Au cours des deux dernières décennies, un nombre important de dérivés pyraziniques ont été identifiés dans des produits d'origine naturelle. En particulier, plusieurs alkyl-pyrazines ont été isolées d'extraits volatiles d'aliments ou ont été identifiées comme étant des constituants à caractère de phéromones dans des espèces animales [voir à cet effet: G. Ohloff et I. Flament, Fortschr. Chem. Organ. Naturstoffe 1979, 36, 231]. Si les alkyl-pyrazines sont aisément obtenues par auto-condensation des composés alpha -aminocarbonylés ou par condensation des alpha , beta -dicétones avec des dérivés alpha , beta -diaminés [voir Adv. Heterocyd. Chem. 1972, 14, 99 et G. B.
Barlin dans "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", vol. 41, Wiley, New York (1982)], de telles méthodes ne peuvent s'appliquer à la synthèse d'alkyl-pyrazines disymétriques car elles conduisent à la formation de mélanges d'isomères de position.
Un petit nombre d'alkyl-pyrazines disymétriques a été préparé par voie indirecte par addition d'alkyl-lithium à des alkyl-pyrazines préformées [voir J. Am. Chem. Soc. 1950, 72,1844; idem 1951, 73, 2949; J. Org. Chem. 1968, 33,1333; Comp. Rend. 1968, 266C, 625]. Toutefois, une telle méthode s'est révélée d'une application pratique limitée compte tenu des rendements modestes observés.
La présente invention a trait à un procédé nouveau pour la préparation d'alky-pyrazines disymétriques, lequel procédé présente l'avantage de permettre l'obtention desdites pyrazines de manière régiospécifique. En particulier, le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on soumet à un traitement thermique un oximinoazadiène de formule
EMI1.1
dans laquelle
- chacune des lignes ondulées désigne une liaison de configuration E ou Z,
- le symbole X désigne un radical alkyle inférieur de C1 à C6 ou un groupe
EMI1.2
Z représentant un radical méthyle, un radical phényle ou un groupe OR<3>, où R<3> désigne un radical alkyle de C1 à C3,
- R<2> représente un radical alkyle de C1 à C4 et
- R et R<1>, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C6.
Le procédé de la présente invention est donc caractérisé par une réaction qui consiste formellement en l'électrocyclisation des composés diazotés (I) sous des conditions thermiques. Une telle réaction a lieu à une température variable et située dans une gamme comprise entre environ 110 et 350 DEG C.
Selon un mode d'exécution préférentiel, la réaction s'effectue en soumettant à pyrolyse une solution d'oximinoazadiène (I) dans un solvant organique inerte approprié, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel le toluène ou le xylène. L'emploi d'un simple four à pyrolyse et d'un réacteur constitué par un tube en verre chauffé à la température requise s'est avéré suffisant pour l'obtention des pyrazines désirées avec un bon rendement.
Selon un autre mode d'exécution du procédé selon l'invention, le traitement thermique du composé de formule
EMI2.1
dans laquelle
- chacune des lignes ondulées désigne une liaison de configuration E ou Z,
- le symbole X désigne un radical alkyle inférieur de C1 à C6 ou un groupe
EMI2.2
Z représentant un radical méthyle, un radical phényle ou un groupe OR<3>, où R<3> désigne un radical alkyle de C1 à C3,
- R<2> représente un radical alkyle de C1 à C4 et
- R et R<1>, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C6,
consiste en une thermolyse de ce composé dans un solvant organique inerte, effectuée à la température de reflux dudit solvant. Des solvants appropriés à ce but incluent, entre autres, le toluène, le xylène, le cyclohexanol et l'hexanol. De préférence, on utilisera ce dernier.
Les composés diazotés de formule (I) utilisés en tant que produits de départ dans le procédé selon l'invention sont des composés nouveaux qui font également l'objet de la présente invention. Ils peuvent être obtenus à partir d'hydroxyiminocétones à l'aide de réactions de type classique, comme il est illustré ci-après:
EMI3.1
Dans ce schéma, les symboles R, R<1> et R<2> ont le même sens qu'à la formule (I), le symbole R<4> représente un radical méthyle ou phényle et les symboles R<3> et R<5> représentent un radical alkyle de C1 à C3. Les conditions spécifiques des réactions illustrées dans ce schéma sont décrites en détail dans les exemples présentés plus loin. Les hydroxyimino-cétones de formule (II) utilisées comme produits de départ, peuvent être obtenues soit commercialement, soit par addition, en milieu acide, de l'iso-amylnitrite à une cétone appropriée, comme il est décrit par D. Q. Quan et al., dans Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 1452.
Le traitement thermique selon l'invention des composés de formules (Ia), (Ib) et (Ic) fournit des alkyl-pyrazines disymétriques de formule
EMI4.1
dans laquelle les symboles R, R<1> et R<2> sont définis comme à la formule (I).
L'invention sera maintenant décrite plus en détail à l'aide des exemples de préparation présentés ci-après, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades et les abréviations ont le sens usuel dans l'art.
Exemple 1
Préparation de composés de formule (Ia)
a) (Z)-2-N-(1-propényl)imino-3-méthoxycarbonylhydroxyiminobutane
Une solution de 2-hydroxyimino-3-butanone (Fluka; 30,0 g, 0,297 mole) et allylamine (33,86 g, 0,549 mole) dans l'hexane a été agitée à 70 DEG (température du bain) sur des tamis moléculaires de 3A (90,0 g) pendant 20 h. Le mélange a ensuite été filtré sur Celite< TM >, la bouillie soigneusement lavée avec Et2O séché et les solvants évaporés. Après distillation au four à boules (100-150 DEG /1,33 Pa), on a obtenu 39,70 g de 2-N-allylimino-3-hydroxyiminobutane (rend.: 95%) sous forme d'un solide de couleur blanche.
P.f. 54-57 DEG
IR: 3580, 3260, 2980, 1630, 1365, 990, 920 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 2,06 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 4,15 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,14 (d, J = 10,5 Hz, 1H); 5,23 (d, J = 16,0 Hz, 1 H); 6,06 (ddq, J = 16,0, 10,5 et 5,5 Hz, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 9,47; 13,62; 54,28; 115,51; 135,20; 158,46; 166,01 delta ppm
SM: 140 (M<+>, trace), 123 (70), 82 (13), 70 (22), 42 (35), 41 (100), 39 (28)
A une solution de 9,0 g (64,3 mmole) de l'hydroxyiminobutane obtenu ci-dessus dans 150 ml de THF (tétrahydrofuranne), refroidie avec un bain de glace, on a ajouté rapidement 8,64 g (77,2 mmole) de tert-butoxyde de potassium. On a laissé la température monter à 20 DEG . Après 15 min, on a versé le mélange de la réaction sur une solution aqueuse saturée en NaCl froide et extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été lavées avec NaCl saturé (30 ml), séchées sur Na2SO4 et évaporées. Le résidu a été rapidement séché (haut vide) pour fournir 8,9 g de 2-N-(1-propényl)imino-3-hydroxyiminobutane (mélange d'isomères E/Z APPROX 1:3) sous forme d'un solide jaune pâle.
La cristallisation répétée dans l'hexane d'un produit brut obtenu de façon identique, mais à partir de 4,7 g de 2-N-allylimino-3-hydroxyiminobutane a permis d'obtenir l'isomère (Z)-2-N-(1-propényl)imino-3-hydroxyiminobutane pur sous forme de cristaux blancs (1,93 g), qui présentait les données analytiques suivantes:
P.f. 96-100 DEG
IR: 3580, 3300, 1590, 1360, 960 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,95 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 5,56 (dq, J = 7,5 et 7,0 Hz, 1H); 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 9,27; 12,21; 13,43; 125,45; 134,54; 159,64; 160,23 delta ppm
SM: 140 (M+, 4), 125 (55), 123 (33), 108 (10), 82 (30), 68 (7), 54 (8), 42 (100), 41 (31), 39 (29)
Une solution du mélange d'isomères brut de 2-N-(1-propényl)imino-3-hydroxyiminobutane susmentionné (E/Z APPROX 1:3, 8,9 g) et de triéthylamine (7,79 g, 77,2 mmole) dans CH2Cl2 (40 ml) a été ajoutée goutte à goutte et à une température de 10-15 DEG à une solution de méthylchloroformate (6,68 g, 70,7 mmole) dans CH2Cl2 (6ml). Après avoir terminé l'addition, la suspension épaisse obtenue a été agitée pendant 10 min à 15-20 DEG et, ensuite, versée sur de l'eau froide. On a séparé la phase organique et extrait la phase aqueuse une fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec NaCl saturé, séchés sur Na2SO4 et évaporés. Le résidu a été rapidement séché (haut vide) pour fournir un solide (12,9 g) orange pâle consistant en un mélange d'isomères E/Z APPROX 1:3 du méthoxycarbonylhydroxyiminobutane désiré.
La cristallisation dans l'hexane d'un produit brut obtenu de façon identique mais à partir de 1,5 g de (Z)-2-N-(1-propényl)imino-3-hydroxyiminobutane de départ a fourni l'isomère (Z)-2-N-(1-propényl)imino-3-méthoxycarbonylhydroxyiminobutane pur (1,25 g), qui présentait les données analytiques suivantes:
P.f. 58-60 DEG
IR: 2960, 1775, 1440, 1240, 900 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 5,67 (dq, J = 7,0 et 7,0 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 11,05; 12,37; 13,69; 55,28; 127,92; 134,40; 154,24; 159,21; 164,92 delta ppm
SM: 198 (M<+>, trace), 183 (7), 123 (21), 122 (13), 108 (9), 82 (39), 81 (12), 54 (14), 43 (34), 42 (100), 41 (43), 39 (34)
b) (E)-2-N-(1-propényl)imino-3-méthoxycarbonylhydroxyiminobutane
Cet isomère du composé préparé en a) a été obtenu comme suit.
