MXPA03010808A - Metodos para realizar indazoles. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos para realizar indazoles. Los metodos implicados en hacer reaccionar un aldehido aromatico con una fuente de nitrogeno para formar un aldehido aromatico nitroso. Se hace reaccionar el aldehido aromatico nitroso con un agente de reduccion para formar un aindazol el cual finalmente puede utilizarse para formar indazoles deseados que son de preferencia productos farmaceuticamente activos. El proceso de la presente invencion permite ademas la formacion de indazoles enantiomericamente enriquecidos o puros tales como aminoalquil indazoles.

Description

MÉTODOS PARA REALIZAR INDAZOLES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a métodos para realizar indazoles y más particularmente se relaciona a métodos para realizar indazoles que evitan subproductos indeseados y que resultan en productos farmacéuticamente activos, finales enantioméricamente puros. La WO 98/30548 (Yamanouchi) muestra la utilidad de 1- (aminoalquil) indazoles para tratar enfermedades del SNC. La ruta de síntesis implica la reacción de varios indazoles, que tiene sustituyentes únicamente en el anillo benceno, con agentes de alquilación. Se sabe bien que tal alquilación de indazoles siempre da aproximadamente una mezcla de 1:1 de 1-y 2-alquilindazoles isoméricos. Véase, generalmente, Song and Yee, Organic Letters, vol . 2, página 519 (2000) . Por lo tanto aproximadamente la mitad del material de reacción se lava debido a la formación del 2-alquilindazol indeseado el cual debe separarse por cromatografía u otra técnica. El 1-alquilindazol aislado se modifica además para proporcionar el 1- (aminoalquil) indazol objetivo. Fischer and Tafel, Justus Liebigs Annalen der Chemie, vol. 227. p. 334 (1885) reporta la nitrosación de 2' -etilaminoacetofenona con nitrito de sodio y la reducción de la nitrosamina resultante con zinc para producir l-etil-3-metilindazol . El uso de nitrito de isoamilo en lugar de nitrito de sodio para una nitrosación análoga se discute en Applegate and Turbull, Synthesis, p. 1011 (1988) . McGeachin, Canadian Journal of Chemistry, vol . 44, p. 2323 (1966) reporta nitrosación de un 2-aminobenzaldehido en donde el grupo amino se sustituye con un grupo C23H18N3O no hidroxílico, para el propósito de verificación de estructura química. La nitrosamina resultante se redujo con zinc formando un indazol muy específico, para el propósito de verificación adicional de la estructura química. Las monoalquilhidrazinas reaccionan con benzofenonas o acetofenonas que tienen grupos salientes orto (por ejemplo haluro o mesilato) para dar 1-alquilindazoles sustituidos en la posición 3 como se reportó en Carón y Vázquez, Synthesis, p. 588 (1999) . La conversión análoga de benzaldehídos a indazoles 3-sin sustituir requiere condiciones forzadoras inadecuadas para la ampliación a escala. Véase Halley y Sava, Synthetic Communications, vol. 27, p. 1199 (1997) . Suwinski y Walczk, Polish Journal of Chemistry, vol. 59, p. 521 (1985), reporta ciclizacion de hemisulfato de 2-aminobenzaldoxima para dar indazol. Se intenta extender este método a un hemisulfato de 2-alquilaminobenzaldoxima, pero el 1-alquilindazol deseado no se obtuvo y en su lugar se obtuvo el nitrilo indeseado o la oxima libre. Una ciclizacion análoga de acetatos de oxima, demostraron únicamente para formar indazoles 3-sustituidos , que emplean condiciones deficientemente adecuadas para ampliación a escala como se muestra en Bro n et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol . 35, p. 2419 (1992) . La ciclización de derivados 2-acilaminobenzaldoxima produce 1-acilindazoles (von Auwers and Frese, Justus Liebigs Annalen der Chemie, vol. 450, p. 290 (1926)) pero estos no proporcionan l-alquilindazoles hasta la reducción, el indazol 1-sin * sustituir que se forma en su lugar. Véase Al-Khamees y Grayshan, Journal of the chemical Society, Pekin Trans . I, p. 2001 (1985). Una síntesis conocida de 1 , 3-dialquilindazoles a partir de 1,3-dialquilindoles implica (1) desdoblamiento oxidativo del 1,3-dialquilindazol para dar la 2- (N-alquilformamido) aril alquilcetona; (2) formación de cetoxima con N-deformilación concurrente; (3) O-acetilación; y (4) calentando el acetato de cetoxima resultante a 170-200°C en la fusión, bajo vacío. Véase Matassa et al., J. Med. Chem. , vol. 33, página 1781 (1990); y Brown et al., J. Med. Chem., vol. 35, página 2419 (1992) . Este método no se ha demostrado para aldoximas, requeridas para la síntesis de indazoles 3-sin sustituir. Además, la etapa de termólisis in vacuo se ha reportado en una escala máxima de 1.3 gramos y presentaría dificultades experimentales en una escala preparativa más grande. Por consiguiente, existe una necesidad para proporcionar procesos para fabricar 1- (aminoalquil) indazoles que evitan isómeros indeseados y que son capaces de producir grandes cantidades del compuesto deseado. Todas las patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones mencionadas en esta solicitud se incorporan en su totalidad y forman una parte de la presente solicitud. Una característica de la presente invención es proporcionar un método para realizar indazoles tales como indazoles hidroxi. Una característica adicional de la presente invención es proporcionar un método para realizar indazoles en grandes cantidades y evitando grandes cantidades de isómeros indeseados. Características y ventajas adicionales de la presente invención se establecerán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán aparentes a partir de la descripción, o pueden aprenderse por la práctica de la presente invención. Los objetivos y otras ventajas de la presente invención se realizarán y lograrán por medio de los elementos y combinaciones particularmente apuntados en la descripción y reivindicaciones anexas. Para lograr estas y otras ventajas y de acuerdo con los propósitos de la presente invención, como se incluye y describe propiamente en la presente, la presente invención se relaciona a un método para realizar un indazol que implica: a) la nitrosación de un aldehido aromático para formar un aldehido aromático nitroso; y b) hacer reaccionar el aldehido aromático nitroso con un agente de reducción para formar un indazol. En la presente invención, el método para realizar un indazol puede además incluir las etapas de hacer reaccionar el indazol a partir de la etapa (b) anterior con un haluro de sulfonilo o anhídrido para formar el éster sulfónico correspondiente. El método puede entonces implicar hacer reaccionar este éster sulfónico correspondiente con una azida metálica para producir un azido indazol el cual puede hacerse reaccionar entonces con una fuente de hidrógeno y un catalizador para producir el aminoalquil indazol deseado. También, la presente invención se relaciona a un método para realizar un indazol que implica: a) nitrosar un 2- (hidroxialguil) aminobenzaldehído para formar un (hidroxialquil ) nitrosaminobenzaldehído; y b) hacer reaccionar el 2- (hidroxialquil ) nitrosaminobenzalhído con un agente de reducción para formar un 1- (hidroxialquil ) indazol . En esta modalidad, el método para realizar un indazol puede además incluir las etapas de hacer reaccionar el 1- (hidroxialquil ) indazol a partir de la etapa (b) anterior con un haluro de sulfonilo o anhídrido sulfónico para formar el éster sulfónico correspondiente. El método puede entonces implicar hacer reaccionar este éster sulfónico con una azida metálica para producir un 1- (azidoalquil) indazol el cual puede hacerse reaccionar con una fuente de hidrógeno y un catalizador para producir el 1- (aminoalquil) indazol deseado. Se entenderá que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas únicamente y se pretenden para proporcionar una explicación adicional de la presente invención, como se reclama. La presente invención se relaciona a métodos para realizar indazoles. Más particularmente, la presente invención implica realizar indazoles que utilizan aldehidos aromáticos como el material de partida. Los indazoles que pueden hacerse siguiendo los métodos de la presente invención son de preferencia productos enantioméricamente puros que son preferiblemente útiles como productos farmacológicamente activos tales como en el tratamiento de glaucoma y/o son útiles para disminuir y controlar presión intraocular normal o elevada . En los métodos de la presente invención, los indazoles pueden producirse tomando el aldehido aromático de partida y formando un aldehido aromático nitroso por la nitrosación del aldehido aromático. Este aldehido aromático nitroso puede entonces hacerse reaccionar con un agente de reducción para formar un indazol. Este indazol puede entonces hacerse reaccionar además para formar un indazol deseado el cual es de preferencia enantioméricamente puro y es preferiblemente un producto farmacéuticamente activo. El indazol que se forma a partir de la reacción entre el aldehido aromático nitroso y el agente de reducción puede hacerse reaccionar con un hidruro de sulfonilo o anhídrido para formar un éster sulfónico correspondiente. Este éster sulfónico puede hacerse reaccionar con una azida metálica para producir un azido indazol el cual a su vez se hace reaccionar con una fuente de hidrógeno y un catalizador para producir un aminoalquil indazol . El aldehido aromático de partida el cual se somete a nitrosación puede ser cualquier aldehido aromático que sea capaz de convertirse a un aldehido aromático nitroso. Por ejemplo, el aldehido aromático puede tener la fórmula Ar(CHO(NHR) . En esta fórmula, R es -OH, un grupo alquilo, o un grupo aromático. Ar es un grupo aromático sustituido o sin sustituir tal como fenilo, sulfuro aromático, grupo nitro aromático y similares . El aldehido aromático el cual se utiliza en los métodos de la presente invención puede prepararse por cualquier número de esquemas de reacción. Por ejemplo, el aldehido aromático puede formarse a partir de hacer reaccionar un indol con ozono en un solvente orgánico seguido por la adición de al menos un agente de reducción para formar un aldehido aromático de formilo. El aldehido aromático de formilo puede hacerse reaccionar con una base o ácido en la presencia de agua y/o un solvente orgánico para producir el aldehido aromático de partida. Alternativamente, el aldehido aromático puede formarse empezando con un benzonitrilo el cual se hace reaccionar con un reactivo que permita la unión de sustxtuyentes deseados en el benzonitrilo. Por ejemplo, el fluorobenzonitrilo puede hacerse reaccionar con l-amino-2-propanol en la presencia de un solvente orgánico para producir el 2- (hidroxipropil) aminobenzonitrilo deseado. El benzonitrilo puede entonces hacerse reaccionar con una fuente de hidrógeno y un catalizador para formar el aldehido aromático deseado. Además de estos esquemas de reacción, otros esquemas de reacción pueden utilizarse para formar el aldehido aromático de partida deseado. Aquellos expertos en la técnica, en vista de la presente invención, pueden formar una variedad de aldehidos aromáticos de partida para propósitos de la presente invención. En la presente invención, el método para realizar el indazol deseado generalmente puede ocurrir a cualquier temperatura por arriba del punto de congelamiento de los reactivos. Por ejemplo, el método puede ocurrir a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente -25 °C. Como se muestra en los detalles de la modalidad preferida establecida posteriormente, la nitrosación puede lograrse por la adición de al menos un nitrito orgánico o nitrito inorgánico preferiblemente en la presencia de al menos un solvente orgánico. Ejemplos de nitritos adecuados incluyen, pero no se limitan a, nitrito de isoamilo o nitrito de sodio. Los solventes preferidos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, ácido acético, o un par de solventes orgánicos acuosos tal como ácido acético-agua o HC1 acuoso diluido con tetrahidrofurano . Las combinaciones o mezclas de dos o más nitritos pueden utilizarse. Esto también seria verdad con respecto a los otros reactivos en aquellas combinaciones o mezclas de varios reactivos que pueden utilizarse . Preferiblemente, el agente de reducción utilizado anteriormente es un metal tal como zinc. Otros agentes de reducción conocidos por aquellos expertos en la técnica pueden utilizarse. El catalizador que se utiliza en los métodos de la presente invención es preferiblemente paladio en carbono en la presencia de un solvente el cual es un solvente orgánico como etanol . La fuente de hidrógeno puede ser cualquier fuente de hidrógeno tal como un formiato de amonio. Otro ejemplo de un solvente adecuado es un ácido acético . Dependiendo del aldehido aromático de partida, los indazoles deseados tales como el aminoalquilindazol puede formarse. Como se muestra en la