CN117377668A - Pgdh抑制剂的吸入制剂及其使用方法 - Google Patents

Pgdh抑制剂的吸入制剂及其使用方法 Download PDF

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CN117377668A
CN117377668A CN202180084925.7A CN202180084925A CN117377668A CN 117377668 A CN117377668 A CN 117377668A CN 202180084925 A CN202180084925 A CN 202180084925A CN 117377668 A CN117377668 A CN 117377668A
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鲁帕·莱
罗伯特·布斯
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Meovo Therapy
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Abstract

本文公开了可以抑制15‑羟基前列腺素脱氢酶的化合物。此类化合物可以施用于受益于前列腺素水平的调节的对象。在一些实施方案中，本文公开的化合物被配制成用于经由吸入递送。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗呼吸系统病症。

Description

PGDH抑制剂的吸入制剂及其使用方法
本申请要求2020年10月15日提交的美国申请第63/092,127号和2021年7月28日提交的美国申请第63/226,682号的权益，它们据此通过引用以其整体并入。
背景技术
前列腺素为一组具有多种生物学作用的生理活性脂质化合物，这些生物学作用包括血管舒张、血小板聚集的抑制、支气管扩张、支气管收缩、免疫应答、胃肠平滑肌的收缩和松弛、胃酸分泌、胃粘液分泌、子宫收缩、脂解抑制、神经传递、凝血、痛觉过敏和发热。
疾病或病症的治疗可能需要激活前列腺素，或抑制前列腺素的失活。羟基前列腺素脱氢酶，如15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)参与前列腺素的失活。因此，可以使用羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂如15-PGDH的抑制剂来预防、治疗和/或管理与前列腺素相关联的疾病/病症。
发明内容
在一方面，本文提供了一种在有需求的对象中治疗呼吸系统疾病或病症的方法，包括经由鼻吸入或口腔吸入向对象施用包含治疗有效量的式IIq的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
其中：
R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基和5至10元杂芳基；
R2为H，并且R3为–CF3；或者
R2和R3在一起形成氧代；
每个R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；或者
两个R4与它们所附接的碳原子和任何中间原子结合在一起以形成C3-10环烷基，并且任何剩余的R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R5选自卤代、–NR6R7、–OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10SO2R8、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R6和R7在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
每个R8独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R9独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R10独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
p为0、1、2或3。
在一些实施方案中，化合物为式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物经由鼻吸入或口腔吸入被施用。
在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病。
在一些实施方案中，组合物由对象自行施用。在一些实施方案中，组合物由对象在没有临床监督的情况下自行施用。
在一些实施方案中，组合物作为气雾剂被施用。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约10μm的范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约5μm的范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约3μm的范围内的颗粒。
在一些实施方案中，组合物通过装置施用。在一些实施方案中，该装置为鼻喷雾器、干粉吸入器(DPI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、呼吸致动的计量剂量吸入器(baMDI)、软雾吸入器(SMI)、空气喷射雾化器、雾化器或振动筛孔雾化器。
在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的半衰期提高到至少约五倍。在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的半衰期提高到至少约十倍。在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的半衰期提高到至少约二十倍。
在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的肺浓度提高到至少约五倍。在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的肺浓度提高到至少约十倍。在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的肺浓度提高到至少约二十倍。
在一些实施方案中，所述化合物的治疗有效量为约0.5μg/kg至约500μg/kg、约1.0μg/kg至约150μg/kg、约2.0μg/kg至约50.0μg/kg、约2.5μg/kg至约25.0μg/kg、约3.0μg/kg至约10.0μg/kg或约3.5μg/kg至约5.0μg/kg。
在一些实施方案中，组合物以多剂量施用。在一些实施方案中，组合物作为单剂量施用。
在一些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，组合物被配制成微粒制剂、聚合物纳米颗粒制剂、胶束制剂、脂质体制剂、固体脂质纳米颗粒制剂、树枝状聚合物制剂或聚乙二醇化制剂。
在另一方面，本文提供了一种用于治疗或预防呼吸系统疾病或病症的吸入系统，所述吸入系统包括：(i)包含治疗有效量的式IIq或其药学上可接受的盐的组合物：
和(ii)用于鼻吸入或口腔吸入的装置。
在一些实施方案中，化合物为式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病。
在一些实施方案中，该装置为鼻喷雾器、干粉吸入器(DPI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、呼吸致动的计量剂量吸入器(baMDI)、软雾吸入器(SMI)、空气喷射雾化器、超声雾化器或振动筛孔雾化器。
在一些实施方案中，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的半衰期与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的半衰期相比提高到至少约五倍。在一些实施方案中，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的半衰期与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的半衰期相比提高到至少约十倍。在一些实施方案中，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的半衰期与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的半衰期相比提高到至少约二十倍。
在一些实施方案中，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的肺浓度与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的肺浓度相比提高到至少约五倍。在一些实施方案中，鼻吸入或口腔吸入导致肺浓度与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的肺浓度相比提高到至少约十倍。在一些实施方案中，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的肺浓度与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的肺浓度相比提高到至少约二十倍。
在一些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，组合物被配制成微粒制剂、聚合物纳米颗粒制剂、胶束制剂、脂质体制剂、固体脂质纳米颗粒制剂、树枝状聚合物制剂或聚乙二醇化制剂。
援引并入
在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，就像每个单独的出版物、专利或专利申请都被具体地且单独地指明通过引用并入一样。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语都具有与由本公开所属领域中的技术人员通常所理解相同的含义。
除非上下文另外明确规定，否则如本文所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。
术语“Cx-y”当与化学部分诸如烷基、卤代烷基或杂烷基联合使用时意图包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C1-6烷基”是指取代的或未取代的饱和烃基团，包括含有1至6个碳的直链烷基和支链烷基。术语–Cx-y亚烷基–是指取代的或未取代的在亚烷基链中具有x至y个碳的亚烷基链。例如，–C1-6亚烷基–可以选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中的任一者任选地被取代。
“烷基”是指取代的或未取代的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基。烷基可以含有一至十二个碳原子(例如C1-12烷基)，诸如一至八个碳原子(C1-8烷基)或一至六个碳原子(C1-6烷基)。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基通过单键附接至分子的其余部分。除非在说明书中另外具体地陈述，否则烷基任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。示例性的卤代烷基包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。
“杂烷基”是指取代的或未取代的具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子的烷基。选自除碳以外的原子的示例性的骨架链原子包括例如O、N、P、Si、S，或它们的组合，其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。如果给出，那么数值范围是指总的链长。例如，3元至8元杂烷基具有3至8个原子的链长。与分子的其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳进行。除非在说明书中另外具体地陈述，否则杂烷基任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
“芳基”是指芳族环，其中形成所述环的原子中的每一个是碳原子。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。取决于结构，芳基可以为单价基团或二价基团(即亚芳基)。除非在说明书中另外具体地陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳”(诸如在“芳烷基”中)意指包括任选地被取代的芳基。
“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的3元至12元芳族环，其中每个杂原子可以独立地选自N、O和S。如本文所使用的，杂芳基环可以选自单环或双环和稠合或桥接环体系，其中环体系中的环中的至少一个是芳族的，即它含有符合休克尔(Hückel)理论的环状离域(4n+2)π电子体系。杂芳基中的杂原子可以任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。在化合价容许的情况下，杂芳基可以通过杂芳基的任何原子诸如杂芳基的碳或氮原子附接至分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(即噻吩基)。除非在说明书中另外具体地陈述，否则杂芳基任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的原子(即骨架原子)中的每一个为碳原子。在一些实施方案中，环烷基为饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基为螺环化合物或桥接化合物。在一些实施方案中，环烷基与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。代表性的环烷基包括但不限于具有三至十个碳原子、三至八个碳原子、三至六个碳原子、或三至五个碳原子的环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、1,2-二氢萘基、1,4-二氢萘基、四氢萘基、十氢萘基、3,4-二氢萘基-1(2H)-酮、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。除非在说明书中另外具体地陈述，否则环烷基可以任选地被取代。
术语“杂环烷基”是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。除非在说明书中另外具体地陈述，否则杂环烷基可以为单环或双环环体系，其可以包括稠合环体系(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环体系。杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化。氮原子可以任选地被季铵化。杂环烷基可以为部分或完全饱和的。杂环烷基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，所述碳水化合物包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外指示，否则杂环烷基在环中具有2至12个碳。应当理解，当提及杂环烷基中碳原子的数目时，所述杂环烷基中碳原子的数目与构成所述杂环烷基的原子(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)的总数不相同。除非在说明书中另外具体地陈述，否则杂环烷基可以任选地被取代。
术语“取代的”是指具有替换结构的一个或多个碳或杂原子上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被……取代”包括隐含条件，即此取代符合取代的原子和取代基的容许的化合价，并且取代导致稳定的化合物，例如该稳定的化合物不自发地经历诸如通过重排、环化、消除等的转化。如本文所使用的，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可容许的取代基。在广泛的方面，可容许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、分支的和未分支的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，可容许的取代基可以为一个或多个，并且可以相同或不同。出于本公开的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的符合杂原子的化合价的任何可容许的取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如氧代、卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基(sulfhydryl)、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、碳环、杂环、环烷基、杂环烷基、芳族和杂芳族部分。
本领域技术人员将理解，如果适当，那么取代基自身可以被取代。除非具体地陈述为“未取代的”，否则在本文中提及化学部分应被理解为包括取代的变体。例如，提及“杂芳基”基团或部分隐含地包括取代的变体和未取代的变体两者。
在取代基团由它们的从左至右书写的常规化学式指定时，它们同等地涵盖将由从右至左书写结构所产生的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件的情形可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。例如，“任选地取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基和不具有取代的芳基两者。
本公开的化合物还包括那些化合物的结晶形式和无定形形式，药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。
本文所述的化合物可以呈现出它们的天然同位素丰度，或原子中的一个或多个可以被人工富集具有相同原子序数，但原子质量或质量数与主要在自然界中发现的原子质量或质量数不同的特定同位素。本公开的化合物的所有同位素变型，无论是否具有放射性，都涵盖在本公开的范围内。例如，氢具有三种天然存在的同位素，表示为1H(氕)、2H((氘)和3H(氚)。氕是氢在自然界中最丰富的同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，诸如增加的体内半衰期和/或暴露，或者可以提供可用于在体内研究药物消除和代谢的途径的化合物。同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术制备。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子在空间中排列的方式上不同的异构体。“对映体”是作为彼此的不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，术语“(±)”用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”或“非对映体”是具有至少两个不对称原子，但不是彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯的对映体时，在每个手性碳处的立体化学可以用R或S指定。其绝对构型未知的拆分化合物可以根据它们旋转在钠D线的波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映体、非对映体和其他立体异构形式，其不对称中心就绝对立体化学而言可以被定义为(R)-或(S)-。本发明的化学实体、药物组合物和方法意指包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式、非对映体的混合物和中间体混合物。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。化合物的光学活性可以经由任何适合方法分析，所述方法包括但不限于手性色谱法和偏振测定法，并且可以确定一种立体异构体相对于另一异构体的优势程度。
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以Z形式或E形式(或顺式形式或反式形式)存在。此外，一些化学实体可以以各种互变异构形式存在。除非另外指定，否则本文所述的化学实体也旨在包括所有Z形式、E形式和互变异构形式。
如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化程序来实现对本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化，所述程序诸如例如过滤、提取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法，或这些程序的组合。合适的分开和分离程序的具体说明可以通过参考下文的实施例来获得。然而，也可以使用其他等效分开或分离程序。
当未指定立体化学时，本文所述的某些小分子包括但不限于，当可能时，它们的异构体，如对映体和非对映体；对映体的混合物，包括外消旋物；非对映体的混合物；以及它们的其他混合物，只要它们可以由本领域普通技术人员通过常规实验制备。在那些情况下，单一对映体或非对映体即光学活性形式可以通过不对称合成或通过拆分外消旋物或非对映体的混合物来获得。如果可能，可以例如通过常规方法来实现外消旋物或非对映体的混合物的拆分，所述常规方法诸如是在拆分剂的存在下的结晶，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)柱的色谱法。此外，可以通过重结晶和/或研磨来纯化富含两种对映体中的一者的两种对映体的混合物以提供主要对映体的进一步光学富集形式。此外，此类某些小分子包括具有碳-碳双键或碳-氮双键的某些小分子的Z形式和E形式(或顺式形式和反式形式)。在本文所述的某些小分子以各种互变异构形式存在的情况下，术语“某些小分子”旨在包括所述某些小分子的所有互变异构形式。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指由本领域中熟知的多种有机和无机抗衡离子衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以由其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
如本文所使用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载剂在可与制剂的其他成分相容并且不对患者有害的意义上必须是“可接受的”。可以充当药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂中的其他无毒可相容性物质。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的化合物的足以实现包括但不限于疾病治疗的预期应用的量，如下所定义的。治疗有效量可以根据预期的治疗应用(体内)，或所治疗的对象和疾病状况，例如对象的重量和年龄、疾病状况的严重程度，施用方式等而变化，其可以容易地由本领域普通技术人员确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答(例如血小板粘附和/或细胞迁移的降低)的剂量。具体剂量将根据所选的特定化合物、待遵循的给药方案、它是否与其他化合物组合施用、施用的时间、它所施用于的组织以及它被携带在其中的物理递送系统而变化。
如本文所使用的，“治疗”是指用于获得关于疾病、病症或医学状况的有益的或期望的结果的方法，所述有益的或期望的结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处可以包括例如所治疗的基础病症的根除或改善。此外，治疗益处可以包括例如与基础病症相关联的生理症状中的一种或多种的根除或改善，使得在对象中观察到改善，尽管所述对象可能仍然受基础病症的折磨。在某些实施方案中，对于预防益处，将组合物施用于处于发展特定疾病的风险的对象，或施用于报告疾病的生理症状中的一种或多种的对象，尽管可能尚未对这种疾病作出诊断。
“治疗作用”，如该术语在本文中所使用的，涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病状的出现，延迟或消除疾病或病状的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病状的进展，或它们的任何组合。
如本文所使用的术语“共同施用”、“与……组合施用”以及它们的语法等同物涵盖将两种或更多种药剂施用于包括人类的动物，使得两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于对象中。共同施用包括以单独的组合物同时施用，以单独的组合物在不同时间施用，或以其中存在两种药剂的组合物施用。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指具有抑制靶蛋白质或酶的生物功能(例如，活性、表达、结合、蛋白质-蛋白质相互作用)的能力的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在靶蛋白质的生物作用的情形下定义。尽管本文中的优选的拮抗剂与靶特异性地相互作用(例如，结合至靶)，但在这个定义内还明确地包括通过与靶蛋白质是其成员的信号转导通路的其他成员相互作用来抑制靶蛋白质的生物学活性的化合物。由拮抗剂抑制的优选的生物学活性与肿瘤的发展、生长或扩散相关联。
每当在本文中提及蛋白质时，应当理解，单一蛋白质可以通过不同名称提及。例如，“15-PGDH”、“PGDH”和“hPGDH”全都是指同一蛋白质15-羟基前列腺素脱氢酶。