Une solution de 12,0 g (85,7 mmole) de 2-N-allylimino-3-hydroxyiminobutane et de tert-butoxyde de potassium (0,480 g, 4,3 mmole) dans du diméthylsulfoxyde (DMSO, 40 ml) a été agitée à 50 DEG pendant 1 h 20. Le mélange réactionnel a été refroidi, versé sur NaCl saturé froid et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Après le traitement des extraits organiques et séchage sous haut vide [voir sous a)], on a obtenu 12,1 g d'un mélange E/Z APPROX 4:1 de 2-N-(1-propényl)imino-3-hydroxyiminobutane, sous forme d'un solide orange-brun. Ce mélange a été utilisé dans la réaction avec triéthylamine (10,39 g, 102,8 mmole) et méthylchloroformate (8,9 g, 94,3 mmole) [voir sous a)] pour fournir 16,9 g d'un solide orange pâle consistant en un mélange d'isomères E/Z APPROX 4:1 du méthoxycarbonylhydroxyiminobutane susmentionné.
La cristallisation dans l'hexane d'un mélange brut obtenu de façon identique, mais à partir de 2,0 g de 2-N-(1-propényl)imino-3-hydroxyiminobutane (E/Z APPROX 9:1), a permis d'obtenir 1,47 g de (E)-2-N-(1-propényl)imino-3-méthoxycarbonylhydroxyiminobutane à l'état pur, qui présentait les données analytiques suivantes:
P.f. 79-81 DEG
IR: 2960, 1775, 1440, 1240 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 6,21 (dq, J = 12,5 et 7,0 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 12,5 Hz) delta ppm
RMN (<1><3>C): 11,01; 13,65; 16,07; 55,25; 131,62; 136,79; 154,24; 158,46; 164,74 delta ppm
SM: 198 (M<+>, 0), 183 (7), 123 (68), 122 (8), 108 (10), 82 (45), 81 (9), 54 (10), 42 (100), 41 (40), 40 (30), 39 (33)
c) (E)-3-N-(1-propényl)imino-2-méthoxycarbonylhydroxyiminopentane
Ce composé a été préparé de façon similaire à celle décrite en b) mais avec les quantités de réactifs suivantes:
2-hydroxyimino-3-pentanone: 34,15 g, 0,297 mole (p.f. 59-60 DEG )
allylamine: 33,86 g, 0,594 mole
3-N-allylimino-2-hydroxyiminopentane: 9,60 g, 62,3 mmole tert-butoxyde de potassium: 0,349 g, 3,1 mmole
3-N-(1-propényl)imino-2-hydroxyiminopentane (E/Z APPROX 4:1): 9,7 g (2ème exp.: 3,0 g)
triéthylamine: 7,55 g, 74,8 mmole
méthylchloroformate: 6,48 g, 68,5 mmole
On a obtenu un mélange brut d'isomères E/Z APPROX 4:1 (13,2 g) sous forme d'un solide orange pâle. Le produit pur obtenu par cristallisation répétée dans l'hexane du mélange brut résultant de la deuxième expérience présentait les données analytiques suivantes:
P.f. 40-42 DEG
IR: 2960, 1775, 1440, 1230, 940, 890 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,75 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 6,21 (dq, J = 12,5 et 7,0 Hz, 2H); 7,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 11,09; 11,73; 16,07; 20,56; 55,21; 131,96; 136,25; 154,24; 163,60; 163,68 delta ppm
SM: 212 (M<+>, 2),197 (7), 137 (83), 129 (11), 122 (21), 96 (53), 82 (15), 67 (13), 56 (100), 44 (38), 41 (50), 40 (44)
d) (E)-2-N-(1-propényl)imino-3-méthoxycarbonylhydroxyiminopentane
Ce composé a été préparé de façon similaire à celle décrite en b) mais avec les quantités de réactifs suivantes:
3-hydroxyimino-2-pentanone: 10,0 g, 0,087 mole (p.f. 51-54 DEG )
allylamine: 9,91 g, 0,174 mole
2-N-allylimino-3-hydroxyiminopentane: 11,0 g, 71,4 mmole tert-butoxyde de potassium: 0,400 g, 3,6 mmole
2-N-(1-propényl)imino-3-hydroxyiminopentane (E/Z APPROX 4:1): 11,2 g (2ème exp.: 1,0 g)
triéthylamine: 8,65 g, 85,7 mmole
méthylchloroformate: 7,42 g, 78,5 mmole
On a obtenu un mélange brut d'isomères E/Z APPROX 4:1 (14,7 g) sous forme d'un solide orange pâle. Le produit pur (1,23 g) obtenu par cristallisation répétée dans l'hexane du mélange brut résultant de la deuxième expérience présentait les données analytiques suivantes:
P.f. 54-58 DEG
IR: 2960, 1770, 1440, 1255, 1220, 890 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,79 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 6,19 (dq, J = 12,5 et 7,0 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 12,5 Hz, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 11,36; 13,75; 16,04; 18,51; 55,22; 131,59; 136,69; 154,38; 157,58; 169,07 delta ppm
SM: 212 (M<+>, trace), 197 (5), 137 (73), 122 (15), 96 (20), 82 (55), 56 (15), 42 (100), 41 (42), 39 (30)
e) (E)-2-N-(1-propényl)imino-3-méthoxycarbonylhydroxyiminohexane
Ce composé a été préparé de façon similaire à celle décrite en b) mais avec les quantités de réactifs suivantes:
3-hydroxyimino-2-hexanone: 11,2 g, 0,083 mole (p.f. 40-44 DEG , 96% pur) allylamine: 9,46 g, 0,166 mole
2-N-allylimino-3-hydroxyiminohexane: 11,0 g, 65,5 mmole
tert-butoxyde de potassium: 0,367 g, 3,3 mmole
2-N-(1-propényl)imino-3-hydroxyiminohexane (E/Z APPROX 3,5:1): 12,0 g (2ème exp.: 1,0 g)
triéthylamine: 7,94 g, 78,6 mmole
méthylchloroformate: 6,75 g, 71,5 mmole
On a obtenu un mélange brut d'isomères E/Z APPROX 3,5:1 (14,3 g) sous forme d'un solide orange pâle. Le produit pur (1,0 g) obtenu par cristallisation répétée dans l'hexane du mélange brut résultant de la deuxième expérience présentait les données analytiques suivantes:
P.f. 40-43 DEG
IR: 2960, 1775, 1440, 1250, 900 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,94 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,53 (tq, J = 7,0 et 7,0 Hz, 2H); 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 1,98 (s, 3H); 2,77 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 6,18 (dq, J = 12,5 et 7,0 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 12,5 Hz, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 13,76; 14,22; 16,04; 20,40; 26,64; 55,24; 131,56; 136,68; 154,42; 157,90 ; 167,97 delta ppm
SM: 226 (M<+>, 3), 211 (8), 151 (92), 135 (6), 122 (24), 110 (22), 82 (80), 70 (12), 54 (13), 42 (100), 41 (68), 40 (23), 39 (43)
f) 2-N-(1-butényl)imino-3-méthoxycarbonylhydroxyiminobutane
Ce composé a été préparé de façon similaire à celle décrite en b) mais avec les quantités de réactifs suivantes:
2-hydroxyimino-3-butanone: 11,70 g, 0,116 mole (Fluka)
crotylamine: 9,87 g, 0,139 mole [préparée selon J. D. Roberts et al., J. Am. Chem. Soc. 73, 2509 (1951)]
2-N-(2-butényl)imino-3-hydroxyiminobutane: 9,60 g, 62,3 mmole (E/Z APPROX 4:1)
DMSO: 90 ml
tert-butoxyde de potassium: 9,07 g, 81,0 mmole
2-N-(1-butényl)imino-3-hydroxyiminobutane (E/Z APPROX 2:1): 9,5 g (2ème exp.: 0,750 g)
triéthylamine: 7,55 g, 74,8 mmole
méthylchloroformate: 6,48 g, 68,5 mmole
On a obtenu un mélange brut d'isomères E/Z APPROX 2:1 (11,6 g) sous forme d'un solide orange pâle. Un deuxième mélange E/Z APPROX 2:1 (0,63g) obtenu par cristallisation répétée dans l'hexane du mélange brut résultant de la deuxième expérience présentait les données analytiques suivantes:
isomère E
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,12-2,29 (caché, 2H); 3,92 (s, 3H); 6,22 (td, J = 7,0 et 12,5 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 12,5 Hz, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 11,02; 13,72 (2 signaux); 24,03; 55,28; 135,03; 138,66; 154,24; 158,88; 164,73 delta ppm
isomère Z
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,49 (dq, J = 7,0 et 7,0 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 5,59 (dt, J = 7,0 et 7,0 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 11,02; 13,72; 13,92; 20,03; 55,28; 132,97; 134,93; 154,24; 159,31; 164,90 delta ppm
g) 1-N-(1-propényl)imino-2-méthoxycarbonylhydroxyiminopropane
Ce composé a été préparé à partir de 19,65 g (0,148 mole) de 1,1-diméthoxy-2-hydroxyiminopropane [préparé selon P. K. Klein et al., J. Org. Chem. 44, 275 (1979)] et HCl (3 ml) en solution dans 210 ml de THF. On a agité la solution pendant 1 h 15 à 25 DEG et ensuite ajouté 10 ml H2O. Après 15 min, le mélange de la réaction a été versé sur H2O et extrait à l'éther. Les extraits organiques ont été lavés avec H2O et NaCl saturé, séchés sur Na2SO4 et filtrés pour fournir une solution dans (C2H5)2O/THF de 2-hydroxyimino-propanal. Cette solution a été utilisée dans la poursuite de la synthèse qui s'est déroulée de façon similaire à celle décrite en a) mais avec les réactifs suivants:
2-hydroxyimino-propanal: max. 0,148 g (solution mentionnée ci-dessus) allylamine: 10,12 g, 0,178 mole
1-N-allylimino-2-hydroxyiminopropane: 9,0 g, 71,4 mmole
THF: 90 ml
tert-butoxyde de potassium: 9,6 g, 85,7 mmole
1-N-(1-propényl)imino-2-hydroxyiminopropane (E/Z APPROX 1:2): 8,7 g (2ème exp.: 3,6 g)
triéthylamine: 8,65 g, 85,7 mmole
méthylchloroformate: 7,42 g, 78,6 mmole
On a obtenu un mélange brut d'isomères E/Z APPROX 1:2 (11,1 g) sous forme d'un solide orange pâle. Un mélange similaire (1,3 g), obtenu par cristallisation répétée dans l'hexane du mélange brut résultant de la deuxième expérience, présentait les données analytiques suivantes:
isomère E
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 2,22 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 6,30 (dq, J = 12,5 et 7,0 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 12,5 Hz, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 10,68; 15,68; 55,48; 132,74; 143,16; 154,04; 154,65; 163,51 delta ppm
isomère Z
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 2,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 2,26 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,70 (dq, J = 7,0 et 7,0 Hz 1H); 6,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,93 (s, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 10,68; 12,67; 55,48; 130,29; 140,76; 154,04; 155,16; 163,72 delta ppm
Exemple 2
Préparation de 2-N-(1-propényl)imino-3-benzoylhydroxyiminobutane
Une solution de 2-N-(1-propényl)imino-3-hydroxyiminobutane (mélange E/Z APPROX 4:1, préparée selon l'Exemple 1 b) et de 3,18 g de triéthylamine (31,5 mmole) dans 40 ml de CH2Cl2 a été ajoutée goutte à goutte, à 10-15 DEG , à une solution de chlorure de benzoyle (0,95 g, 6,76 mmole) dans 5 ml de CH2Cl2. Une fois l'addition terminée, la suspension a été agitée pendant 10 min à 15-20 DEG , ensuite versée sur de l'eau froide et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec NaCl saturé, séchée sur Na2SO4, concentrée et séchée sous haut vide pour fournir 6,76 g de 2-N-(1-propényl)imino-3-benzoyliminobutane (mélange E/Z APPROX 4:1) sous forme d'un solide jaune.
