在于：步骤①中反应温度为-10~-5℃，反应时间为3~4小时。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤②中7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑钠盐的摩尔比为1：1.1~1.2；7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与DMF的质量体积比为1：3；DMF与水的体积比为1：5~6。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中反应温度为-5~0℃，反应时间为1~2小时。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤③中甲基化试剂为碳酸二甲酯，碱性试剂为三乙胺。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤③中7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与DMF的质量体积比为：1：3；7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与甲基化试剂的摩尔比为1：1.4~1.5；7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与碱性试剂的摩尔比为：1：1.5~1.6；DMF与水的体积比为1：5~6。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤③中反应温度为35~40℃，反应时间为5~6小时。
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