使用方法
在一个方面，本文提供了用于在有需求的对象中治疗各种病症的方法，所述方法包括向对象施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可以用于预防或治疗与羟基前列腺素脱氢酶(如15-PGDH)和/或前列腺素的水平降低相关联的疾病或病症。在一些实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可以用于预防或治疗疾病或病症，其中期望的是增加患有该疾病或病症的对象的前列腺素水平。
在一些实施方案中，用于治疗各种病症的方法包括向对象施用治疗有效量的15-PGDH抑制剂。
在一个方面，15-PGDH抑制剂为具有式I的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自–OCH2–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、–C(O)NMe–、–NMeC(O)–、–SCH2–、–S(O)CH2–、–SO2CH2–；
每个Y独立地选自N和CR11；
每个R1独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6杂
烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；R2为H，并且R3为–CF3；或者
R2和R3在一起形成氧代或硫代；
每个R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R5独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R6和R7在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
每个R8独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R9独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R10独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
每个R11独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3或4；并且
p为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
条件是式I的化合物不为
在一些实施方案中，化合物为式Ia的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，15-PGDH抑制剂为具有式II的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
T、U、W、X和Y独立地选自N和CR5；
S、V和X独立地选自N和C；
R1选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR7R8、–OR9、–C(O)R9、–C(O)OR9、–C(O)NR7R8、–SOR10、–SO2R10、–SO2NR7R8、–NR11C(O)R9、–NR11C(O)NR7R8、–NR11SO2R9、–NR11SO2NR7R8、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基和5至10元杂芳基；
R2为H，并且R3为–CF3；或者
R2和R3在一起形成氧代或硫代；
每个R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；或者
两个R4与它们所附接的碳原子和任何中间原子结合在一起以形成C3-10环烷基，并且任何剩余的R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R5独立地选自H、卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R6和R7在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
每个R8独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R9独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R10独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；并且n为1、2、3或4；并且
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
条件是式II的化合物不为
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIa的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1或2。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1或2。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIc的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IId的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIe的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIf的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1、2或3。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIg的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIh的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1、2或3。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIi的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIj的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1、2或3。
在本文提供的另一方面，15-PGDH抑制剂为具有式IIk的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
T、U和Y独立地选自N和CR6，条件是当U为N时，T和Y中的至少一者为N；
R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR7R8、–OR9、–C(O)R9、–C(O)OR9、–C(O)NR7R8、–SOR10、–SO2R10、–SO2NR7R8、–NR11C(O)R9、–NR11C(O)NR7R8、–NR11SO2R9、–NR11SO2NR7R8、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和5至10元杂芳基；
R2为H，并且R3为–CF3；或者
R2和R3在一起形成氧代；
每个R4独立地选自H和卤代；
R5选自卤代、–NR7R8、–OR9、–C(O)R9、–C(O)OR9、–C(O)NR7R8、–SOR10、–SO2R10、–SO2NR7R8、–NR11C(O)R9、–NR11C(O)NR7R8、–NR11SO2R9、–NR11SO2NR7R8、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R6选自H、卤代、–NR7R8、–OR9、–C(O)R9、–C(O)OR9、–C(O)NR7R8、–SOR10、–SO2R10、–SO2NR7R8、–NR11C(O)R9、–NR11C(O)NR7R8、–NR11SO2R9、–NR11SO2NR7R8、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R7和R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
每个R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R10独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；并且p为0、1或2。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为具有式IIm的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR7R8、–OR9、–C(O)R9、–C(O)OR9、–C(O)NR7R8、–SOR10、–SO2R10、–SO2NR7R8、–NR11C(O)R9、–NR11C(O)NR7R8、–NR11SO2R9、–NR11SO2NR7R8、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和5至10元杂芳基；
R2为H，并且R3为–CF3；或者
R2和R3在一起形成氧代；
每个R4独立地选自H和卤代；
R5选自卤代、–NR7R8、–OR9、–C(O)R9、–C(O)OR9、–C(O)NR7R8、–SOR10、–SO2R10、–SO2NR7R8、–NR11C(O)R9、–NR11C(O)NR7R8、–NR11SO2R9、–NR11SO2NR7R8、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R6选自H、卤代、–NR7R8、–OR9、–C(O)R9、–C(O)OR9、–C(O)NR7R8、–SOR10、–SO2R10、–SO2NR7R8、–NR11C(O)R9、–NR11C(O)NR7R8、–NR11SO2R9、–NR11SO2NR7R8、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R7和R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
每个R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和5至10元杂芳基；
每个R10独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
n为1、2、3或4；并且
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
p为0、1、2或3。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIn的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1、2或3。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIp的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为具有式IIq的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基和5至10元杂芳基；
R2为H，并且R3为–CF3；或者
R2和R3在一起形成氧代；
每个R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；或者
两个R4与它们所附接的碳原子和任何中间原子结合在一起以形成C3-10环烷基，并且任何剩余的R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R5选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R6和R7在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
每个R8独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R9独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R10独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
p为0、1、2或3。
在一些实施方案中，R2和R3在一起形成氧代。
在一些实施方案中，每个R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8和–C(O)NR6R7。在一些实施方案中，每个R4为卤代。在一些实施方案中，卤代为氯代或氟代。在一些实施方案中，卤代为氟代。
在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为0。
在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，每个R5选自卤代、–NR6R7、–OR8、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R5选自C1-6烷基。
在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为0。
在一些实施方案中，R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基和5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8和–C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自–C(O)NR6R7的取代基取代。
在一些实施方案中，R1为C6-10芳基。在一些实施方案中，芳基为苯基。
在一些实施方案中，R1为5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基选自异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。在一些实施方案中，杂芳基为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在一些实施方案中，R1为吡啶基。在一些实施方案中，R1为吡嗪基。在一些实施方案中，R1为嘧啶基。
在本文提供的另一方面，15-PGDH抑制剂为具有式III的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个X独立地选自N和CR7；
Y选自O、S、SO2和C(R8)2；
R1选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R2为H，并且R3为–CF3；或者
R2和R3在一起形成氧代或硫代；
R4和R5独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；其中每个烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基独立地任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；或者
R4和R5与它们所附接的氮原子结合在一起以形成3至10元杂环烷基，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R6独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；或者
附接到同一碳原子上的两个R6在一起形成氧代、硫代或C3-10环烷基，并且任何剩余的R6独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R7独立地选自H、卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R8独立地选自H、卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；或者
两个R8可以结合在一起以形成任选地被1至3个取代基取代的C3-10环烷基，所述取代基独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R9和R10在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
每个R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R12独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R13独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
m为1或2；并且
n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIIa的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R14独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；并且
p为0、1、2或3。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂为式IIId的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R14独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；并且
p为0、1、2或3。
在另一方面，15-PGDH抑制剂为具有式IIIc的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个X独立地选自N和CR7；
Y选自O、S、SO2和C(R8)2；
R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和5至10元杂芳基；
R2为H，并且R3为–CF3；或者
R2和R3在一起形成氧代；
R4和R5独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；其中每个烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基独立地任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；或者
R4和R5与它们所附接的氮原子结合在一起以形成3至10元杂环烷基，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R6独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；或者
附接到同一碳原子上的两个R6在一起形成氧代，并且任何剩余的R6独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R7和R8独立地选自卤代、–NR9R10、–OR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–SOR12、–SO2R12、–SO2NR9R10、–NR13C(O)R11、–NR13C(O)NR9R10、–NR13SO2R11、–NR13SO2NR9R10、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R9和R10在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
每个R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R12独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R13独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；并且n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，PGDH抑制剂为选自以下的化合物：
在一些实施方案中，PGDH抑制剂为选自以下的化合物：
在一些实施方案中，PGDH抑制剂为选自以下的化合物：
在一些情况下，抑制剂的溶解度和hPGDH IC50如表1和表2所示表征。
表1：具有6-5环核的PGDH抑制剂的特征。
表2：具有苯基核的PGDH抑制剂的特征。
在表3中提供了本文所述的抑制剂中的一些的分析和表征数据。
表3：选择抑制剂的分析数据。
在一些实施方案中，用于治疗病症的方法包括向对象施用15-PGDH抑制剂。在一些实施方案中，本文描述的化合物为15-PGDH抑制剂。在一些实施方案中，具有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物为15-PGDH抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的具有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物为15-PGDH抑制剂。在一些实施方案中，具有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物为15-PGDH抑制剂。在一些实施方案中，施用在体外发生。在其他实施方案中，施用在体内发生。
如本文所使用的，15-PGDH抑制剂的治疗有效量是指足以实现包括但不限于疾病治疗的预期应用的量，如本文所定义的。在主题方法中还考虑使用亚治疗量的15-PGDH抑制剂来治疗预期的疾病状况。
施用的15-PGDH抑制剂的量可以根据预期的应用(体外或体内)，或所治疗的对象和疾病状况，例如对象的重量和年龄、疾病状况的严重程度，施用方式等而变化，其可以容易地由本领域普通技术人员确定。
测量对15-PGDH的生物学作用的抑制可以包括对生物样本如来自对象的样本进行测定。取决于测定，可以选择多种样本中的任一者。样本的实例包括但不限于血液样本(例如，血浆或血清)、呼气冷凝物样本、支气管肺泡灌洗液、痰样本、尿样本和组织样本。
可以监测正在用15-PGDH抑制剂治疗的对象以确定治疗的有效性，并且可以基于对象的对治疗的生理响应来调整治疗方案。例如，如果对15-PGDH的生物学作用的抑制高于或低于阈值，则可以分别降低或增加给药量或给药频率。方法可以进一步包括如果疗法被确定是有效的，则继续所述疗法。方法可以包括如果疗法被确定是有效的，则维持、逐渐减少、降低或停止所述疗法中化合物的施用量。方法可以包括如果疗法被确定不是有效的，则增加所述疗法中化合物的施用量。可替代地，方法可以包括如果疗法被确定不是有效的，则停止所述疗法。在一些实施方案中，如果对生物学作用的抑制高于或低于阈值，诸如在缺乏响应或存在不利反应的情况下，则中止用15-PGDH抑制剂的治疗。生物学作用可以为多种生理指标中的任一者的变化。
一般来说，15-PGDH抑制剂是抑制15-PGDH的一种或多种生物学作用的化合物。此类生物学作用可以被抑制约或超过约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更大。
在一些其他实施方案中，主题方法可用于治疗与15-PGDH相关联的疾病状况。直接地或间接地由15-PGDH的异常活性或表达水平导致的任何疾病状况都可以为预期的疾病状况。
疾病和病状
在一个方面，本文提供了一种促进和/或刺激皮肤色素沉着的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。已知15-PGDH的抑制剂促进皮肤色素沉着(Markowitz等人，WO 2015/065716)。本文所述的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于促进和/或诱导和/或刺激皮肤和/或皮肤附件的色素沉着，和/或用作用于预防和/或限制皮肤和/或皮肤附件的色素脱失和/或变白的药剂，特别是用作用于预防和/或限制灰发症的药剂。在一些实施方案中，可以例如在局部施加中将本文提供的15-PGDH抑制剂施加于对象的皮肤，以促进和/或刺激皮肤的色素沉着和/或毛发生长，抑制脱发，和/或治疗皮肤损伤或炎症，如由物理或化学刺激物和/或UV暴露引起的皮肤损伤。
在另一方面，本文提供了一种抑制脱发的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。已知的是前列腺素在毛发生长中起重要作用。前列腺素如前列腺素A1、F2a和E2被储存在毛囊或相邻皮肤环境中，并且已经被证明在维持和增加毛发密度方面是必需的(Colombe L等人，2007,Exp.Dermatol,16(9),762-9)。已经报道涉及前列腺素的降解中的15-PGDH存在于毛囊真皮乳头中，使前列腺素尤其是PGF2a和PGE2失活，以导致头皮损伤和脱发(Michelet J F等人，2008,Exp.Dermatol,17(10),821-8)。因此，针对15-PGDH具有遏制或抑制活性的本文所述的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以改善头皮损伤，预防脱发并促进毛发生长，并且可以用于药物组合物中以用于预防脱发和促进毛发生长。
在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗皮肤炎症和/或损伤的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。
在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗血管功能不全的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。已知在身体中产生的前列腺素(包括前列腺素同源物)维持血管壁的适当作用，尤其是有助于血管舒张以用于血液流动，防止血小板聚集以及调节围绕血管壁的平滑肌的增生(Yan.Cheng等人，2006,J.Clin.,Invest)。此外，对前列腺素产生的抑制或它们的活性的丧失导致血管壁中内皮的变性、血小板聚集以及平滑肌中细胞机制的功能障碍。除了其他方面之外，还显示在高血压患者(包括肺动脉高压)中，血管中前列腺素的产生降低。本文所述的15-PGDH抑制剂可以用于药物组合物中以用于预防或治疗心血管疾病和/或血管功能不全的疾病，如雷诺氏病(Raynaud'sdisease)、伯格氏病(Buerger's disease)、糖尿病性神经病和肺动脉高压。