IR: 3025, 2950, 1750, 1240, 1060 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O):
isomère E:
1,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 6,22 (dq, J = 12,5 et 7,0 Hz, 1H); 7,62 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 7,0 Hz, 2H) delta ppm
isomère Z:
1,99 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 5,68 (dq, J = 7,5 et 7,0 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H) delta ppm
SM: 123 (31), 122 (23), 105 (100), 82 (14), 77 (50), 51 (13), 42 (21)
Exemple 3
Préparation de composés de formule (Ic)
a) 3-N-(1-propényl)imino-2-méthylhydroxyiminopentane
A une solution de NaOH (25,04 g, 0,626 mole) et BTBAB (0,850 g) dans l'eau (150 ml), maintenue sous vigoureuse agitation, on a ajouté rapidement une solution de 2-hydroxyimino-3-pentanone (48,0 g) et diméthylsulfate (78,87 g, 0,626 mole) dans CH2Cl2 (150 ml). En refroidissant le mélange de temps à autre, on a maintenu la température à 30-35 DEG . Après 2 h, la phase organique a été séparée et la phase aqueuse extraite avec CH2Cl2. Les extraits organiques combinés ont été évaporés et le résidu dilué dans le pentane, lavé à l'eau et agité pendant 30 min dans NH4OH (2N, 250 ml). La phase organique a été séparée et lavée successivement avec de l'eau et NaCl saturé, séchée sur MgSO4, évaporée et distillée. On a obtenu 40,1 g de 2-méthylhydroxyimino-3-pentanone dont les données analytiques étaient les suivantes:
P. éb. 55 DEG /13,3 x 10<2> Pa; UV ( epsilon 10400): 236 nm
IR: 2980, 1690, 1050 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,93 (s, 3H); 2,83 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,05 (s, 3H) delta ppm
SM : 129 (M<+>, 3), 101 (36), 98 (21), 72 (43), 57 (100), 56 (18), 42 (33)
Une solution de la pentanone (40,1 g, 0,311 mole) obtenue ci-dessus et allylamine (35,45 g, 0,622 mole) dans l'hexane (130 ml) a été agitée à 70 DEG (température du bain), sur tamis moléculaire 3 A (54,0 g) pendant 15 h. Le mélange a été filtré, la bouillie soigneusement lavée au pentane et les solvants évaporés. La distillation du résidu a fourni 47,04 g (rend. 90%) de 3-N-allylimino-2-méthylhydroxyiminopentane dont les données analytiques étaient les suivantes:
P. éb. 80 DEG /13,3 x 10<2> Pa; W (isooctane, epsilon 14100): 231 nm
IR: 2945, 1625, 1465, 1050 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O): 1,04 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,16 (d, J = 5,0 Hz, 2H); 5,13 (d, J = 10,1 Hz, 1H); 5,22 (d, J = 16,8 Hz, 1H); 6,08 (ddt, J = 16,8, 10,1 et 5,0 Hz, 1H) delta ppm
SM: 168 (M<+>, trace), 137 (72), 122 (12), 96 (10), 84 (22), 67 (7), 56 (11), 42 (23), 41 (100)
A une solution de 5,0 g (29,8 mmole) de 3-N-allylimino-2-méthylhydroxyiminopentane ainsi obtenu dans le THF (60 ml), on a ajouté, à -20 DEG , 0,672 g (6,0 mmole) de tert-butoxyde de potassium. On a laissé chauffer à 0 DEG , versé le mélange sur de l'eau froide et extrait 2 fois à l'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec NaCl saturé, séchés sur MgSO4, concentrés et distillés au four à boules (100-120 DEG /13,3 x 10<2> Pa). On a obtenu 4,72 g de 3-N-(1-propényl)imino-2-méthyloxypentane (mélange Z/E APPROX 4:6). UV (isooctane, epsilon 22200): 266 nm
IR: 2945, 1462, 1055 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O):
isomère E:
1,05 (t, J = 7,7 Hz, 3H); 1,86 (m, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,68 (q, J = 7,7 Hz, 2H); 3,98 (s, 3H); 6,10 (dq, J = 12,0 et 7,2 Hz, 1H); 7,12 (m, 1H) delta ppm
isomère Z:
1,02 (t, J = 7,7 Hz, 3H); 1,95 (m, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,65 (q, J = 7,7 Hz, 2H); 3,99 (s, 3H); 5,83 (dq, J = 14,5 et 7,0 Hz, 1H); 7,04 (m, 1H) delta ppm
SM: 168 (M<+>, 7), 153 (46), 136 (74), 122 (23), 96 (41), 72 (22), 56 (100), 42 (46), 41 (61), 39 (68)
b) 2-N-(1-propényl)imino-3-méthylhydroxyiminobutane
Préparé de façon sensiblement similaire à celle décrite en a) mais avec les réactifs suivants:
2-hydroxyimino-3-butanone: 40,95 g, 0,405 mole, Aldrich
BTBAB: 0,820 g
diméthylsulfate: 76,61 g, 0,608 mole
NaOH: 24,32 g, 0,608 mole
CH2Cl2: 140 ml
H2O: 140 ml
2-méthylhydroxyimino-3-butanone: 28,0 g, 0,243 mole
allylamine: 27,7 g, 0,486 mole
hexane: 120 ml
tamis moléculaire: 54,0 g (réaction pendant 15 h)
2-N-allylimino-3-méthylhydroxyiminobutane: 4,07 g, 26,4 mmole tert-butoxyde de potassium: 0,594 g, 5,3 mmole
THF: 30 ml
On a obtenu 3,62 g (rend. 89%) de 2-N-(1-propényl)imino-3-méthylhydroxyiminobutane (mélange Z/E APPROX 4:6) dont les données analytiques étaient les suivantes:
UV (isooctane, epsilon 22600): 264 nm
IR: 2990, 1580, 1440, 1050 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O):
isomère E:
1,85 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 6,09 (dq, J = 12,5 et 6,2 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 12,5 Hz, 1H) delta ppm
isomère Z:
1,94 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,52 (dq, J = 7,2 et 7,2 Hz, 1H); 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H) delta ppm
SM: 154 (M<+>, 2), 139 (14), 123 (28), 108 (8), 82 (21), 54 (6), 42 (100), 41 (30), 39 (36)
c) 3-N-(1-propényl)imino-2-isopropylhydroxyiminopentane
Une solution de 2-hydroxyimino-3-pentanone (41,4 g) et 2-bromopropane (53,14 g, 0,432 mole) dans l'acétone (170 ml) a été agitée à reflux sur K2CO3 (59,61 g, 0,432 mole) pendant 15 h. Après le traitement usuel et distillation au four à boules (65 DEG /13,3 x 10<2> Pa), on a obtenu 47,55 g de 2-isopropylhydroxyimino-3-pentanone. 4,0 g (20,4 mmole) de cette dernière ont réagi avec 0,459 g (4,1 mmole) de tert-butoxyde de potassium dans 40 ml de THF comme décrit précédemment et le mélange de la réaction traité de la façon usuelle pour fournir après distillation au four à boules (110-130 DEG /13,3 x 10<2> Pa) 3,4 g (rend. 85%) de 3-N-(1-propényl)imino-2-isopropylhydroxyiminopentane (mélange Z/E APPROX 45:55) dont les données analytiques étaient les suivantes:
UV (isooctane, epsilon 22200): 266 nm
IR: 2995, 1575, 1460, 1170, 1110 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz, D2O):
isomère E:
1,05 (t, J = 7,8 Hz, 3H); 1,28 (d, J = 5,4 Hz, 6H); 1,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,65 (q, J = 7,8 Hz, 2H); 4,42 (h, J = 5,4 Hz, 1H); 6,08 (dq, J = 14,7 et 6,6 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 14,7 Hz, 1H) delta ppm
isomère Z:
1,04 (t, J = 8,1 Hz, 3H); 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 1,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,67 (q, J = 8,1 Hz, 2H); 4,43 (h, J = 6,6 Hz, 1H); 5,50 (dq, J = 7,8 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H) delta ppm
SM: 196 (M<+>, 6), 181 (22), 139 (55), 138 (11), 137 (93), 122 (16), 96 (60), 82 (18), 68 (14), 56 (100), 43 (21), 42 (25), 41 (46), 39 (38)
Exemple 4
Préparation d'alkyl-pyrazines de formule (III)
A. Méthode générale de pyrolyse
Une solution d'un oximinoazadiène (59,5 mmole) de formule (Ia), (Ib) ou (Ic) dans du toluène a été introduite dans un tube à pyrolyse, chauffé entre 300 DEG et 320 DEG , sous azote (longueur: 4 m, PHI : 1 cm), à une vitesse d'environ 2 ml/min. La solution récupérée à la fin a été versée sur un mélange de HCl concentré (4,96 ml) et NaCl saturé (40 ml). La phase organique a été séparée et extraite de nouveau avec la même quantité de HCl et NaCl. Les phases aqueuses ont été séparées et extraites 2 fois à l'éther (30 ml). Les phases aqueuses combinées ainsi obtenues ont été lavées avec une solution aqueuse de NaOH (7,12 g, 0,178 mole, 15 ml H2O) et extraites 2 fois avec CH2Cl2. Les extraits organiques ont été séchés sur K2CO3, évaporés soigneusement et distillés au four à boules.
