CN114716442A - 5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成方法 - Google Patents
5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种5，6‑无取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物(式Ⅳ)的合成方法，该方法由3‑氨基吡唑类化合物、醛类化合物和三乙胺一锅法合成5，6‑无取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物(式Ⅳ)。本发明合成方法具有良好的官能团耐受性。本发明合成方法不需要苛刻的反应条件，不用高压釜，反应时间较短，在工业生产中具有一定的价值。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成方法。
背景技术
吡唑并[1,5-a]嘧啶结构广泛存在于医药、化工领域的化合物中。例如，催眠药扎来普隆(Drugs 2000,60(2),413-45.)、抗癌剂地那昔布(ACS chemical biology 2013,8(11),2360-5.)、杀菌剂吡唑磷(Regulatory toxicology and pharmacology:RTP 2021,124, 104972.)、催眠镇静药英迪普隆(Expert opinion on investigational drugs2005,14(10), 1269-76.)，以及抗焦虑药物奥西那普隆(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America 2005,102(20),7380-5.)都具有吡唑并[1,5-a]嘧啶的结构。
吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成方法主要有氨基吡唑类与烯胺衍生物的反应，氨基吡唑类与α,β-不饱和腈的反应，氨基吡唑类与α,β-不饱和酮的反应，氨基吡唑类与1,3-二羰基化合物的反应，以及多组分一锅法反应。这些方法通常催化剂价格高，反应条件苛刻，反应时间长，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成方法。该方法一锅法环化3-氨基吡唑类化合物、醛类化合物和三乙胺，合成5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(式IV化合物)的合成方法，由式I化合物、式II化合物和式Ⅲ化合物反应制得5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。
反应路线如下：
其中
R1为氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、COR5；
R2为氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、苯基、取代苯基、或者取代或未取代的含有1-2个选自N、O、S中的杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环基团，所述取代可以为1个或多个各自独立的卤素、-NO2、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄基、氰基取代；
R3为H或C1-6烷基；R4为H或C1-6烷基；R5为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素。
本发明所述“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基或丙基。
本发明所使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、二甲基亚砜、甲苯、1,2-二氯苯、对二甲苯中的一种或几种。优选的，溶剂选自氯苯、对二甲苯、o-DCB中的一种或几种混合；更优选o-DCB。
上述方法使用的催化剂选自三氟甲磺酸镱、三氯化铝、碘化亚铜、三氯化铁、氯化钛六水合物、氯化铜、溴化铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或几种混合；优选氯化铜、溴化铜、醋酸铜、碘化亚铜中的一种或几种混合；更优选碘化亚铜。
上述方法使用的氧化剂选自氧化剂选自O2、TEMPO、TBHP、BPO中的一种或几种混合；优选O2。
研究发现，由式I化合物、式II化合物和式Ⅲ化合物反应过程中，反应温度、溶剂选择、氧化剂种类、催化剂种类、催化剂当量对反应产率都有明显影响。经过大量实验后发现，1,2-二氯苯为溶剂，氧气为氧化剂，反应温度为110-130℃，再结合催化剂碘化亚铜或氯化铜，可以有效提高目标产物的收率与纯度。
进一步，反应所使用的催化剂的用量为0.05-0.20当量(相对于3-氨基吡唑类化合物而言)。
具体的说，一种5，6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(式Ⅳ)的合成方法，由式I化合物、式II化合物和式Ⅲ化合物在溶剂1，2-二氯苯中，添加相对于3-氨基吡唑类化合物而言0.05-0.20个当量的碘化亚铜作反应催化剂，于110-130℃的反应温度下反应4-5小时制得。
本发明所述式Ⅳ选自4a-4u：
3-乙氧羰基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4a)；
3-氰基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4b)；
3-氰基-7-(2-甲基苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4c)；
3-氰基-7-(3-甲基苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4d)；