在另一方面，本文提供了一种预防、治疗、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。在另一方面，本文提供了一种降低心脏射血分数的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。已经显示施用15-PGDH抑制剂可以用于治疗、预防、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病和/或心脏射血分数的降低(Markowitz等人，WO2018/187810)。因此，可以将本文所述的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂施用于有需求的对象以治疗、预防、最小化和/或逆转充血性心力衰竭、心肌病和/或心脏射血分数的降低。
在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗胃肠疾病的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。前列腺素是维持用于保护和维护胃粘膜的机制所必需(Wallace J L.,2008,Physiol Rev.,88(4),1547-65,S.J.Konturek等人，2005,Journal of Physiology and Pharmacology,56(5))。本文所述的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂针对降解保护胃粘膜的前列腺素的15-PGDH显示遏制或抑制活性。因此，羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以有效地用于预防或治疗胃肠疾病，尤其是胃炎和胃溃疡。此外，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于预防和/或治疗其他形式的肠损伤，包括由放射和/或化疗引起的毒性，以及化疗诱发的粘膜炎。
另外，已经显示单独或与皮质类固醇和/或TNF抑制剂组合施用15-PGDH抑制剂可以治疗肠、胃肠或肠道病症，如口腔溃疡、牙龈疾病、胃炎、结肠炎、溃疡性结肠炎、胃溃疡、炎性肠病和克罗恩氏病(Markowitz等人，WO 2018/102552)。因此，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于治疗和/或预防治疗肠、胃肠或肠道病症，如口腔溃疡、牙龈疾病、胃炎、结肠炎、溃疡性结肠炎、胃溃疡、炎性肠病和克罗恩氏病。
在另一方面，本文提供了一种预防和/或治疗肾功能障碍的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。在肾中，前列腺素调节肾血流量，并且可以通过肾血管效应和肾小管效应两者来起调节尿液形成的作用。在临床研究中，前列腺素的抑制剂已经被用于改善患有慢性肾病的患者中的肌酐清除率，防止肾移植患者中的移植物排斥和环孢菌素毒性，降低患有糖尿病性肾病的患者中的尿白蛋白排泄率和N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷酶水平(Porter,Am.,1989,J.Cardiol.,64:22E-26E)。此外，已经报道前列腺素充当肾中的血管扩张剂，因此，对肾中前列腺素产生的抑制导致肾功能障碍(Hao.C M、2008,Annu Rev Physiol,70,357.about.77)。本文所述的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂针对降解前列腺素的15-PGDH具有遏制或抑制活性，并且可以用于预防和/或治疗与肾功能障碍相关联的肾疾病。
在另一方面，本文提供了一种刺激骨吸收和骨形成的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。已经显示前列腺素刺激骨吸收和骨形成以增加骨的体积和强度(H.Kawaguchi等人，Clinical Orthop.Rel.Res.,313,1995；J.Keller等人，Eur.Jr.Exp.Musculoskeletal Res.,1,1992,8692)。此外，抑制15-PGDH增加了骨折之后骨痂大小和矿化((Collier等人，ORS 2017年会论文号0190)。考虑到15-PGDH如以上所提及抑制前列腺素的活性，抑制15-PGDH活性可以导致促进由15-PGDH抑制的骨吸收和骨形成。因此，通过抑制15-PGDH活性，本文所述的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可以有效地用于促进骨吸收和骨形成。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂还可以用于增加骨密度，治疗骨质疏松，促进骨折的愈合，促进在骨手术或关节置换之后的愈合，和/或促进骨与骨植入物、骨与人工植入物、牙科植入物和骨移植物的愈合。
在另一方面，本文提供了一种通过刺激来刺激组织再生的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。前列腺素PGE2支持若干类型的组织干细胞的扩增。抑制15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)(一种前列腺素降解酶)增强了多种器官中的组织再生。研究显示抑制15-PGDH增加了骨髓和其他组织中的前列腺素PGE2水平；加速了在骨髓移植之后的造血恢复；促进了结肠和肝损伤的组织再生(Zhang等人，Science 2015,348(6240))。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以通过支持组织干细胞的扩增而用于组织再生。
在另一方面，本文提供了一种调节子宫颈成熟的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。前列腺素E2((PGE2)是一种已知的子宫颈成熟药剂，其介导人子宫颈基质细胞中的EP2受体信号传导通路；通过增加COX-2和PTGES表达来靶向它的自身合成；并且通过使它的降解酶15-PGDH损失来降低它的代谢(Word等人,WO2019010482)。还发现15-PGDH的下调对于PGE2诱导的子宫颈成熟和早产是至关重要的。15-PDGH活性的调节可以用于调节子宫颈成熟；并且诱导或防止早产。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以单独或与另一分娩诱导药剂组合用于诱导子宫颈成熟和分娩。
在另一方面，本文提供了一种促进神经保护和/或刺激神经元再生的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。前列腺素经由它们的特异性G蛋白偶联受体在中枢神经系统中具有多种生理功能。主要的前列腺素，即前列腺素E2(PGE2)可以活化受体类型EP1、EP2、EP3和EP4。EP2和EP4受体的活化可以调节腺苷酸环化酶以及3,5′-环单磷酸腺苷(cAMP)的产生，而EP1和EP3受体的活化可以调节Ca2+信号传导。研究显示EP1和EP2受体在神经元和小胶质细胞以及大脑皮质、纹状体和海马的神经元中表达。此外，由PGE2对EP2受体的活化与长期的突触可塑性和认知功能有关(Chemtob等人，Semin Perinatol.1994年2月；18(1):23-9；Yang等人，J Neurochem.2009年1月；108(1):295-304)。研究还显示在活化之后，不同的PGE2受体可以促成或防止N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)神经毒性和缺血性中风(Ahmad等人，Exp Transl Stroke Med.2010年7月8日；2(1):12)。其他研究显示EP2受体的活化在体外保护神经元免于β淀粉样肽神经毒性(Echeverria等人，Eur J Neurosci.2005年11月；22(9):2199-206)。若干研究表明PGE2提供神经保护的机制是通过EP2或EP4受体(因为它们都增加cAMP)，随后是蛋白激酶A(PKA)依赖性途径(Echeverria等人，Eur J Neurosci.2005年11月；22(9):2199-206；McCullough等人，JNeurosci.2004年1月7日；24(1):257-68)。通过施用抑制、降低和/或拮抗15-PGDH活性的化合物(如本文所述的可以抑制15-PGDH的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂)的用PGE2刺激这些受体可以促进对象中的神经保护以免受在损伤之后的轴突变性、神经元细胞死亡和/或胶质细胞损伤，增强构成学习和记忆的基础的神经元信号传导，刺激在损伤之后的神经元再生，和/或治疗神经系统的疾病、病症和/或病状。
在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防神经病症、神经精神病症、神经损伤、神经毒性病症、神经病性疼痛或神经变性病症的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。在一些实施方案中，可以用本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂治疗的神经系统的疾病、病症和/或病状可以包括神经病症、神经精神病症、神经损伤、神经毒性病症、神经病性疼痛或神经变性病症中的至少一种。例如，神经病症可以包括对周围神经或颅神经的创伤性损伤或毒性损伤如创伤性脑损伤、中风、脑动脉瘤和脊髓损伤中的至少一种。神经病症还可以包括阿尔茨海默氏病、与阿尔茨海默氏病相关的痴呆、帕金森氏病、弥漫性路易体病、老年性痴呆、亨廷顿氏病、吉勒德拉图雷特氏综合征(Gilles de Ia Tourette's syndrome)、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、遗传性运动和感觉神经病、糖尿病性神经病、进行性核上麻痹、癫痫或Jakob-Creutzfieldt病中的至少一种。
在一些实施方案中，神经损伤可以由以下中的至少一种引起或与以下中的至少一种相关联：癫痫、脑血管疾病、自身免疫疾病、睡眠障碍、自主神经系统病症、膀胱病症、异常代谢状态、肌肉系统病症、感染性和寄生虫性疾病、赘瘤、内分泌疾病、营养和代谢疾病、免疫疾病、血液和造血器官疾病、心理障碍、神经系统疾病、感觉器官疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、生殖泌尿系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病、先天性异常或起源于围产期的病状。
在某些实施方案中，可以将羟基前列腺素脱氢酶抑制剂施用于对象或所述对象的神经元以促进神经元的存活、生长、发育和/或功能，所述神经元特别是中枢神经系统(CNS)、脑、大脑和海马神经元。在某些实施方案中，羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于刺激海马神经发生，以用于治疗神经精神疾病和神经变性疾病，包括(但不限于)精神分裂症、重度抑郁、双相障碍、正常老化、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、脊髓小脑共济失调、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、中风、放射疗法、慢性应激和神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基安非他明、苯环己哌啶和可卡因的滥用。
在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防纤维化或粘连疾病、病症或病状的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。已经显示可以将短链脱氢酶活性的抑制剂如15-PGDH抑制剂施用于有需求的对象以减轻纤维化症状，如胶原沉积、胶原积累、胶原纤维形成、炎性细胞因子表达和炎性细胞浸润，并且治疗和/或预防各种纤维化疾病、病症和病状，其特征完全地或部分地在于过量产生纤维材料，包括在细胞外基质内过量产生纤维化材料，或正常组织成分由于基质相关组分的异常的、非功能性和/或过度积累而被替换(Markowitz等人，WO2016/144958)。
特征完全地或部分地在于过量产生纤维化材料的纤维化疾病、病症和病状可以包括全身性硬化、多灶性纤维硬化、肾源性全身性纤维化、硬皮病(包括硬斑病、泛发性硬斑病或线状硬皮病)、硬皮病样移植物抗宿主病、肾纤维化(包括肾小球硬化、肾小管间质性纤维化、进行性肾病或糖尿病性肾病)、心脏纤维化(例如心肌纤维化)、肺纤维化(例如肺纤维化、肾小球硬化症肺纤维化、特发性肺纤维化、硅肺病、石棉沉着病、间质性肺病、间质性纤维化肺病和化疗/辐射诱发的肺纤维化)、口腔纤维化、心内膜心肌纤维化、三角肌纤维化、胰腺炎、炎性肠病、克罗恩氏病、结节性筋膜炎、嗜酸性粒细胞性筋膜炎、特征在于正常肌肉组织以不同程度被纤维组织替换的广泛性纤维化综合征、腹膜后纤维化、肝纤维化、肝硬化、慢性肾衰竭；骨髓纤维变性(骨髓纤维化)、药物诱发的麦角中毒、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性综合征、胶原性结肠炎、急性纤维化、器官特异性纤维化等。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于治疗或预防纤维化疾病、病症或病状。
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于治疗或预防肾纤维化，包括由肾衰竭后透析、导管放置、肾病、肾小球硬化、肾小球性肾炎、慢性肾功能不全、急性肾损伤、末期肾病或肾衰竭，或它们的组合引起的肾纤维化。
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于治疗或预防肝纤维化，包括由慢性肝病、病毒诱发的肝硬化、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、血吸虫病、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关的肝硬化肥胖、糖尿病、蛋白质营养不良、冠状动脉疾病、自身免疫肝炎、囊性纤维化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性胆汁性肝硬化、药物反应和暴露于毒素，或它们的组合引起的肝纤维化。
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于治疗或预防心脏纤维化(heartfibrosis)如心脏纤维化(cardiac fibrosis)、心内膜心肌纤维化、特发性肺纤维化和肾纤维化。
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于治疗或预防全身性硬化。
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于治疗或预防由手术后粘连形成引起的纤维化疾病、病症或病状。
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于降低纤维化疾病、病症或病状或其他相关疾病、病症或病状的一种或多种症状或特征的强度、严重程度或频率，和/或延迟所述一种或多种症状或特征的发作。
本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于减少或降低组织或器官(如肺、肝、肠、结肠、皮肤或心脏，或它们的组合)中的胶原分泌或胶原沉积或胶原纤维积累。
研究已经显示15-PGDH抑制改善了肺纤维化中的炎性病变和纤维化(Smith等人，bioRxiv 2019.12.16.878215；Barnthaler等人，J.Allergy Clin.Immunol.2019,145(3),818-833)。在一些实施方案中，本文所述的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于治疗或预防肺纤维化(lung fibrosis)，包括肺部纤维化(pulmonary fibrosis)、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、特发性肺纤维化、结节病、囊性纤维化、家族性肺纤维化、硅肺病、石棉沉着病、煤矿工人尘肺、炭尘肺、过敏性肺炎、由吸入无机粉尘引起的肺纤维化、由感染原引起的肺纤维化、由吸入有害气体、气溶胶、化学粉尘、烟雾或蒸气引起的肺纤维化、药物诱发的间质性肺病、或肺动脉高压，以及它们的组合。
在另一方面，本文提供了一种减少和/或预防瘢痕形成的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于减少或预防对象的瘢痕形成。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶抑制剂可以用于减少或预防皮肤上的瘢痕形成或硬皮病。
在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防肌肉病症、肌肉损伤和/或肌肉萎缩的方法，所述方法包括将本文所述的组合物中的一种或多种施用于有需求的对象。研究已经显示抑制PGE2降解酶如15-PGDH使得能够在损伤之后实现肌肉再生和肌肉修复(Ho等人，PNAS 2017；Dong等人，Stem cell research&therapy 2020)。本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可以用于治疗对象的肌肉病症、肌肉损伤和/或肌肉萎缩。在一些情况下，患有肌肉病症、肌肉损伤和/或肌肉萎缩的对象可以患有杜兴肌营养不良(Duchennemuscular dystrophy，DMD)、贝克尔肌营养不良(Becker muscular dystrophy)、福山先天性肌营养不良(Fukuyama congenital muscular dystrophy，FCMD)、肢带肌营养不良、先天性肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良(FHMD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、远端型肌营养不良(DD)、遗传性肌病、强直性肌营养不良(MDD)、眼咽型肌营养不良、远端型肌营养不良、艾梅-德莱富斯肌营养不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)、先天性肌强直、线粒体肌病(DD)、肌管性肌病(MM)、重症肌无力(MG)、周期性麻痹、多发性肌炎、横纹肌溶解、皮肌炎、癌症恶病质、AIDS恶病质、应激诱发的尿失禁、尿道括约肌缺陷、肌肉减少症，或它们的组合。
在一些实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可以用于治疗肌肉减少症。在另一实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可以用于治疗由于使用机械呼吸机引起的膈肌萎缩或肢体肌肉萎缩。在一些实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可以用于治疗遗传病症或神经肌肉病症如脊髓性肌肉萎缩(SMA)。在一些实施方案中，本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可以用于治疗下垂、肩袖肌肉萎缩、固定相关的肌肉萎缩、手术程序相关的肌肉萎缩、肌肉减少症，或它们的组合。
吸入递送
在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗呼吸系统疾病和病症。在一些实施方案中，本文所述的化合物对细胞色素P450(CYP450)代谢是稳定的。在一些实施方案中，与其他施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)相比，本文所述的化合物当经由吸入施用(例如，施用于肺)时具有延长的半衰期。在一些实施方案中，与其他施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)相比，本文所述的化合物当经由吸入施用(例如，施用于肺)时具有改善的肺浓度。在一些实施方案中，本文所述的化合物从全身循环中被快速清除，但在肺中可能被较慢速地清除。因此，与其他施用途径(例如，口服施用、静脉内施用)相比，当直接施用于对象的肺部时，本文所述的化合物可以表现出较低的毒性。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以直接递送至肺部(例如，通过吸入)，使得化合物在肺部的浓度大于化合物的全身浓度。在一些实施方案中，与其他施用途径(例如，口服施用、静脉内施用)相比，当通过吸入递送时，本文所述的化合物具有改善的治疗指数和更大的功效。
在另一方面，本文提供了一种在有需求的对象中治疗呼吸系统疾病或病症的方法，所述方法包括经由鼻吸入或口腔吸入向对象施用包含治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在另一方面，本文提供了一种在有需求的对象中治疗呼吸系统疾病或病症的方法，所述方法包括经由鼻吸入或口腔吸入向对象施用包含治疗有效量的本文所述的化合物的组合物。在一些实施方案中，化合物为本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IIk的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，化合物为式IIq的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物为式IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式V的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式VI的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式VII的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式VIII的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式IX的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式X的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式XI的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式XII的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式XIII的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式XIV的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物经由吸入施用。在一些实施方案中，组合物经由鼻吸入或口腔吸入施用。在一些实施方案中，组合物经由鼻吸入施用。在一些实施方案中，组合物经由口腔吸入施用。
在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症选自：石棉沉着病、哮喘、支气管扩张症、支气管炎、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、普通感冒、COVID-19、哮吼、囊性纤维化、汉坦病毒、特发性肺纤维化、流感、疫情流感、百日咳、胸膜炎、肺炎、肺栓塞、肺动脉高压、呼吸道合胞病毒、结节病、睡眠呼吸暂停、肺活量测定、结核病和工作相关哮喘。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症为慢性阻塞性肺疾病。
在一些实施方案中，组合物由医师施用。在一些实施方案中，组合物由对象自行施用。在一些实施方案中，组合物由对象在临床监督下自行施用。在一些实施方案中，组合物由对象在没有临床监督的情况下自行施用。
在一些实施方案中，组合物作为气雾剂施用。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约10μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约5μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约3μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约0.1μm至约1μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约2μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约2μm至约3μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约3μm至约4μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约4μm至约5μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约5μm至约6μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约6μm至约7μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约7μm至约8μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约8μm至约9μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约9μm至约10μm范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径为约1μm的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径为约2μm的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径为约3μm的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径为约4μm的颗粒。
