JPH06145147A - キノロン誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（１） 〔式中、Ｒ^１は水素原子又はカルボキシ保護基、Ｘはハ
ロゲン原子、Ｙはハロゲン原子又は（置換）環状アミノ
基、Ｚは水素原子又はハロゲン原子、Ａは で示される基（式中、Ｒ^２〜Ｒ^５は水素原子、（置換）
低級アルキル基、低級アルケニル基又は（置換）フェニ
ル基、ｎは０，２又は３）を示す〕で表わされるキノロ
ン誘導体又はその塩。 【効果】 上記化合物は抗菌剤として極めて価値あるも
のであり、人体及び動物用の医薬品として、また魚病
薬、農薬、食品の保存剤として使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用と経口吸
収性を有する新規なキノロン誘導体又はその塩及びこれ
を含有する抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化
合物の中には、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを
有することから、合成抗菌剤として有用なものが数多く
知られている。その中でも、ノルフロキサシン（特開昭
５３−１４１２８６号公報）、エノキサシン（特開昭５
５−３１０４２号公報）、オフロキサシン（特開昭５７
−４６９８６号公報）、シプロフロキサシン（特開昭５
８−７６６６７号公報）等は、感染症治療剤として、臨
床において広く使用されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物は抗菌力、腸管吸収性、代謝安定性、副作用等
の点で未だ充分に満足できるものではなく、これらの要
求を満足する新たな化合物の創製が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは、上記諸要件を改善した臨床上優れた合成抗
菌剤を提供すべく、鋭意研究を行った結果、下記一般式
（１）で表わされる化合物がグラム陰性菌及びグラム陽
性菌に対して優れた抗菌活性を示し、かつ他の要件をも
満たし、合成抗菌剤として有用であることを見出し、本
発明を完成した。すなわち、本発明は、次の一般式
（１）

【０００５】

【化３】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ は水素原子又はカルボキシ保
護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはハロゲン原
子又は置換基を有していてもよい環状アミノ基を示し、
Ｚは水素原子又はハロゲン原子を示し、Ａは

【０００７】

【化４】

【０００８】で示される基（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及
びＲ⁵ は同一又は異なっていてもよくそれぞれ水素原
子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級ア
ルケニル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を
示し、ｎは０、２又は３を示す）を示す〕で表わされる
キノロン誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗菌剤
を提供するものである。

【０００９】本発明において、（１）式の各置換基の説
明に用いられる「低級」とは、該置換基が直鎖又は分岐
状の基であるときには、炭素数１〜７、好ましくは１〜
５の基を意味し、環状の基であるときは、炭素数３〜７
の基を意味する。

【００１０】Ｒ¹ で示されるカルボキシ保護基とは、カ
ルボン酸エステルのエステル残基を指し、比較的容易に
開裂して、対応する遊離カルボキシル基を生じる任意の
ものを意味する。その具体例としては、例えば低級アル
キル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｔ−ブチル基など）、アラルキル基（例えば、ベン
ジル基など）、アリール基（例えば、フェニル基など）
等の加水分解や接触還元等の緩和な条件で処理すること
により脱離するもの；あるいは、低級アルカノイルオキ
シ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル基、ピバ
ロイルオキシメチル基など）、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル基（例えば、メトキシカルボニル
オキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル
基など）、低級アルコキシメチル基（例えば、メトキシ
メチル基など）、ラクトニル基（例えば、フタリジル基
など）、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基（例え
ば、１−ジメチルアミノエチル基など）、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ル基等の生体内で容易に脱離するものなどが挙げられ
る。

【００１１】Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、特にフッ素
原子が好ましい。

【００１２】Ｙで示されるもののうち、ハロゲン原子と
しては、Ｘで示したものと同様のものが挙げられる。

【００１３】また、Ｙで示される置換基を有していても
よい環状アミノ基は、窒素原子を１個以上含有する複素
環式基で、該窒素原子がキノリン環と結合する環であれ
ば特に限定されず、飽和の環状アミノ基及び不飽和の環
状アミノ基のいずれでもよく、また当該環内に更に一又
は二以上の窒素原子、酸素原子、イオウ原子等の異種原
子及びカルボニル炭素を含んでいてもよく、更に単環で
あっても２〜３環性であってもよく、その１つの環を構
成する原子数は３〜８、好ましくは３〜６である。かか
る環状アミノ基としては、例えば、アジリジン−１−イ
ル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
ロリン−１−イル、ピロール−１−イル、ピペリジノ、
ジヒドロアゼピン−１−イル、パーヒドロアゼピン−１
−イル等の窒素原子１個を有する飽和又は不飽和の単環
式３〜７員の環状アミノ基；例えば、イミダゾール−１
−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１
−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イ
ル、１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、ホモピペ
ラジン−１−イル等の窒素原子２個を有する飽和又は不
飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；例えば、１，
２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリア
ゾール−１−イル、１，２−ジヒドロ−１，２，４−ト
リアジン−１−イル等の窒素原子３個以上を有する飽和
又は不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；例えば、
オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−
イル、モルホリノ、１，３−オキサジン−３−イル、チ
アゾリジン−１−イル、イソチアゾリジン−１−イル、
チオモルホリノ、ホモチオモルホリノ、１，２，４−チ
アジアゾリン−２−イル、１，２，３−チアジアゾリジ
ン−２−イル等の窒素原子以外に酸素原子及び硫黄原子
から選ばれるヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の単環
式３〜７員の環状アミノ基；例えば、イソインドリン−
２−イル、インドリン−１−イル、１Ｈ−インダゾール
−１−イル、テトラヒドロキノリン−１−イル等の飽和
又は不飽和の２〜３環性の環状アミノ基；例えば２，８
−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、７−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル等のスピロ
式及び架橋式の飽和又は不飽和の５〜１２員の環状アミ
ノ基などが挙げられる。これらのうち、好ましいものと
しては、以下の式（ａ）〜（ｔ）で示されるものが挙げ
られる。

【００１４】

【化５】

【００１５】

【化６】

【００１６】

【化７】

【００１７】

【化８】

【００１８】〔式中、Ｂは酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ
⁶ 又は−ＣＯＮＲ⁶ を示し、Ｒ⁶ は水素原子、ヒドロキ
シル基、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アラ
ルキル基、アルケニル基、アシル基又はヒドロキシル低
級アルキル基を示し、ＤはＣＨ又はＮを示し、ｅは３〜
６の数を示し、ｆは１〜３の数を示し、ｇは１〜２の数
を示し、ｈは３〜４の数を示し、ｉは１〜２の数を示
す〕

【００１９】ここで、Ｒ⁶ で示される低級アルキル基と
しては、例えばメチル基、エチル基など；シクロ低級ア
ルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブ
チル基など；アラルキル基としては、例えばベンジル
基、１−フェニルエチル基など；アルケニル基として
は、例えばビニル基、アリル基など；アシル基として
は、例えばホルミル基、アセチル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基などの低級アルコキシ基で
置換されていてもよい低級アルカノイル基、ベンゾイル
基などのアロイル基など；ヒドロキシ低級アルキル基と
しては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基などが挙げられる。

【００２０】これらの環状アミノ基の環原子は適当な置
換基で置換されていてもよく、そのような置換し得る基
としては、例えば低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アラルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、置換又は無置換のアミノ基、置
換又は無置換のアミノ低級アルキル基、前記の環状アミ
ノ基、アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、ハロ低級アルキル基、アシルオキシ基、アシ
ルオキシ低級アルキル基、アシル基、カルボキシル基、
カルボキシ低級アルキル基、アルコキシカルボニル低級
アルキル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、シア
ノ基、ニトロ基などが挙げられる。

【００２１】ここで低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基など；低級アルケニ
ル基としては、例えばビニル基、アリル基など；低級ア
ラルキル基としては、例えばベンジル基、１−フェニル
エチル基など；アリール基としては、例えばフェニル基
など；ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒド
ロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロシキプロ
ピル基など；アミノ低級アルキル基としては、例えばア
ミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル
基、１−アミノ−１−メチルエチル基など；アルコキシ
基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基など；アルコキシ低級アルキル基としては、例
えばメトキシメチル基、エトキシメチル基など；ハロゲ
ン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子な
ど；ハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチ
ル基、トリフルオロメチル基など；アシルオキシ基とし
ては、例えば、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基など
の低級アルカノイルオキシ基やアロイルオキシ基など；
アシルオキシ低級アルキル基としては、例えばアセトキ
シメチル基、ベンゾイルオキシメチル基などの低級アル
カノイルオキシ低級アルキル基やアロイルオキシ低級ア
ルキル基など；アシル基としては、例えばホルミル、ア
セチル等の低級アルカノイル基、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、
ベンゾイル、フェノキシカルボニル等の芳香族アシル基
など；カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカル
ボキシメチル基、カルボキシエチル基など；アルコキシ
カルボニル低級アルキル基としては、例えばメトキシカ
ルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基な
ど；低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ
基、エチルチオ基などが挙げられる。

【００２２】上記のうち、置換アミノ基、置換アミノ低
級アルキル基における置換基としては、例えば低級アル
キル基（例えばメチル基、エチル基など）、シクロ低級
アルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基など）、低級アルケニル基（例え
ばビニル基、アリル基など）、低級アラルキル基（例え
ばベンジル基、１−フェニルエチル基など）、アリール
基（例えばフェニル基など）、アシル基（例えばホルミ
ル、アセチル等の低級アルカノイル基、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル基など）、アミノ酸残基あるいはペプチド残基（例え
ばグリシル、ロイシル、バリル、アラニル、フェニルア
ラニル、アラニル−アラニル、グリシル−バリル、グリ
シル−グリシル−バリルなど）及びこれらの官能基がア
シル基や低級アラルキル等のペプチド化学で慣用の保護
基で保護されたアミノ酸残基あるいはペプチド残基、又
は環状アミノ基などが挙げられ、これらの置換基は１〜
２個同種もしくは異種のものから任意に選ぶことができ
る。かかるアミノ酸残基あるいはペプチド残基で保護さ
れた化合物は水溶性が向上することが期待される。これ
ら置換アミノ基、置換アミノ低級アルキル基の特に好ま
しい例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、メチルアミノメチル基、エチルアミノ
メチル基、ジメチルアミノメチル基、グリシル−アミノ
基、ロイシル−アミノ基、バリル−アミノ基、アラニル
−アミノ基、アラニル−アラニル−アミノ基等が挙げら
れる。