B. Méthode générale de thermolyse
Une solution d'un oximinoazadiène de formule (Ia) dans l'hexanol (155 DEG ) a été chauffée à reflux dans un ballon pendant une durée pouvant varier d'une heure à 5 h. Le mélange a ensuite été refroidi à 25 DEG , dilué à l'éther et extrait avec HCl concentré et NaCl saturé comme décrit sous a). Après le traitement des phases organiques et distillation décrits sous a), on a obtenu les produits désirés.
Un procédé analogue peut être employé en utilisant un oximinoazadiène de formule (Ic). Cependant, de meilleurs rendements ont pu être obtenus lorsque l'on soumettait à thermolyse son régioisomère précédent de formule (IV) (voir schéma I) que l'on isomérise in situ soit en milieu basique (par exemple en présence d'un alkoxyde de métal alcalin), soit en présence d'un catalyseur métallique (par exemple Pd/C).
Lorsque la thermolyse a eu lieu en milieu basique, on a typiquement chauffé le composé (IV) approprié dans l'hexanol, en présence d'une quantité catalytique de tert-butoxyde de potassium. Le mélange a ensuite été traité de la façon usuelle et le produit obtenu distillé pour fournir la pyrazine désirée. Dans le cas de thermolyse en présence de Pd/C, le mélange réactionnel a été filtré sur Célite< TM > avant d'être extrait et traité comme décrit précédemment. On a préparé les alkyl-pyrazines suivantes.
a) 2,3,5-triméthylpyrazine
Préparée par la méthode A à partir du mélange d'isomères de 2-N-(1-propényl)-imino-3-méthoxycarbonylhydroxyiminobutane décrit dans l'Exemple 1b) (E/Z APPROX 4:1, 12,9 g) dans le toluène. Après le traitement décrit et distillation (40-100 DEG /13,3 x 10<2> Pa), on a obtenu 6,63 g de 2,3,5-triméthylpyrazine.
Rend. global (à partir du premier dérivé imino correspondant représenté au schéma I): 63%.
Le même résultat a été obtenu en partant du mélange d'isomères de 2-N-(1-propényl)-imino-3-méthoxycarbonylhydroxyiminobutane décrit dans l'Exemple 1 a) (E/Z APPROX 1:3) et suivant la même méthode, la pyrazine ayant été obtenue avec un rendement de 62%.
IR: 2970, 1460, 1445, 1390, 1160 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz): 2,48 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 8,16 (s, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 20,66; 21,19; 21,63; 140,46; 148,72; 149,66, 150,93 delta ppm
SM:122 (M<+>, 100), 81 (27), 54 (12), 42 (94), 40 (15), 39 (28)
Préparé également à partir du même méthoxycarbonylhydroxyiminobutane, ou de 2-N-allylimino-3-méthylhydroxyiminobutane (préparé à partir de 2-hydroxyimino-3-butanone suivant l'Exemple 3), par la méthode B dans l'hexanol. Dans le premier cas, on a obtenu la pyrazine désirée avec 70% de rendement. Dans le deuxième cas, la réaction a eu lieu en présence de Pd/C (10%), pendant 3 h, la pyrazine désirée ayant été obtenue avec 51% de rendement [calculé sur la base du précurseur de formule (IV) correspondant].
Ce composé a également été préparé par la méthode A à partir de 2-N-(1propényl)imino-3-benzoylhydroxyiminobutane (décrit dans l'Exemple 2) dans le toluène, à une température de 320 DEG et une vitesse d'injection de 3 ml/min, avec un rendement d'environ 75% calculé sur le produit de départ.
b) 2-éthyl-3,5-diméthylpyrazine
Préparée selon la méthode A à partir du mélange d'isomères de 3-N-(1propényl)imino-2-méthoxycarbonylhydroxyiminobutane décrit dans l'Exemple 1c) (E/Z APPROX 4:1, 13,2 g) dans le toluène (220 ml). Après le traitement décrit et distillation (40-100 DEG /13,3 x 10<2> Pa), on a obtenu 5,84 g de la pyrazine désirée (rend. global 69%).
IR: 2960, 1465, 1320, 1170 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz): 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 2,81 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 8,20 (s, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 12,28; 20,97; 21,47; 27,66; 140,96; 149,75; 150,64 ;153,42 delta ppm
SM: 136 (M<+>, 85), 135 (100), 121 (8), 108 (20), 107 (12), 56 (43), 53 (10),42 (32), 39 (46)
Cette alkyl-pyrazine a également été préparée par la méthode B, à partir de 3-N-allylimino-2-méthylhydroxyiminopentane [décrit dans l'Exemple 3a)] dans deux types de conditions: 1) dans le cyclohexanol (100 ml), en présence de tert-butoxyde de potassium (0,672 g, 6,0 mmole) et 10,0 g (59,5 mmole) du produit de départ mentionné (réaction à reflux pendant 1 h); on a obtenu 3,03 g d'alkyl-pyrazine pure à 95% (rend. 35%); 2) dans l'hexanol (170 ml), en présence de Pd/C (10%) (1 g), et 20,0 g (0,119 mole) de produit de départ (reflux pendant 2,5 h); on a obtenu 7,93 g de l'alkylpyrazine susmentionnée (rend. 49%).
c) 3-éthyl-2,5-diméthylpyrazine
Préparée selon la méthode A à partir de 2-N-(1-propényl)imino-3-méthoxycarbonylhydroxyiminopentane (mélange E/Z APPROX 4:1, décrit dans l'Exemple 1d), 14,7 g) dans le toluène (220 ml). Après le traitement décrit et distillation (40-100 DEG /13,3 x 10<2> Pa), on a obtenu 6,43 g de l'alkyl-pyrazine désirée (rend. global 66%).
IR: 2950, 1460, 1390, 1360, 1165 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz): 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,81 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 8,15 (s, 3H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 12,51; 21,03; 28,22; 140,69; 148,37; 150,12; 155,66 delta ppm
SM: 136 (M<+>, 84), 135 (100), 121 (8), 108 (22), 107 (20), 80 (8), 67 (8), 56 (21), 53 (10), 42 (46), 39 (32)
Cette alkyl-pyrazine a également été préparée par la méthode B, à partir de 25 g (0,149 mole) de 2-N-allylimino-3-méthylhydroxyiminopentane (obtenu selon la méthode décrite dans l'Exemple 3, à partir de 3-hydroxyimino-2-pentanone), dans l'hexanol (200 ml) (4,5 h à reflux), en présence de Pd/C (10%) (1,25 g). Après le traitement décrit et distillation (75 DEG /13,3 x 10<2> Pa), on a obtenu 10,32 g de produit (rend. 51%).
d) 2,5-diméthyl-3-propylpyrazine
Préparée selon la méthode A à partir de 2-N-(1-propényl)imino-3-méthoxy-carbonylhydroxyiminohexane (mélange E/Z APPROX 3,5:1, décrit dans l'Exemple 1e), 14,3 g) dans le toluène (220 ml). Après le traitement décrit et distillation (40-100 DEG /13,3 x 10<2> Pa), on a obtenu 5,97 g de l'alkyl-pyrazine désirée (rend. global 61%).