modalidad preferida y en los ejemplos, la presente invención esencialmente evita la formación de isómeros indeseados resultando así en rendimientos mejorados y un proceso que es menos caro. El proceso de la presente invención puede esencialmente iniciar con mezclas racémicas del aldehido aromático de partida o puede iniciar con materiales de partida ópticamente puros tales como (R) aldehidos aromáticos o (S) aldehidos aromáticos. Así, el proceso de la presente invención permite gran flexibilidad en los aldehidos aromáticos de partida que permiten además gran flexibilidad en formar diversos indazoles deseados tales como aminoalquilindazoles . Los indazoles que pueden formarse utilizando los métodos de la presente invención son útiles en, por ejemplo, tratar glaucoma y/o disminuir o controlar presión infraocular elevada. Ejemplos de tales usos para indazoles incluyen aquellos establecidos en la Solicitud Internacional Publicada WO 98/30548 y otras patentes y publicaciones mencionadas en la presente. El proceso de la presente invención el cual permite el uso de un aldehido aromático típicamente utiliza un grupo amino en el benzaldehído . Este grupo amino puede sustituirse o no sustituirse y como se muestra en una de las fórmulas de aldehido aromáticas preferidas, el grupo amino puede ser NHR en donde R es OH, grupo alquilo, o grupo aromático. La capacidad para tener un grupo amino sustituido en una reacción es un beneficio mayor e inesperado ya que aquellos expertos en la técnica podrían esperar que el grupo OH no protegido no sobreviviera el procesamiento adicional. Sin embargo , como se muestra en los ejemplos, la capacidad para tener un grupo OH no protegido en el benzaldehído puede hacerse y finalmente ese grupo hidroxi puede presentarse para el producto de extremo final que es preferiblemente un aminoalquil indazol. Así, la presente invención permite la formación de diversos indazoles deseables, que previos a los presentes procesos, fueron bastante difíciles de formar. En una modalidad más específica y preferida, la presente invención implica realizar 1- ( aminoalquil ) indazoles utilizando 2- (hidroxialquil) aminobenzaldehídos como el material de partida. Los 1- ( aminoalquil ) indazoles que pueden hacerse siguiendo los métodos de la presente invención son preferiblemente productos enantioméricamente puros que se utilizan preferiblemente como productos farmacológicamente activos tal como en el tratamiento de glaucoma y/o son útiles para disminuir y controlar la presión infraocular normal o elevada . En una modalidad preferida de la presente invención, los indazoles pueden producirse nitrosando un 2- { hidroxialquil ) aminobenzaldehído para formar un 2- (hidroxialquil ) nitrosaminobenzaldehido . Este 2- (hidroxialquil) nitrosaminobenzaldehído puede hacerse reaccionar con un agente de reducción para formar un 1-(hidroxialquil) indazol . Preferiblemente, el agente de reducción es un metal tal como zinc. Otros agentes de reducción conocidos por aquellos expertos en la técnica pueden utilizarse. Este 1- (hidroxialquil ) indazol puede entonces hacerse reaccionar además para formar un 1-( aminoalquil ) indazol deseado el cual es ena tiornéricamente puro y es preferiblemente un producto farmacéuticamente activo. El 1- (hidroxialquil) indazol puede hacerse reaccionar con un haluro de sulfonilo o anhídrido sulfónico para formar un éster sulfónico correspondiente. Este éster sulfónico puede hacerse reaccionar con una azida metálica para producir un 1- ( azidoalquil ) indazol el cual a su vez se hace reaccionar con una fuente de hidrógeno y un catalizador para producir un 1- (aminoalquil ) indazol . La fuente de hidrógeno es preferiblemente formiato de amonio y el catalizador es preferiblemente paladio en carbono en la presencia de un solvente orgánico como etanol . Preferiblemente, el 2- (hidroxialquil) aminobenzal-dehído tiene la fórmula En esta fórmula, R es un grupo alquilo de C2 a C12 sustituido con al menos un grupo OH y opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino) fenilo, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N (R5) C (=0) R5, N (R5) C (=0) OR5, o con uno o más átomos de F; R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, CF3, OH, OR5, 0C(=0)R5, 0C(=0)0R5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5, N (R5) C (=0) OR5, N02, CN, N3, SH, S(0)nR5, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino) fenilo, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, 0C(=0)R5, 0C(=0)0R5, N(R5)2, N (R5) C (=0) R5, o N (R5) C (=0) OR5; o R1 y R2 como se define en la presente tomados juntos forman un anillo, o R2 y R3 como se define en la presente tomados juntos forman un anillo o R3 y R4 como se define en la presente tomados juntos forman un anillo; R5 es alquilo de Ci a Cg opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino) fenilo, metoxi, etoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F, o R5 es fenilo, metoxifenilo o (dimetilamino) fenilo; y n = 0, 1 ó 2. Más preferiblemente, R es un grupo alquilo de C2 a 0ß sustituido con al menos un grupo OH y opcionalmente sustituido con fenilo, 0R5, N (R5) C (=0) R5, N (R5) C (=0) OR5, o con uno o más átomos de F; R1, Rz, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, CF3, 0R5, 0C(=0)R5, 0C(=0)0R5, N(R5)2, N (R5) C (=0) R5, N (R5 ) C (=0) 0R5 , N02, CN, C(=0)R5, COOR5, C0N(R5)2, alquilo de d a Cs opcionalmente sustituido con fenilo, C(=0)R5, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N(R5)C(=0)R5 o N (R5) C (=0) OR5; o R1 y R2 como se definen en la presente tomados juntos forman un anillo, o R2 y R3 como se definen en la presente tomados juntos forman un anillo, o R3 y R4 como se definen en la presente tomados juntos forman un anillo; R5 es un alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, metoxi, benciloxi, o con uno o más átomos de F, o R5 es fenilo o metoxifenilo . El 2- (hidroxialquil ) aminobenzaldehido el cual es preferiblemente utilizado en los métodos de la presente invención pueden prepararse por cualquier número de esquemas de reacción. Por ejemplo, el 2- (hidroxialquil) aminobenzaldehido puede formarse haciendo reaccionar un 1- (hidroxialquil) indol con ozono en un solvente orgánico seguido por la adición de al menos un agente de reducción para formar un 2- (N- (hidroxialquil ) formamido) benzaldehido . El 2- (N- (hidroxialquil ) formamido) benzaldehido puede hacerse reaccionar con