【００２３】式（ａ）及び（ｂ）で示される基のうち、
特に好ましい基として下記の式（ａ′）及び（ｂ′）で
示されるものが挙げられる。

【００２４】

【化９】

【００２５】（式中、Ｂ、ｅ、ｆ及びｇは前記と同じ意
味を有し、Ｊ¹ 、Ｊ² 及びＪ³ は同一又は異なっていて
もよい、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アラルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、置換基を有していてもよい
アミノ基、置換基を有していてもよいアミノ低級アルキ
ル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、アゼチジニル
基、アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ハロゲ
ン原子、ハロ低級アルキル基、アシルオキシ基、アシル
オキシ低級アルキル基、アシル基、カルボキシル基、カ
ルボキシ低級アルキル基、アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、シアノ
基、ニトロ基を示す）上記Ｊ¹ 、Ｊ² 及びＪ³ の置換基
の定義についての説明とそれらの好適な例は、上記環状
アミノ基に置換し得る基で説明したものと同じものが挙
げられる。式（ａ′）で示される異項環基としては、例
えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基が
挙げられ、式（ｂ′）で示される異項環基としては、例
えばピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ
基、ホモピペラジニル基、チアゾリジニル基、オキサゾ
リジニル基、３−オキソ−１−ピペラジニル基などが挙
げられる。

【００２６】式（ａ′）及び（ｂ′）で示される基の特
に好ましい具体例を示せば次のとおりである。３−ヒド
ロキシアゼチジニル基、３−アミノアゼチジニル基、３
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アゼチジニル
基、３−アセチルアミノアゼチジニル基、３−メチルア
ミノアゼチジニル基、３−ジメチルアミノアゼチジニル
基、３−メチルアゼチジニル基、３−アミノ−２−メチ
ルアゼチジニル基、

【００２７】ピロリジニル基、３−ヒドロキシピロリジ
ニル基、３，４−ジヒドロキシピロリジニル基、３−メ
トキシピロリジニル基、３−メチルピロリジニル基、３
−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジニル基、３−アミ
ノピロリジニル基、３−メチルアミノピロリジニル基、
３−ジメチルアミノピロリジニル基、３−エチルアミノ
ピロリジニル基、３−ジエチルアミノピロリジニル基、
３−アセチルアミノピロリジニル基、３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノピロリジニル基、３−（Ｎ−アセチ
ル）メチルアミノピロリジニル基、３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）メチルアミノピロリジニル基、３−アミノ
メチルピロリジニル基、３−メチルアミノメチルピロリ
ジニル基、３−ジメチルアミノメチルピロリジニル基、
３−エチルアミノメチルピロリジニル基、３−ジエチル
アミノメチルピロリジニル基、３−（Ｎ−アセチル）ア
ミノメチルピロリジニル基、３−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチルピロリジニル基、３−（Ｎ−アセチ
ル）メチルアミノメチルピロリジニル基、３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）メチルアミノメチルピロリジニル
基、３−（１−アミノエチル）ピロリジニル基、３−
（２−アミノエチル）ピロリジニル基、３−（１−アミ
ノ−１−メチルエチル）ピロリジニル基、３−（１−メ
チルアミノエチル）ピロリジニル基、３−（１−ジメチ
ルアミノエチル）ピロリジニル基、３−アミノ−３−メ
チルピロリジニル基、３−アミノ−４−メチルピロリジ
ニル基、３−アミノ−５−メチルピロリジニル基、３−
メチルアミノ−４−メチルピロリジニル基、３−ジメチ
ルアミノ−４−メチルピロリジニル基、３−エチルアミ
ノ−４−メチルピロリジニル基、３−ジエチルアミノ−
３−メチルピロリジニル基、３−ジエチルアミノ−４−
メチルピロリジニル基、３−アミノメチル−４−メチル
ピロリジニル基、３−メチルアミノメチル−４−メチル
ピロリジニル基、３−ジメチルアミノメチル−４−メチ
ルピロリジニル基、３−エチルアミノメチル−４−メチ
ルピロリジニル基、３−（１−アミノエチル）−４−メ
チルピロリジニル基、３−（２−アミノエチル）−４−
メチルピロリジニル基、３−アミノ−４−エチルピロリ
ジニル基、３−メチルアミノ−４−エチルピロリジニル
基、３−ジメチルアミノ−４−エチルピロリジニル基、
３−エチルアミノ−４−エチルピロリジニル基、３−ジ
エチルアミノ−４−エチルピロリジニル基、３−アミノ
メチル−４−エチルピロリジニル基、３−メチルアミノ
メチル−４−エチルピロリジニル基、３−ジメチルアミ
ノメチル−４−エチルピロリジニル基、３−アミノ−３
−メチルピロリジニル基、３−メチルアミノ−３−メチ
ルピロリジニル基、３−ジメチルアミノ−３−メチルピ
ロリジニル基、３−アミノ−３，４−ジメチルピロリジ
ニル基、３−アミノ−４，４−ジメチルピロリジニル
基、３−アミノ−４，５−ジメチルピロリジニル基、３
−アミノ−２，４−ジメチルピロリジニル基、３−メチ
ルアミノ−３，４−ジメチルピロリジニル基、２−メチ
ル−３−アミノピロリジニル基、２−メチル−３−ジメ
チルアミノピロリジニル基、３−アミノ−４−ビニルピ
ロリジニル基、３−アミノ−４−メトキシピロリジニル
基、３−アミノ−４−メトキシメチルピロリジニル基、
３−メチルアミノ−４−メトキシピロリジニル基、３−
ジメチルアミノ−４−メトキシピロリジニル基、３−エ
チルアミノ−４−メトキシピロリジニル基、３−ジエチ
ルアミノ−４−メトキシピロリジニル基、３−ベンジル
アミノ−４−メトキシピロリジニル基、３−アミノメチ
ル−４−メトキシピロリジニル基、３−メチルアミノメ
チル−４−メトキシピロリジニル基、３−ジメチルアミ
ノメチル−４−メトキシピロリジニル基、３−エチルア
ミノメチル−４−メトキシピロリジニル基、３−アミノ
メチル−３−メトキシピロリジニル基、３−メチルアミ
ノメチル−３−メトキシピロリジニル基、３−ジメチル
アミノメチル−３−メトキシピロリジニル基、３−アミ
ノ−４−エトキシピロリジニル基、３−メチルアミノ−
４−エトキシピロリジニル基、３−ジメチルアミノ−４
−エトキシピロリジニル基、３−メチルアミノ−４−エ
トキシピロリジニル基、３−アミノメチル−４−エトキ
シピロリジニル基、３−ジメチルアミノメチル−４−エ
トキシピロリジニル基、３−アミノ−４−アミノカルバ
モイルピロリジニル基、３−アミノ−４−ジメチルアミ
ノカルバモイルピロリジニル基、３−アミノ−４−ヒド
ロキシピロリジニル基、３−アミノ−４−ヒドロキシメ
チルピロリジニル基、３−アミノ−４−ヒドロキシエチ
ルピロリジニル基、３−アミノ−４−メチル−４−ヒド
ロキシメチルピロリジニル基、３−アミノメチル−４−
ヒドロキシピロリジニル基、３−ジメチルアミノメチル
−４−ヒドロキシピロリジニル基、３，４−ジヒドロキ
シピロリジニル基、３，４−ジメトキシピロリジニル
基、３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジニル基、３−
アミノ−４−フルオロピロリジニル基、３−アミノ−４
−フルオロメチルピロリジニル基、３−アミノ−４−ト
リフルオロメチルピロリジニル基、３−メチルアミノ−
４−フルオロピロリジニル基、３−ジメチルアミノ−４
−フルオロピロリジニル基、３−アミノメチル−４−フ
ルオロピロリジニル基、３−メチルアミノメチル−４−
フルオロピロリジニル基、３−ジメチルアミノメチル−
４−フルオロピロリジニル基、３−メチルアミノ−４−
クロロピロリジニル基、３−アミノメチル−４−クロロ
ピロリジニル基、３−メチルアミノメチル−４−クロロ
ピロリジニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ
メチルピロリジニル基、３−（２−フルオロエチル）ア
ミノメチルピロリジニル基、３−アミノ−４−メチルチ
オピロリジニル基、３−アミノ−４−メチルスルフィニ
ルピロリジニル基、３−ホルムイミドイルアミノピロリ
ジニル基、３−（２−ジメチルヒドラジノ）ピロリジニ
ル基、３−アミノ−４−メチレンピロリジニル基、３−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）アミノ−４
−メチルピロリジニル基、３−アミノアセチルアミノ−
４−メチルピロリジニル基、３−（２−アミノプロパノ
イル）アミノ−４−メチルピロリジニル基、３−（２−
アミノ−３−フェニルプロパノイル）アミノ−４−メチ
ルピロリジニル基、３−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−メチルブタノイルアミノ−４−メチルピ
ロリジニル基、３−（２−アミノ−３−メチルブタノイ
ル）アミノ−４−メチルピロリジニル基、３−（２−ア
ミノ−２−メチルプロパノイル）アミノ−４−メチルピ
ロリジニル基、７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］
ヘプタン−５−イル基、