IR: 2960, 1440, 1370, 1250, 1165 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz): 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,73 (tq, J = 7,5 et 7,0 Hz, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 8,15 (s, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 14,10; 21,07; 21,17; 21,94; 37,08; 140,73; 148,58; 150,06; 154,68 delta ppm
SM: 150 (M<+>, 12), 149 (7), 135 (22), 122 (100), 121 (8), 107 (10), 80 (8), 53 (10), 42 (20), 39 (20)
Cette alkyl-pyrazine a également été préparée par la méthode B à partir de 25,0 g (0,137 mole) de 2-N-allylimino-3-méthylhydroxyiminohexane (préparé selon la méthode décrite dans l'Exemple 3 à partir de 3-hydroxyimino-2-hexanone), dans l'hexanol (180 ml), en présence de Pd/C (10%) (1,15 g), le mélange ayant été maintenu à reflux pendant 5 h. Après distillation (85 DEG /13,3 x 10<2> Pa), on a obtenu 8,32 g de l'alkyl-pyrazine désirée (rend. 40%).
e) 5-éthyl-2,3-diméthylpyrazine
Préparée selon la méthode A à partir de 2-N-(1-butényl)imino-3-méthoxy carbonylhydroxyiminobutane (mélange E/Z APPROX 2:1, décrit dans l'Exemple 1f), 11,6 g) dans le toluène (220 ml). Après le traitement décrit et distillation (40-100 DEG /13,3 x 10<2> Pa), on a obtenu 4,78 g de produit (rend. global 56%).
IR: 2980, 1465, 1390, 1165, 965 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz): 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,5 (s, 3H); 2,52 (s, 3H); 2,77 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 8,16 (s, 1H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 13,85; 21,57; 22,01; 28,28; 139,95; 149,29; 151,28; 154,99 delta ppm
SM :136 (M<+>, 64), 135 (100), 108 (12), 80 (6), 54 (18), 42 (20), 39 (20)
f) 2,6-diméthylpyrazine
Préparée selon la méthode A à partir de 1-N-(1-propényl)imino-2-méthoxycarbonylhydroxyiminopropane [mélange E/Z APPROX 1:2, décrit dans l'Exemple 1g)] dans le toluène (220ml). Après le traitement décrit et distillation (30-90 DEG /13,3x10<2> Pa), on a obtenu 4,1 g de produit (rend. global 53%)
P. f. 38 DEG
IR: 2980, 1530, 1410, 1250, 1160, 1020, 860 cm<-><1>
RMN (<1>H, 360 MHz): 2,53 (s, 6H); 8,27 (s, 2H) delta ppm
RMN (<1><3>C): 21,50; 141,54; 152,79 delta ppm
SM :108 (M<+>, 100), 81 (7), 67 (8), 42 (48), 40 (33), 39 (31)
Over the past two decades, a significant number of pyrazine derivatives have been identified in products of natural origin. In particular, several alkyl pyrazines have been isolated from volatile extracts from food or have been identified as constituents of a pheromone nature in animal species [see to this effect: G. Ohloff and I. Flament, Fortschr. Chem. Organ. Naturstoffe 1979, 36, 231]. If alkyl-pyrazines are easily obtained by self-condensation of alpha -aminocarbonylated compounds or by condensation of alpha, beta -diketones with alpha, beta -diamine derivatives [see Adv. Heterocyd. Chem. 1972, 14, 99 and G. B.
Barlin in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", vol. 41, Wiley, New York (1982)], such methods cannot be applied to the synthesis of asymmetric alkyl-pyrazines because they lead to the formation of mixtures of positional isomers.
A small number of asymmetric alkyl pyrazines was prepared indirectly by the addition of alkyl lithium to preformed alkyl pyrazines [see J. Am. Chem. Soc. 1950, 72.1844; idem 1951, 73, 2949; J. Org. Chem. 1968, 33.1333; Comp. Give back. 1968, 266C, 625]. However, such a method has proven to be of limited practical application given the modest yields observed.
The present invention relates to a new process for the preparation of asymmetric alkyl-pyrazines, which process has the advantage of making it possible to obtain said pyrazines in a regiospecific manner. In particular, the method of the invention is characterized in that an oximinoazadiene of formula is subjected to a heat treatment
EMI1.1
in which
- each of the wavy lines designates an E or Z configuration link,
- the symbol X denotes a lower alkyl radical from C1 to C6 or a group
EMI1.2
Z representing a methyl radical, a phenyl radical or an OR group <3>, where R <3> denotes an alkyl radical from C1 to C3,
- R <2> represents an alkyl radical from C1 to C4 and
- R and R <1>, identical or different, denote a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C6.
The process of the present invention is therefore characterized by a reaction which formally consists in the electrocyclization of the diazotized compounds (I) under thermal conditions. Such a reaction takes place at a variable temperature and situated in a range between approximately 110 and 350 DEG C.
According to a preferred embodiment, the reaction is carried out by subjecting to pyrolysis a solution of oximinoazadiene (I) in a suitable inert organic solvent, for example in an aromatic hydrocarbon such as toluene or xylene. The use of a simple pyrolysis oven and a reactor consisting of a glass tube heated to the required temperature has been found to be sufficient to obtain the desired pyrazines with good yield.
According to another embodiment of the method according to the invention, the heat treatment of the compound of formula
EMI2.1
in which
- each of the wavy lines designates an E or Z configuration link,
- the symbol X denotes a lower alkyl radical from C1 to C6 or a group
EMI2.2
Z representing a methyl radical, a phenyl radical or an OR group <3>, where R <3> denotes an alkyl radical from C1 to C3,
- R <2> represents an alkyl radical from C1 to C4 and
- R and R <1>, identical or different, denote a hydrogen atom or an alkyl radical from C1 to C6,
consists of a thermolysis of this compound in an inert organic solvent, carried out at the reflux temperature of said solvent. Solvents suitable for this purpose include, among others, toluene, xylene, cyclohexanol and hexanol. Preferably, the latter will be used.
The diazotized compounds of formula (I) used as starting materials in the process according to the invention are new compounds which are also the subject of the present invention. They can be obtained from hydroxyiminoketones using reactions of the conventional type, as illustrated below:
EMI3.1
In this diagram, the symbols R, R <1> and R <2> have the same meaning as in formula (I), the symbol R <4> represents a methyl or phenyl radical and the symbols R <3> and R <5> represent an alkyl radical from C1 to C3. The specific conditions of the reactions illustrated in this scheme are described in detail in the examples presented below. The hydroxyimino-ketones of formula (II) used as starting materials can be obtained either commercially or by adding, in an acid medium, iso-amylnitrite to an appropriate ketone, as described by DQ Quan et al. , in Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 1452.
The heat treatment according to the invention of the compounds of formulas (Ia), (Ib) and (Ic) provides asymmetric alkyl-pyrazines of formula
EMI4.1
in which the symbols R, R <1> and R <2> are defined as in formula (I).
The invention will now be described in more detail with the aid of the preparation examples presented below, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade and the abbreviations have the usual meaning in the art.
Example 1
Preparation of compounds of formula (Ia)
a) (Z) -2-N- (1-propenyl) imino-3-methoxycarbonylhydroxyiminobutane
A solution of 2-hydroxyimino-3-butanone (Fluka; 30.0 g, 0.297 mole) and allylamine (33.86 g, 0.549 mole) in hexane was stirred at 70 DEG (bath temperature) on sieves 3A molecules (90.0 g) for 20 h. The mixture was then filtered through Celite <TM>, the porridge carefully washed with dried Et2O and the solvents evaporated. After distillation in a ball oven (100-150 DEG / 1.33 Pa), 39.70 g of 2-N-allylimino-3-hydroxyiminobutane (yield: 95%) were obtained in the form of a color solid white.
P.f. 54-57 DEG
IR: 3580, 3260, 2980, 1630, 1365, 990, 920 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 2.06 (s, 3H); 2.13 (s, 3H); 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 5.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H); 5.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.06 (ddq, J = 16.0, 10.5 and 5.5 Hz, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 9.47; 13.62; 54.28; 115.51; 135.20; 158.46; 166.01 delta ppm
MS: 140 (M <+>, trace), 123 (70), 82 (13), 70 (22), 42 (35), 41 (100), 39 (28)
To a solution of 9.0 g (64.3 mmol) of the hydroxyiminobutane obtained above in 150 ml of THF (tetrahydrofuran), cooled with an ice bath, 8.64 g (77.2) was added quickly. mmol) of potassium tert-butoxide. The temperature was allowed to rise to 20 DEG. After 15 min, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of cold NaCl and extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phases were washed with saturated NaCl (30 ml), dried over Na2SO4 and evaporated. The residue was quickly dried (high vacuum) to provide 8.9 g of 2-N- (1-propenyl) imino-3-hydroxyiminobutane (mixture of E / Z isomers APPROX 1: 3) as a solid pale yellow.
The repeated crystallization in hexane of a crude product obtained in an identical manner, but using 4.7 g of 2-N-allylimino-3-hydroxyiminobutane made it possible to obtain the (Z) -2-N isomer - (1-propenyl) imino-3-hydroxyiminobutane in the form of white crystals (1.93 g), which presented the following analytical data:
P.f. 96-100 DEG
IR: 3580, 3300, 1590, 1360, 960 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 5.56 (dq, J = 7.5 and 7.0 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 9.27; 12.21; 13.43; 125.45; 134.54; 159.64; 160.23 delta ppm
SM: 140 (M +, 4), 125 (55), 123 (33), 108 (10), 82 (30), 68 (7), 54 (8), 42 (100), 41 (31), 39 (29)
A solution of the mixture of crude isomers of 2-N- (1-propenyl) imino-3-hydroxyiminobutane above (E / Z APPROX 1: 3, 8.9 g) and triethylamine (7.79 g, 77.2 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) was added dropwise and at a temperature of 10-15 DEG to a solution of methylchloroformate (6.68 g, 70.7 mmol) in CH2Cl2 (6ml). After completing the addition, the thick suspension obtained was stirred for 10 min at 15-20 DEG and then poured onto cold water. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted once with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with saturated NaCl, dried over Na2SO4 and evaporated. The residue was quickly dried (high vacuum) to provide a pale orange solid (12.9 g) consisting of a mixture of APPROX 1: 3 E / Z isomers of the desired methoxycarbonylhydroxyiminobutane.