在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径为约5μm的颗粒。
在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径为约6μm的颗粒。
在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径为约7μm的颗粒。
在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径为约8μm的颗粒。
在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径为约9μm的颗粒。
在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径为约10μm的颗粒。
在一些实施方案中，组合物通过装置施用。在一些实施方案中，该装置为鼻喷雾器、干粉吸入器(DPI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、呼吸致动的计量剂量吸入器(baMDI)、软雾吸入器(SMI)、空气喷射雾化器、超声雾化器或振动筛孔雾化器。在一些实施方案中，该装置为鼻喷雾器。在一些实施方案中，该装置为干粉吸入器(DPI)。在一些实施方案中，该装置为加压计量剂量吸入器(pMDI)。在一些实施方案中，该装置为呼吸驱动的计量剂量吸入器(baMDI)。在一些实施方案中，该装置为软雾吸入器(SMI)。在一些实施方案中，该装置为空气喷射雾化器。在一些实施方案中，该装置为超声雾化器。在一些实施方案中，该装置为振动筛孔雾化器。
在一些实施方案中，与经由另一种施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致本文所述的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少两倍、三倍、四倍、五倍、六倍、七倍、八倍、九倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍。在一些实施方案中，与经由另一种施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致本文所述的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到约两倍、三倍、四倍、五倍、六倍、七倍、八倍、九倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍。在一些实施方案中，与经由另一种施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致本文所述的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约两倍、三倍、四倍、五倍、六倍、七倍、八倍、九倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍。
在一些实施方案中，化合物为式IIq的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约两倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约三倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约四倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约六倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约七倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约八倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约九倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约二十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约二十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约三十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约三十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约四十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约四十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约五十倍。
在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约两倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约三倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约四倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约六倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约七倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约八倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约九倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约二十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约二十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约三十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约三十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约四十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径((例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约四十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约五十倍。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约0.5μg/kg至约500μg/kg、约1.0μg/kg至约150μg/kg、约2.0μg/kg至约50.0μg/kg、约2.5μg/kg至约25.0μg/kg、约3.0μg/kg至约10.0μg/kg或约3.5μg/kg至约5.0μg/kg。在一些实施方案中，化合物的治疗有效量为约0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、3.5、5.0、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500μg/kg。
在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约0.5μg/kg至约500μg/kg、约1.0μg/kg至约150μg/kg、约2.0μg/kg至约50.0μg/kg、约2.5μg/kg至约25.0μg/kg、约3.0μg/kg至约10.0μg/kg或约3.5μg/kg至约5.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约0.5μg/kg至约500μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约1.0μg/kg至约150μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约2.0μg/kg至约50.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约2.5μg/kg至约25.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约3.0μg/kg至约10.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约3.5μg/kg至约5.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约0.5μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约1.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约2.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约2.5μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约3.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约3.5μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约5.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约10.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约25.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约50.0μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约100μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约150μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约200μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约250μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约300μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约350μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约400μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约450μg/kg。在一些实施方案中，式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的治疗有效量为约500μg/kg。
在一些实施方案中，组合物以单剂量施用。在一些实施方案中，组合物以多剂量施用。在一些实施方案中，组合物根据预定的给药方案施用。在一些实施方案中，预定的给药方案为每天一次、每天两次、每天三次、每隔一天一次、每周一次、每隔一周一次或每月一次。在一些实施方案中，预定的给药方案为每天一次。在一些实施方案中，预定的给药方案为每天两次。在一些实施方案中，预定的给药方案为每天三次。在一些实施方案中，预定的给药方案为每隔一天一次。在一些实施方案中，预定的给药方案为每周一次。在一些实施方案中，预定的给药方案为每隔一周一次。在一些实施方案中，预定的给药方案为每月一次。
在一些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。可以用作药学上可接受的赋形剂的材料的实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(9)二醇，如丙二醇；(10)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(11)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(12)琼脂；(13)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(14)海藻酸；(15)无热原的水；(16)等渗盐水；(17)林格氏溶液；(18)乙醇；(19)磷酸盐缓冲溶液；和(20)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
在一些实施方案中，组合物被配制成微粒制剂、聚合物纳米颗粒制剂、胶束制剂、脂质体制剂、固体脂质纳米颗粒制剂、树枝状聚合物制剂或聚乙二醇化制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成微粒制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成聚合物纳米颗粒制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成胶束制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成脂质体制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成固体脂质纳米颗粒制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成树枝状聚合物制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成聚乙二醇化制剂。
吸入系统
在另一方面，本文提供了一种用于治疗或预防呼吸系统疾病或病症的吸入系统，所述吸入系统包括：(i)包含本文所述的化合物(例如，式IIk的化合物)或其药学上可接受的盐的组合物；和(ii)用于鼻吸入或口腔吸入的装置。
在一些实施方案中为一种用于治疗或预防呼吸系统疾病或病症的吸入系统，所述吸入系统包括：
(i)包含治疗有效量的式IIk的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
和
(ii)用于鼻吸入或口腔吸入的装置。
在一些实施方案中为一种用于治疗或预防呼吸系统疾病或病症的吸入系统，所述吸入系统包括：
(i)包含治疗有效量的式IIq化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
和
(ii)用于鼻吸入或口腔吸入的装置。
在一些实施方案中为一种用于治疗或预防呼吸系统疾病或病症的吸入系统，所述吸入系统包括：
(i)包含治疗有效量的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
和
(ii)用于鼻吸入或口腔吸入的装置。
在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症选自：石棉沉着病、哮喘、支气管扩张症、支气管炎、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、普通感冒、COVID-19、哮吼、囊性纤维化、汉坦病毒、特发性肺纤维化、流感、疫情流感、百日咳、胸膜炎、肺炎、肺栓塞、肺动脉高压、呼吸道合胞病毒、结节病、睡眠呼吸暂停、肺活量测定、结核病和工作相关哮喘。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症为慢性阻塞性肺疾病。
在一些实施方案中，该装置为鼻喷雾器、干粉吸入器(DPI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、呼吸致动的计量剂量吸入器(baMDI)、软雾吸入器(SMI)、空气喷射雾化器、超声雾化器或振动筛孔雾化器。在一些实施方案中，该装置为鼻喷雾器。在一些实施方案中，该装置为干粉吸入器(DPI)。在一些实施方案中，该装置为加压计量剂量吸入器(pMDI)。在一些实施方案中，该装置为呼吸驱动的计量剂量吸入器(baMDI)。在一些实施方案中，该装置为软雾吸入器(SMI)。在一些实施方案中，该装置为空气喷射雾化器。在一些实施方案中，该装置为超声雾化器。在一些实施方案中，该装置为振动筛孔雾化器。
在一些实施方案中，与经由另一种施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致本文所述的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少两倍、三倍、四倍、五倍、六倍、七倍、八倍、九倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍。在一些实施方案中，与经由另一种施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致本文所述的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到约两倍、三倍、四倍、五倍、六倍、七倍、八倍、九倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍。在一些实施方案中，与经由另一种施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致本文所述的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约两倍、三倍、四倍、五倍、六倍、七倍、八倍、九倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍。
在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约两倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约三倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约四倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约六倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约七倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约八倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约九倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约二十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约二十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约三十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约三十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约四十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约四十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径((例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的半衰期(例如，在肺中)提高到至少约五十倍。
在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约两倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约三倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约四倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约六倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约七倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约八倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约九倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约二十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约二十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约三十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约三十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约四十倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径((例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约四十五倍。在一些实施方案中，与经由另一施用途径(例如，静脉内施用或口服施用)递送的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV化合物的肺浓度(例如，在肺中)提高到至少约五十倍。
在一些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。可以用作药学上可接受的赋形剂的材料的实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(9)二醇，如丙二醇；(10)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(11)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(12)琼脂；(13)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(14)海藻酸；(15)无热原的水；(16)等渗盐水；(17)林格氏溶液；(18)乙醇；(19)磷酸盐缓冲溶液；和(20)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
在一些实施方案中，组合物被配制成微粒制剂、聚合物纳米颗粒制剂、胶束制剂、脂质体制剂、固体脂质纳米颗粒制剂、树枝状聚合物制剂或聚乙二醇化制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成微粒制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成聚合物纳米颗粒制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成胶束制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成脂质体制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成固体脂质纳米颗粒制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成树枝状聚合物制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成聚乙二醇化制剂。
药物组合物
羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂可以被配制成药物组合物，以治疗本文所述的疾病和病症。在一些实施方案中，药物组合物可以包含治疗有效量的一种或多种本文提供的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂。
本文所述的药物组合物可以以片剂、胶囊(其每一种均包括持续释放制剂或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、微粉化组合物、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、软膏、蒸气、脂质体颗粒、纳米颗粒、糖浆和乳液等口服剂型施用。在一些实施方案中，药物组合物还可以以静脉内(推注或输注)、皮下注射、栓剂、腹膜内、局部(例如，真皮表皮、经皮)、眼用如眼药水、鼻内、皮下、吸入、肌内或经皮(例如，贴剂)形式施用，所有这些都使用药学领域的普通技术人员熟知的形式。
合成和表征
在另一方面，本文提供了制备本文所述的抑制剂的方法。在一些情况下，抑制剂是从一种或多种植物中分离或提取的。在一些情况下，可以进一步修饰来源于一种或多种植物的抑制剂。在一些情况下，抑制剂在从一种或多种植物中分离之后被进一步纯化。