una base o ácido en la presencia de agua y/o un solvente orgánico para producir el 2- (hidroxialquil ) aminobenzaldehido . Alternativamente, el 2- (hidroxialquil ) aminobenzaldehido puede formarse empezando con un 2-fluorobenzonitrilo . El 2-fluorobenzonitrilo puede hacerse reaccionar con un (hidroxialquil) amina para producir un 2- (hidroxialquil) aminobenzonitrilo . Por ejemplo, un 2-fluorobenzonitrilo puede hacerse reaccionar con l-amino-2-propanol en la presencia de un solvente orgánico para producir el 2- ( 2-hidroxipropil ) aminobenzonitrilo deseado. El 2- (2-hidroxipropil) aminobenzonitrilo puede hacerse reaccionar con una fuente de hidrógeno y un catalizador para formar el 2- (hidroxialquil) aminobenzaldehído deseado . Además de estos esquemas de reacción, otros esquemas de reacción pueden utilizarse para formar el 2- (hidroxialquil) aminobenzaldehido de partida deseado. Aquellos expertos en la técnica, en vista de la presente invención, pueden formar una variedad de 2- (hidroxialquil) aminobenzaldehidos de partida para propósitos de la presente invención. Como se muestra en los detalles de la modalidad preferida establecida posteriormente, la nitrosación puede lograrse por la adición de al menos un nitrito orgánico o nitrito inorgánico preferiblemente en la presencia de al menos un solvente orgánico. Ejemplos de nitritos adecuados incluyen, pero no se limitan a, nitrito de isoamilo o nitrito de sodio. Los solventes preferidos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, ácido acético, o un par de solventes acuosos orgánicos tal como ácido acético-agua o HC1 acuoso diluido con tetrahidrofurano . Pueden utilizarse combinaciones o mezclas de dos o más nitritos. Esto seria también verdadero con respecto a los otros reactivos en donde esas combinaciones o mezclas de varios reactivos pueden utilizarse . Dependiendo del 2- (hidroxialguil ) aminobenzaldehido de partida, los indazoles deseados tales como 1- ( aminoalquil ) indazoles pueden formarse. Como se muestra en la modalidad preferida y en los ejemplos, la presente invención evita la formación de isómeros indeseados resultando asi en rendimientos mejorados y un proceso que es menos caro. El proceso de la presente invención puede iniciar con un 2- (hidroxialquil) aminobenzaldehido racémico, o puede iniciar con un 2- (hidroxialquil) aminobenzaldehido enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de cualquier configuración R o S. Asi, el proceso de la presente invención permite gran flexibilidad en el 2- (hidroxialquil ) aminobenzaldehido de partida, el cual permite además gran flexibilidad para formar varios indazoles deseados tales como 1- (aminoalquil) indazoles . Los indazoles que pueden formarse utilizando los métodos de la presente invención son útiles en, por ejemplo, tratar glaucoma y/o disminuir o controlar presión infraocular elevada. El proceso de la presente invención preferiblemente utiliza un 2- (hidroxialquil ) aminobenzaldehido . La capacidad para transportar un grupo hidroxi no protegido a través de tal secuencia de reacción es un mayor beneficio e inesperado ya que aquellos expertos en la técnica podrían esperar que el grupo hidroxi no sobreviviera la secuencia de reacción. Sin embargo, como se muestra en los ejemplos, el grupo hidroxi puede presentarse, sin la necesidad para un grupo de protección, para usarse para formar el producto final el cual es preferiblemente un 1- ( aminoalquil ) indazol . Asi, la presente invención permite la formación de varios indazoles deseables, que previos al presente proceso fueron bastante difíciles de formar. Con respecto a los reactivos preferidos y esquemas de reacción preferidos, establecidos posteriormente y en el Esquema 1 se prefieren esquemas de reacción en la formación de un 2- (hidroxialquil ) aminobenzaldehido preferido el cual se somete entonces subsecuentemente a reacciones preferidas en la formación del indazol. Aunque los componentes preferidos se establecen posteriormente, es para reconocerse que la presente invención adopta otros reactivos, que en vista de la presente solicitud, pueden fácilmente utilizarse por aquellos expertos en la técnica. Secuencia A: Etapa 1. 6-Benciloxiindol (1) (Batcho and Leimgruber, Organic Syntheses, Collective Vol . 7, p. 34 (1990)) se hace reaccionar con óxido de (±) -propileno y una base en un solvente orgánico para producir (±) -1- (2-hidroxipropil) -6-benciloxiindol (2) . Preferiblemente la base es hidruro de sodio y el solvente es tetrahidrofurano . La temperatura es 0°C a 25°C, de preferencia aproximadamente 10°C. Se mantiene de preferencia en una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno o argón. Alternativamente, el compuesto 1 se hace reaccionar con óxido de (R) -propileno de acuerdo al método anterior para producir {R) -1- (2-hidroxipropil) - 6-benciloxiindol {R-2) . Alternativamente, el compuesto 1 se hace reaccionar con óxido de ( S) -propileno de acuerdo al método anterior para producir ( S) -1- (2-hidroxipropil) -6-benciloxiindol (S-2) . Etapa 2. El compuesto 2 se hace reaccionar con ozono en un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano, de -80 a -40°C, preferiblemente -55 a -70°C, seguido por la adición de un agente de reducción, preferiblemente sulfuro de dimetilo. La temperatura se permite entonces incrementarse a aproximadamente 25°C, para producir (+) -4-benciloxi-2- (N- ( 2-hidroxipropil ) formamido) benzaldehido (3) . Alternativamente, el compuesto R-2 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir (i?) -4-benciloxi-2- (N- ( 2-hidroxipropil ) formamido ) benzaldehido (R-3) . Alternativamente, el compuesto S-2 se hace reaccionar de acuerdo con el método anterior para producir ( S) -4-benciloxi-2- (N- (2-hidroxipropil) formamido) benzaldehido (S-3) . Etapa 3. El compuesto 3 se hace reaccionar con una base o un ácido en la presencia de agua y un solvente orgánico, para producir (±) -4-benciloxi-2- (2-hidroxipropil) aminobenzaldehido (6) . Preferiblemente, la base se utiliza y la base preferida es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y el solvente preferido es tetrahidrofurano y la temperatura es 0 a 35°C, preferiblemente 20 a 25°C. Preferiblemente, se mantiene una atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. Alternativamente, el compuesto R-3 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir (R) -4-benciloxi-2- (2-hidroxipropil) aminobenzaldehido (R-6) .