【００２８】ピペラジニル基、４−メチルピペラジニル
基、３−メチルピペラジニル基、２−メチルピペラジニ
ル基、３，４−ジメチルピペラジニル基、３，５−ジメ
チルピペラジニル基、３，３−ジメチルピペラジニル
基、３，４，５−トリメチルピペラジニル基、４−エト
キシカルボニルピペラジニル基、４−ｔ−ブトキシカル
ボニルピペラジニル基、４−アセチルピペラジニル基、
４−ベンジルオキシカルボニルピペラジニル基、４−エ
チルピペラジニル基、３，４−ジエチルピペラジニル
基、３，４，５−トリエチルピペラジニル基、４−エチ
ル−３，５−ジメチルピペラジニル基、３−メチル−４
−アセチルピペラジニル基、３−メチル−４−ｔ−ブト
キシカルボニルピペラジニル基、４−ベンジルピペラジ
ニル基、４−ｎ−プロピルピペラジニル基、４−イソプ
ロピルピペラジニル基、４−ｔ−ブチルピペラジニル
基、４−シクロプロピルピペラジニル基、４−シクロペ
ンチルピペラジニル基、４−シクロプロピルメチルピペ
ラジニル基、４−フェニルピペラジニル基、４−（ｐ−
ジメチルアミノフェニル）ピペラジニル基、４−（ｐ−
メトキシフェニル）ピペラジニル基、４−（ｐ−フルオ
ロフェニル）ピペラジニル基、３−フェニルピペラジニ
ル基、３−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジニル基、
３−（ｐ−クロロフェニル）ピペラジニル基、３−（ｐ
−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル基、３−（ｐ−メ
チルフェニル）ピペラジニル基、４−ヒドロキシエチル
ピペラジニル基、４−アミノエチルピペラジニル基、４
−アリルピペラジニル基、４−シンナミルピペラジニル
基、４−シアノエチルピペラジニル基、４−カルボキシ
エチルピペラジニル基、４−カルボキシメチルピペラジ
ニル基、４−（１，２−ジカルボキシエチル）ピペラジ
ニル基、４−ヒドロキシピペラジニル基、３−フルオロ
メチルピペラジニル基、３−トリフルオロメチルピペラ
ジニル基、４−ホルムイミドイルピペラジニル基、４−
アセトイミドイルピペラジニル基、

【００２９】ピペリジノ基、３−アミノピペリジノ基、
３−メチルアミノピペリジノ基、４−アミノピペリジノ
基、４−ジメチルアミノピペリジノ基、４−ヒドロキシ
ピペリジノ基、モルホリノ基、２−アミノメチルモルホ
リノ基、２−メチルアミノモルホリノ基、２−ジメチル
アミノモルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジ
ニル基、４−メチルホモピペラジニル基、チアゾリジニ
ル基、オキサゾリジニル基。

【００３０】Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ で示される置換
基を有していてもよい低級アルキル基としては、例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の低級
アルキル基の他、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル
基、メルカプト基、メチルチオ基、ハロゲン原子等で置
換された低級アルキル基（例えば、アミノメチル、シア
ノエチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、メチ
ルチオメチル、クロロメチル、ブロモメチル等）が挙げ
られ、好ましくはメチル基である。

【００３１】Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ で示される低級
アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、イ
ソプロペニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基であ
る。

【００３２】Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ で示される置換
基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル基
の他、該環状においてハロゲン原子、低級アルコキシ
基、フェニル基等で１又は２置換されたフェニル基（例
えば、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニルイル等）が
挙げられる。

【００３３】Ａで示される基のうち好ましい具体例を示
せば、アジリジン−１−イル、２−メチルアジリジン−
１−イル、２−エチルアジリジン−１−イル、２，２−
ジメチルアジリジン−１−イル、２−フェニルアジリジ
ン−１−イル、２−ビニルアジリジン−１−イル、２，
２，３，３−テトラメチルアジリジン−１−イル、２−
ｎ−プロピルアジリジン−１−イル、２−ｔ−ブチルア
ジリジン−１−イル、２−ペンチルアジリジン−１−イ
ル、２−ヘキシルアジリジン−１−イル、２−（４−ビ
フェニルイル）アジリジン−１−イル、２−イソプロピ
ルアジリジン−１−イル、２−（４−メトキシフェニ
ル）アジリジン−１−イル、２−アリルアジリジン−１
−イル、２−イソプロペニルアジリジン−１−イル、
２，３−ジメチルアジリジン−１−イル、２−エチル−
３−メチルアジリジン−１−イル、２−メチル−３−フ
ェニルアジリジン−１−イル、２，３−ジフェニルアジ
リジン−１−イル、２−メチル−３−ビニルアジリジン
−１−イル、２−エチル−２−メチルアジリジン−１−
イル、２−メチル−２−フェニルアジリジン−１−イ
ル、２，２−ジフェニルアジリジン−１−イル、２−メ
チル−２−ビニルアジリジン−１−イル、２，２，３−
トリメチルアジリジン−１−イル、２−シアノメチルア
ジリジン−１−イル、２−アミノメチルアジリジン−１
−イル、２−ヒドロキシメチルアジリジン−１−イル、
２−メルカプトメチルアジリジン−１−イル、２−メチ
ルチオメチルアジリジン−１−イル、２−クロロメチル
アジリジン−１−イル、２−ブロモメチルアジリジン−
１−イル、２−エトキシメチルアジリジン−１−イル、
ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イ
ル、２−エチルピロリジン−１−イル、２，２−ジメチ
ルピロリジン−１−イル、２，５−ジメチルピロリジン
−１−イル、２，２，３−トリメチルピロリジン−１−
イル、ピペリジノ、２−メチルピペリジノ、２−エチル
ピペリジノ、２，２−ジメチルピペリジノ、２，５−ジ
メチルピペリジノ、２，２，３−トリメチルピペリジノ
等が挙げられる。

【００３４】Ｚで示されるハロゲン原子としては、Ｘで
示されたものと同様のものが挙げられ、このうちフッ素
原子、塩素原子が好ましい。

【００３５】また、本発明の化合物（１）は塩を形成す
ることができ、塩としては薬学的に許容する塩であれば
特に限定されないが、例えば酸付加塩又は塩基付加塩を
形成することができる。尚、この塩にはホウ素化合物と
のキレート塩を形成したものも含まれる。酸付加塩とし
ては、例えば（イ）塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、
（ロ）ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸、フマール酸、マレイン酸などの有機カルボン酸と
の塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を；塩基付加
塩としては、例えば（イ）ナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属との塩、（ロ）カルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属との塩、（ハ）アンモニウム
塩、（ニ）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１
−エフェナミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
また、ホウ素化合物としては、フッ化ホウ素などのハロ
ゲン化ホウ素、アセトキシホウ素などの低級アシルオキ
シホウ素が挙げられる。

【００３６】また、本発明の化合物（１）は、未溶媒和
型のみならず、水和物若しくは溶媒和物としても存在す
ることができる。従って、本発明の化合物は、そのすべ
ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物にも及ぶものであ
る。

【００３７】また、本発明の化合物（１）は、不斉炭素
原子を有するものが含まれるため、光学活性体として存
在し得る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含
される。更に、本発明化合物（１）の中には、２個以上
の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異なる立
体異性体（シス型、トランス型）として存在し得る。こ
れらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含される。

【００３８】本発明化合物（１）は、置換基の種類等に
よって、それにあった任意の方法によって製造される
が、その好ましい例を挙げれば次のとおりである。

【００３９】［製造法１］一般式（１）で表わされる化
合物のうち、ｎ＝０である化合物（Ｂ）は、例えば化合
物（Ａ）で示されるアミンを四酢酸鉛存在下、化合物
（Ｃ）で示されるオレフィンに付加させることにより製
造される。

【００４０】

【化１０】

【００４１】〔式中、Ｙ¹はハロゲン原子を示し、Ｒ¹、
Ｘ 、Ｚ、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵は前記と同じ意味を
有する〕

【００４２】本反応は、ベンゼン、トルエン等のような
芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等のよ
うなハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、モノグライム等のようなエーテル類；アセトニト
リル、ピリジン等の反応に影響を与えない溶媒中で、−
４０℃〜５０℃において行われる。反応時間は数分〜４
８時間、好ましくは１０分〜２４時間である。四酢酸鉛
及び化合物（Ｃ）の使用量は化合物（Ａ）に対して、等
モル以上好ましくは等モル〜１０倍モルとするのがよ
い。尚、Ｒ¹ がカルボキシ保護基である場合、所望によ
り加水分解することで水素原子に置換することができ
る。

【００４３】［製造法２］一般式（１）で表わされる化
合物のうち、ｎ＝２又は３である化合物（Ｆ）は、例え
ば、化合物（Ｄ）に無水酢酸中オルトギ酸エチルまたは
オルトギ酸メチルなどのオルトギ酸エステル類（Ｈ）を
反応させた後、化合物（Ｉ）を反応させ、次いで環化反
応させることにより得ることができる。

【００４４】

【化１１】

【００４５】〔式中、Ｒ^1aは低級アルキル基を示し、Ｒ
⁷ は低級アルコキシ基又は基−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここで、Ｒ
¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ低級アルキル基を示す）を示し、
Ｒ⁸ 及びＲ⁹ はそれぞれ低級アルキル基を示し、Ｌ¹ は
ハロゲン原子を示し、ｍは２又は３を示し、Ｙ¹ 、Ｚ、
Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記と同じ意味を有する〕 化合物（Ｄ）とオルトギ酸エステル類（Ｈ）との反応は
通常０〜１６０℃、好ましくは５０〜１５０℃で行なわ
れ、反応時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは、
１〜１０時間である。またオルトギ酸エステル類の使用
量は、化合物（Ｄ）に対して等モル以上、とりわけ約１
〜１０倍モルが好ましい。

【００４６】上記化合物（Ｉ）との反応は適当な溶媒中
で行なわれる。ここで使用される溶媒としては、該反応
に影響しないものであればいずれでもよく、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭化水素
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライムなどのようなエーテル
類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなどの
ような脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのよう
な非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのようなアルコール類等が挙げられる。
本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で
行なわれ、反応時間は、通常１０分〜４８時間である。
化合物（Ｉ）の使用量は化合物（Ｄ）に対して、等モル
以上、好ましくは等モル〜２倍モルである。

【００４７】また別法として、化合物（Ｄ）にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタール類
を反応させた後、化合物（Ｉ）を反応させて化合物
（Ｅ）へ導くこともできる。アセタール類との反応に使
用される溶媒としては、本反応に影響しないものならい
ずれを用いてもよく、例えば、前述したものが挙げられ
る。本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１０
０℃で行われ、反応時間は、通常１０分〜４８時間、好
ましくは１〜１０時間である。

