CN106674108B - 3－亚氨基异喹啉－1，4－二酮衍生物的制备方法 - Google Patents

3－亚氨基异喹啉－1，4－二酮衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑亚氨基异喹啉‑1，4‑二酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：式(1)的3‑氨基‑4‑氰基‑2‑取代异喹啉‑1‑酮衍生物与有机小分子氧化剂在有机溶剂中在铜盐催化剂作用下发生氧化反应，得到式(2)所述3‑亚氨基异喹啉‑1，4‑二酮衍生物，其中所述氧化反应由氧化还原引发剂引发，反应温度为70～80℃；反应式如下：其中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1～C4烷基和卤素，R5为C1‑C12烷基或芳香基，芳香基为苯基、苄基或取代苄基。本发明的方法提高了3‑亚氨基异喹啉‑1，4‑二酮衍生物的产率，且本发明反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，适合于规模化生产。

Description

3－亚氨基异喹啉－1，4－二酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法。
背景技术
3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物具有邻羰基亚胺结构，邻羰基亚胺类化合物是重要的有机合成中间体，在天然产物、药物的合成中具有广泛应用价值。3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物是合成异喹啉-1，3，4-三酮衍生物的直接前体。异喹啉-1，3，4-三酮衍生物能有效地抑制Caspase-3(半胱天冬酶)的活性。Caspase-3是治疗细胞凋亡过度导致的阿尔海默症、亨廷顿综合症、自身免疫疾病等的重要靶点。
目前，关于3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物合成方法的报道主要有以下几种：
有文献(Chemical&Pharmaceutical Bulletin,1967,15(12),1916-1921)披露了一种3-肟基异喹啉-1,4-二酮衍生物的合成方法，该方法反应路线较长，实验过程中涉及盐酸的使用和重排过程。
还有文献(Liebigs Annalen der Chemie,1986(1),132-141)利用邻苯二甲酰氯、苯胺和异氰类化合物合成3-亚胺基异喹啉-1,4-二酮，但该方法涉及到氰类剧毒化合物的使用，而且该方法存在原料范围比较单一，不易得。
近年来，也有文献报道合成2-亚胺基-1,4-萘醌的方法(Tetrahedron Letters1996，37(6),913-916；Tetrahedron,1997，53(17),6097-6112；J.Org.Chem. 1999，35(3),377-383)，但这些方法也仅适合2-亚胺基-1,4-萘醌衍生物的制备。
综上所述，现有技术在制备3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的过程中存在收率较低，且需要使用剧毒化合物，反应条件苛刻、对环境不友好的不足。因此开发反应条件温和、适用范围广泛、符合绿色化学要求的3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物合成方法非常重要。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，本发明的方法原料易得、高收率、反应条件温和、普适性好，能够在绿色环保条件下制备3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物。
本发明公开了一种3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式(1)的3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物与有机小分子氧化剂在有机溶剂中在铜盐催化剂作用下发生氧化反应，得到式(2)所述3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物，其中所述氧化反应由氧化还原引发剂引发，反应温度为70～80℃；
反应式如下：
其中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1～C4烷基和卤素中的一种或几种，R5为C1-C12烷基或芳香基，芳香基为苯基、苄基或取代苄基。
进一步的，R1、R2、R3、R4均为氢，R5为C1-C12烷基或芳香基，芳香基为苯基、苄基或取代苄基。
进一步的，R1、R2、R3、R4中的任一个为C1～C4烷基或卤素，其他三个为氢，R5为苯基。
进一步的，氧化还原引发剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)。
进一步的，氧化还原引发剂为叔丁基过氧化氢水溶液，溶液中叔丁基过氧化氢的质量分数为70％。
进一步的，有机小分子氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)。
进一步的，铜盐催化剂为醋酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或几种。优选的，铜盐催化剂为氯化亚铜(CuCl)。
进一步的，有机溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、苯或乙腈。优选的，有机溶剂为DCE。
进一步的，按摩尔比，取代3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物：氧化还原引发剂：有机小分子氧化剂：铜盐催化剂为1:2～4:2～4:0.05～0.3。
优选的，按摩尔比，3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物：氧化还原引发剂：有机小分子氧化剂：铜盐催化剂为1:3.5:3.5:0.1。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
1.本发明使用取代3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应。
2.本发明反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，产率较高，适合于规模生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明制备方法的路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例一：3-亚胺基-2-苯基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下所示：
(1)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，二水合氯化铜(0.007g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为51％。
(2)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，一水合乙酸铜(0.010g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为63％。
(3)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，溴化铜(0.011g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为66％。
(4)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为80％。
(5)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，溴化亚铜(0.007g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为75％。