如本文所述的具有苯基核的抑制剂的示例性合成方案包括：
如本文所述的具有6-5个环核的抑制剂的示例性合成方案包括：
在一些情况下，合成方案可以是用于生产本文提供的抑制剂的完整合成方案。在其他情况下，合成方案可以是用于生产本文提供的抑制剂的部分方案。
本文描述了可以用于合成本文所述的抑制剂的示例性合成方案。使用了以下缩写：
具有酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成具有酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的示例性方案，所述苯并咪唑-5-甲酰胺类似物为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂。
方案1
步骤-1：4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(Int-2)的合成：在0℃下，向在DCM(100mL)中的甲基4-氟-3-硝基苯甲酸(10g，54.02mmol)的搅拌的溶液中添加草酰氯(9.42mL，108.04mmol，2当量)，并且随后添加DMF(1mL)。在0℃下将RM搅拌持续1h。通过TLC监测反应，在反应完成之后，用甲醇(20mL)猝灭，并且在室温下搅拌1h。然后，在减压下蒸发溶剂，并且用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤，将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得呈灰白色固体的4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10.4g，96.7％)。TLC:20％ EtOAc/己烷(Rf:0.6)；LCMS:75.82％,m/z＝199.8[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.75(dd,J＝2.20,7.21Hz,1H),8.32(ddd,J＝2.2,4.3,8.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,10.2Hz,1H),3.97-3.99(m,3H)。
步骤-2：4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(Int-3)的合成，(用于SNAr反应的一般程序)：在密封的高压反应釜中；在室温下，向在EtOH(100mL)中的4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10g，50.21mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加3-氯苯胺(7.68g，60.25mmol，1.2当量)。将钢制高压反应釜盖子盖紧，然后将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过LCMS/TLC监测反应，在反应完成之后，冷却至室温，蒸发挥发物，用饱和NH4Cl(100mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)提取，将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以提供粗品，用乙醚(100mL)研磨以获得呈黄色固体的4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(8.2g，53.24％)。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；LCMS:95.95％,m/z＝307.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.73(br s,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H),7.36-7.41(m,1H),7.26-7.31(m,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),3.92(s,3H)。
步骤-3：3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(Int-4)的合成，(使用Fe的芳基硝基还原的一般程序)：在室温下，向在EtOH:水(1:1，160mL)中的4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(8.2g，26.79mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加铁粉(10.47g，187.55mmol，7当量)和NH4Cl(10.03g，187.55mmol，7当量)。将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过LCMS/TLC监测反应，并且在完成之后，将反应混合物经硅藻土床过滤并用EtOAc(2×100mL)洗涤。蒸发挥发物，用饱和NaHCO3(100mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)提取，并且将合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈胶状液体的3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(7.1g，96.07％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.2)。LCMS:67.71％,m/z＝277.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.45-7.50(m,2H),7.14-7.19(m,2H),6.86-6.91(m,2H),6.77(td,J＝1.2,8.8Hz,1H),5.55(br s,1H),3.88(s,3H)。
步骤-4：1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(Int-5)的合成：在室温下，向在1,4-二噁烷(80mL)中的3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(7.1g，25.72mmol，1当量)和原甲酸三乙酯(19.06g，128.62mmol，5当量)的搅拌的溶液中添加PTSA(884mg，5.144mmol，0.2当量)。将所得的反应混合物加热至100℃持续16h，直到如通过粗略LCMS/TLC所指示，SM被消耗。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc(2×100mL)洗涤。蒸发挥发物，用饱和NaHCO3(100mL)洗涤并用EtOAc(3×100mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(200mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈浅棕色固体的1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(5.8g，78.6％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)；LCMS:89.6％,m/z＝287.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.60(d,J＝1.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.08(dd,J＝1.5,8.6Hz,1H),7.53-7.58(m,3H),7.42-7.51(m,2H),3.97(s,3H)。
步骤-5：1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(Int-6)的合成，使用NaOH的酯水解的一般程序：在室温下，向在THF:水(8:2，60mL)中的1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(5.8g，20.23mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NaOH(1.21g，30.34mmol，1.5当量)，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，蒸发挥发物，用1N HCl中和直到pH＝7。将固体过滤，用Et2O(200mL)洗涤并在真空中干燥以获得呈浅棕色固体的1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(4.5g，81.66％)。TLC:10％MeOH/DCM(Rf:0.2)；LCMS:99.58％,m/z＝273.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.44-13.20(m,1H),8.73(s,1H),8.32(s,1H),7.96(br d,J＝8.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.65-7.73(m,3H),7.58-7.61(m,1H)。
步骤6：使用HATU的酰胺偶联的一般程序：在0℃下，在惰性气氛下，向在DMF(10v)中的Int-6(1当量)的搅拌的溶液中添加HATU(1.5当量)，添加胺(1.2当量)。在0℃下，向该搅拌的溶液中添加N,N’-二异丙基乙胺(3当量)，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用冰水(10mL)猝灭并用EtOAc(2×15mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC来纯化，以获得方案1中所示的产物。
(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的示例性方案。
方案2
步骤-1：(1-(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-7)的合成：使用以上所述的使用HATU的酰胺偶联的一般程序，使Int-6((400mg，1.47mmol)与3-Boc氨基吡咯烷(326mg，1.76mmol，1.2当量)反应以提供呈浅黄色液体的(1-(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，43％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)；LCMS:81.8％,m/z＝441.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.76(s,1H),7.85-7.98(m,2H),7.49-7.74(m,4H),7.20-7.29(m,1H),3.87-4.12(m,1H),3.59-3.68(m,2H),3.08-3.35(m,2H),2.81-2.89(m,1H),2.65-2.73(m,1H),1.94-2.09(m,1H),1.69-1.89(m,1H),1.30-1.40(m,9H)。
步骤-2：(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(A-22)的合成：将在DCM(5mL)中的Int-7(280mg，0.63mmol，1当量)的搅拌的溶液冷却至0℃，并且添加在1,4-二噁烷(5mL)中的4N HCl，允许升温至室温，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物浓缩并溶解于水中，并且用EtOAc(20mL)洗涤，然后将水层用饱和NaHCO3溶液碱化并用EtOAc(3×20mL)提取。将合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以提供呈灰白色固体的(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(120mg，57％)。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.1)。
1-(3-氯苯基)-N-环丙基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(A-23)的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的1-(3-氯苯基)-N-环丙基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的示例性方案。
方案3
步骤-1：1-(3-氯苯基)-N-环丙基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(A-23)的合成：将在DMF(3mL)中的1-(3-氯苯基)-N-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(200mg，0.641mmol，1当量)的搅拌的溶液冷却至0℃，并且添加NaH(60％，在矿物油中)(24mg，0.96mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌持续20min之后，在0℃下添加碘代甲烷(136.05mg，0.961mmol，1.5当量)，并且允许升温至室温，搅拌持续6h。通过LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)猝灭并用EtOAc(2×20mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈棕色液体的1-(3-氯苯基)-N-环丙基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(14.31mg，6.84％产率)。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)。
1-(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-酮(A-24)的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的1-(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-酮的示例性方案。
方案4
步骤-1和2：1-(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-酮(A-24)的合成：将在DCM(2mL)中的Int-6(100mg，0.367mmol，1当量)的搅拌的溶液冷却至0℃，并且添加草酰氯(92.73mg，0.735mmol，2.0当量)、DMF(0.1mL)，然后在0℃下搅拌持续30min。通过TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物浓缩并随后进行下一步骤。将粗品溶解在DCM(2mL)中，冷却至0℃，添加吡咯烷酮(53.60mg，121.5mmol，1.2当量)，升温至室温，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过制备型HPLC纯化来纯化以获得呈棕色液体的1-(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-酮(4.8mg，3.85％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.6)。
1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(A-25)的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的示例性方案。
方案5
步骤-1：1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(A-25)的合成：在0℃下，在惰性气氛下，向在DMF(5mL)中的Int-6(200mg，0.733mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加HATU(416mg，1.093mmol，1.5当量)，添加NH4Cl(196.33mg，3.669mmol，5.0当量)。在0℃下，向该搅拌的溶液中添加N,N’-二异丙基乙胺(282mg，2.177mmol，3.0当量)，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(10mL)猝灭，用EtOAc(2×15mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得呈灰白色固体的1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(138.52mg，69.51％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.5)。
具有2-取代基的苯并咪唑类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有2-取代基的苯并咪唑类似物的示例性方案。
方案6
步骤-1：4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸(Int-1)的合成：在密封高压反应釜中；在室温下，向在乙醇(100mL)中的4-氟-3-硝基苯甲酸(5g，27.02mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加间氯苯胺(4.18g，32.96mmol，1.22当量)，随后加入碳酸钾(1.86g，13.51mmol，0.5当量)，然后加热至80℃持续16h。通过TLC监测反应，在反应完成之后，冷却至室温并过滤；将固体用乙醇洗涤并干燥以获得呈灰白色固体的4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸(5.2g，65.8％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.3)；MS:m/z＝293.0[M+H]+。
步骤-2：(4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-2)的合成：在0℃下，向在DCM(45mL)中的Int-1(4.5g，15.41mmol，1当量)的搅拌的溶液中逐滴添加草酰氯(5.83g，46.23mmol，3当量)，然后在0℃下继续搅拌持续1h。通过TLC监测反应。在反应完成之后，将它冷却至室温并蒸发挥发物。将此溶解在DCM(45mL)中，并且向该搅拌的溶液中添加哌啶(1.57g，18.49mmol，1.2当量)，在室温下搅拌持续5h，在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用5％MeOH/DCM的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈黄色固体的(4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯基)(哌啶-1-基)甲酮(5.7g，89％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.5)；LCMS:87.89％，m/z＝360.0[M+H]+。
步骤-3：(3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-3)的合成：在室温下，向在EtOH:水(1:1，120mL)中的Int-2(7g，19.44mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加铁粉(7.6g，136.11mmol，7当量)和NH4Cl(7.4g，136.11mmol，7当量)。将所得的反应混合物加热至90℃持续16h。通过TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc(2×50mL)洗涤。蒸发挥发物，用水(100mL)猝灭，用EtOAc(3×100mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品用乙醚(20mL)研磨以提供呈胶状液体的(3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(5g，77.60％)。TLC:40％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)。MS:m/z＝330.0[M+H]+。
步骤-4A：A-26的合成：在密封管中；在室温下，加入Int-3(200mg，0.606mmol，1当量)、乙醛酸乙酯(186.2mg，1.823mmol，3当量)和PTSA(20mg，0.116mmol，0.2当量)的搅拌的溶液。将所得的反应混合物加热至70℃持续16h。通过TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，冷却至室温并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的A-26(18.82mg，7.55％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.2)。
步骤-4B：A-27的合成：在室温下，向在DMF(3mL)中的Int-3(200mg，0.606mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加(E)-3-氨基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(355mg，1.818mmol，3当量)。将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，冷却至室温并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的A-27((35.4mg，13.7％)。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.4)。
步骤-4C：A-28的合成(使用LiOH的酯水解的一般程序)：在0℃下，向在0℃的THF:水(1:1，10mL)中的A-27((1g，2.35mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加LiOH.H2O(235mg，4.7mmol，2当量)。在室温下将所得的反应混合物搅拌12h。通过TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，冷却至室温并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以提供呈灰白色固体的A-28(20.38mg，2.9％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.2)。
步骤-4D：4-((2-((3-氯苯基)氨基)-5-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(Int-4)的合成：在惰性气氛下，向在DCM(5mL)中的Int-3(500mg，1.51mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加HATU(866mg，2.77mmol，1.5当量)，在0℃下加入4-甲氧基-4-氧代丁酸(200mg，1.51mmol，1当量)。向该搅拌的溶液中加入N,N’-二异丙基乙胺(588mg，4.55mmol，3当量)，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用冰水(10mL)猝灭，用EtOAc(2x 15mL)提取。合并的有机提取物用冰水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得呈灰白色固体的4-((2-((3-氯苯基)氨基)-5-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(600mg，89.1％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.3)。MS:m/z＝444.1[M+H]+
步骤-4E：A-29和A-30的合成：在0℃下，在惰性气氛下，向在DCE(20mL)中的Int-4(1g，2.252mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加TFA(10mL)。缓慢升温至室温，然后加热至80℃持续16h。通过TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物冷却至室温并用冰水(20mL)稀释。用10％ NaHCO3溶液中和并用EtOAc(2×50mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以提供粗品。将粗品通过制备型HPLC纯化来纯化以获得呈灰白色固体的A-29(68.36mg)和A-30(33.41mg)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.1和0.2)。