【００４８】次いで、化合物（Ｅ）を環化反応に付して
化合物（Ｆ）を得る。本反応は、塩基性化合物の存在下
適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒とし
ては、反応に影響を与えないものであればいずれも使用
でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのよ
うな芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、モノグライムなどのようなエー
テル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
のようなハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノールなどのようなアルコール
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
のような非プロトン性極性溶媒が挙げられる。また使用
される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カ
リウムなどのようなアルカリ金属類；水素化ナトリウ
ム、水素化カルシウムなどのような金属水素化物；水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの
ような無機塩類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのようなアル
コキシド類；フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなどの
ような金属フッ化物；トリエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの
ような有機塩類が挙げられる。本反応の反応温度は通常
０〜２００℃、好ましくは室温〜１８０℃がよく、反応
は通常５分〜２４時間で終了する。塩基性化合物の使用
量は化合物（Ｅ）に対して等モル以上、好ましくは等モ
ル〜２倍モルがよい。

【００４９】所望により、化合物（Ｆ）を加水分解する
ことによって化合物（Ｇ）が得られる。本反応は、通常
の加水分解反応に用いられる反応条件のいずれも適用で
きるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性化合物；塩
酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸；あるいはｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸等の存在下、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのようなケ
トン類、酢酸等の溶媒またはこれらの混合溶媒中で行わ
れる。本反応は、通常室温〜１８０℃、好ましくは室温
〜１４０℃で行われ、反応時間は通常１〜２４時間であ
る。

【００５０】上記製造法で使用される原料化合物中に本
反応に関与しないアミノ基、イミノ基、ヒドロキシ基、
メルカプト基又はカルボキシル基等が存在する場合、こ
れらの基を保護した形で用い、反応完了後、常法によっ
てその保護基を除去してもよい。保護基としては、反応
によって形成される本発明の化合物の構造を破壊するこ
となく除去しうるものであればいかなるものでもよく、
ペプチド、アミノ糖、核酸の化学の分野で通常用いられ
ている基が使用される。

【００５１】なお、原料化合物（Ａ）及び化合物（Ｄ）
は以下の文献に記載の方法或いは、これに準じた方法で
製造することができる。

【表１】 １）Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２２，１０３３（１９８
５） ２）Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．，Ｃｈｅｍ．，２９（１
９８７） ３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，９９１（１９８
８） ４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３５，９３０（１９７
０） ５）特開昭６２−２４６５４１号 ６）特開平６２−２６２７２号 ７）特開昭６３−１４５２６８号 ８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，２３６３（１９８
６） ９）Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２８，３６１
（１９８５） １０）特開昭６３−１９８６６４号 １１）特開昭６３−２６４４６１号 １２）特開昭６３−１０４９７４号 １３）Ｂｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．，２３０９４８ １４）特開平３−１８８０７４号 １５）ＵＳＰ ４，８０１，５８４号 １６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１１０３（１９
８４）

【００５２】［製造法３］化合物（Ｊ）を、式Ｙ²−Ｈ
で表わされる化合物を用いてアミノ化することにより、
化合物（Ｋ）が得られる。

【００５３】

【化１２】

【００５４】〔式中、 Ｙ² は置換基を有していてもよ
い環状アミノ基を示し、Ｒ¹ 、Ｘ、Ｙ¹、Ｚ及びＡは前
記と同じ意味を有する〕

【００５５】本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン
などのような芳香族炭化水素類；メタノール、エタノー
ルなどのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライムなどのようなエーテル類；塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのようなハロ
ゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどのような非プロ
トン性極性溶媒；アセトニトリル、ピリジン等の、反応
に影響を与えない溶媒中、必要に応じて脱酸剤、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの存在下室温〜１６
０℃において行われる。反応時間は数分〜４８時間、好
ましくは１０分〜２４時間である。Ｙ²−Ｈの使用量は
化合物（Ｊ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜
５倍モルとするのがよい。なお、Ｒ¹ がカルボキシ保護
基である場合、所望により加水分解することにより水素
原子に置換することができる。

【００５６】［製造法４］一般式（１）で表わされる化
合物のうち、Ｒ¹ がカルボキシ保護基である化合物
（Ｍ）は、化合物（Ｌ）にハロゲン化合物Ｒ^1b−Ｌ² を
反応させることによっても製造することができる。

【００５７】

【化１３】

【００５８】（式中、Ｒ^1bはカルボキシ保護基を示し、
Ｌ² はハロゲン原子を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡは前記と
同じ意味を有する）

【００５９】ここで使用される溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエンなどのような芳香族炭化水素類；塩化メチ
レン、クロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
のような非プロトン性極性溶媒類；アセトニトリルなど
の不活性溶媒を挙げることができる。反応温度は通常室
温〜１００℃付近である。本反応はトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ＤＢＵ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウムなどのような塩基性化合物の存在下に行うこと
が好ましい。

【００６０】また、本明細書において、化合物の置換基
の説明あるいは好適な例示が特になされていないものは
それぞれ他の化合物について説明した対応する置換基と
同様なものを参照することができる。

【００６１】本発明化合物（１）の代表的なものについ
て、日本化学療法学会標準法〔ケモテラピー(CHEMOTHER
APY)第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）〕に準じ、
最小発育阻止濃度〔MIC:μｇ／ml〕を測定した。結果を
表２に示す。尚表中の化合物番号は実施例に示したとお
りである。

【００６２】

【表２】

【００６３】上記の如く、本発明化合物（１）及びその
塩はいずれも新規化合物であり、グラム陰性菌及びグラ
ム陽性菌に対して極めて優れた抗菌活性を示し、かつ経
口吸収率が高いものである。

【００６４】本発明化合物（１）は、抗菌剤として使用
する場合、注射、経直腸、点眼等の非経口投与、固形若
しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得
る担体とともに組成物として処方することができる。

【００６５】注射剤のための本発明による組成物の形態
としては製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸
濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希
釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ
油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチ
ルが包含される。このような組成物は補助剤、例えば防
腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有することがで
きる。これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる
濾過により、又は使用直前に滅菌水あるいは若干の他の
滅菌注射可能な媒体に溶解し得る無菌固形組成物の形態
で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。
点眼投与のための製剤は、好ましくは本化合物に加え
て、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加え
ることができる。

【００６６】経口投与のための固形製剤にはカプセル
剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が包含される。この
固形製剤の調製にあたっては一般に本発明化合物を少な
くとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又
はでんぷんと混和する。この製剤はまた通常の製剤化に
おいて不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば滑沢剤
（例えばステアリン酸マグネシウム等）を包含させるこ
とができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、緩
衝剤をも包含し得る。これらの固形製剤には更に腸溶性
被膜を施すこともできる。

【００６７】経口投与のための液体製剤には、当業者間
で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬
上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリ
キシール剤が包含される。かかる不活性希釈剤に加え
て、組成物には補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁
剤、ならびに甘味、調味及び香味剤をも配合することが
できる。経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明
化合物に加えて賦形剤、例えばカカオ脂若しくは坐剤ワ
ックスを含有していてもよい。

【００６８】本発明化合物（１）及びその塩の投与量は
投与される化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及
びその他の要因によって左右されるが、一般に一日当り
約 0.1〜1000mg／kg、特に約１〜１００mg／kgが好まし
い。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して
投与することもできる。

【００６９】

【発明の効果】本発明化合物（１）及びその塩は抗菌剤
として極めて価値あるものであり、人体及び動物用の医
薬品として、また魚病薬、農薬、食品の保存剤として使
用することができる。更に本発明の化合物は抗ウイルス
作用、特に抗ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）作用を有
することが期待でき、エイズの予防又は治療に効果を有
すると考えられる。

【００７０】

【実施例】以下、参考例及び実施例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００７１】参考例１ （３，４−ジフルオロアニリノ）メチレンマロン酸ジエ
チルエステル（１）：３，４−ジフルオロニトロベンゼ
ン５０ｇを酢酸エチルエステル２００ｍｌに加え、５％
パラジウム炭素６ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２日
間攪拌した。パラジウム炭素を濾過し、濾液を留去し
た。得られた３，４−ジフルオロアニリンに、エトキシ
メチレンマロン酸ジエチルエステル６７ｇを加え、５時
間１２０〜１３０℃で加熱した。生成したエタノールを
減圧下留去し、ｎ−ヘキサンを加え、固体を濾取した。
７３ｇの標題化合物（１）を得た。

【００７２】参考例２ ６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（２）：参考例１で得られたマ
ロネート（１）７３ｇにジフェニルエーテル４００ｍｌ
を加え、２時間加熱還流した。放冷後、固体を濾取し
た。エーテルで洗い、２３ｇの標題化合物（２）を得
た。

【００７３】参考例３ １−アミノ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（３）： Ａ法；参考例２で得られた６，７−ジフルオロ−４−ヒ
ドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（２）１０ｇ及び無水炭酸カリウム１１ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１００ｍｌに加え、室温で２時間攪
拌した。Ｏ−メシチレンスルホン酸ヒドロキシルアミン
水和物１０ｇを塩化メチレン１０ｍｌに加え、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、先の反応溶液に氷冷下滴下したＯ−
メシチレンスルホンン酸ヒドロキシルアミン水和物 ６
ｇを同様にして加え、一晩室温で攪拌した。５０℃で減
圧下、塩化メチレンを留去した。水１００ｍｌを加え、
室温で１時間攪拌した。固体を濾取し、水、エタノー
ル、エーテルの順に洗い、１０ｇの標題化合物（３）を
得た。

【００７４】Ｂ法；２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル酢酸エチルエステル４．９２ｇに、オルトギ酸エチル
３．９７ｍｌ及び無水酢酸４．５４ｍｌを加え、１２０
℃で２時間加熱した。溶媒を留去し、ジクロロエタン２
０ｍｌを加え、ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン３．
１７ｇ及びシリカゲル５ｇを加え、２時間半加熱還流し
た。クロロホルム２５０ｍｌで抽出し、水５０ｍｌ、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗った。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。エーテルを加
え、固化し、濾取した。得られた４．３ｇの固体を酢酸
エチルエステル２０ｍｌに懸濁し、４規定塩酸−ジオキ
サン溶液を加え、室温で２日間攪拌した。溶媒を留去
し、固体を濾取した。２．８７ｇの標題化合物（３）を
得た。