(6)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，碘化亚铜(0.010g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol) 溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为76％。
(7)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL乙腈中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为35％。
(8)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL甲苯中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为25％。
(9)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.0025g,0.025mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.129g，1.00mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为56％。
(10)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.015g,0.15mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.258g，2.00mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为76％。
(11)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.312g,2.00mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为78％。
(12)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到60℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为40％。
(13)称取3-氨基-4-氰基-2-苯基异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到70℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2a，分离产率为68％。
上述(1)-(13)方法中得到的化合物2a为白色固体，其核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),8.39(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.40(m,3H),7.25(d,J＝6.7Hz,1H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.56(s),160.13(s),155.47(s),135.86(s),135.10(s),134.78(s),133.62(s),130.77(d,J＝5.7Hz),130.22(s),129.52(s),128.86(s),127.72(s),127.55(s),126.78(s),20.86(s)。
其质谱测试结果如下：
(ESI-TOF)m/z calcd for C16H12N2O2 265.1[M+H]+,found 265.1。
实施例二：3-亚胺基-2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下所示：
称取3-氨基-4-氰基-2-(4-甲基苯基)异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1b，0.138g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2b。
本实施例得到的化合物2b为白色固体，产率为75％，其核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),8.39(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.40(m,3H),7.25(d,J＝6.7Hz,1H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.56(s),160.13(s),155.47(s),135.86(s),135.10(s),134.78(s),133.62(s),130.77(d,J＝5.7Hz),130.22(s),129.52(s),128.86(s),127.72(s),127.55(s),126.78(s),20.86(s)。
其质谱测试结果如下：
MS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H12N2O2 265.1[M+H]+,found 265.1。
实施例三：3-亚胺基-2-(2-甲基苯基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下所示：
称取3-氨基-4-氰基-2-(2-甲基苯基)异喹啉-1-酮(上述反应路线中化合物1c，0.138g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到上述反应路线中化合物2c。
本实施例得到的化合物2c为白色固体，产率为76％，其核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),8.49(d,J＝7.7Hz,1H),8.39(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.40(m,3H),7.25(d,J＝6.7Hz,1H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.53(s), 160.11(s),155.45(s),135.87(s),135.04(s),134.77(s),133.53(s),130.75(d,J＝5.7Hz),130.25(s),129.51(s),128.84(s),127.71(s),127.56(s),126.78(s),17.20(s)。
其质谱测试结果如下：
MS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H12N2O2 265.1[M+H]+,found 265.1。
实施例四：3-亚胺基-2-(2,6-二乙基苯基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下所示：
称取3-氨基-4-氰基-2-(2,6-二甲基苯基)异喹啉-1-酮1d(0.145g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到化合物2d。
本实施例得到的化合物2d为白色固体，产率为81％，其核磁及质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(s,1H),8.32(td,J＝8.0,1.0Hz,2H),8.08(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.02(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,2H),2.10(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.12(s),160.60(s),155.17(s),136.42(s),135.91(s),135.55(s),134.59(s),131.81(s),131.02(s),129.44(s),128.48(d,J＝9.1Hz),127.87(s),18.00(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C17H14N2O2 279.1134[M+H]+,found 279.1127。
实施例五：3-亚胺基-2-(2-叔丁基苯基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下：