3-氰基-7-(4-甲基苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4e)；
3-氰基-7-(2-氯-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4f)；
3-氰基-7-(3-氯-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4g)；
3-氰基-7-(4-氯-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4h)；
3-氰基-7-(4-甲氧基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4i)；
3-氰基-7-(4-甲硫基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4j)；
3-氰基-7-(4-溴-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4k)；
3-氰基-7-(4-氰基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4l)；
3-氰基-7-(2-羟基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4m)；
3-氰基-7-(4-羟基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4n)；
3-氰基-7-(2-呋喃基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4o)；
4-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4p)；
4-乙基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4q)；
4-叔丁基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4r)；
4-溴-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4s)；
4，7-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4t)；
4-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4u)。
本发明所述式Ⅳ在制备催眠药扎来普隆、抗癌剂地那昔布、杀菌剂吡唑磷、催眠镇静药英迪普隆、抗焦虑药物奥西那普隆的原料或药物中间体中的应用。
本发明所述式Ⅳ在制备催眠药扎来普隆、抗癌剂地那昔布、杀菌剂吡唑磷、催眠镇静药英迪普隆、抗焦虑药物奥西那普隆的杂质对照品中的应用。
具体的说，本发明4a采用如下反应式：
由1a、2a和3a化合物在110-130℃，氧气氛围下，在溶剂o-DCB中用0.05-0.20 个当量的碘化亚铜或氯化铜作催化剂反应3-4小时得成。
本发明4b采用如下反应式：
由1b、2a和3a化合物在110-130℃，氧气氛围下，在溶剂o-DCB中用0.05-0.20 个当量的碘化亚铜或氯化铜作催化剂反应3-4小时得成。
参照上述4b的反应式，合成4c-4n化合物。杂环取代的4o化合物的合成参照如下反应式：
由1b、2n和3a化合物在110-130℃，氧气氛围下，在溶剂o-DCB中用0.05-0.20 个当量的碘化亚铜或氯化铜作催化剂反应3-4小时得成。
有益效果
本发明提供了一种5，6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(式Ⅳ)的合成方法，该方法由3-氨基吡唑类化合物、醛类化合物和三乙胺一锅法合成5，6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(式Ⅳ)。本发明合成方法具有良好的官能团耐受性。本发明合成方法不需要苛刻的反应条件，不用高压釜，反应时间较短，在工业生产中具有一定的价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方法更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。
本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料与试剂均为市售产品。本文所使用的术语“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺，“DMSO”是指二甲基亚砜，“o-DCB”是指1,2-二氯苯，“TEMPO”是指2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；“H2O2”是指过氧化氢；“TBHP”是指过氧化氢叔丁醇；“BPO”是指过氧化苯甲酰；“m-CPBA”是指间氯过氧苯甲酸。
实施例1
本发明得的一般制备步骤为：
向25ml圆底烧瓶中加入式I化合物，式II化合物，式Ⅲ化合物以及碘化亚铜作为反应催化剂，然后在冷凝装置上接氧气球，120℃下搅拌反应3-4小时。TLC监测反应进程直至式Ⅰ化合物反应完全。残余物通过快速中性氧化铝柱纯化(PE:EA＝20:1至5： 1)，粗产物经乙酸乙酯重结晶再次纯化，得到目标产物式Ⅳ化合物。