Alternativamente, el compuesto S-3 se hace reaccionar de acuerdo con el método anterior para producir ( S) -4-benciloxi-2- (2-hidroxipropil) aminobenzaldehido [S-6) . Secuencia B : Etapa 1. 4-Benciloxi-2-fluorobenzonitrilo (4) se hace reaccionar con (±) -l-amino-2-propanol en un solvente orgánico, para producir (±) -4-benciloxi-2- (2-hidroxipropil ) aminobenzonitrilo (5) . Se utilizan al menos dos equivalentes molares de l-amino-2-propanol , se consume como un equivalente molar como el hidrofluoruro de amina. Alternativamente se emplea una base auxiliar, por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, un carbonato de metal álcali tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o alúmina básica. Cuando se emplea la base auxiliar, menos de dos equivalentes molares de (±) -l-amino-2-propanol pueden utilizarse, de preferencia aproximadamente 1.5 equivalentes molares.

Preferiblemente, se emplea una base auxiliar, más preferiblemente alúmina básica. El solvente es preferiblemente un solvente aprótico dipolar, por ejemplo sulfóxido de dimetilo o N-metilpirrolidona . La temperatura es 80 a 140°C, preferiblemente 100 a 120°C. Opcionalmente , se presenta un agente de secado por ejemplo, tamices moleculares de zeolita . Alternativamente, el compuesto 4 se hace reaccionar con {R) -l-amino-2~propanol de acuerdo al método anterior para producir (R) -4-benciloxi-2- (2-hidroxipropil) aminobenzonitrilo (R-5) . Alternativamente, el compuesto 4 se hace reaccionar con ( S) -l-amino-2-propanol de acuerdo al método anterior para producir (S) -4 -benciloxi-2- (2-hidroxipropil) aminobenzonitrilo (S-5) . Etapa 2. El compuesto 5 se hace reaccionar con una fuente de hidrógeno y un catalizador en un mezcla solvente que contiene agua, un componente acidico y un solvente orgánico, para producir (+) -4-benciloxi-2- ( 2-hidroxipropil) aminobenzaldehido (6) . El solvente orgánico puede ser ácido fórmico, el cual también sirve como el componente acidico y fuente hidrógeno, o ácido acético, el cual también sirve como el componente acidico. Opcionalmente puede utilizarse un co-solvente orgánico, por ejemplo, piridina. La fuente de hidrógeno puede ser, por ejemplo, gas hidrógeno, ácido hipofosforoso, o una sal de hipofosfito inorgánica tal como hipofosfito de sodio. Preferiblemente el solvente es una mezcla de piridina, ácido acético, y agua en una relación de aproximadamente 2:1:1 partes en volumen. Preferiblemente, la fuente de hidrógeno es hipofosfito de sodio y preferiblemente el catalizador es níquel Raney . La temperatura es de 20 a 60°C, preferiblemente de 40 a 45°C. [Este método se describe generalmente en Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Volumen 1, página 726 (1967) . ] . Alternativamente, el compuesto R-5 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir {R) -4-benciloxi-2- ( 2-hidroxipropil ) aminobenzaldehido . Alternativamente, el compuesto S-5 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir ( S) -4-benciloxi-2- ( 2-hidroxipropil) aminobenzaldehido (S~6) . El compuesto 6 se hace reaccionar con un nitrito orgánico, por ejemplo, nitrito de isoamilo, en un solvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano) , o con un nitrito inorgánico, por ejemplo, nitrito de sodio, en un solvente orgánico (por ejemplo, ácido acético), o un par de solventes orgánico-acuosos (por ejemplo, ácido acético-agua ; HC1 acuoso diluido en tetrahidrofurano) para producir (±) -4-benciloxi-2- ( 2-hidroxipropil ) itrosaminobenzaldehído (7) . Preferiblemente el nitrito es nitrito de sodio y el solvente es ácido acético-agua. Preferiblemente la temperatura se mantiene entre aproximadamente 0°C y 35 °C. Se mantiene preferiblemente una atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. El método preferido es para hacer reaccionar 6 con aproximadamente 1.2 equivalentes molares de NaN02 en ácido acético-agua (aproximadamente 4:1 partes en volumen) de 15 a 25°C. El compuesto 7 resultante puede aislarse, pero éste es preferiblemente más bien para convertir 7 sin aislamiento a 8 por ejemplo, por un método de un matraz como se describe en la presente. Alternativamente, el compuesto R-6 se hace de acuerdo al método anterior para producir (R) -4-benciloxi-2- ( 2-hidroxipropil ) nitrosaminobenzaldehido [R-7) .