【００７５】参考例４ （３−クロロ−４−フルオロアニリノ）メチレンマロン
酸ジエチルエステル（４）：３−クロロ−４−フルオロ
アニリン１４．６ｇに、エトキシメチレンマロン酸ジエ
チルエステル２１．６ｇを加え、３時間１２０〜１３０
℃で加熱した。生成したエタノールを減圧下留去し、ｎ
−ヘキサンを加え、固体を濾取した。２７．２ｇの標題
化合物（４）を得た。

【００７６】参考例５ ７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（５）：参考例４で得ら
れたマロネート（４）３．１ｇにジフェニルエーテル２
０ｍｌを加え、２時間加熱還流した。放冷後、固体を濾
取した。エーテルで洗い、１．７ｇの標題化合物（５）
を得た。

【００７７】参考例６ １−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（６）：参考例５で得られた７−クロロ−６−フル
オロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（５）４．３２ｇ、無水炭酸カリウム４．４２
ｇ及びＯ−メシチレンスルホン酸ヒドロキシルアミン水
和物６．９０ｇから、参考例３と同様にして、標題化合
物（６）を４．９３ｇ得た。

【００７８】参考例７ （２，３，４−トリフルオロアニリノ）メチレンマロン
酸ジエチルエステル（７）：２，３，４−トリフルオロ
アニリン２５ｇ及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル
エステル３７ｇから、参考例４と同様にして標題化合物
（７）を５２ｇ得た。

【００７９】参考例８ ６，７，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（８）：参考例７で得ら
れたマロネート（７）５２ｇにジフェニルエーテル３０
０ｍｌを加え、参考例２と同様にして標題化合物（８）
を１８ｇ得た。

【００８０】参考例９ １−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（９）：参考例８で得られた６，７，８−トリフル
オロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（８）４．３４ｇ、無水炭酸カリウム４．４２
ｇ及びＯ−メシチレンスルホン酸ヒドロキシルアミン水
和物６．９０ｇから、参考例３と同様にして、標題化合
物（９）を３．７６ｇ得た。

【００８１】実施例１ １−（アジリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（１０）：参考例３で得られた１−ア
ミノ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３）１
３．４ｇを乾燥塩化メチレン８００ｍｌに加え、エチレ
ンガスを１時間に５ｌの速度で吹き込みながら、氷冷
下、５℃以下で、四酢酸鉛２２．４ｇの乾燥塩化メチレ
ン８００ｍｌ溶液を９時間半かけて滴下した。不溶物を
濾別し、濾液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍ
ｌで洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた固体をエーテルで洗い、６．４ｇの標題化
合物（１０）を得た。 無色粉末。 融点：＞２４９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.40(t,J=6.9Hz,3H), 2.61, 2.70(each
brs,each 2H),4.35(q,J=6.9Hz,2H), 7.78(dd,J=10.8Hz,
6.6Hz,1H),8.17(dd,J=10.3Hz,8.8Hz,1H), 8.51(s,1H)

【００８２】実施例２ １−（アジリジン−１−イル）−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（１１）：参考例９で得られた
１−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（９）８６０ｍｇを乾燥塩化メチレン１００ｍｌに
加え、エチレンガスを１時間に５ｌの速度で吹き込みな
がら、氷冷下５℃以下で、四酢酸鉛１．４６ｇの乾燥塩
化メチレン８０ｍｌ溶液を１時間かけて滴下した。不溶
物を濾別し、濾液を留去した。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で分
離し、６００ｍｇの標題化合物（１１）を得た。 無色粉末。 融点：２３０−２３３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.40(t,J=6.9Hz,3H), 2.64, 2.73(each
brs,each 2H),4.39(q,J=6.9Hz,2H), 8.13(ddd,J=10.1H
z,6.8Hz,2.7Hz,1H), 8.60(s,1H)

【００８３】実施例３ ６，７−ジフルオロ−１−（２−ビニルアジリジン−１
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（１２）：参考例３で得ら
れた１−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル（３）２７０ｍｇを乾燥アセトン１０ｍｌに加え、ブ
タジエンガスを吹き込みながら、室温で、四酢酸鉛４８
０ｍｇを加えた。不溶物を濾別し、濾液を留去した。得
られた固体をエーテルで洗い、１６０ｍｇの標題化合物
（１２）を得た。 淡黄色粉末。 融点：１８０−１８２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.41(t,J=6.9Hz,3H), 2.73(d,J=2.9Hz,1
H), 3.04(brs,2H),4.38(q,J=6.9Hz,2H), 5.55-5.85(m,3
H), 7.68(dd,J=10.2Hz,6.6Hz,1H),8.20(dd,J=10.2Hz,8.
4Hz,1H), 8.52(s,1H)

【００８４】実施例４ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ビニルアジリジ
ン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（１３）：参考例６
で得られた１−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（１６）５９０ｍｇを乾燥塩化メチレ
ン２０ｍｌに加え、ブタジエンガスを吹き込みながら、
室温で、四酢酸鉛９７５ｍｇを加えた。不溶物を濾別
し、濾液を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で分離し、４
３０ｍｇの標題化合物（１３）を得た。 淡黄色粉末。 融点：１８６−１８９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.40(t,J=7.3Hz,3H), 2.74(dd,J=4.6Hz,
1.5Hz,1H), 3.02-3.11(m,2H),4.37(q,J=7.0Hz,2H), 5.5
6-5.85(m,3H), 7.96(d,J=5.9Hz,1H),8.12(d,J=9.2Hz,1
H), 8.50(s,1H)

【００８５】実施例５ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，２，３，３−テ
トラメチルアジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（１４）：参考例６で得られた１−アミノ−７−クロロ
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（６）５７０ｍｇ及
び２，３−ジメチル−２−ブテン８４０ｍｇを乾燥塩化
メチレン１０ｍｌに加え、室温で、四酢酸鉛８８０ｍｇ
を少しずつ加え、３０分攪拌した。不溶物を濾別し、濾
液を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で分離し、得られた
固体をジイソプロピルエーテルで洗った。５６０ｍｇの
標題化合物（１４）を得た。 無色粉末。 融点：２３０−２３４℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.25, 1.58(each s,each 6H), 1.41(t,J
=7.3Hz,3H),4.40(q,J=7.0Hz,2H), 7.70(d,J=5.9Hz,1H),
8.20(d,J=9.2Hz,1H),8.43(s,1H)

【００８６】実施例６ ６，７，８−トリフルオロ−１−（２，２，３，３−テ
トラメチルアジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（１５）：参考例９で得られた１−アミノ−６，７，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（９）５４０ｍｇ及
び２，３−ジメチル−２−ブテン８４０ｍｇを乾燥塩化
メチレン１０ｍｌに加え、室温で、四酢酸鉛８８０ｍｇ
を少しずつ加え、３０分攪拌した。不溶物を濾別し、濾
液を留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
６０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で分離し、得られた
固体をエーテルで洗った。６２０ｍｇの標題化合物（１
５）を得た。 無色粉末。 融点：２２７−２２９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.25(s,6H), 1.41(t,J=7.3Hz,3H), 1.4
7, 1.48(each s,each 3H),4.40(q,J=7.0Hz,2H), 8.11(d
dd,J=9.3Hz,8.2Hz,2.2Hz,1H),8.36(s,1H)

【００８７】実施例７ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，２−ジメチルア
ジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１６）：参
考例６で得られた１−アミノ−７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（６）２９０ｍｇを乾燥塩化メチ
レン１０ｍｌに加え、イソブテンガスを吹き込みなが
ら、室温で、四酢酸鉛４４０ｍｇを少しずつ加え、２０
分攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を留去した。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、溶出溶媒；ク
ロロホルム）で分離し、得られた固体をエーテルで洗っ
た。１５０ｍｇの標題化合物（１６）を得た。 淡黄色粉末。 融点：１４０−１４２℃¹ H-NMR(CDCl₃):1.05, 1.64(each s,each 3H), 1.42(t,J
=7.3Hz,3H),2.61(d,J=2.6Hz,1H), 2.67(d,J=3.3Hz,1H),
4.41(q,J=7.3Hz,2H),7.92(d,J=5.9Hz,1H), 8.22(d,J=
9.2Hz,1H), 8.49(s,1H)

【００８８】実施例８ ６，７，８−トリフルオロ−１−（２，２−ジメチルア
ジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１７）：参
考例９で得られた１−アミノ−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（９）０．８６ｇを乾燥塩化メチ
レン２０ｍｌに加え、イソブテンガスを吹き込みなが
ら、室温で、四酢酸鉛１．４６ｇを少しずつ加え、２０
分攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を留去した。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、溶出溶媒；ク
ロロホルム）で分離し、得られた固体をエーテルで洗っ
た。０．４１ｇの標題化合物（１７）を得た。 無色粉末。 融点：１３４−１３６℃¹ H-NMR(CDCl₃):1.18(s,3H), 1.42(t,J=7.3Hz,3H), 1.49
(d,J=3.3Hz,3H), 2.59(s,2H),4.41(q,J=7.0Hz,2H), 8.1
5(ddd,J=9.3Hz,8.2Hz,2.2Hz,1H), 8.52(s,1H)

【００８９】実施例９ ６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フェニルアジリ
ジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（１８）：参考例
９で得られた１−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（９）２９０ｍｇ及びスチレン５２０
ｍｇを乾燥塩化メチレン５ｍｌに加え、室温で、四酢酸
鉛４４０ｍｇを少しずつ加え、１時間半攪拌した。不溶
物を濾別し、濾液を留去した。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で分
離し、得られた固体をエーテルで洗った。３１０ｍｇの
標題化合物（１８）を得た。 無色粉末。 融点：１５０−１５２℃¹ H-NMR(CDCl₃):1.35(t,J=7.0Hz,3H), 2.88(d,J=5.5Hz,1
H), 3.45(d,J=8.4Hz,1H),4.12-4.18(m,1H), 4.24(q,J=
7.3Hz,2H), 7.41(s,5H),7.86(t,J=8.8Hz,1H), 8.56(s,1
H)