步骤-4F：A-31的合成：在0℃下，向在钢制高压反应釜中的A-30(200mg，2.252mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加在MeOH中的氨水溶液(10mL)。将所得的反应混合物缓慢升温至室温，然后加热至80℃持续16h。通过TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩以提供粗品。将粗品通过制备型HPLC纯化来纯化以获得呈灰白色固体的A-31(33.27mg，17.3％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.1)。
具有芳基/烷基/酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有芳基/烷基/酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案7
Int-1的合成在以上方案1的1a中描述。
步骤-2：4-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(Int-2)的合成：使用SNAr反应的一般程序，用对茴香胺(7.68g，60.25mmol，1.2当量)代替K2CO3，使在EtOH(100mL)中的4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10g，50.21mmol，1当量)转化成Int-2，以提供呈黄色固体的4-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(8.2g，53.24％)。TLC:20％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)；LCMS:96.47％，m/z＝303.1[M+H]+
步骤-3：3-氨基-4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(Int-3)的合成：使用利用Fe的芳基硝基还原的一般程序，使(4-甲氧基苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(8.09g，26.79mmol)转化成3-氨基-4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(7.1g，96.07％)，以提供呈胶状液体的Int-3。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.2)。LCMS:91.32％，m/z＝273.2[M+H]+；
步骤-4：1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(Int-4)的合成：在室温下，向在1,4-二噁烷(80mL)/DMF中的3-氨基-4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(7.02g，25.72mmol，1当量)和原甲酸三乙酯/环丙醛(128.62mmol，5当量)的搅拌的溶液中添加PTSA((884mg，5.144mmol，0.2当量)/Na2S2O3(1当量)。将所得的反应混合物加热至90℃持续16h，直到通过粗略LCMS/TLC，SM被消耗。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc((2×100mL)洗涤。蒸发挥发物，用饱和NaHCO3((100mL)洗涤并用EtOAc(3×100mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈浅棕色固体的1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯Int-4(78.6％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)；LCMS:99.29％，m/z＝283.3[M+H]+/94.94％，m/z＝323.33[M+H]+
步骤-5：1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(Int-5)的合成：使用采用NaOH的酯水解的一般程序，使Int-4(20.23mmol，1当量)水解以提供呈浅棕色固体的1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(4.5g，81.66％)，Int-5。TLC:10％ MeOH/DCM(Rf:0.2)；LCMS:95.56％，m/z＝269.2[M+H]+/93.20％，m/z＝309.3[M+H]+；
步骤-6：使用上述酰胺偶联的一般程序，使Int-5转化成方案7所示的化合物。
具有芳基/酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有芳基/烷基/酰胺变化的苯并咪唑-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案8
Int-1的合成在以上方案1的1a中描述。
步骤-2：Int-2的合成：该步骤遵循前面描述的SNAr反应的一般程序，以提供呈黄色固体的Int-2(50-59％)。
步骤-3:使用芳基硝基还原的一般程序完成Int-3的合成，以提供呈胶状液体的Int-3(75-82％)。
步骤-4：Int-4的合成：在室温下，向在1,4-二噁烷(80mL)/DMF中的Int-3(1当量)和原甲酸三乙酯(19.06g，128.62mmol，5当量)的搅拌的溶液中添加PTSA((884mg，0.2当量)。将所得的反应混合物加热至90℃持续16h，直到通过粗略LCMS/TLC，SM被消耗。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc(2×50mL)洗涤。蒸发挥发物，用饱和NaHCO3(20mL)洗涤；用EtOAc(3×30mL)提取，将合并的有机提取物用盐水(30mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈浅棕色固体的Int-4(36％-72％)。
步骤-5：Int-5的合成：使用采用NaOH的酯水解的一般程序，使Int-4(20.23mmol)转化成Int-5(72-80％)，其以浅棕色固体形式获得。
步骤-6：使用酰胺偶联的一般程序将Int-5偶联到合适的胺上，以提供表5中的化合物。
步骤-7：(1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮的合成：在0℃下，在惰性气氛下，向在CH2Cl2(10mL)中的(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮A-36(200mg，0.54mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加BBr3(1.62mL，1.62mmol，3.0eq，1M，在CH2Cl2中)，并且在室温下搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用MeOH(10mL)猝灭，蒸发至干燥，然后用饱和NaHCO3溶液(5mL)猝灭。将它用EtOAc(2×15mL)提取，将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以提供粗品，将其通过制备型HPLC来纯化，以提供呈灰白色固体的1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮A-39(120mg，63％)。TLC:5％ MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)。
具有酰胺/芳基/杂芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基/杂芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案9和方案10
方案9的步骤1：如方案9中所示，如先前所述，使用HATU，使Int-1经受与适当胺的酰胺偶联以提供Int-2。
哌啶-1-基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮：(950mg，产率：79％)；TLC:60％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；LCMS:97.83％,m/z＝230.2[M+H,]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.84(s,1H),8.23(s,1H),7.98(s,1H),7.56(d,J＝1.83Hz,1H),6.51(d,J＝1.89Hz,1H),3.67-3.38(m,4H),1.68-1.43(m,6H)。
(4-氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮：(2.17g，产率：69％)；TLC:60％ EtOAc/己烷(Rf:0.3)；LCMS:88.5％,m/z＝248.1[M+H,]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.83(s,1H),8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.65(d,J＝1.84Hz,1H),6.78(d,J＝1.86Hz,1H),3.76-3.35(m,4H),1.98-1.54(m,4H)。
(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮：(1.15g，产率：69％)；TLC:60％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)；LCMS:85.2％)m/z＝282[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.11(br s,1H),12.35(s,1H),8.84(s,1H),8.46(s,1H),7.80(s,1H),5.03-4.80(m,1H),3.82-3.33(m,4H),2.04-1.64(m,4H)。
方案9的步骤-2：用于合成((A-45和A-50、A-295)的一般Buchwald程序：在密封管中，在室温下，在惰性气氛下，向在二噁烷(15mL)中的哌啶-1-基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-2)(0.65mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(422mg，1.3mmol，2.0当量)和相应的氯/溴芳烃(1.2当量)。氩气吹扫持续15min，然后在氩气气氛下添加Xantphos(75.14mg，0.13mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(59.47mg，0.065mmol，0.1当量)。将密封管盖子盖紧，并且将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭，通过硅藻土床过滤，用EtOAc(10mL)洗涤。将混合物用EtOAc(2×10mL)提取，将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用70％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以提供A-45和A-50、A-295。
方案10的步骤1：使用NCS的氯化的一般程序。3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(Int-2，方案10)的合成：在40℃下，在惰性气氛下，向在DMF(10v)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(Int-1)(1g，6.17mmol)的搅拌的溶液中添加NCS(906mg，6.68mmol)。将所得的反应混合物加热至60℃持续4h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(20mL)猝灭，将固体过滤，用乙醚(3×10mL)洗涤。将粗产物与甲苯(2×10mL)共沸，然后干燥持续2h以提供呈浅棕色固体的3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(Int-2)(850mg，产率：70％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.6)；LCMS:88.2％)m/z＝195.0[M-H]-；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.18(br s,1H),12.37(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H),7.82(s,1H)。
方案9的步骤2和方案10的步骤3的一般Ullmann程序：在室温下，向在二噁烷(100mL)中的Int-2((方案9)/Int-3(方案10)(0.7mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加杂芳基溴(1.2当量)、2.0当量的K3PO4、0.2当量的CuI、0.2当量的反式-二甲基环己烷-1,2-二胺。将反应混合物用氩气吹扫15min，然后在100℃下继续反应16h。通过TLC监测反应，并且在反应完成之后，用饱和NH4Cl溶液(10mL)猝灭，并且在室温下搅拌持续1h。在减压下蒸发溶剂并用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤，并且将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，以提供最终产物A-40、A-41、A-43、A-44、A-46、A-47、A-48、A-49、A-51、A-52、A-53、A-54、A-55、A-56、A-57、A-58、A-59、A-60和A-61。
氮杂苯并咪唑类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的氮杂苯并咪唑类似物的示例性方案。
方案11
步骤-1：Int-1的合成(SNAr反应的一般程序)：在密封的高压反应釜中，将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(7g，32.31mmol，1当量)、3-Cl/4-甲氧基苯胺(1当量)溶解在EtOH(70mL)中。在室温下向该搅拌的溶液中加入K2CO3(1当量)。将钢制高压反应釜盖子盖紧，并将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后，将其冷却至室温，然后过滤，用EtOAc(50mL)洗涤。蒸发挥发物，用饱和NH4Cl(100mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)提取，并且将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得黄色固体，用Et2O(100mL)研磨，以获得呈黄色固体的Int-1(产率：87.6％)。TLC:100％ EtOAc(Rf:0.5)。LCMS:96.47％，m/z＝304.2[M+H]+。
步骤-2：Int-2的合成(芳基硝基基团的还原的一般程序)：在室温下，向在EtOH:水(1:1，180mL)中的6-((4-甲氧基苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯/6-((3-氯苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(Int-1)(9g，1当量)的搅拌的溶液中加入Fe粉末(5当量)和NH4Cl(5当量)。将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用EtOAc(2×50mL)洗涤。蒸发挥发物，用饱和NH4Cl(20mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)提取，将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。粗品通过使用60％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法纯化，以获得呈胶状液体的Int-2(产率：87.6％)。TLC:60％EtOAc(Rf:0.2)。MS:m/z＝274.2[M+H]+和MS:m/z＝278.2[M+H]+
步骤-3：Int-3的合成(PTSA催化的闭环形成咪唑的一般程序)：在室温下，向在二噁烷(20mL)中的5-氨基-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯/5-氨基-6-((3-氯苯基)氨基)烟酸甲酯(Int-2)(1g，1当量)和原甲酸三乙酯(5当量)的搅拌的溶液中加入PTSA(0.2当量)。将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc((2×50mL)洗涤。蒸发挥发物，用饱和NaHCO3溶液(20mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。粗品通过使用50％EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法纯化，以获得呈浅棕色固体的Int-3(产率：97％)。TLC:50％ EtOAc(Rf:0.3)。MS:m/z＝284.2[M+H]+和MS:m/z＝288.2[M+H]+。
步骤-4：Int-4的合成：3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯/3-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(Int-3)(1g，1当量)使用酯水解的一般程序进行水解，以提供呈浅棕色固体的Int-4(产率：90.5％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.1)。LCMS:99.29％，m/z＝270.1[M+H]+和MS:m/z＝274.2[M+H]+。
步骤-5：A-62、A-63、A-64、A-65和A-66的合成：如前所述使用HATU，使Int-4经受与合适的胺的酰胺偶联，以提供粗品，该粗品通过使用40％ EtOAc:庚烷/5％ MeOH:CH2Cl2的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的A-62、A-63、A-64、A-65和A-66。TLC:5％ MeOH/DCM。以上方案11中的化合物通过该程序合成。
2-取代的氮杂苯并咪唑类似物A-67和A-68的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的2-取代的氮杂苯并咪唑类似物的示例性方案。
方案12
步骤-1：2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(Int-3)的合成：在0℃下，向在MeOH/水(1:1，40mL)中的5-氨基-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯(1g，3.54mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加溴化氰(1.1g，10.63mmol，3当量)。将反应混合物缓慢升温至室温，然后加热至80℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后，将它冷却至室温并用水(10mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)提取，将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得呈胶状液体的2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(1.08g，99％)。TLC:60％EtOAc/己烷(Rf:0.3)。LCMS:80.63％，m/z＝299.2[M+H]+。
步骤-2：2-乙酰胺基-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(Int-4)的合成：在0℃下，向在DCM(8mL)中的Int-3(800mg，2.68mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加三乙胺(829mg，8.05mmol，3当量)。在0℃下将它搅拌持续10min，然后添加乙酸酐(821mg，8.05mmol，3当量)。允许反应混合物升温至室温，然后搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后，将它用冰水(10mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)提取；将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以提供粗品。将粗品通过使用20％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以提供呈灰白色固体的2-乙酰胺基-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(550mg，60.3％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)。LCMS:80.6％，m/z＝341.0[M+H]+。
步骤-3：2-乙酰胺基-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-5)的合成：在室温下，向THF:水(1:1，9mL)中的Int-4(450mg，1.32mmol，1当量)的搅拌的溶液中加入NaOH(52mg，1.32mmol，1当量)，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，蒸发挥发物，并将混合物用1N HCl中和。用Et2O(50mL)洗涤经过滤的固体，并在真空中干燥，以提供呈浅棕色固体的2-乙酰胺基-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(400mg，96％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.1)。LCMS:86.8％，m/z＝270.1[M+H]+和MS:m/z＝327.0[M+H]+。
步骤-4：A-68的合成：如先前所述，使用HATU，使Int-5(470mg，1.44mmol，1当量)经受与4-氟哌啶(241mg，1.73mmol，1.2当量)的酰胺偶联。将粗品通过使用5％ MeOH/DCM的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的A-68(12.57mg，2.12％)。TLC:10％ MeOH/DCM(Rf:0.3)。
步骤-5：A-67的合成：在室温下，在惰性气氛下，向在甲醇(5mL)中的A-68(350mg，0.85mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加K2CO3(235mg，1.70mmol，2.0当量)，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以提供粗品。将粗品通过使用5％MeOH/DCM的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的A-67(12.46mg，3.96％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.2)
苯甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的苯甲酰胺类似物的示例性方案。
方案13
步骤-1：(4-(羟基甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-1)的合成：在0℃下，在惰性气氛下，向在CH2Cl2(20mL)中的4-(羟基甲基)苯甲酸(2g，13.15mmol，1当量)和哌啶(1.12g，13.5mol，1当量)的搅拌的溶液中添加EDCI(3.82g，19.72mol，1.2当量)、HOBt(2.13g，15.78mol，1.2当量)。在0℃下，向该搅拌的溶液中添加N,N’-二异丙基乙胺(373mL，2.14mol，3当量)，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用冰水(50mL)猝灭并用EtOAc(2×50mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以提供呈浅黄色固体的Int-1(1.6g，57.1％)。LCMS:96.4％:m/z＝220.1[M+H]+
步骤-2：A-69、A-70和A-72的合成：在惰性气氛下，向在THF(10mL)中的Int-1((250mg，1.13mmol，1当量)和2-溴苯酚/2-氯苯酚/2-氯硫代苯酚(1.1当量)的搅拌的溶液中依次添加TPP((446mg，1.7mol，1.5当量)，随后是在THF(5mL)中的DIAD(460mg，1.07mmol，1.5当量)，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用冰水(10mL)猝灭，用EtOAc(2×10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的A-69(产率：2.05％)、A-70(产率：2.1％)和A-72(产率：2.2％)。TLC:60％ EtOAC/己烷(Rf:0.4)。