Alternativamente, el compuesto S-6 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir ( S) -4-benciloxi-2- ( 2-hidroxipropil ) nitrosaminobenzaldehido (-3-7) . El compuesto 7 se hace reaccionar con un agente de reducción en un solvente orgánico que contiene opcionalmente agua para producir (+) -6-benciloxi-l- (2-hidroxipropil) indazol (8) . Preferiblemente, el agente de reducción es zinc y el solvente es una mezcla de ácido acético y agua en una relación de aproximadamente 4:1 partes en volumen. Más preferiblemente, la reducción se lleva a cabo agregando zinc a la mezcla de reacción en donde el compuesto 7 se preparó a partir del compuesto 6, sin aislamiento del compuesto 7. La reacción de ciclización-reducción deseada de 7 a 8 puede lograrse por una reacción de denitrosación de competición para regenerar 6. Cuando se utiliza polvo de zinc como el agente de reducción, la relación de 8 a 6 es aproximadamente 5:1. La secuencia de nitrosación-reducción puede repetirse en la mezcla de reacción sin purificar para efectuar conversión casi completa de 6 a 8. Alternativamente, la remoción de 6 a partir del producto sin purificar puede efectuarse por cromatografía. Alternativamente, 6 se remueve como un derivado de hidrazona soluble en agua el cual se forma tratando el producto sin purificar con por ejemplo, Reactivo Girard T o Reactivo Girard P. Alternativamente, 6 se remueve como un derivado de hidrazona unido al polímero tratando el producto sin purificar con una resina de arenesulfonilhidrazida unida al polímero. Alternativamente, el compuesto R-7 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir (R) -6-benciloxi-1- ( 2-hidroxipropil ) indazol (R-8) . Alternativamente, el compuesto 5-7 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir ( S) - 6-benciloxi-l- ( 2-hidroxipropil) indazol (S-8) . El compuesto 8 se hace reaccionar con un haluro de alquensulfonilo o- anhídrido, o con un haluro de arensulfonilo o anhídrido, en un solvente orgánico en la presencia de una base, para formar el éster sulfónico correspondiente. Preferiblemente se utiliza un haluro de alcanesulfonilo, más preferiblemente cloruro de metansulfonilo . El solvente orgánico puede ser piridina la cual también sirve como la base. Preferiblemente el solvente es diclorometano y la base es trietilamina . Se mantiene preferiblemente una atmósfera inerte por ejemplo nitrógeno o argón. El éster sulfónico asi obtenido se hace reaccionar con una azida metálica álcali en un solvente orgánico, para producir (±) -1- (2-azidopropil) -6-benciloxiindazol (9) . Preferiblemente la azida metálica álcali es azida de sodio y el solvente es preferiblemente un solvente aprótico dipolar, más preferiblemente N,N-dimetilformamida . La temperatura puede ser 25 a 80°C, de preferencia aproximadamente 60 °C, y otras temperaturas son posibles . Alternativamente, el compuesto R-8 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir (S)-l-( 2-azidopropil ) -6-benciloxiindazol {S-9) . Alternativamente, el compuesto S-8 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir (R) -1- (2-azidopropil) -6-benciloxiindazol [R-9) . El compuesto 9 se hace reaccionar con una fuente de hidrógeno y un catalizador en un solvente orgánico, para producir (±) -1- (2-aminopropil) -6-hidroxi indazol (10) . Preferiblemente, la fuente de hidrógeno es formiato de amonio, el catalizador es paladio en carbono y el solvente es etanol .

Alternativamente, el compuesto S-9 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir (S)-l-( 2-aminopropil ) -6-hidroxi indazol (S-10) . Alternativamente, el compuesto R-9 se hace reaccionar de acuerdo al método anterior para producir {R) -1- (2-aminopropil) -6-hidroxi indazol {R-10) . Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la preparación de compuestos que son el objeto de esta invención pero no debe construirse como implicando cualesquiera limitaciones a las reivindicaciones. EJEMPLOS Preparación de (±) -6-benciloxi-l- (2-hidroxipropil) indol (2) .

A una suspensión agitada, enfriada (10°C) de NaH (80.7 g de una dispersión en aceite mineral al 60%, 2.02 moles) en THF anhidro (1.9 L) se agregó una solución de 6-benciloxiindol (1) (375 g, 1.68 moles) en THF anhidro (1.9 L) manteniendo la temperatura debajo de 25°C. Después de 2 horas a 10°C, se agregó en gotas óxido de (±) -propileno (140 mL, 2.0 moles) manteniendo la temperatura debajo de 25°C. Después de 48 horas a 10°C, se agregó óxido de (±) -propileno (71 mL, 1.0 moles) . Después de 96 horas a 10°C, se agregaron cuidadosamente KH2P04 acuoso saturado (3.8 L) y acetato de etilo (3.8 L) , las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con 3.8 L de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para producir 2 (520 g, 110% de contenidos de aceite mineral) . Preparación de (±) -4-Benciloxi-2- (N-2-hidroxipropil) formamido) benzaldehido (3). Se enfrió a 78°C una solución de 172 g de 2 en 1.5 L de diclorometano y se ozonizó (4% de ozono en oxigeno) . Se desplazó el ozono en exceso con oxigeno durante 5 minutos, seguido por la adición de 78 mi de sulfóxido de dimetilo y se calentando a 25°C. Se concentró la solución a la mitad del volumen, se eluyó a través de florisil enjuagando con acetato de etilo-éter etílico y concentrado in vacuo. Se realizaron una serie adicional en 172 g de escala y tres series en 58 g de escala. Los productos combinados se eluyeron a través de sílice (2.5 kg) con un gradiente de 10%-80% de acetato de etilo-hexano para producir, después de la concentración in vacuo, 3 (351 g, 70%) como un aceite. Preparación de (±) -4-Benciloxi-2- (2-hidroxipropil) ami-nobenzaldehido (6) . Se trató una solución enfriada en hielo de 3 (298 g, 0.95 moles) en THF (3 mL) con NaOH 1M acuoso (1.95 L, 1.9 moles) manteniendo la temperatura debajo de 8°C. Después 3 se consumió, la mezcla se diluyó con salmuera y extrajo dos veces con éter etílico. Se lavó la solución orgánica con agua hasta la forma neutra y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se trató con carbón y se eluyó a través de sílice (1 kg) con éter y con 1:1 de acetato de etilo-hexano para producir, después de la concentración in vacuo, 6 (207 g, 76%) como un sólido amarillo. Preparación de 4-Benciloxi-2-fluorobenzonitrilo (4) . Se agregaron bromuro de bencilo (467 mL, 3.93 moles) y carbonato de potasio (1.4 kg, 10.1 moles) a una solución de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (490 g, 3.57 moles) en 3.4 L de acetona. La mezcla agitada se calentó a 60 °C durante 20 horas, luego se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el sólido resultante se trituró con 10% de acetato de etilo-hexano (5 L) y se secó al vacio a 35°C para producir 4 (787 g, 97%) . Preparación de (R) -4-Benciloxi-2- (2-hidroxipropil) aminoren-zonitrilo (R-5) . Se agregó una solución de (R) ~ ( - ) -l-amino-2-propanol (389 g, 5.19 moles) en DMSO (2.6 L) a una mezcla de 4 (786 g, 3.46 moles), alúmina básica (786 g) , y tamices moleculares 4A (131 g) . La mezcla agitada se calentó a 110-140°C durante 24 horas, se enfrió y se filtró a través de Celite, lavando con 10 L de acetato de etilo-éter 4:1 seguido por 4 L de acetato de etilo-hexano 3:2. Los lavados orgánicos se extrajeron con agua (5 L) y la fase acuosa se extrajo con cuatro porciones de 2 L de 25% de acetato de etilo-hexano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a aproximadamente 4 L y se permitieron permanecer durante 48 horas. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con hexano y se secó al vacio para proporcionar R-5 (primer cultivo 613 g, segundo cultivo 86 g) . Se aplicó el sobrenadante concentrado a 5 kg de gel de almohadilla de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de 10-50% de acetato de etilo-hexano para dar, después de la concentración in vacuo, 119 g de 5, por un rendimiento total de 791 g (81%) de R-5.