【００９０】実施例１０ １−（アジリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（１９）：実施例１で得られた１−（アジリジン−１
−イル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１
０）６．３６ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに加
え、加熱還流下、水酸化ナトリウム１．７３ｇの１００
ｍｌ水溶液を加え、２時間加熱還流した。氷冷下、クエ
ン酸９．６０ｇで中和し、クロロホルム８ｌで抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた固体をエーテルで洗い、４．０６ｇの標題化合物
（１９）を得た。 無色粉末。 融点：＞２５１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):2.60(d,J=3.8Hz,2H), 2.80(d,J=4.0Hz,2
H),7.98(dd,J=10.6Hz,6.6Hz,1H),8.30(t,J=8.4Hz,1H),
8.79(s,1H)

【００９１】実施例１１ １−（アジリジン−１−イル）−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（２０）：実施例２で得られた１−（アジリジ
ン−１−イル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１
１）６００ｍｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに加え、
加熱還流下、水酸化ナトリウム２２０ｍｇの１０ｍｌ水
溶液を加え、４時間加熱還流した。氷冷下、クエン酸
１．５０ｇで中和し、クロロホルム５００ｍｌで抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２０：１）で分離し、得ら
れた固体をエーテルで洗った。２８０ｍｇの標題化合物
（２０）を得た。 無色粉末。 融点：２４１−２４４℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):2.70(t,J=2.9Hz,2H), 2.80(brs,2H), 8.
18(ddd,J=9.9Hz,7.9Hz,2.6Hz,1H), 8.84(s,1H)

【００９２】実施例１２ ６，７−ジフルオロ−１−（２−ビニルアジリジン−１
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（２１）：実施例３で得られた６，７−ジ
フルオロ−１−（２−ビニルアジリジン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（１２）２７０ｍｇ及び炭酸水素ナト
リウム５００ｍｇをエタノール１０ｍｌ、水１０ｍｌの
混合溶媒に加え、２時間加熱した。氷冷下、クエン酸で
中和し、クロロホルム２００ｍｌで抽出した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた固体をエ
ーテルで洗った。１９０ｍｇの標題化合物（２１）を得
た。 無色粉末。 融点：１８４−１８８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):2.82(dd,J=5.1Hz,2.6Hz,1H), 2.98-3.13
(m,2H), 5.60-5.89(m,3H),7.87(dd,J=10.8Hz,6.6Hz,1
H), 8.29(dd,J=9.7Hz,8.1Hz,1H), 8.78(s,1H)

【００９３】実施例１３ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ビニルアジリジ
ン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（２２）：実施例４で得られた７−
クロロ−６−フルオロ−１−（２−ビニルアジリジン−
１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（１３）４２０ｍｇ及び
炭酸水素ナトリウム８００ｍｇから、実施例１２と同様
にして標題化合物（２２）を３４０ｍｇ得た。 淡黄色粉末。 融点：１７５−１７８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):2.83(d,J=4.9Hz,2.2Hz,1H), 3.01-3,14
(m,2H), 5.60-5.89(m,3H),8.17(d,J=5.8Hz,1H), 8.22
(d,J=8.4Hz,1H), 8.76(s,1H)

【００９４】実施例１４ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，２，３，３−テ
トラメチルアジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２３）：実施
例５で得られた７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，
２，３，３−テトラメチルアジリジン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（１４）５００ｍｇ及び炭酸水素ナト
リウム１．５０ｇから、実施例１２と同様にして標題化
合物（２３）を２７０ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：２１１−２１３℃¹ H-NMR(CDCl₃):1.26, 1.62(each s,each 6H), 7.88(d,J
=8.9Hz,1H), 8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.64(s,1H)

【００９５】実施例１５ ６，７，８−トリフルオロ−１−（２，２，３，３−テ
トラメチルアジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２４）：実施
例６で得られた６，７，８−トリフルオロ−１−（２，
２，３，３−テトラメチルアジリジン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（１５）５６０ｍｇ及び炭酸水素ナト
リウム１．５０ｇから、実施例１２と同様にして標題化
合物（２４）を４００ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：１９５−１９８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.26(s,6H), 1.51, 1.52(each s,each 3
H),8.15(ddd,J=9.8Hz,8.1Hz,2.6Hz,1H), 8.56(s,1H)

【００９６】実施例１６ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，２−ジメチルア
ジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（２５）：実施例７で得られ
た７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，２−ジメチル
アジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１６）１
３０ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム２００ｍｇから、実施
例１２と同様にして標題化合物（２５）を１００ｍｇ得
た。 無色粉末。 融点：２３７−２３９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.03, 1.68(each s,each 3H), 2.69(d,J
=2.9Hz,1H),2.79(d,J=3.3Hz,1H), 8.10(d,J=6.2Hz,1H),
8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.71(s,1H)

【００９７】実施例１７ ６，７，８−トリフルオロ−１−（２，２−ジメチルア
ジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（２６）：実施例８で得られ
た６，７，８−トリフルオロ−１−（２，２−ジメチル
アジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１７）３
４０ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム２５０ｍｇから、実施
例１２と同様にして標題化合物（２６）を２７０ｍｇ得
た。 無色粉末。 融点：２１２−２１６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD):1.19(s,3H), 1.54(d,J=3.7Hz,3
H), 2.69(d,J=3.3Hz,1H),2.85(t,J=2.9Hz,1H), 8.18(dd
d,J=9.7Hz,7.7Hz,2.6Hz,1H), 8.79(s,1H)

【００９８】実施例１８ ６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フェニルアジリ
ジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（２７）：実施例９で得られた
６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フェニルアジリ
ジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（１８）１．００
ｇ及び炭酸水素ナトリウム０．４４ｇから、実施例１２
と同様にして標題化合物（２７）を０．７９ｇ得た。 無色粉末。 融点：２０８−２１０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD):2.96-3.00(m,1H), 3.27(dt,J=8.4
Hz,2.2Hz,1H), 3.97-4.03(m,1H),7.37-7.47(m,5H), 8.1
8(ddd,J=9.7Hz,7.5Hz,2.2Hz,1H), 8.95(s,1H)

【００９９】実施例１９ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１−（２−フェニルアジリジン−１−イル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（２８）：実施例１８で得られた６，７，８−トリ
フルオロ−１−（２−フェニルアジリジン−１−イル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（２７）１８０ｍｇ及びＮ−メチルピペラジン２０
０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに加え、
７０℃で１時間加熱した。放冷後、固体を濾取した。エ
タノール、エーテルの順に洗い、標題化合物（２８）を
１５０ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：１９５−１９９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD):2.35(s,3H), 2.52(brs,4H), 2.98
(brs,1H), 3.21-3.24(m,1H),3.35(bs,4H), 3.76-3.84
(m,1H), 7.38-7.43(m,5H),7.92(d,J=11.4Hz,1H), 8.86
(s,1H)

【０１００】実施例２０ ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，８−ジ
フルオロ−１−（２−フェニルアジリジン−１−イル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（２９）：実施例１８で得られた６，７，８−トリ
フルオロ−１−（２−フェニルアジリジン−１−イル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（２７）１８０ｍｇ及び３−アミノピロリジン１７
２ｍｇをアセトニトリル２ｍｌに加え、７０℃で１時間
加熱した。放冷後、固体を濾取した。エタノール、エー
テルの順に洗い、標題化合物（２９）を６５ｍｇ得た。 淡褐色粉末。 融点：１３５−１３９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD):1.70-1.80, 2.05-2.18(each m,ea
ch 1H), 2.91,3.38(each brs,each 1H), 3.61-3.85(m,6
H), 7.38-7.40(m,5H),7.83(dd,J=13.6Hz,1.8Hz,1H), 8.
80(s,1H)

【０１０１】実施例２１ ６，８−ジフルオロ−１−（２，２−ジメチルアジリジ
ン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（３０）：実施例１７で得られた６，７，８−
トリフルオロ−１−（２，２−ジメチルアジリジン−１
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（２６）１３０ｍｇ及びＮ−メチルピペラ
ジン１６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ
に加え、実施例１９と同様にして、標題化合物（３０）
を１００ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：２０８−２１１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.07, 1.38, 2.25(each s,each 3H),
2.50(brs,4H),2.66(d,J=2.6Hz,1H), 3.05(d,J=3.7Hz,1
H), 3.33(brs,4H),7.84(d,J=11.0Hz,1H), 8.70(s,1H)

【０１０２】実施例２２ ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，８−ジ
フルオロ−１−（２，２−ジメチルアジリジン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（３１）：実施例１７で得られた６，７，８−
トリフルオロ−１−（２，２−ジメチルアジリジン−１
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（２６）７０ｍｇ及び３−アミノピロリジ
ン８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに加
え、実施例１９と同様にして、標題化合物を（３１）３
０ｍｇ得た。 淡褐色粉末。 融点：１３８−１４０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）

【０１０３】実施例２３ ６−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１−（２−ビニルアジリジン−１−イル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３２）：実施例１２で得られた６，７−ジフルオロ−
１−（２−ビニルアジリジン−１−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２１）
１５０ｍｇ及びＮ−メチルピペラジン２００ｍｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに加え、実施例１９と
同様にして、標題化合物（３２）を４０ｍｇ得た。 淡褐色粉末。 融点：１９４−１９８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):2.32(s,3H), 2.56-2.75(m,6H), 3.15-3.
35(m,5H), 5.17-5.35(m,2H),5.62-5.68(m,1H), 7.40(d,
J=6.6Hz,1H), 8.01(d,J=12.8Hz,1H),8.81(s,1H)

【０１０４】実施例２４ ６，８−ジフルオロ−１−（２，２，３，３−テトラメ
チルアジリジン−１−イル）−７−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（３３）：実施例１５で得られた
６，７，８−トリフルオロ−１−（２，２，３，３−テ
トラメチルアジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２４）１８０
ｍｇ及びＮ−メチルピペラジン３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１ｍｌに加え、実施例１９と同様に
して、標題化合物（３３）を１２０ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：２２０−２２３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.22(s,6H), 1.48, 1.49, 2.38(each s,
each 3H),2.59, 3.43(each brs,each 4H), 7.91(dd,J=1
2.5Hz,1.8Hz,1H),8.46(s,1H)