(4-(((2-氯苯基)磺酰基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(A-73)的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-(((2-氯苯基)磺酰基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮的示例性方案。
方案14
向在CH2Cl2((15mL)中的A-352((来自方案13)(200mg，0.578mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加m-CPBA(196.1mg，1.15mmol，2当量)，然后在室温下继续搅拌持续16h。添加m-CPBA的另一等分试样(1当量)。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用冰水(10mL)猝灭，用CH2Cl2(2×10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈棕色液体的(4-(((2-氯苯基)磺酰基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(A-73)(21.1mg，9.6％)。TLC:60％EtOAc/己烷(Rf:0.3)。
(4-(((2-氯苯基)亚磺酰基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(A-74)的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-(((2-氯苯基)亚磺酰基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮的示例性方案。
方案15
向在CH3CN:水中的A-352(50mg，0.144mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NaIO4(61.99mg，0.289mmol，2当量)，然后在室温下继续搅拌4h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用冰水(10mL)猝灭并用EtOAc((2×10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以获得粗品。将粗品通过使用40％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以提供35.8mg的呈棕色液体的A-74。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.35)。
A-71、A-353、A-75和A-76的合成
下面提供了合成在以下方案16中标记为A-71、A-353、A-75和A-76的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。
方案16
步骤-1：4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Int-1)的合成：在室温下，在惰性气氛下，向在CHCl3(20mL)中的3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯/5-甲基吡啶甲酸甲酯(2.5g，13.87mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NBS((2.96g，16.66mol，1.2当量)和AIBN((0.45g，2.74mol，0.2当量)，然后将所得的反应混合物加热至回流持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用饱和Na2S2O3(10mL)猝灭并用EtOAc(2×20mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以提供粗品。将粗品通过使用30％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈灰白色固体的4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Int-1)(2.0g，55.7％)。MS:m/z＝261.1[M+2]+。
步骤-2：Int-2的合成：在室温下，在惰性气氛下，向在DMF((10mL)中的Int-1(500mg，1.93mmol，1当量)、2-氯苯酚(1当量)的搅拌的溶液中添加K2CO3(1.5当量)，然后加热至回流持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用冰水(10mL)猝灭，用EtOAc(3×15mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以获得粗品。将粗品通过使用15％EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈灰白色固体的Int-2(430mg；产率：71.83％)。LCMS:91.35％:m/z＝307.3[M+H]+。
步骤-3：Int-3的合成：使用用于酯水解的一般程序来水解Int-2，以提供呈浅棕色固体的Int-3(产率：58.7％)。
步骤-4：A-71、A-75和A-76的合成：如前所述，使用HATU作为偶联剂，将Int-3(200mg，1当量)与哌啶/4-氟哌啶(1.2当量)偶联，以提供呈灰白色固体的A-71、A-75和A-76。TLC:50％ EtOAc/庚烷。
A-77、A-78和A-79的合成
下面提供了合成在下面的方案17中标记为A-77、A-78和A-79的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。
方案17
步骤-1：向在1,4-二噁烷(5V，50mL/mmol)中的溴化合物A-69(5g，0.013mol，1当量)和相应的双(频哪醇合)二硼(5.1g，0.02mol，1.5当量)的搅拌的溶液中添加KOAc(3.82g，0.04mmol，3当量)，并且用氩气吹扫15min。向该溶液中添加PdCl2(dppf).DCM(1g，0.0013mmol，0.1当量)，并且用氩气吹扫另外的10min。在90℃下将所得的反应混合物搅拌持续16h。通过TLC监测反应的进展。在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过柱色谱法来纯化，以提供2.82g(51％)的Int-1；LCMS:98.40％:m/z＝4222.2[M+H]+，340.2[M+H]+，
步骤-2：向在1,4-二噁烷:水(3:1，4.96mL/mmol)中的芳基/杂芳基溴(2.1mmol，1当量)和Int-1(2.52mmol，1.2当量)的搅拌的溶液中添加Na2CO3(6.5mmol，3当量)，并且用氩气吹扫15min。向该溶液中添加Pd(PPh3)4(0.21mmol，0.1当量)，并且用氩气吹扫另外的10min。在90℃下将所得的反应混合物搅拌持续16h。通过TLC监测反应的进展。在反应完成之后，将混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过柱色谱法，随后是制备型HPLC来纯化，以获得呈灰白色固体的A-77、A-78和A-79。
A-80、A-81、A-82、A-83和A-84的合成
下面提供了一种合成在以下方案18中标记为A-80、A-81和A-82的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。
方案18
步骤-1：Int-1的合成：如先前所述，使用HATU，使4-硝基苯甲酸(2g，1当量)和哌啶/4,4-二氟哌啶(1.5当量)偶联以提供呈浅黄色固体的Int-1(产率：91％)。
步骤-2：Int-2的合成：使用上述用于还原芳基硝基基团的一般程序将Int-1(1当量)转化成Int-2(产率：53.5％)。它作为胶状液体被分离出来。
步骤-3：Int-3的合成：如先前所述，使用HATU，使Int-2(1当量)和2-甲氧基苯基/2-氯苯基/3-甲氧基苯基甲酸(0.7当量)偶联以提供呈灰白色固体的A-80、A-82、A-83和A-84。TLC:90％ EtOAc/庚烷。
步骤-4：A-81的合成(用于酰胺的N-甲基化的一般程序)：在0℃至室温下，向在THF(5mL)中的A-80(140mg，0.414mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NaH(60％，在矿物油中)(30mg，0.625mmol，1.5当量)持续1h。向该搅拌的悬浮液中添加MeI(88.18mg，0.625mmol，1.5当量)，然后将所得的反应混合物搅拌6h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭，用EtOAc(2×50mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈浅棕色固体的A-81(24.42mg，16.71％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.5)。
A-85和A-86的合成
下面提供了一种合成在以下方案19中标记为A-85和A-86的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。
方案19
步骤-1：4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(Int-1)的合成：如先前所述，使用HATU，使在DMF(20mL)中的4-(甲氧基羰基)苯甲酸(2g，11.09mmol，1当量)和哌啶(1.3mL，13.31mmol，1.5当量)偶联以提供呈浅黄色固体的Int-1(2.6g，产率：92％)。TLC:50％EtOAc/庚烷(Rf:0.3)；MS:m/z＝248.1[M+H]+
步骤-2：4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸(Int-2)的合成：使用用于酯水解的一般程序，使Int-1(2.8g)水解以提供呈灰白色固体的Int-2(1.8g，产率：58％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.1)；MS:m/z＝234.0[M+H]+
步骤-3：N-(2-甲氧基苯基)-4-(哌啶-1-羰基)苯甲酰胺(A-85)的合成：如先前所述，使用HATU(2g，5.14mol，1.5当量)，使4-(哌啶-1-羰基)苯甲酸(800mg，3.43mmol，1当量)与2-甲氧基苯胺(0.5mL，4.12mol，1.2当量)偶联以提供呈浅黄色固体的A-85(1g，产率：90％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.3)。
步骤-4：N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-4-(哌啶-1-羰基)苯甲酰胺(A-86)：使用用于酰胺的N-甲基化的一般程序，用MeI使A-85(300mg)甲基化以提供呈浅棕色固体的A-86(64.44mg，23.69％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.4)。
吲哚A-87和A-88的合成
下面提供了合成在以下方案20中标记为A-87和A-88的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。
方案20
步骤-1：Int-1的合成：对于以上方案1中R＝Cl，使用采用NCS的氯化的一般程序，使1H-吲哚-5-甲酸(2g)转化成Int-1(2.3g；产率：95％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)；MS:m/z＝196.01[M+H]+。
步骤-2：Int-2的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使Int-1与哌啶偶联以提供Int-2。
步骤-3：A-87和A-88的合成：在室温下，向在DMF(10mL)中的Int-2(1当量)的搅拌的溶液中添加3-氯碘苯(1.2当量)、K2CO3(2当量)。将反应混合物用氩气吹扫15min。向该搅拌的溶液中添加CuI(0.2当量)和反式-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2当量)，然后在100℃下继续搅拌持续16h。通过TLC监测反应，在起始材料完全消耗之后，用饱和NH4Cl溶液(10mL)猝灭，过滤，用EtOAc洗涤。用EtOAc提取，用冰水(2×30mL)和盐水溶液(50mL)洗涤，将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗品，将粗品通过制备型HPLC进一步纯化以提供呈灰白色固体的A-87和A-88。TLC:50％ EtOAc/庚烷。
A-89和A-90的合成
下面提供了合成在以下方案21中标记为A-89和A-90的羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的示例性方案。
方案21
步骤-1：3-溴-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(Int-1)的合成：向在DMF((40mL)中的1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2g，11.42mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NBS((3.04g，17.14mmol，1.5当量)，然后在室温下搅拌持续2h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后，将混合物用冰水(10mL)猝灭并用EtOAc((2×50mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用30％EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈浅棕色固体的Int-1((1.51g，53％)。TLC:20％ EtOAc/庚烷(Rf:0.5)。MS:m/z＝256.1[M+2]+。
步骤-2：3-(3-氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(Int-2)的合成，用于Suzuki偶联的一般程序：向在1,4-二噁烷:水(3:1，20mL)中的3-溴-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.3g，9.05mmol，1当量)、(3-氯苯基)硼酸(2.11g，13.58mmol，1.5当量)的搅拌的溶液中添加Na2CO3((2.39g，22.63mmol，2.5当量)，然后将混合物用氩气吹扫15min。在氩气下，向该溶液中添加Pd(PPh3)4(1.04g，0.90mmol，0.1当量)。在80℃下将所得的反应混合物搅拌持续16h。通过TLC监测反应的进展。在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过使用40％ EtOAc/庚烷的柱色谱法来纯化，以获得呈棕色固体的Int-2((550mg，22％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.3)。MS:m/z＝287.1[M+2]+。
步骤-3：3-(3-氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(Int-3)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使3-(3-氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(550mg)转化成呈浅棕色固体的Int-3((500mg，95.7％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.1)。
步骤-4：(3-(3-氯苯基)-1H-吲哚-6-基)(哌啶-1-基)甲酮A-89的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使3-(3-氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(500mg)转化成呈灰白色固体的A-89。TLC:5％ MeOH/DCM((Rf:0.4)。
步骤-5：(3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)(哌啶-1-基)甲酮A-90的合成：在0℃至室温下，向在THF((0.2mL)中的A-89((20mg，0.059mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NaH((60％，在矿物油中)(3mg，0.11mmol，2当量)持续1h。向该搅拌的悬浮液中添加MeI(16mg，0.11mmol，2当量)，然后将所得的反应混合物搅拌持续2h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，将反应混合物用饱和NH4Cl((10mL)猝灭并用EtOAc((2×20mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的A-90(16.94mg，81.4％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.4)。
(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(哌啶-1-基)甲酮A-91的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(哌啶-1-基)甲酮A-91的示例性方案。
方案22
步骤-1：1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(Int-1)的合成：使用采用NaOH的酯水解的一般程序，使1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(1g)转化成呈棕色固体的Int-1((800mg，86.9％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.2)。
步骤-2：哌啶-1-基(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(Int-2)的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(800mg)转化成呈棕色固体的Int-2(309mg，48％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.3)。
步骤-3：(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(哌啶-1-基)甲酮A-91的合成：向在1,4-二噁烷(4mL)中的哌啶-1-基(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(200mg，0.819mmol，1当量)、1-氯-3-碘苯(234mg，0.983mmol，1.2当量)的搅拌的溶液中添加Cs2CO3((800mg，2.45mmol，3当量)，然后用氩气吹扫15min。向该溶液中添加Pd2(dba)3(37.5mg，0.0409mmol，0.1当量)和xantphos((47.37mg，0.0819mmol，0.1当量)，并且用氩气吹扫另外的10min。在90℃下将所得的反应混合物搅拌持续16h。通过LCMS/TLC监测反应的进展。在反应完成之后，将混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗品。将粗品通过制备型HPLC来纯化以提供呈灰白色固体的A-91((20.4mg，7.0％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.4)。
1-(3-氯苯基)-6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮A-92的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的1-(3-氯苯基)-6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮A-92的示例性方案。
方案23
步骤-1：6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(Int-1)的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，将2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(1.5g)与哌啶(806mg，9.46mmol，1.2当量)偶联，以获得呈棕色固体的Int-1(1.7g，84.1％)。TLC:80％ EtOAc/庚烷(Rf:0.3)。MS:m/z＝259.1[M+H]+。
步骤-2：1-(3-氯苯基)-6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮A-92的合成：向在1,4-二噁烷(2mL)中的6-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(200mg，0.775mmol，1当量)、1-氯-3-碘苯(277mg，1.162mmol，1.5当量)的搅拌的溶液中添加K3PO4(328mg，1.55mmol，2当量)，然后用氩气吹扫15min。向该溶液中加入碘化铜(29.5mg，0.155mmol，0.2当量)和反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(22mg，0.155mmol，0.2当量)，并用氩气吹扫另外的10min。将所得的反应混合物在90℃下搅拌持续16h。通过LCMS/TLC监测反应的进程。在反应完成之后，混合物通过硅藻土过滤，并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发，以获得粗品。该粗品通过制备型HPLC纯化，以提供呈灰白色固体的A-92(23.5mg，8.2％)。TLC:80％ EtOAc/庚烷(Rf:0.4)。
(1-(3-氯苯基)-1H-吲唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮A-93的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(3-氯苯基)-1H-吲唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮A-93的示例性方案。
方案24
步骤-1:(1H-吲唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-1)的合成:使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，将1H-吲唑-5-甲酸(500mg)转化成Int-1(610mg，86.28％)，其作为棕色固体获得。TLC:80％ EtOAc/庚烷(Rf:0.3)。MS:m/z＝230.1[M+H]+。
步骤-2：A-93的合成：向在DMF((5mL)中的(1H-吲唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(610mg，2.66mmol，1当量)和1-氯-3-碘苯(623mg，2.66mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加K2CO3((734mg，5.32mmol，2当量)，然后用氩气吹扫15min。在氩气下，向该溶液中加入碘化铜(101mg，0.532mmol，0.2当量)和反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(126mg，0.532mmol，0.2当量)，并且吹扫另外的10min。将所得的反应混合物在90℃下加热持续16h。通过LCMS/TLC监测反应的进程。在反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物，并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，随后用盐水洗涤，经由无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以获得粗品。该粗品通过制备型HPLC纯化，以提供呈胶状液体的A-93(40mg，4.41％)。TLC:80％ EtOAc/庚烷(Rf:0.4)。
(3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮A-94的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮A-94的示例性方案。
方案25
步骤-1：3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(Int-1)的合成：在0℃下，向在乙醇(10mL)中的咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(1g，5.68mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加乙酸钠(931mg，11.36mol，2当量)、KBr((675mg，5.68mmol，1当量)，随后添加溴(897mg，11.36mmol，2当量)，然后允许混合物升温至室温持续1h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后，将混合物用饱和Na2S2O3((10mL)猝灭并用EtOAc((2×20mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得呈浅棕色固体的Int-1((900mg，62％)。TLC:5％ MeOH/DCM((Rf:0.5)。