在初始实验中，发明人进行了3-氨基-4-乙氧羰基吡唑(1a)、苯甲醛(2a)与三乙胺(3a)合成3-乙氧羰基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4a)的反应，结果列于表1、2 中。反应的初始温度设置为120℃，反应收率为85％，当温度低于110℃时，反应不会进行，说明温度对反应的进行是至关重要的；而进一步提升温度到130℃时，反应体系中出现碳化产物进而收率降低至79％，说明120℃是理想的反应温度。(表1，条目1 至5)此外，将变量氧化剂，由表1可知(表1，条目1，条目6-12)，当反应体系中没有氧化剂，反应不会发生；使用如过氧化氢之类易分解的氧化剂时，能监测到痕量的产物生成；替换为TEMPO、BPO等氧化剂时，产率稍稍提高，分别达到70％和 40％左右；而在纯氧气氧化条件下，能获得85％的良好产率。然后发明人又测试了溶剂对反应的影响，筛选表明o-DCB为最佳溶剂，加入其他溶剂如甲苯、二甲苯、 DMF、DMSO等产量较低(表1，条目1，条目13-17)。此外，通过催化剂量对反应的影响(表1，条目17-19)，发现催化剂为0.1当量时可获得最佳收率。同时，催化剂的种类对反应进行也有显著影响(表2，条目1-12)，发现相较于其他路易斯酸催化剂，使用铜催化剂能获得较高的产率(74％-91％)，其中使用碘化亚铜作为催化剂获得了优异产率，高达91％。最后发现该反应在120℃，氧气氛围下，用0.1个当量的碘化亚铜在o-DCB中是有效的，产率为91％(表2，条目12)。反应路线为：
表1：条件考察
a用3氨基-4-乙氧羰基吡唑(1a,0.15g,1.0毫摩尔,1.0当量)，苯甲醛(2a,0.12g,1.1毫摩尔,1.1当量)，三乙胺(3a,0.22g,2.0毫摩尔,2.0当量)进行反应
b分离得到的收率
表2催化剂考察
a用3氨基-4-乙氧羰基吡唑(1a,0.15g,1.0毫摩尔,1.0当量)，苯甲醛(2a,0.12g,1.1毫摩尔,1.1当量)，三乙胺(3a,0.22g,2.0毫摩尔,2.0当量)进行反应
b分离得到的收率
表3底物普适性验证
a反应条件：将氨基吡唑(Ⅰ)(1.0毫摩尔)、醛(Ⅱ)(1.1当量)、三乙胺(2.0当量)、碘化亚铜(0.1 当量)在o-DCB(5ml)中的混合物在120℃下搅拌3-4h，分离产率。
接下来发明人开始研究该反应的普适性，结果总结在表3中，结果显示，该反应对芳香醛耐受性良好，以中等至优异的产率(63％-91％)获得预期的腈类化合物，对各种官能团的耐受性也良好。苯环上取代基的空间位阻对反应有明显影响，反应效果表现为对位(表3,4e,4h)>间位(表3,4d,4h)>邻位(表3，4c,4g)。同时，发现卤素等吸电子基团反应(表3,4f-4h,4k；73％-91％)效果优于给电子基团(表3，4c- 4e,4i,4j,4m,4n；63％-89％)。此外，杂环醛也可以高效地转化为目标产品(4o)，产率达到85％。反应路线如下所示：
具体实施例
实施例1合成5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的一般方法(4a-4o)
向25ml圆底烧瓶中加入式I化合物，式II化合物，式Ⅲ化合物以及碘化亚铜作为反应催化剂，然后在冷凝装置上接氧气球，120℃下搅拌反应3-4小时。TLC监测反应进程直至式Ⅰ化合物反应完全。残余物通过快速中性氧化铝柱纯化(PE:EA＝20:1至5：1)，粗产物经乙酸乙酯重结晶再次纯化，得到目标产物式Ⅳ化合物。
目标产物的结构表征
3-乙氧羰基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4a)：浅黄色固体，熔点124-125℃。1HNMR (600MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.60(s,1H),7.99(dd,J＝7.7,1.9Hz,2H),7.07 (d,J＝4.4Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.57,152.35,148.95,147.99,147.45,131.59,130.24,129.46,128.85,109.10,103.18,60.42,14.60.ACPI-MS[M-C2H5]+＝240.0.
3-氰基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4b)：浅黄色固体，熔点225-226℃。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝4.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.01(d,J＝6.7Hz,2H),7.62(dd,J＝ 12.1,7.2Hz,3H),7.18(d,J＝4.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.62,150.39,147.49,146.05,131.01,128.44,127.94,111.74,108.85,82.38.ACPI-MS[M+H]+＝221.0.
3-氰基-7-(2-甲基苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4c)：橙色晶体，熔点206-207℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝4.2Hz,1H),8.38(s,1H),7.56–7.49(m,1H), 7.45–7.37(m,3H),7.06(d,J＝4.2Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ152.54,150.74, 149.50,147.37,137.18,131.27,130.83,129.77,129.37,126.33,112.68,111.39,83.43,19.74. ACPI-MS[M+H]+＝235.1.
3-氰基-7-(3-甲基苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4d)：黄色固体，熔点153-154℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝4.4Hz,1H),8.42(s,1H),7.79(d,J＝6.2Hz,2H), 7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ152.62, 151.41,148.75,147.03,138.88,132.82,129.90,129.47,128.85,126.60,112.82,109.90, 83.27,21.52.ACPI-MS[M+H]+＝235.1.