Preparación de (R) -4-Benciloxi-2- (2- idroxiprop±l) aminorbenz-aldehído (R-6) . Se agregaron hidrato de hipofosfito de sodio (986 g, 11.2 moles) y níquel Raney (500 g, de una suspensión acuosa al 50%) a una solución de R-5 (790 g, 2.8 moles) en 7 L de piridina-ácido acético-agua 2:1:1. La mezcla se agitó a 45°C durante 7 horas, luego se enfrió a 25°C durante la noche y se filtró a través de Celite enjuagando con agua y acetato de etilo. El filtrado se lavó con Na2HP04 saturado a pH 5, con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Durante la concentración, se agregó 4 L de heptano para remover azeotrópicamente piridina. Después 8 L de solvente habían sido removidos del producto solidificado. Se agregó heptano (5 L) y se trituró el sólido, se aisló por filtración y se secó por vacío a 35°C para producir R-6 (722 g, 90%) . Preparación de (R) -6-benciloxi-l- (2-hidroxipropil) indazol (R-8) . Se agregó nitrito de sodio (209 g, 3.03 moles) durante 25 minutos a una solución agitada de R-6 (720 g, 2.53 moles) en ácido acético (5.6 L) y agua (1.4 L) , manteniendo la temperatura debajo de 25 °C. La solución resultante de nitrosamina R-7 se enfrió en hielo, y polvo de zinc (595 g, 9.10 moles) se agregó en porciones de 25 g durante 3.5 horas, manteniendo la temperatura debajo de 35 °C. Se agregó acetato de etilo (7 L) y la suspensión espesa se filtró en un embudo de vidrio sinterizado, lavando con acetato de etilo (7.5 L) . Al filtrado que contiene una mezcla de 5:1 de R-8 y R-6 regenerado se agregó Reactivo Girard T (98 g, 0.58 moles) . Después de agitar a 25°C durante 1 dia, otros 150 g (0.90 moles) de Reactivo Girard T se agregaron. Después de 3 dias más el R-6 se consumió. La mezcla se extrajo dos veces con agua, con Na2HP04 acuoso para remover ácido acético, con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de Florisil y se concentró. El residuo se eluyó a través de 5 kg de sílice con: 1:1 de acetato de etilo-hexano . Se concentraron las fracciones claras y se agregó 4 L de heptano para precipitar R-8. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con 1:1 de acetato de etilo-hexano y se secó el vacío a 35°C para producir (417 g, 58%) de un sólido amarillo, compuesto de 96.7% de R-8, 0.3% de S-8 y 3% de R-6 por HPLC . La concentración del sobrenadante produjo 141 g adicionales (20%) de R-8. Preparación de (±) -6-benciloxi-l- (2-hidroxipropil) indazol (8) . Se siguió el procedimiento descrito para R-8, comenzando con (+) -6 (202.7 g, 0.71 moles) . Después que la nitrosamina 7 se había convertido a una mezcla de 8 y 6 (5:1), se agregó nitrito de sodio (29.5 g, 0.43 moles) a renitrosato 6. Se agregó entonces polvo de zinc (84 g, 1.28 moles) en porciones con enfriamiento como se describe anteriormente. Cuando la formación de 8 se terminó, la mezcla de reacción se desarrolló como se describe anteriormente y se combinó con el producto a partir de otra serie que inició con 176 g de 6. El producto sin purificar combinado se purificó por cromatografía en instrumento Biotage iloprep-250, eluyendo con acetato de etilo-hexano, para producir 8 (226 g, 60%) de 99% de pureza HPLC . Preparación de (S) -1- (2-Azidopropil) -6-benciloxiindazol (S- 9) . Se trató una solución de R-8 (415 g, 1.47 moles) en diclorometano (4 L) con trietilamina (224 mL, 1.6 moles) y se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (125 mi, 1.6 moles) manteniendo la temperatura debajo de 25°C. La mezcla se agitó a 25°C hasta completarla y se extinguió bruscamente entonces con agua (4 L) y se agitó vigorosamente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 4 L adicionales de diclorometano. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. Se disolvió el residuo en DMF (4 L) , se agregó azida de sodio (191 g, 2.94 moles) y la mezcla se agitó y se calentó a 70°C durante 16 horas, luego se permitió enfriar a 25°C. Se agregaron agua (16 L) y éter dietílico (5.5 L) , la mezcla se agitó vigorosamente y las capas se permitieron separar. La capa acuosa se extrajo con éter dietilico (2x7 L) , y las soluciones orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se eluyó a través de sílice (6 kg) con 1:3 de acetato de etilo/hexano . El producto que contiene fracciones se concentraron in vacuo para producir S-9 (380 g, 84%) como un aceite. Preparación de (S) -1- (2-Aminopropil) -6- idroxiindazol (S-10) .