The crystallization in hexane of a crude product obtained in an identical manner but starting from 1.5 g of (Z) -2-N- (1-propenyl) imino-3-hydroxyiminobutane provided the isomer ( Z) -2-N- (1-propenyl) imino-3-methoxycarbonylhydroxyiminobutane (1.25 g), which presented the following analytical data:
P.f. 58-60 DEG
IR: 2960, 1775, 1440, 1240, 900 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 2.20 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 5.67 (dq, J = 7.0 and 7.0 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 11.05; 12.37; 13.69; 55.28; 127.92; 134.40; 154.24; 159.21; 164.92 delta ppm
MS: 198 (M <+>, trace), 183 (7), 123 (21), 122 (13), 108 (9), 82 (39), 81 (12), 54 (14), 43 (34), 42 (100 ), 41 (43), 39 (34)
b) (E) -2-N- (1-propenyl) imino-3-methoxycarbonylhydroxyiminobutane
This isomer of the compound prepared in a) was obtained as follows.
A solution of 12.0 g (85.7 mmol) of 2-N-allylimino-3-hydroxyiminobutane and potassium tert-butoxide (0.480 g, 4.3 mmol) in dimethyl sulfoxide (DMSO, 40 ml) was stirred at 50 DEG for 1 h 20. The reaction mixture was cooled, poured onto cold saturated NaCl and extracted 3 times with ethyl acetate. After the treatment of the organic extracts and drying under high vacuum [see under a)], 12.1 g of an E / Z APPROX 4: 1 mixture of 2-N- (1-propenyl) imino-3- were obtained. hydroxyiminobutane, as an orange-brown solid. This mixture was used in the reaction with triethylamine (10.39 g, 102.8 mmol) and methyl chloroformate (8.9 g, 94.3 mmol) [see under a)] to provide 16.9 g of a solid pale orange consisting of a mixture of E / Z APPROX 4: 1 isomers of the above-mentioned methoxycarbonylhydroxyiminobutane.
The crystallization from hexane of a crude mixture obtained in an identical manner, but from 2.0 g of 2-N- (1-propenyl) imino-3-hydroxyiminobutane (E / Z APPROX 9: 1), a allowed to obtain 1.47 g of (E) -2-N- (1-propenyl) imino-3-methoxycarbonylhydroxyiminobutane in the pure state, which presented the following analytical data:
P.f. 79-81 DEG
IR: 2960, 1775, 1440, 1240 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 2.21 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 6.21 (dq, J = 12.5 and 7.0 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 12.5 Hz) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 11.01; 13.65; 16.07; 55.25; 131.62; 136.79; 154.24; 158.46; 164.74 delta ppm
MS: 198 (M <+>, 0), 183 (7), 123 (68), 122 (8), 108 (10), 82 (45), 81 (9), 54 (10), 42 (100), 41 (40 ), 40 (30), 39 (33)
c) (E) -3-N- (1-propenyl) imino-2-methoxycarbonylhydroxyiminopentane
This compound was prepared in a similar manner to that described in b) but with the following amounts of reactants:
2-hydroxyimino-3-pentanone: 34.15 g, 0.297 mole (mp 59-60 DEG)
allylamine: 33.86 g, 0.594 mole
3-N-allylimino-2-hydroxyiminopentane: 9.60 g, 62.3 mmol potassium tert-butoxide: 0.349 g, 3.1 mmole
3-N- (1-propenyl) imino-2-hydroxyiminopentane (E / Z APPROX 4: 1): 9.7 g (2nd exp .: 3.0 g)
triethylamine: 7.55 g, 74.8 mmol
methyl chloroformate: 6.48 g, 68.5 mmol
A crude mixture of APP / 4: 1 E / Z isomers (13.2 g) was obtained as a pale orange solid. The pure product obtained by repeated crystallization from hexane of the crude mixture resulting from the second experiment had the following analytical data:
P.f. 40-42 DEG
IR: 2960, 1775, 1440, 1230, 940, 890 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 2.21 (s, 3H); 2.75 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 6.21 (dq, J = 12.5 and 7.0 Hz, 2H); 7.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 11.09; 11.73; 16.07; 20.56; 55.21; 131.96; 136.25; 154.24; 163.60; 163.68 delta ppm
MS: 212 (M <+>, 2), 197 (7), 137 (83), 129 (11), 122 (21), 96 (53), 82 (15), 67 (13), 56 (100), 44 (38 ), 41 (50), 40 (44)
d) (E) -2-N- (1-propenyl) imino-3-methoxycarbonylhydroxyiminopentane
This compound was prepared in a similar manner to that described in b) but with the following amounts of reagents:
3-hydroxyimino-2-pentanone: 10.0 g, 0.087 mole (mp 51-54 DEG)
allylamine: 9.91 g, 0.174 mole
2-N-allylimino-3-hydroxyiminopentane: 11.0 g, 71.4 mmol potassium tert-butoxide: 0.400 g, 3.6 mmole
2-N- (1-propenyl) imino-3-hydroxyiminopentane (E / Z APPROX 4: 1): 11.2 g (2nd exp .: 1.0 g)
triethylamine: 8.65 g, 85.7 mmol
methyl chloroformate: 7.42 g, 78.5 mmol
A crude mixture of E / Z APPROX 4: 1 isomers (14.7 g) was obtained as a pale orange solid. The pure product (1.23 g) obtained by repeated crystallization from hexane of the crude mixture resulting from the second experiment had the following analytical data:
P.f. 54-58 DEG
IR: 2960, 1770, 1440, 1255, 1220, 890 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.79 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 6.19 (dq, J = 12.5 and 7.0 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 11.36; 13.75; 16.04; 18.51; 55.22; 131.59; 136.69; 154.38; 157.58; 169.07 delta ppm
MS: 212 (M <+>, trace), 197 (5), 137 (73), 122 (15), 96 (20), 82 (55), 56 (15), 42 (100), 41 (42), 39 (30 )
e) (E) -2-N- (1-propenyl) imino-3-methoxycarbonylhydroxyiminohexane
This compound was prepared in a similar manner to that described in b) but with the following amounts of reagents:
3-hydroxyimino-2-hexanone: 11.2 g, 0.083 mole (mp 40-44 DEG, 96% pure) allylamine: 9.46 g, 0.166 mole
2-N-allylimino-3-hydroxyiminohexane: 11.0 g, 65.5 mmol
potassium tert-butoxide: 0.367 g, 3.3 mmol
2-N- (1-propenyl) imino-3-hydroxyiminohexane (E / Z APPROX 3.5: 1): 12.0 g (2nd exp .: 1.0 g)
triethylamine: 7.94 g, 78.6 mmol
methyl chloroformate: 6.75 g, 71.5 mmol
A crude mixture of APP / 3.5: 1 E / Z isomers (14.3 g) was obtained as a pale orange solid. The pure product (1.0 g) obtained by repeated crystallization from hexane of the crude mixture resulting from the second experiment had the following analytical data:
P.f. 40-43 DEG
IR: 2960, 1775, 1440, 1250, 900 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.53 (tq, J = 7.0 and 7.0 Hz, 2H); 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.98 (s, 3H); 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 6.18 (dq, J = 12.5 and 7.0 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 13.76; 14.22; 16.04; 20.40; 26.64; 55.24; 131.56; 136.68; 154.42; 157.90; 167.97 delta ppm
MS: 226 (M <+>, 3), 211 (8), 151 (92), 135 (6), 122 (24), 110 (22), 82 (80), 70 (12), 54 (13), 42 (100 ), 41 (68), 40 (23), 39 (43)
f) 2-N- (1-butenyl) imino-3-methoxycarbonylhydroxyiminobutane
This compound was prepared in a similar manner to that described in b) but with the following amounts of reagents:
2-hydroxyimino-3-butanone: 11.70 g, 0.116 mole (Fluka)
crotylamine: 9.87 g, 0.139 mol [prepared according to J. D. Roberts et al., J. Am. Chem. Soc. 73, 2509 (1951)]
2-N- (2-butenyl) imino-3-hydroxyiminobutane: 9.60 g, 62.3 mmol (E / Z APPROX 4: 1)
DMSO: 90 ml
potassium tert-butoxide: 9.07 g, 81.0 mmol
2-N- (1-butenyl) imino-3-hydroxyiminobutane (E / Z APPROX 2: 1): 9.5 g (2nd exp .: 0.750 g)
triethylamine: 7.55 g, 74.8 mmol
methyl chloroformate: 6.48 g, 68.5 mmol
A crude mixture of E / Z APPROX 2: 1 isomers (11.6 g) was obtained as a pale orange solid. A second E / Z APPROX 2: 1 mixture (0.63 g) obtained by repeated crystallization from hexane of the crude mixture resulting from the second experiment presented the following analytical data:
isomer E
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.21 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.12-2.29 (hidden, 2H); 3.92 (s, 3H); 6.22 (td, J = 7.0 and 12.5 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 12.5 Hz, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 11.02; 13.72 (2 signals); 24.03; 55.28; 135.03; 138.66; 154.24; 158.88; 164.73 delta ppm
Z isomer
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.19 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.49 (dq, J = 7.0 and 7.0 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 5.59 (dt, J = 7.0 and 7.0 Hz, 1H); 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 11.02; 13.72; 13.92; 20.03; 55.28; 132.97; 134.93; 154.24; 159.31; 164.90 delta ppm
g) 1-N- (1-propenyl) imino-2-methoxycarbonylhydroxyiminopropane
This compound was prepared from 19.65 g (0.148 mole) of 1,1-dimethoxy-2-hydroxyiminopropane [prepared according to P. K. Klein et al., J. Org. Chem. 44, 275 (1979)] and HCl (3 ml) dissolved in 210 ml of THF. The solution was stirred for 1 h 15 at 25 DEG and then added 10 ml H2O. After 15 min, the reaction mixture was poured onto H 2 O and extracted with ether. The organic extracts were washed with H2O and saturated NaCl, dried over Na2SO4 and filtered to give a solution in (C2H5) 2O / THF of 2-hydroxyimino-propanal. This solution was used in the continuation of the synthesis which proceeded in a similar manner to that described in a) but with the following reagents:
2-hydroxyimino-propanal: max. 0.148 g (solution mentioned above) allylamine: 10.12 g, 0.178 mole
1-N-allylimino-2-hydroxyiminopropane: 9.0 g, 71.4 mmol
THF: 90 ml
potassium tert-butoxide: 9.6 g, 85.7 mmol
1-N- (1-propenyl) imino-2-hydroxyiminopropane (E / Z APPROX 1: 2): 8.7 g (2nd exp .: 3.6 g)
triethylamine: 8.65 g, 85.7 mmol
methyl chloroformate: 7.42 g, 78.6 mmol
A crude mixture of E / Z APPROX 1: 2 isomers (11.1 g) was obtained as a pale orange solid. A similar mixture (1.3 g), obtained by repeated crystallization from hexane of the crude mixture resulting from the second experiment, presented the following analytical data:
isomer E
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 2.22 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 6.30 (dq, J = 12.5 and 7.0 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 10.68; 15.68; 55.48; 132.74; 143.16; 154.04; 154.65; 163.51 delta ppm
Z isomer
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 2.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 2.26 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 5.70 (dq, J = 7.0 and 7.0 Hz 1H); 6.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.93 (s, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 10.68; 12.67; 55.48; 130.29; 140.76; 154.04; 155.16; 163.72 delta ppm
Example 2
Preparation of 2-N- (1-propenyl) imino-3-benzoylhydroxyiminobutane
A solution of 2-N- (1-propenyl) imino-3-hydroxyiminobutane (E / Z mixture APPROX 4: 1, prepared according to Example 1 b) and 3.18 g of triethylamine (31.5 mmol) in 40 ml of CH2Cl2 was added dropwise, at 10-15 DEG, to a solution of benzoyl chloride (0.95 g, 6.76 mmol) in 5 ml of CH2Cl2. After the addition was complete, the suspension was stirred for 10 min at 15-20 DEG, then poured onto cold water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated NaCl, dried over Na2SO4, concentrated and dried under high vacuum to provide 6.76 g of 2-N- (1-propenyl) imino-3-benzoyliminobutane (E / Z mixture APPROX 4: 1 ) as a yellow solid.