3-氰基-7-(4-甲基苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4e)：无色至浅黄色透明晶体，熔点 212-213℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝4.5Hz,1H),8.41(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝4.5Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3) δ152.58,151.47,148.62,146.98,142.84,129.66,129.43,126.61,112.86,109.51,83.20,21.65.ACPI-MS[M+H]+＝235.0.
3-氰基-7-(2-氯-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4f)：黄色固体，熔点168-169℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝4.3Hz,1H),8.39(s,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.4Hz, 1H),7.58(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.50(td,J＝7.4,1.3Hz, 1H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ152.42,150.69,147.26,146.34,133.52,132.49,130.96, 130.42,129.16,127.29,112.55,111.81,83.71.ACPI-MS[M+H]+＝255.0.
3-氰基-7-(3-氯-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4g)：无色至浅黄色透明晶体，熔点 194-195℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.93(d,J＝4.5Hz,1H),8.87(s,1H),8.19(t,J＝1.9Hz,1H),8.03(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.1,2.2,1.1Hz,1H),7.70–7.61(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.24,151.46,147.76,146.53,133.64,131.89(d,J ＝5.4Hz),131.03,129.92,128.96,113.81,111.50,82.01.ACPI-MS[M+H]+＝254.9.
3-氰基-7-(4-氯-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4h)：黄色固体，熔点232-234℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.91(d,J＝4.6Hz,1H),8.86(s,1H),8.14(d,J＝8.7Hz, 2H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝4.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ 154.21,151.53,147.74,146.94,136.99,132.14,129.21,113.86,111.23,81.94.ACPI- MS[M+H]+＝254.9.
3-氰基-7-(4-甲氧基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4i)：黄色固体，熔点206-207℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.42(s,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,2H), 7.15(d,J＝4.5Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),3.92(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3) δ162.63,152.47,151.60,148.22,146.90,131.38,121.51,114.41,112.93,108.97,83.03,55.60.ACPI-MS[M+H]+＝251.0.
3-氰基-7-(4-甲硫基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4j)：无色至浅黄色透明晶体，熔点212-213℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝4.5Hz,1H),8.43(s,1H),7.99(d, J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝4.5Hz,1H),2.57(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ152.50,151.54,148.00,146.98,129.72,125.57,125.29,112.80,109.21, 83.30,14.91.ACPI-MS[M+H]+＝267.0.
3-氰基-7-(4-溴-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4k)：黄棕色固体，熔点244-245℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝4.4Hz,1H),8.43(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H), 7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝4.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ152.59, 151.39,147.34,147.12,132.32,130.94,128.29,126.91,112.58,109.63,83.71.ACPI- MS[M]＝299.0.
3-氰基-7-(4-氰基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4l)：无色至浅黄色透明晶体，熔点 264-265℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.96(d,J＝4.5Hz,1H),8.86(s,1H),8.27(d,J ＝8.7Hz,2H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝4.5Hz,1H).13C NMR(151MHz, DMSO)δ154.29,151.38,147.77,146.28,134.31,132.87,131.09,118.65,114.32,113.71,111.80,82.19.ACPI-MS[M+H]+＝246.0.
3-氰基-7-(2-羟基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4m):浅黄绿色固体，熔点233-234℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),9.00(s,1H),8.39(s,1H),8.23–7.83 (m,2H),7.69(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ156.14,148.48,147.64,142.41, 140.44,132.79,130.27,125.87,123.17,115.69,113.94,113.73,82.44.ACPI-MS[M-H]－＝235.0.
3-氰基-7-(4-羟基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4n):无色至浅黄色透明晶体，熔点 245-246℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),8.87–8.78(m,2H),8.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.51(d,J＝4.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO) δ161.35,153.74,151.79,148.07,147.54,132.34,120.12,115.94,114.05,109.71,81.38.ACPI-MS[M+H]+＝237.0.
3-氰基-7-(2-呋喃基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4o):浅黄色固体，熔点189-190℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝4.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.21(d,J＝3.6Hz,1H), 7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝4.7Hz,1H),6.77(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H).13C NMR (151MHz,CDCl3)δ151.86,150.99,147.04(d,J＝8.1Hz),142.82,137.19,121.54,113.65, 112.86,104.82,83.03.ACPI-MS[M+H]+＝211.2.
4-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4p):ACPI-MS[M+H]+＝210.1.