Se agregaron formiato de amonio (312 g, 4.96 moles) y 10% de Pd(C) (38 g) a una solución agitada de S-9 (380 g, 1.24 moles) en 4 L de EtOH . Después de 2 horas, se agregaron otros 38 g de 10% de Pd(C) . Se agitó la mezcla durante 2 horas, luego se filtró a través de Celite, enjuagando con EtOH, y el filtrado se concentró. El residuo se dividió entre NaHCC>3 saturado (4 L) y acetato de etilo-THF 1:1 (5 L) . La fase acuosa se trató con 200 g de NaCl y extrajo con 2:1 de acetato de etilo-THF (3 x 4 L) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo sólido se suspendió en acetato de etilo (3 L) , se agitó durante 0.5 horas y se filtró para dar 200 g de un sólido. Este material se suspendió en THF (1 L) y la mezcla se agitó durante varios minutos y se filtró para dar un sólidor el cual se lavó con THF frió (200 mL) , secó en aire, y luego se secó durante 16 horas in vacuo a 45°C para producir S-10 (183 g, 77%) .

ESQUEMA 1 HO NaH, THF CH, Al,03, D SO Otras modalidades de la presente invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la presente especificación y la práctica de la presente invención descrita en la presente. Se pretende que la presente especificación y ejemplos se consideren como ejemplares únicamente, con un alcance y espíritu verdaderos de la invención que se indica por las siguientes reivindicaciones y equivalentes de las mismas.

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para realizar un indazol, caracterizado porque comprende: a) nitrosación de un aldehido aromático para formar un aldehido aromático nitroso; y b) hacer reaccionar tal aldehido aromático nitroso con al menos un agente de reducción para formar un indazol; y c) hacer reaccionar tal indazol con un haluro de sulfonilo o anhídrido para formar un éster sulfónico correspondiente .
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque comprende: d) hacer reaccionar el éster sulfónico correspondiente con azida metálica para producir un azido indazol; y e) hacer reaccionar el azido indazol con una fuente de hidrógeno y un catalizador para producir un aminoalquil indazol .
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el indazol es un hidroxi alquilindazol .
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aldehido aromático tiene la fórmula Ar(CHO) ( HR) en donde R es un grupo alquilo, o un grupo aromático y Ar es un grupo aromático sustituido o sin sustituir .
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo aromático es un sulfuro aromático, un grupo nitrógeno aromático, o un grupo aromático sustituido o sin sustituir.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método ocurre a una temperatura a partir de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente -25 °C.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la nitrosación comprende la adición de al menos un nitrito orgánico o nitrito inorgánico.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de reducción es un metal.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de reducción es zinc.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador está en la presencia de al menos un solvente orgánico.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el solvente orgánico comprende ácido acético .
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aldehido aromático se forma de hacer reaccionar un indol con ozono en al menos un solvente orgánico seguido por la adición de al menos un agente de reducción para formar un aldehido aromático de formilo.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el aldehido aromático de formilo se hace reaccionar con una base o ácido en la presencia de agua y al menos un solvente orgánico para producir tal aldehido aromático .
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aldehido aromático es un aldehido aromático de benciloxi.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aldehido aromático es un benciloxi aminobenzaldehido .
16. 16. Un método para realizar un indazol, caracterizado porque comprende: a) nitrosar un 2- (hidroxialquil ) aminobenzaldehido para formar un 2- (hidroxialquil ) nitrosaminobenzaldehido; y b) hacer reaccionar el 2-(hidroxialquil) nitrosaminobenzaldehido con al menos un agente de reducción para formar un indazol.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque comprende: c) hacer reaccionar un indazol con un haluro de sulfonilo o anhídrido sulfónico para formar un éster sulfónico correspondiente; d) hacer reaccionar tal éster sulfónico correspondiente con una azida metálica para producir un 1-(azidoalquil) indazol; y e) hacer reaccionar tal 1- ( azidoalquil ) indazol con una fuente de hidrógeno y un catalizador para producir 1-( aminoalquil ) indazol .
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el 2- (hidroxialquil) aminobenzaldehído tiene la fórmula en donde R es un grupo alquilo de C2 a C12 sustituido con al menos un grupo OH y opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino) fenilo, OR5, 0C(=0)R5, 0C(=0)0R5, N(R )2, N (R5) C (=0) R5, N (R5) C (=0) OR5, o con uno o más átomos de F; R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, CF3, OH, OR5, 0C(=0)R5, 0C(=0)0R5, N(R5)2, ( R5 ) C (=0) R5 , N (R5) C (=0) 0R5, N02, CN, N3, SH, S (0) nR5, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, alquilo de Ci a e opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino) fenilo, C(=0)R5, COOH, COOR5, CON(R5)2, CN, OR5, OC(=0)R5, OC(=0)OR5, N(R5)2, N (R5) C (=0) R5, o N (R5) C (=0) OR5; o R1 y R2 como se definen en la presente tomados juntos forman un anillo, o R2 y R3 como se define en la presente tomados juntos forman un anillo o R3 y R4 como se define en la presente tomados juntos forman un anillo; R5 es alquilo de Ci a opcionalmente sustituido con fenilo, metoxifenilo, (dimetilamino) fenilo, metoxi, etoxi, benciloxi, o con uno o más átomos F, o R5 es fenilo, metoxifenilo o (dimetilamino) fenilo; y n = 0, 1 ó 2.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la nitrosación comprende la adición de al menos un nitrito orgánico o nitrito inorgánico.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente de reducción es zinc.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el 2- (hidroxialquil ) benzaldehido se enriquece enantioméricamente .
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el catalizador es paladio en carbono .
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la fuente de hidrógeno es formiato de amonio.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el 1- ( aminoalquil ) indazol se enriquece enantioméricamente .
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R es 2-hidroxipropilo.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R es (R) -2-hidroxipropilo .
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R es ( S) -2-hidroxipropilo .
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1, R2 y R4 son H, y R3 es benciloxi.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R es 2-hidroxipropilo, R1, R2 y R4 son H, y R3 es benciloxi.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R es (R) -2-hidroxipropilo, R1, R2 y R4 son H, y R3 es benciloxi.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R es ( S) -2-hidroxipropilo, R1, R2 y R4 son H, y R3 es benciloxi.