【０１０５】実施例２５ ６−フルオロ−１−（２，２，３，３−テトラメチルア
ジリジン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（３４）：実施例１４で得られた７−ク
ロロ−６−フルオロ−１−（２，２，３，３−テトラメ
チルアジリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（２３）１８０ｍｇ及
びＮ−メチルピペラジン３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１ｍｌに加え、実施例１９と同様にして、
標題化合物（３４）を６０ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：２３８−２４１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.26, 1.60(each s,each 6H), 2.40(s,3
H), 2.67,3.36(each brs,each 4H), 7.13(d,J=7.0Hz,1
H), 8.02(d,J=12.8Hz,1H),8.55(s,1H)

【０１０６】実施例２６ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３５）：実
施例１０で得られた１−（アジリジン−１−イル）−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸（１９）１５０ｍｇ及びＮ−メ
チルピペラジン２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１ｍｌに加え、実施例１９と同様にして、標題化合
物（３５）を１６０ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：２５５−２５６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):2.40(s,3H), 2.55(d,J=4.0Hz,2H), 2.64
-2.68(m,4H),2.75(d,J=4.0Hz,2H), 3.42-3.38(m,4H),
7.41(d,J=7.3Hz,1H),8.04(d,J=13.2Hz,1H), 8.70(s,1H)

【０１０７】実施例２７ ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−（アジ
リジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３６）：実施
例１０で得られた１−（アジリジン−１−イル）−６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（１９）１．１４ｇ及び３−アミノ
ピロリジン１．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミンド
１５ｍｌに加え、実施例１９と同様にして、標題化合物
（３６）を１．０８ｇ得た。 淡黄色粉末。 融点：＞２６０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.72-1.80, 2.02-2.14(each m,each 1
H), 2.72, 2.75(each s,each 2H),3.55-3.80(m,4H), 6.
97(d,J=7.7Hz,1H), 7.80(d,J=14.3Hz,1H),8.72(s,1H)

【０１０８】実施例２８ １−（アジリジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３
７）：実施例１１で得られた１−（アジリジン−１−イ
ル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２０）９０ｍｇ
及びＮ−メチルピペラジン１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１ｍｌに加え、実施例１９と同様にし
て、標題化合物（３７）を５０ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：２３３−２３６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):2.38(s,3H), 2.58(brs,4H), 2.66, 2.75
(each brs, each 2H),3.46(brs,4H), 7.93(dd,J=11.9H
z,1.5Hz,1H), 8.75(s,1H)

【０１０９】実施例２９ ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−（アジ
リジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３
８）：実施例１１で得られた１−（アジリジン−１−イ
ル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２０）１４０ｍ
ｇ及び３−アミノピロリジン１８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１ｍｌに加え、実施例１９と同様にし
て、標題化合物（３８）を１２０ｍｇ得た。 淡黄色粉末。 融点：＞２２０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.62-1.73, 1.95-2.04(each m,each 1
H), 2.62, 2.85(each s,each 2H),3.47-3.90(m,5H), 7.
74(d,J=13.5Hz,1H), 8.70(s,1H)

【０１１０】実施例３０ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−
（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（３９）：実施例１０で
得られた１−（アジリジン−１−イル）−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（１９）１５０ｍｇ及びピペラジン１８０ｍ
ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに加え、実施
例１９と同様にして、標題化合物（３９）を１３０ｍｇ
得た。 無色粉末。 融点：＞２３２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):2.78, 2.91, 3.26(each s,each 4H),
7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.91(d,J=13.9Hz,1H), 8.82(s,1H)

【０１１１】実施例３１ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−
（３−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４０）：実
施例１０で得られた１−（アジリジン−１−イル）−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸（１９）１５０ｍｇ及び２−メ
チルピペラジン２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２ｍｌに加え、実施例１９と同様にして、標題化合
物（４０）を１００ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：＞２５５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.05(d,J=5.9Hz,3H), 2.78(s,4H), 2.
91(brs,4H), 3.55-3.59(m,2H),7.48(d,J=7.0Hz,1H), 7.
91(d,J=14.3Hz,1H), 8.82(s,1H)

【０１１２】実施例３２ １−（アジリジン−１−イル）−７−（３−エチルアミ
ノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４
１）：実施例１０で得られた１−（アジリジン−１−イ
ル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（１９）１５０ｍｇ、３
−エチルアミノピロリジン・２塩酸塩３２０ｍｇ及び
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン２６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに
加え、７０℃で３０分加熱した。溶媒を減圧下留去し
た。クロロホルム、水、それぞれ１０ｍｌずつ加え、酢
酸で中和した後、水層を分取した。エタノールを加え、
溶媒を留去した。この操作を３回繰り返し、エタノール
−ｎ−ヘキサンで固化し、濾取した。エタノール、エー
テルの順に洗い、１３０ｍｇの標題化合物（４１）を得
た。 淡黄色粉末。 融点：＞１９０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.19(t,J=6.9Hz,3H), 2.10-2.35(m,2
H), 2.74, 2.77(each s,each 2H),2.91-2.95(m,2H), 3.
65-3.95(m,5H), 7.05(d,J=7.0Hz,1H),7.85(d,J=13.9Hz,
1H), 8.75(s,1H)

【０１１３】実施例３３ １−（アジリジン−１−イル）−７−（３−エチルアミ
ノメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（４２）：実施例１０で得られた１−（アジリジン−１
−イル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸（１９）１５０ｍ
ｇ、３−エチルアミノメチルピロリジン・２塩酸塩３４
０ｍｇ及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン２６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２ｍｌに加え、実施例３２と同様にして、標題化合物
（４２）を１００ｍｇ得た。 淡黄色粉末。 融点：１８５−１８８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.24(t,J=6.9Hz,3H), 1.75-1.82(m,2
H), 2.15-2.25(m,1H),2.72, 2.82(each s,each 2H), 2.
96-3.07, 3.65-3.88(each m,each 4H),7.03(d,J=7.0Hz,
1H), 7.82(d,J=14.7Hz,1H), 8.74(s,1H)

【０１１４】実施例３４ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−モ
ルホリノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（４３）：実施例１０で得られた１−（ア
ジリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１
９）１５０ｍｇ及びモルホリン８７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｍｌに加え、実施例１９と同様にし
て、標題化合物（４３）を１３０ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：２６９−２７１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):2.78, 3.34, 3.82(each s,each 4H),
7.53(d,J=6.9Hz,1H),7.95(d,J=13.6Hz,1H), 8.84(s,1H)

【０１１５】実施例３５ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−チ
オモルホリノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（４４）：実施例１０で得られた１−
（アジリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（１９）１５０ｍｇ及びチオモルホリン２５０ｍｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに加え、実施例１
９と同様にして、標題化合物（４４）を１００ｍｇ得
た。 無色粉末。 融点：２３３−２３６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):2.58, 2.74(each brs,each 2H), 2.87,
3.65(each brs,each 4H),7.44(d,J=6.9Hz,1H), 8.04(d,
J=12.8Hz,1H), 8.70(s,1H)

【０１１６】実施例３６ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−
（３−ピロリン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（４５）：実施例１０
で得られた１−（アジリジン−１−イル）−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（１９）１６０ｍｇ及びピロリン６９ｍｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに加え、実施例
１９と同様にして、標題化合物（４５）を１６０ｍｇ得
た。 無色粉末。 融点：＞２７０℃¹ H-NMR(CDCl₃):2.53(d,J=2.9Hz,2H), 2.72(d,J=2.6Hz,2
H), 4.52(d,J=2.6Hz,4H),6.00(s,2H), 6.90(d,J=7.0Hz,
1H), 7.99(d,J=15.0Hz,1H), 8.67(s,1H)

【０１１７】実施例３７ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−
（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４
６）：実施例１０で得られた１−（アジリジン−１−イ
ル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（１９）１２０ｍｇ及び
２，６−ジメチルピペラジン１８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｍｌに加え、実施例１９と同様にし
て、標題化合物（４６）を２０ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：２３０−２３４℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.17(d,J=6.2Hz,6H), 2.49-2.57, 2.74-
2.76,3.14-3.20(each m,each 2H), 3.60, 3.64(each br
s,each 2H),7.39(d,J=7.3Hz,1H), 8.03(d,J=13.2Hz,1
H), 8.70(s,1H)

【０１１８】実施例３８ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−
｛５−メチル−（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−｝−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４
７）：実施例１０で得られた１−（アジリジン−１−イ
ル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（１９）１４２ｍｇ、Ｎ
−メチル−（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン２０６ｍｇ及びトリエチルアミ
ン６００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに
加え、１００℃で１時間加熱した。溶媒を留去した。エ
タノールを加え、固化し、濾取した。エタノール、エー
テルの順に洗い、標題化合物（４７）を７０ｍｇ得た。 淡褐色粉末。 融点：２３３−２３６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):2.10(brs,2H), 2.70(s,4H), 2.78(s,3
H), 3.67-3.85(m,6H),7.14(d,J=5.4Hz,1H), 7.89(d,J=1
4.9Hz,1H), 8.95(s,1H)

【０１１９】実施例３９ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−
｛（３Ｓ）−アミノ−（４Ｓ）−メチルピロリジン−１
−イル−｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（４８）：実施例１０で得られた１−
（アジリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（１９）１４２ｍｇ、（３Ｓ）−アミノ−（４Ｓ）−メ
チルピロリジン・２塩酸塩１７３ｍｇ及びトリエチルア
ミン３０３ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに加え、１時間
加熱還流した。溶媒を留去した。水１０ｍｌを加え、ク
ロロホルム１００ｍｌで抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。エーテルを加え、固体を濾取
した。４５ｍｇの標題化合物（４８）を得た。 淡黄色粉末。 融点：＞２４０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.12(d,J=10.2Hz,3H), 2.73, 2.76(ea
ch s,each 2H), 3.44-3.99(m,5H),6.99(d,J=7.7Hz,1H),
7.84(d,J=13.9Hz,1H), 8.75(s,1H)

【０１２０】実施例４０ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−
｛（３Ｒ）−フルオロメチルピペラジン−１−イル−｝
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（４９）：実施例１０で得られた１−（アジリジン
−１−イル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１９）１３３
ｍｇ、（３Ｒ）−フルオロメチルピペラジン・２塩酸塩
１９１ｍｇ及びトリエチルアミン３０３ｍｇから、実施
例３９と同様にして、１００ｍｇの標題化合物（４９）
を得た。 無色粉末。 融点：＞１９０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):2.25, 2.44(each d,each J=2.7Hz,each
2H), 2.49-3.35(m,7H),4.08-4.11(m,1H), 4.26-4.28(m,
1H), 7.11(d,J=5.4Hz,1H),7.72(d,J=12.2Hz,1H), 8.38
(s,1H)