称取3-氨基-4-氰基-2-(2-叔丁基)异喹啉-1-酮1e(0.159g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到化合物2e。
本实施例得到的化合物2e为白色固体，产率为50％，其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),8.49(d,J＝7.7Hz,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.91(t,J＝7.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.0Hz,1H),7.13–7.02(m,1H),1.34(d,J＝7.4Hz,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：172.97(s),161.84(s),157.73(s),146.65(s),136.39(s),134.00(s),133.89(s),131.56(s),130.70(s),130.54(s),130.03(s),129.49(s),129.27(s),128.08(s),127.46(s),36.06(s),31.69(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C19H18N2O2 307.1447[M+H]+,found 307.1437。
实施例六：3-亚胺基-2-(1-萘基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
称取3-氨基-4-氰基-2-(1-萘基)异喹啉-1-酮1f(0.156g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到化合物2f。
本实施例得到的化合物2f为换色固体，产率为77％，其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.09–7.99(m,3H),7.95(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.68(dd,J＝16.0,7.9Hz,2H),7.61–7.46(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.46(s),160.63(s),156.14(s),135.97(s),134.11(s),133.67(s),132.46(s),130.78(s),130.37(s),129.66(s),129.21(s),129.07(s),128.40(s),127.67(s),126.77(s),126.01(d,J＝8.2Hz),125.21(s),121.36(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C19H12N2O2 301.0988[M+H]+,found 301.0977。
实施例七：3-亚胺基-2-(2-氯苯基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线图如下：
称取3-氨基-4-氰基-2-(2-氯苯基)异喹啉-1-酮1g(0.148g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到化合物2g。
本实施例得到的化合物2g为白色固体，产率为76％，其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.48(t,J＝9.9Hz,1H),8.39(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),8.00(tt,J＝7.9,4.0Hz,1H),7.97–7.87(m,1H),7.70–7.60(m,1H),7.58–7.47(m,2H),7.47–7.37(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:172.24(s),159.90(s),155.08(s),135.90(s),134.51–134.39(m),133.71(s),133.44(s),132.06(s),130.48(s),130.25(s),129.95(s),129.76(s),129.56(s),127.67(s),127.53(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C15H9ClN2O2 285.0431[M+H]+,found 285.0425。
实施例八：3-亚胺基-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下：
称取3-氨基-4-氰基-2-(4-氯苯基)异喹啉-1-酮1h(0.148g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到化合物2h。
化合物2h的核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.32(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),8.26(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.02(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.94(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.44–7.37(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.13(s),161.76(s),157.86(s),137.11(s),136.81(s),134.68(s),134.09(s),132.68(s),131.99(s),131.80(s),129.98(s),129.74(s),128.19(s)。
MS(ESI-TOF)m/z calcd for C15H9ClN2O2(M+H)+:285.0431,found:285.0428。
实施例九：3-亚胺基-2-(4-溴苯基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下：
称取3-氨基-4-氰基-2-(4-溴苯基)异喹啉-1-酮1i(0.170g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到化合物2i。
本实施例得到的化合物2i为白色固体，产率为68％，其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.47(dt,J＝9.4,4.7Hz,1H),8.38(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),8.00(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.92(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.77–7.68(m,2H),7.27–7.21(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：172.67(s),160.87(s),156.54(s),136.43(s),134.98(s),134.16(s),132.81(s),131.09(s),130.56(s),130.19(s),130.00(s),128.12(s),123.02(s)。
MS(ESI-TOF)m/z calcd for C15H9BrN2O2 329.0[M+H]+,found 329.0。
实施例十：3-亚胺基-2-(3-溴苯基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下：
称取3-氨基-4-氰基-2-(3-溴苯基)异喹啉-1-酮1j(0.170g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到化合物2j。