IR: 3025, 2950, 1750, 1240, 1060 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O):
isomer E:
1.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 6.22 (dq, J = 12.5 and 7.0 Hz, 1H); 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 2H) delta ppm
Z isomer:
1.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 5.68 (dq, J = 7.5 and 7.0 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H) delta ppm
SM: 123 (31), 122 (23), 105 (100), 82 (14), 77 (50), 51 (13), 42 (21)
Example 3
Preparation of compounds of formula (Ic)
a) 3-N- (1-propenyl) imino-2-methylhydroxyiminopentane
To a solution of NaOH (25.04 g, 0.626 mole) and BTBAB (0.850 g) in water (150 ml), kept under vigorous stirring, a solution of 2-hydroxyimino-3-pentanone (48 , 0 g) and dimethyl sulfate (78.87 g, 0.626 mole) in CH2Cl2 (150 ml). By cooling the mixture from time to time, the temperature was maintained at 30-35 DEG. After 2 h, the organic phase was separated and the aqueous phase extracted with CH2Cl2. The combined organic extracts were evaporated and the residue diluted in pentane, washed with water and stirred for 30 min in NH4OH (2N, 250 ml). The organic phase was separated and washed successively with water and saturated NaCl, dried over MgSO4, evaporated and distilled. 40.1 g of 2-methylhydroxyimino-3-pentanone were obtained, the analytical data of which were as follows:
P. eb. 55 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa; UV (epsilon 10400): 236 nm
IR: 2980, 1690, 1050 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.93 (s, 3H); 2.83 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 4.05 (s, 3H) delta ppm
MS: 129 (M <+>, 3), 101 (36), 98 (21), 72 (43), 57 (100), 56 (18), 42 (33)
A solution of pentanone (40.1 g, 0.311 mole) obtained above and allylamine (35.45 g, 0.622 mole) in hexane (130 ml) was stirred at 70 DEG (bath temperature), on 3 A molecular sieve (54.0 g) for 15 h. The mixture was filtered, the slurry thoroughly washed with pentane and the solvents evaporated. Distillation of the residue provided 47.04 g (90% yield) of 3-N-allylimino-2-methylhydroxyiminopentane, the analytical data of which were as follows:
P. eb. 80 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa; W (isooctane, epsilon 14100): 231 nm
IR: 2945, 1625, 1465, 1050 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O): 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H); 3.97 (s, 3H); 4.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 5.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H); 5.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H); 6.08 (ddt, J = 16.8, 10.1 and 5.0 Hz, 1H) delta ppm
MS: 168 (M <+>, trace), 137 (72), 122 (12), 96 (10), 84 (22), 67 (7), 56 (11), 42 (23), 41 (100)
To a solution of 5.0 g (29.8 mmol) of 3-N-allylimino-2-methylhydroxyiminopentane thus obtained in THF (60 ml), was added, at -20 DEG, 0.672 g (6.0 mmol ) of potassium tert-butoxide. It was allowed to heat to 0 DEG, poured the mixture over cold water and extracted twice with ether. The combined organic extracts were washed with saturated NaCl, dried over MgSO4, concentrated and distilled in a ball oven (100-120 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa). 4.72 g of 3-N- (1-propenyl) imino-2-methyloxypentane were obtained (Z / E APPROX 4: 6 mixture). UV (isooctane, epsilon 22200): 266 nm
IR: 2945, 1462, 1055 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O):
isomer E:
1.05 (t, J = 7.7 Hz, 3H); 1.86 (m, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.68 (q, J = 7.7 Hz, 2H); 3.98 (s, 3H); 6.10 (dq, J = 12.0 and 7.2 Hz, 1H); 7.12 (m, 1H) delta ppm
Z isomer:
1.02 (t, J = 7.7 Hz, 3H); 1.95 (m, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.65 (q, J = 7.7 Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); 5.83 (dq, J = 14.5 and 7.0 Hz, 1H); 7.04 (m, 1H) delta ppm
MS: 168 (M <+>, 7), 153 (46), 136 (74), 122 (23), 96 (41), 72 (22), 56 (100), 42 (46), 41 (61), 39 (68 )
b) 2-N- (1-propenyl) imino-3-methylhydroxyiminobutane
Prepared in a manner substantially similar to that described in a) but with the following reagents:
2-hydroxyimino-3-butanone: 40.95 g, 0.405 mole, Aldrich
BTBAB: 0.820 g
dimethyl sulfate: 76.61 g, 0.608 mole
NaOH: 24.32 g, 0.608 mole
CH2Cl2: 140 ml
H2O: 140 ml
2-methylhydroxyimino-3-butanone: 28.0 g, 0.243 mole
allylamine: 27.7 g, 0.486 mole
hexane: 120 ml
molecular sieve: 54.0 g (reaction for 15 h)
2-N-allylimino-3-methylhydroxyiminobutane: 4.07 g, 26.4 mmol potassium tert-butoxide: 0.594 g, 5.3 mmole
THF: 30 ml
3.62 g (yield 89%) of 2-N- (1-propenyl) imino-3-methylhydroxyiminobutane (Z / E APPROX 4: 6 mixture) were obtained, the analytical data of which were as follows:
UV (isooctane, epsilon 22600): 264 nm
IR: 2990, 1580, 1440, 1050 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O):
isomer E:
1.85 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 6.09 (dq, J = 12.5 and 6.2 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 12.5 Hz, 1H) delta ppm
Z isomer:
1.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 5.52 (dq, J = 7.2 and 7.2 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H) delta ppm
MS: 154 (M <+>, 2), 139 (14), 123 (28), 108 (8), 82 (21), 54 (6), 42 (100), 41 (30), 39 (36)
c) 3-N- (1-propenyl) imino-2-isopropylhydroxyiminopentane
A solution of 2-hydroxyimino-3-pentanone (41.4 g) and 2-bromopropane (53.14 g, 0.432 mole) in acetone (170 ml) was stirred at reflux on K2CO3 (59.61 g, 0.432 mole) for 15 h. After the usual treatment and distillation in a ball oven (65 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa), 47.55 g of 2-isopropylhydroxyimino-3-pentanone were obtained. 4.0 g (20.4 mmol) of the latter reacted with 0.459 g (4.1 mmol) of potassium tert-butoxide in 40 ml of THF as described above and the reaction mixture treated in the usual way for supply after distillation in a ball oven (110-130 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa) 3.4 g (85% yield) of 3-N- (1-propenyl) imino-2-isopropylhydroxyiminopentane (Z / E mixture APPROX 45:55), the analytical data of which were as follows:
UV (isooctane, epsilon 22200): 266 nm
IR: 2995, 1575, 1460, 1170, 1110 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz, D2O):
isomer E:
1.05 (t, J = 7.8 Hz, 3H); 1.28 (d, J = 5.4 Hz, 6H); 1.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.65 (q, J = 7.8 Hz, 2H); 4.42 (h, J = 5.4 Hz, 1H); 6.08 (dq, J = 14.7 and 6.6 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H) delta ppm
Z isomer:
1.04 (t, J = 8.1 Hz, 3H); 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.67 (q, J = 8.1 Hz, 2H); 4.43 (h, J = 6.6 Hz, 1H); 5.50 (dq, J = 7.8 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) delta ppm
MS: 196 (M <+>, 6), 181 (22), 139 (55), 138 (11), 137 (93), 122 (16), 96 (60), 82 (18), 68 (14), 56 (100 ), 43 (21), 42 (25), 41 (46), 39 (38)
Example 4
Preparation of alkyl pyrazines of formula (III)
A. General pyrolysis method
A solution of an oximinoazadiene (59.5 mmol) of formula (Ia), (Ib) or (Ic) in toluene was introduced into a pyrolysis tube, heated between 300 DEG and 320 DEG, under nitrogen (length: 4 m, PHI: 1 cm), at a speed of approximately 2 ml / min. The solution recovered at the end was poured onto a mixture of concentrated HCl (4.96 ml) and saturated NaCl (40 ml). The organic phase was separated and extracted again with the same amount of HCl and NaCl. The aqueous phases were separated and extracted twice with ether (30 ml). The combined aqueous phases thus obtained were washed with an aqueous NaOH solution (7.12 g, 0.178 mole, 15 ml H2O) and extracted twice with CH2Cl2. The organic extracts were dried over K2CO3, carefully evaporated and distilled in a ball oven.