4-乙基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4q):ACPI-MS[M+H]+＝224.1.
4-叔丁基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4r):ACPI-MS[M+H]+＝252.1.
4-溴-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4s):ACPI-MS[M+H]+＝274.9.
4，7-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4t):ACPI-MS[M+H]+＝272.3.
4-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4u):ACPI-MS[M+H]+＝196.0.
Claims (10)
1.一种5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(式IV化合物)的合成方法，由式I化合物、式II化合物和式Ⅲ化合物反应制得5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物；反应路线如下：
其中
R1为氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、COR5；
R2为氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、苯基、取代苯基、或者取代或未取代的含有1-2个选自N、O、S中的杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环基团，所述取代可以为1个或多个各自独立的卤素、-NO2、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄基、氰基取代；
R3为H或C1-6烷基；R4为H或C1-6烷基；R5为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述“卤素”是指氟，氯，溴或碘；所述“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基或丙基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应所使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、二甲基亚砜、甲苯、1,2-二氯苯、对二甲苯中的一种或几种。优选的，溶剂选自氯苯、对二甲苯、o-DCB中的一种或几种混合；更优选o-DCB。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应使用的催化剂选自三氟甲磺酸镱、三氯化铝、碘化亚铜、三氯化铁、氯化钛六水合物、氯化铜、溴化铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或几种混合；优选氯化铜、溴化铜、醋酸铜、碘化亚铜中的一种或几种混合；更优选碘化亚铜。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应使用的氧化剂选自氧化剂选自O2、TEMPO、TBHP、BPO中的一种或几种混合；优选O2。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：以1,2-二氯苯为溶剂，氧气为氧化剂，反应温度为110-130℃，催化剂碘化亚铜或氯化铜；优选的，反应所使用的催化剂的用量为0.05-0.20当量(相对于3-氨基吡唑类化合物而言)。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：由式I化合物、式II化合物和式Ⅲ化合物在溶剂1，2-二氯苯中，添加相对于3-氨基吡唑类化合物而言0.05-0.20个当量的碘化亚铜作反应催化剂，于110-130℃的反应温度下反应4-5小时制得。
8.式Ⅳ选自4a-4u：
3-乙氧羰基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4a)；
3-氰基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4b)；
3-氰基-7-(2-甲基苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4c)；
3-氰基-7-(3-甲基苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4d)；
3-氰基-7-(4-甲基苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4e)；
3-氰基-7-(2-氯-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4f)；
3-氰基-7-(3-氯-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4g)；
3-氰基-7-(4-氯-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4h)；
3-氰基-7-(4-甲氧基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4i)；
3-氰基-7-(4-甲硫基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4j)；
3-氰基-7-(4-溴-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4k)；
3-氰基-7-(4-氰基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4l)；
3-氰基-7-(2-羟基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4m)；
3-氰基-7-(4-羟基-苯基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4n)；
3-氰基-7-(2-呋喃基)基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4o)；
4-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4p)；
4-乙基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4q)；
4-叔丁基-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4r)；
4-溴-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4s)；
4，7-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4t)；
4-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(4u)。
9.如权利要求8所述式Ⅳ在制备催眠药扎来普隆、抗癌剂地那昔布、杀菌剂吡唑磷、催眠镇静药英迪普隆、抗焦虑药物奥西那普隆的原料或药物中间体中的应用；或者如权利要求8所述式Ⅳ在制备催眠药扎来普隆、抗癌剂地那昔布、杀菌剂吡唑磷、催眠镇静药英迪普隆、抗焦虑药物奥西那普隆的杂质对照品中的应用。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：4a采用如下反应式：
由1a、2a和3a化合物在110-130℃，氧气氛围下，在溶剂o-DCB中用0.05-0.20个当量的碘化亚铜或氯化铜作催化剂反应3-4小时得成；
4b采用如下反应式：
由1b、2a和3a化合物在110-130℃，氧气氛围下，在溶剂o-DCB中用0.05-0.20个当量的碘化亚铜或氯化铜作催化剂反应3-4小时得成；
杂环取代的4o化合物的合成参照如下反应式：
由1b、2n和3a化合物在110-130℃，氧气氛围下，在溶剂o-DCB中用0.05-0.20个当量的碘化亚铜或氯化铜作催化剂反应3-4小时得成。
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