【０１２１】実施例４１ １−（アジリジン−１−イル）−７−（３−アミノピペ
リジノ）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（５０）：実施例１０で得
られた１−（アジリジン−１−イル）−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（１９）１３３ｍｇ、３−アミノピペリジン・
２塩酸塩１７３ｍｇ及びトリエチルアミン３０３ｍｇか
ら、実施例３９と同様にして、８０ｍｇの標題化合物
（５０）を得た。 淡黄色粉末。 融点：＞２２０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.35-2.05(m,4H), 2.79, 2.81(each
s,each 2H), 3.00-3.84(m,5H),7.53(d,J=5.4Hz,1H), 7.
95(d,J=13.5Hz,1H), 8.83(s,1H)

【０１２２】実施例４２ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−
（３−メチルアミノピペリジノ）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５１）：実施例
１０で得られた１−（アジリジン−１−イル）−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（１９）１３３ｍｇ、３−メチルアミ
ノピペリジン・２塩酸塩１４０ｍｇ及びトリエチルアミ
ン２２５ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに加え、２時間加
熱還流した。溶媒を留去した。酢酸０．１ｍｌを加え、
エタノール５ｍｌを加えた。固体を濾取した。２０ｍｇ
の標題化合物（５１）を得た。 無色粉末。 融点：＞２２０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.65-2.11(m,4H), 2.62(s,3H), 2.80
(s,4H), 3.10-3.86(m,5H),7.58(d,J=5.4Hz,1H), 7.98
(d,J=13.5Hz,1H), 8.86(s,1H)

【０１２３】実施例４３ １−（アジリジン−１−イル）−７−（３−アミノアゼ
チジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５２）：実施
例１０で得られた１−（アジリジン−１−イル）−６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（１９）１３３ｍｇ、３−アミノア
ゼチジン・２塩酸塩１０９ｍｇ及びトリエチルアミン２
２５ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに加え、実施例４２と
同様にして、１２４ｍｇの標題化合物（５２）を得た。 無色粉末 融点：＞２４５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):2.71, 2.75(each s,each 2H), 3.82-
3.96(m,3H), 4.35-4.43(m,2H),6.82(d,J=8.0Hz,1H), 7.
81(d,J=12.4Hz,1H), 8.73(s,1H)

【０１２４】実施例４４ １−（アジリジン−１−イル）−６−フルオロ−７−
｛（３Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル｝−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５
３）：実施例１０で得られた１−（アジリジン−１−イ
ル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（１９）１３３ｍｇ、
（３Ｓ）−メチルピペラジン・２塩酸塩１３０ｍｇ及び
トリエチルアミン２２５ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに
加え、実施例４２と同様にして、６０ｍｇの標題化合物
（５３）を得た。 無色粉末。 融点：２６２−２６６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.05(d,J=5.9Hz,3H), 2.78(s,4H), 2.
91(brs,4H), 3.55-3.59(m,2H),7.48(d,J=7.0Hz,1H), 7.
91(d,J=14.3Hz,1H), 8.82(s,1H)

【０１２５】実施例４５ ６，７，８−トリフルオロ−１−ピペリジノ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（５４）：２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル酢酸エチルエステル２．６４ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール１．４３ｇをベンゼン
１０ｍｌに加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去し
た。さらにベンゼン１０ｍｌ及び１−アミノピペリジン
１．２０ｇを加え、室温で２５分攪拌した。溶媒を留去
した。ｎ−ヘキサンを加え、固体を濾取し、２．７０ｇ
の固体を得た。得られた固体に、無水炭酸カリウム０．
５０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌを加
え、室温で一晩攪拌した。不溶物をろ過し、塩化メチレ
ンで洗った。濾液、洗液を合わせて留去し、塩化メチレ
ン３０ｍｌで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。ｎ−ヘキサンを加え、固体を濾取し、標
題化合物（５４）を０．７９ｇ得た。 無色粉末。 融点：１５７−１５９℃¹ H-NMR(CDCl₃):1.27-1.48(m,2H), 1.42(t,J=7.0Hz,3H),
1.86(brs,4H), 2.97-3.07,3.25-3.29(each m,each 2
H), 4.41(q,J=7.3Hz,2H), 8.08(ddd,J=10.3Hz,8.1Hz,2.
2Hz,1H), 8.70(s,1H)

【０１２６】実施例４６ ６，７，８−トリフルオロ−１−ピペリジノ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５
５）：実施例４５で得られた６，７，８−トリフルオロ
−１−ピペリジノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（５４）０．７１
ｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに加え、加熱還流下、水
酸化ナトリウム９０ｍｇの１．６ｍｌ水溶液を加えて、
２時間加熱還流した。氷冷下、６規定塩酸を加えて酸性
にし、クロロホルム４００ｍｌで抽出した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた固体をエー
テルで洗い、５３０ｍｇの標題化合物（５５）を得た。 無色粉末。 融点：＞２７０℃¹ H-NMR(CDCl₃):1.59(s,2H), 1.88(brs,4H), 3.08-3.10,
3.28-3.32(each m,each 2H),8.13(ddd,J=9.6Hz,7.5Hz,
2.2Hz,1H), 9.01(s,1H)

【０１２７】実施例４７ ６，７，８−トリフルオロ−１−（ピロリジン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（５６）：２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル酢酸エチルエステル２．６４ｇ及びピ
ロリジンから、実施例４５と同様にして、標題化合物
（５６）を１．９６ｇ得た。 無色粉末。 融点：１３６−１３７℃¹ H-NMR(CDCl₃):1.42(t,J=6.9Hz,3H), 2.05(brs,4H), 3.
14-3.17,3.46-3.49(each m,each 2H), 4.41(q,J=7.3Hz,
2H),8.09(ddd,J=10.2Hz,8.1Hz,2.2Hz,1H), 8.69(s,1H)

【０１２８】実施例４８ ６，７，８−トリフルオロ−１−（ピロリジン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（５７）：実施例４７で得られた６，７，８−
トリフルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（５６）１．７０ｇから、実施例４６と同様
にして、標題化合物（５７）を１．３４ｇ得た。 淡褐色粉末。 融点：＞２７０℃¹ H-NMR(CDCl₃):2.09(brs,4H), 3.14-3.21, 3.52-3.55(e
ach m,each 2H),8.12(ddd,J=9.5Hz,8.0Hz,2.2Hz,1H),
9.00(s,1H)

【０１２９】実施例４９ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１−ピペリジノ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（５８）：実施例４６で
得られた６，７，８−トリフルオロ−１−ピペリジノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（５５）１６０ｍｇ及びＮ−メチルピペラジン２００
ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに加
え、１１０℃で３時間加熱した。溶媒を留去し、エタノ
ールを加え、固化させた。得られた固体を濾取し、エー
テルで洗い、６０ｍｇの標題化合物（５８）を得た。 無色粉末。 融点：２３４−２３６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(CDCl₃):1.64(brs,2H), 1.86(brs,4H), 2.38(s,3
H), 2.59(brs,4H),3.02-3.09, 3.25-3.29(each m,each
2H), 3.44(brs,4H),7.90(dd,J=11.9Hz,1.8Hz,1H), 8.91
(s,1H)

【０１３０】実施例５０ ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，８−ジ
フルオロ−１−ピペリジノ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（５９）：実施例４６で
得られた６，７，８−トリフルオロ−１−ピペリジノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（５５）１６０ｍｇ及び３−アミノピロリジン１６０
ｍｇから、実施例４９と同様にして、標題化合物（５
９）を１２０ｍｇ得た。 淡褐色粉末。 融点：２３７−２３９℃（ｄｅｃｏｍｐ．）

【０１３１】実施例５１ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（６
０）：実施例４８で得られた６，７，８−トリフルオロ
−１−（ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５７）１６０ｍ
ｇ及びＮ−メチルピペラジン２００ｍｇから、実施例４
９と同様にして、標題化合物（６０）を５０ｍｇ得た。 無色粉末。 融点：＞２２０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.82-2.06(m,4H), 2.24(s,3H), 2.46
(brs,4H), 3.32(brs,8H),7.82(d,J=12.1Hz,1H), 9.12
(s,1H)

【０１３２】実施例５２ ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，８−ジ
フルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（６
１）：実施例４８で得られた６，７，８−トリフルオロ
−１−（ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５７）１６０ｍ
ｇ及び３−アミノピロリジン１７０ｍｇから、実施例４
９と同様にして、標題化合物（６１）を１５０ｍｇ得
た。 淡褐色粉末。 融点：＞２３０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）

【０１３３】実施例５３ ６ ，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（６２）：実施例４８で得られた６，７，８−トリフル
オロ−１−（ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５７）１６
０ｍｇ、３−ヒドロキシピロリジン・塩酸塩１７０ｍｇ
及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセン３６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．
５ｍｌに加え、１１０℃で５時間加熱した。溶媒を留去
し、エタノール及び５％酢酸を加え、固化させた。得ら
れた固体を濾取し、エーテルで洗い、１２０ｍｇの標題
化合物（６２）を得た。 褐色粉末。 融点：＞２４０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.80-2.05(m,6H), 3.25-3.45(m,5H),
3.66(brs,1H), 3.93(brs,2H),4.36, 5.03(each brs,eac
h 1H), 7.72(d,J=14.2Hz,1H), 9.02(s,1H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鳩野 俊三 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 (72)発明者 天野 浩貴 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、
   Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはハロゲン原子又は置換基
   を有していてもよい環状アミノ基を示し、Ｚは水素原子
   又はハロゲン原子を示し、Ａは 【化２】 で示される基（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一
   又は異なっていてもよくそれぞれ水素原子、置換基を有
   していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基又は
   置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０、
   ２又は３を示す）を示す〕で表わされるキノロン誘導体
   又はその塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のキノロン誘導体又はその
   塩を有効成分として含有する抗菌剤。