B. General thermolysis method
A solution of an oximinoazadiene of formula (Ia) in hexanol (155 DEG) was heated at reflux in a flask for a period which can vary from one hour to 5 hours. The mixture was then cooled to 25 DEG, diluted with ether and extracted with concentrated HCl and saturated NaCl as described in a). After the treatment of the organic phases and distillation described under a), the desired products were obtained.
An analogous process can be employed using an oximinoazadiene of formula (Ic). However, better yields have been obtained when one subjected to thermolysis his previous regioisomer of formula (IV) (see diagram I) which is isomerized in situ either in basic medium (for example in the presence of an alkoxide of alkali metal), or in the presence of a metal catalyst (for example Pd / C).
When the thermolysis took place in basic medium, the appropriate compound (IV) was typically heated in hexanol, in the presence of a catalytic amount of potassium tert-butoxide. The mixture was then processed in the usual manner and the product obtained distilled to provide the desired pyrazine. In the case of thermolysis in the presence of Pd / C, the reaction mixture was filtered through Celite <TM> before being extracted and processed as described above. The following alkyl pyrazines were prepared.
a) 2,3,5-trimethylpyrazine
Prepared by method A from the mixture of isomers of 2-N- (1-propenyl) -imino-3-methoxycarbonylhydroxyiminobutane described in Example 1b) (E / Z APPROX 4: 1, 12.9 g) in toluene. After the described treatment and distillation (40-100 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa), 6.63 g of 2,3,5-trimethylpyrazine were obtained.
Give back. overall (from the first corresponding imino derivative shown in diagram I): 63%.
The same result was obtained starting from the mixture of isomers of 2-N- (1-propenyl) -imino-3-methoxycarbonylhydroxyiminobutane described in Example 1 a) (E / Z APPROX 1: 3) and following the same method, pyrazine having been obtained with a yield of 62%.
IR: 2970, 1460, 1445, 1390, 1160 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz): 2.48 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); 8.16 (s, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 20.66; 21.19; 21.63; 140.46; 148.72; 149.66, 150.93 delta ppm
MS: 122 (M <+>, 100), 81 (27), 54 (12), 42 (94), 40 (15), 39 (28)
Also prepared from the same methoxycarbonylhydroxyiminobutane, or from 2-N-allylimino-3-methylhydroxyiminobutane (prepared from 2-hydroxyimino-3-butanone according to Example 3), by method B in hexanol. In the first case, the desired pyrazine was obtained with 70% yield. In the second case, the reaction took place in the presence of Pd / C (10%), for 3 h, the desired pyrazine having been obtained with 51% yield [calculated on the basis of the corresponding precursor of formula (IV)] .
This compound was also prepared by method A from 2-N- (1propenyl) imino-3-benzoylhydroxyiminobutane (described in Example 2) in toluene, at a temperature of 320 DEG and an injection rate of 3 ml / min, with a yield of approximately 75% calculated on the starting product.
b) 2-ethyl-3,5-dimethylpyrazine
Prepared according to method A from the mixture of isomers of 3-N- (1propenyl) imino-2-methoxycarbonylhydroxyiminobutane described in Example 1c) (E / Z APPROX 4: 1, 13.2 g) in toluene ( 220 ml). After the described treatment and distillation (40-100 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa), 5.84 g of the desired pyrazine were obtained (overall yield 69%).
IR: 2960, 1465, 1320, 1170 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz): 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.49 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 2.81 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 8.20 (s, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 12.28; 20.97; 21.47; 27.66; 140.96; 149.75; 150.64; 153.42 delta ppm
MS: 136 (M <+>, 85), 135 (100), 121 (8), 108 (20), 107 (12), 56 (43), 53 (10), 42 (32), 39 (46)
This alkyl pyrazine was also prepared by method B, from 3-N-allylimino-2-methylhydroxyiminopentane [described in Example 3a)] under two types of conditions: 1) in cyclohexanol (100 ml), in the presence of potassium tert-butoxide (0.672 g, 6.0 mmol) and 10.0 g (59.5 mmol) of the starting material mentioned (reaction at reflux for 1 h); 3.03 g of 95% pure alkyl pyrazine were obtained (yield 35%); 2) in hexanol (170 ml), in the presence of Pd / C (10%) (1 g), and 20.0 g (0.119 mole) of starting material (reflux for 2.5 h); 7.93 g of the abovementioned alkylpyrazine were obtained (yield 49%).
c) 3-ethyl-2,5-dimethylpyrazine
Prepared according to method A from 2-N- (1-propenyl) imino-3-methoxycarbonylhydroxyiminopentane (E / Z mixture APPROX 4: 1, described in Example 1d), 14.7 g) in toluene (220 ml). After the described treatment and distillation (40-100 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa), 6.43 g of the desired alkyl pyrazine were obtained (overall yield 66%).
IR: 2950, 1460, 1390, 1360, 1165 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz): 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.81 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 8.15 (s, 3H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 12.51; 21.03; 28.22; 140.69; 148.37; 150.12; 155.66 delta ppm
MS: 136 (M <+>, 84), 135 (100), 121 (8), 108 (22), 107 (20), 80 (8), 67 (8), 56 (21), 53 (10), 42 (46 ), 39 (32)
This alkyl pyrazine was also prepared by method B, from 25 g (0.149 mole) of 2-N-allylimino-3-methylhydroxyiminopentane (obtained according to the method described in Example 3, from 3-hydroxyimino -2-pentanone), in hexanol (200 ml) (4.5 h at reflux), in the presence of Pd / C (10%) (1.25 g). After the described treatment and distillation (75 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa), 10.32 g of product were obtained (yield 51%).
d) 2,5-dimethyl-3-propylpyrazine
Prepared according to method A from 2-N- (1-propenyl) imino-3-methoxy-carbonylhydroxyiminohexane (E / Z mixture APPROX 3.5: 1, described in Example 1e), 14.3 g) in toluene (220 ml). After the described treatment and distillation (40-100 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa), 5.97 g of the desired alkyl pyrazine were obtained (overall yield 61%).
IR: 2960, 1440, 1370, 1250, 1165 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz): 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.73 (tq, J = 7.5 and 7.0 Hz, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 8.15 (s, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 14.10; 21.07; 21.17; 21.94; 37.08; 140.73; 148.58; 150.06; 154.68 delta ppm
MS: 150 (M <+>, 12), 149 (7), 135 (22), 122 (100), 121 (8), 107 (10), 80 (8), 53 (10), 42 (20), 39 (20 )
This alkyl pyrazine was also prepared by method B from 25.0 g (0.137 mole) of 2-N-allylimino-3-methylhydroxyiminohexane (prepared according to the method described in Example 3 from 3-hydroxyimino -2-hexanone), in hexanol (180 ml), in the presence of Pd / C (10%) (1.15 g), the mixture having been maintained at reflux for 5 h. After distillation (85 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa), 8.32 g of the desired alkyl pyrazine were obtained (yield 40%).
e) 5-ethyl-2,3-dimethylpyrazine
Prepared according to method A from 2-N- (1-butenyl) imino-3-methoxy carbonylhydroxyiminobutane (E / Z APPROX 2: 1 mixture, described in Example 1f), 11.6 g) in toluene ( 220 ml). After the described treatment and distillation (40-100 DEG / 13.3 x 10 <2> Pa), 4.78 g of product were obtained (overall yield 56%).
IR: 2980, 1465, 1390, 1165, 965 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz): 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.5 (s, 3H); 2.52 (s, 3H); 2.77 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 8.16 (s, 1H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 13.85; 21.57; 22.01; 28.28; 139.95; 149.29; 151.28; 154.99 delta ppm
MS: 136 (M <+>, 64), 135 (100), 108 (12), 80 (6), 54 (18), 42 (20), 39 (20)
f) 2,6-dimethylpyrazine
Prepared according to method A from 1-N- (1-propenyl) imino-2-methoxycarbonylhydroxyiminopropane [E / Z mixture APPROX 1: 2, described in Example 1g)] in toluene (220ml). After the described treatment and distillation (30-90 DEG / 13.3x10 <2> Pa), 4.1 g of product were obtained (overall yield 53%)
P. f. 38 DEG
IR: 2980, 1530, 1410, 1250, 1160, 1020, 860 cm <-> <1>
NMR ( <1> H, 360 MHz): 2.53 (s, 6H); 8.27 (s, 2H) delta ppm
NMR ( <1> <3> C): 21.50; 141.54; 152.79 delta ppm
MS: 108 (M <+>, 100), 81 (7), 67 (8), 42 (48), 40 (33), 39 (31)