本实施例得到的化合物2j为白色固体，产率为72％，其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.47(d,J＝7.7Hz,1H),8.38(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(t,J＝7.2Hz,1H),7.97–7.87(m,1H),7.72–7.63(m,1H),7.50(dd,J＝18.2,10.2Hz,2H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:172.14(s),160.38(s),155.99(s),136.64(s),135.97(s),133.72(s),131.65(s),131.35(s),130.55(s),130.22(s),130.08(s),129.51(s),127.65(s),126.87(s),122.35(s)。
MS(ESI-TOF)m/z calcd for C15H9BrN2O2 329.0[M+H]+,found 329.0。
实施例十一：3-亚胺基-2-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下：
称取3-氨基-4-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)异喹啉-1-酮1k(0.165g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2- 二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到化合物2k。
本实施得到的化合物2k为白色固体，产率为77％，其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.95–7.88(m,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.54(s),160.86(s),156.39(s),139.13(s),136.50(s),134.29(s),130.97(s),130.55(s),130.02(s),129.23(s),128.19(s),126.72(d,J＝3.7Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-62.70(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H9F3N2O2 319.0694[M+H]+,found 319.0704。
实施例十二：3-亚胺基-2-(4-氰基苯基)-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下：
称取3-氨基-4-氰基-2-(4-氰基苯基)异喹啉-1-酮1l(0.143g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到化合物2l。
本实施例得到的化合物2l为白色固体，产率为84％，其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.44(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),8.36(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.03–7.96(m,1H),7.89(ddt,J＝8.7,3.9,1.6Hz,3H),7.50–7.44(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：172.37(s),160.73(s),156.17(s),140.03(s),136.58(s),134.43(s),133.35(s),130.80(s),130.52(s),130.02(s),129.91(s),128.26(s),118.11(s),112.95(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H9N3O2 276.0773[M+H]+,found 276.0768。
实施例十三：7-溴-2-苯基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮的合成
其反应路线如下：
称取3-氨基-4-氰基-2-苯基-7-溴异喹啉-1-酮1m(0.170g,0.5mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基过氧化氢的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(正己烷：丙酮＝5:1)提纯后得到化合物2m。
本实施例得到的化合物2m为白色固体，产率为70％，其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.56(dd,J＝13.3,1.8Hz,1H),8.18(t,J＝6.3Hz,1H),8.00(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,2H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.20(s),159.85(s),156.47(s),137.31(s),135.84(s),132.97(s),132.43(d,J＝3.4Hz),129.63(s),129.45(s),129.24(s),129.07(s),128.28(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C15H9BrN2O2 328.9926[M+H]+,found 328.9909。
总之，本发明公开了一种3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，以取代3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物为底物，以氯化亚铜等铜盐为催化剂，在1,2-二氯乙烷(DCE)等有机溶剂中，与叔丁基过氧化氢(TBHP)水溶液,2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)在70-80℃反应，高收率的制得多个3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式(1)的3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物与有机小分子氧化剂于有机溶剂中在铜盐催化剂作用下发生氧化反应，得到式(2)的3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物，其中所述氧化反应由氧化还原引发剂引发，反应温度为70～80℃；所述氧化还原引发剂为叔丁基过氧化氢；所述有机小分子氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物；
反应式如下：
其中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1～C4烷基和卤素；
R5为C1-C12烷基或芳香基，所述芳香基为苯基、苄基或取代苄基。
2.根据权利要求1所述的3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于：R1、R2、R3、R4均为氢。
3.根据权利要求1所述的3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于：R1、R2、R3、R4中的任一个为C1～C4烷基或卤素，其他三个为氢，R5为苯基。
4.根据权利要求1所述的3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述铜盐催化剂为醋酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、苯或乙腈。
6.根据权利要求1所述的3-亚氨基异喹啉-1,4-二酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述3-氨基-4-氰基-2-取代异喹啉-1-酮衍生物：氧化还原引发剂：有机小分子氧化剂：铜盐催化剂的摩尔比为1:2～4:2～4:0.05～0.3。
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