步骤-2：3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(Int-2)的合成：使用用于Suzuki偶联的一般程序，使3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(600mg，2.38mmol，1当量)和(3-氯苯基)硼酸(371mg，2.38mmol，1当量)偶联以提供呈棕色固体的Int-2(150mg，23％)。TLC:5％MeOH/DCM(Rf:0.2)。MS:m/z＝273.1[M+H]+。
步骤-3：(3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮A-94的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(150mg)转化成呈灰白色固体的A-94((29.28mg，15.7％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.3)。
(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮A-95的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮A-95的示例性方案。
方案26
步骤-1：4-((3-氯苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(Int-1)的合成：在室温下，向在乙醇(25mL)中的4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，13.50mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加4-甲氧基苯胺(1.72g，13.50mol，1当量)，然后加热至80℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后，将混合物过滤以获得呈浅棕色固体的Int-1(2.10g，56.5％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.3)。LCMS:98.8％，m/z＝307.1[M+H]+。
步骤-2：3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(Int-2)的合成：使用利用Fe的芳基硝基还原的一般程序，使Int-1((2g)转化成以胶状液体形式获得的Int-2((1.20g，66.6％)。TLC:5％ MeOH/DCM((Rf:0.4)。
步骤-3：1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯(Int-3)的合成：在0℃下，在惰性气氛下，向在THF:水(1:1，10mL)中的3-氨基-4-((3-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(700mg，2.545mmol，1当量)、NaNO2(175mg，2.545mmol，1当量)的搅拌的溶液中缓慢地添加6NH2SO4(2mL)持续15min，然后使其逐渐达到室温，然后加热至回流持续12h。通过粗略TLC监测反应；在反应完成之后，将混合物用饱和NaHCO3(10mL)猝灭并用EtOAc(2×20mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用30％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以提供呈灰白色固体的Int-3(300mg，产率：41.26％)。TLC:5％ MeOH/DCM(Rf:0.5)。
步骤-4：(1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮A-95的合成：在0℃下，向在甲苯(7mL)中的1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯(300mg，1.045mmol，1当量)的搅拌的溶液中缓慢地添加哌啶(107mg，1.256mmol，1.2当量)，随后添加三甲基铝(1.5mL，5.22mmol，5当量)，然后缓慢地加热至50℃持续16h。通过TLC监测反应；在反应完成之后，将反应混合物用水(5mL)猝灭并用EtOAc((2×30mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过制备型HPLC来纯化，以提供呈灰白色固体的A-95((161.2mg，45.29％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.3)。
(3-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮A-96的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(3-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮A-96的示例性方案。
方案27
步骤-1：(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-1)的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(500mg)与哌啶(212mg，2.49mmol，1.2当量)偶联以获得呈棕色固体的Int-1((309mg，48％)。TLC:5％MeOH/DCM((Rf:0.4)。
步骤-2：(3-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮A-96的合成：使用用于Suzuki偶联的一般程序，使(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(300mg，0.97mmol，1当量)和(3-氯苯基)硼酸(227mg，1.455mmol，1.5当量)偶联，以提供呈灰白色固体的A-96((32.78mg，9.9％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.3)。
(4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮A- 97和(3-氯-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮 A-98的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮A-97和(3-氯-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮A-98的示例性方案。
方案28
步骤-1：Int-1的合成：使用采用NCS的氯化的一般程序，使在DMF(15mL)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸((CAS#1190316-61-0，500mg，2.83mmol，1当量)的溶液转化成呈胶状液体的Int-1(450mg；产率：75.37％)。TLC:80％ EtOAc/己烷(Rf:0.5)；MS:m/z＝212.2[M+H]+
步骤-2：Int-2的合成：使Int-1(300mg，1.43mmol，1当量)经受使用HATU的酰胺偶联的一般程序，以提供呈棕色液体的Int-2((250mg，62％)。TLC:70％ EtOAc/己烷(Rf:0.3)；MS:m/z＝278.1[M+H]+
步骤-3：用于合成A-97和A-98的一般程序：在室温下，向在DMF(10mL)中的Int-2((1当量)的搅拌的溶液中加入2-溴吡嗪(1.2当量)、K3PO4((3当量)。用氩气吹扫反应混合物持续15min。向该搅拌的溶液中加入CuI(0.2当量)和反式-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2当量)，然后在100℃下继续搅拌持续16h。通过TLC监测反应，在起始材料完全消耗之后，用饱和NH4Cl溶液(10mL)猝灭，过滤，用EtOAc洗涤。用EtOAc提取，用冰水(2X 30mL)和盐水溶液(50mL)洗涤，将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得粗品，该粗品通过制备型HPLC纯化进一步纯化，以获得呈灰白色固体的A-97((35.7％产率)和A-98(6.1％产率)。
(4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮 A-99的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮A-99的示例性方案。
方案29
步骤-1：1-(吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(Int-1)的合成：在密封管中；在室温下，在惰性气氛下，向在二噁烷(15mL)中的2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(SM、CAS#1283718-31-9)(300mg，1.16mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(1.130g，3.47mmol，3.0当量)和2-溴吡嗪(220mg，1.38mmol，1.2当量)。氩气吹扫15min，然后在氩气气氛下添加Xantphos((133.7mg，0.234mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3((105.8mg，0.115mmol，0.1当量)。将密封管盖子盖紧，并且将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后，将混合物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭，通过硅藻土床过滤并用EtOAc((10mL)洗涤。将混合物用EtOAc((2×10mL)提取，将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用70％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，提供了Int-1((220mg，56.4％)。
步骤-2：1-(吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(Int-2)的合成：在室温下，向在甲醇:水(1:1，10mL)中的Int-1(220mg，0.652mmol，1当量)的搅拌的溶液中加入NaOH((52.2mg，1.304mmol，2当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，蒸发挥发物，用1N HCl中和至pH＝7。过滤固体，用Et2O(50mL)洗涤，在真空中干燥，以获得呈棕色固体的Int-2((120mg，57.1％)。TLC:70％ EtOAc/庚烷(Rf:0.3)。
步骤-3：(4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(A-99)的合成：使在DMF(5v)中的Int-2(120mg，0.372mmol，1当量)的搅拌的溶液经受使用HATU的酰胺偶联的一般程序，以提供呈半固体的A-99(17.0％产率)。TLC:70％EtOAc/庚烷(Rf:0.4)。
(4,4-二甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮A- 102；((4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮A-101；和 ((4-氟哌啶-1-基)(1-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮A-100的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4,4-二甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(A-102)；((4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(A-101)；和((4-氟哌啶-1-基)(1-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲酮(A-100)的示例性方案。
方案30
步骤-1：(R＝H，Int-1)的合成：在室温下，向在甲醇:水(1:1，10mL)中的SM((1g，5.00mmol，1当量)的搅拌的溶液中加入NaOH(418mg，10.00mmol，2当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，蒸发挥发物，用1N HCl中和至PH＝7。过滤固体，用Et2O((50mL)洗涤，在真空中干燥，以获得呈棕色固体的Int-1((800mg，86.9％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.2)。
步骤-2：(Int-2)的合成：使在DMF((10mL)中的Int-1((1.563mmol，1当量)的搅拌的溶液经受使用HATU的酰胺偶联的一般程序，以提供呈无色液体的Int-2(70％)。
步骤-3：A-102、A-101和A-100的合成：向在1,4-二噁烷(4mL)中的Int-2(1.26mmol，1当量)、2-溴吡嗪/5-溴吡啶(1.2当量)的搅拌的溶液中添加Cs2CO3((3当量)，然后用氩气吹扫15min。向该溶液中添加Pd2(dba)3(0.1当量)和xantphos(0.1当量)，并且用氩气吹扫另外的10min。将所得的反应混合物在90℃下搅拌持续16h。一般的Buchwald程序导致粗品，该粗品通过柱色谱法，随后是制备型HPLC来纯化，以提供呈灰白色固体/半固体的A-102((16.7％产率)、A-101((7.5％产率)和A-100(18.6％产率)。
(3-氯-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮A-103；(3-氯-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮A-104；和(3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮A-165的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(3-氯-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮A-103；(3-氯-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮A-104；和(3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮A-165的示例性方案。
方案31
步骤-1：Int-1的合成：使用采用NCS的氯化的一般程序，使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(1g，6.16mmol，1当量)转化成呈浅黄色固体的Int-1((850mg；产率：70.1％)。TLC:60％ EtOAc/己烷(Rf:0.3)；MS:m/z＝197.01[M+H]+。
步骤-2：Int-2的合成：使在DMF(10mL)中的SM/Int-1(1g，5.12mmol，1当量)的搅拌的溶液经受使用HATU的酰胺偶联的一般程序，以提供呈棕色固体的Int-2(1.1g，76％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)；MS:m/z＝282.2[M+H]+。
步骤-3：用于合成A-103和A-104、A-165的一般程序：在室温下，向在二噁烷(10mL)中的Int-2(1当量)的搅拌的溶液中添加5-甲基-2-溴吡嗪/3-甲基-2-溴吡嗪/4-溴苯甲醚(1.2mmol，1.2当量)、K3PO4(630mg，3mmol，3当量)。将反应混合物用氩气吹扫15min。向该搅拌的溶液中添加CuI(38.1mg，0.2mmol，0.2当量)和反式-二甲基环己烷-1,2-二胺(28.44mg，0.2mmol，0.2当量)，然后在100℃下继续搅拌持续16h。通过TLC监测反应，并且在起始材料完全消耗之后，用饱和NH4Cl溶液(10mL)猝灭，过滤，用EtOAc洗涤。将此用EtOAc提取，用冰水(2×30mL)和盐水(50mL)洗涤，并且将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗品。将该粗品通过制备型HPLC进一步纯化，以提供呈灰白色固体的A-103((16.5％产率)、A-104((9.5％产率)和A-165(16.9％产率)。
(4-氟哌啶-1-基)(4-(吡嗪-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲酮 A-105；(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基) (哌啶-1-基)甲酮A-106；和(4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基) (哌啶-1-基)甲酮A-107的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-氟哌啶-1-基)(4-(吡嗪-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲酮A-105；(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮A-106；和(4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮A-107的示例性方案。
方案32
步骤-1：3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(Int-1)的合成：在室温下，向在THF:水(1:1，10mL)中的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(CAS#142166-01-6，500mg，2.59mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NaOH(207mg，5.18mmol，2当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，蒸发挥发物，用1N HCl中和至PH＝7。过滤固体，用Et2O((50mL)洗涤，在真空中干燥，以获得呈棕色固体的Int-1((300mg，64.7％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.4)。以500mg规模重复相同的反应，得到310mg的Int-1。
步骤-2：(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(哌啶-1-基)甲酮/(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(Int-2)的合成：使在DMF((10mL)中的Int-1((1.67mmol，1当量)的搅拌的溶液经受使用HATU的酰胺偶联的一般程序以提供粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，以获得呈棕色固体的Int-2((280mg，63.3％)。TLC:50％EtOAc/庚烷(Rf:0.5)。
步骤-3：(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)(哌啶-1-基)甲酮A-105、A-106和A-107的合成：向在1,4-二噁烷(4mL)中的Int-2((0.56mmol，1当量)、2-溴吡嗪/5-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯/4-溴苯甲醚(1.2当量)的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(533mg，1.7mmol，3当量)，然后用氩气吹扫15min。向该溶液中添加Pd2(dba)3(51.5mg，0.1当量)和Xantphos((59.32mg，0.1当量)，并用氩气吹扫另外的10min。将所得的反应混合物在90℃下搅拌持续16h。在反应完成之后，反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干燥。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以获得粗品。该粗品通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的A-105((5.48％产率)、A-106(30.3％产率)和A-107(2.2％产率)。
(1-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(A-108)的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮A-108的示例性方案。
方案33
步骤-1：4-(叔丁基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(Int-1)的合成：在钢制高压反应釜中，在室温下，向在EtOH(100mL)中的4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，12.56mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加叔丁胺(918mg，12.56mmol，1当量)。将盖子盖紧，并且将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过LCMS/TLC监测反应，并且在反应完成之后，冷却至室温。蒸发挥发物，用饱和NH4Cl(100mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)提取，并且将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以提供粗品。用乙醚(100mL)研磨产生了呈黄色固体的4-(叔丁基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(Int-1，1.2g，38.10％)。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；LCMS:95.90％，m/z＝253.1[M+H]+。
步骤-2：3-氨基-4-(叔丁基氨基)苯甲酸甲酯(Int-2)的合成：在室温下，向在EtOH:水(1:1，50mL)中的Int-1((1.2g，4.70mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加铁粉(1.33g，23.8mmol，5当量)、NH4Cl(1.27g，23.8mmol，5当量)。将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过LCMS/TLC监测反应，并且在反应完成之后，将混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc((1×30mL)洗涤。蒸发挥发物，用饱和NaHCO3(20mL)猝灭，用EtOAc((3×30mL)提取；将合并的有机提取物用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈胶状液体的3-氨基-4-(叔丁基氨基)苯甲酸甲酯(Int-2，1.0g，95.07％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.5)。LCMS:92.7％，m/z＝223.1[M+H]+。
步骤-3：1-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(Int-3)的合成：在室温下，向在1,4-二噁烷(80mL)中的Int-2((1g，4.23mmol，1当量)和原甲酸三乙酯(3.1g，21.18mmol，5当量)的搅拌的溶液中添加PTSA(145mg，0.84mmol，0.2当量)。将所得的反应混合物加热至100℃持续16h，直到通过粗略LCMS/TLC，SM被消耗。蒸发挥发物，用饱和NaHCO3((50mL)洗涤并用EtOAc((3×30mL)提取；将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈浅棕色固体的1-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(600mg，61.1％)。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.5)。
步骤-4：1-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(Int-4)的合成：在室温下，向在THF:水(8:2，20mL)中的Int-3(600mg，2.43mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NaOH(195mg，4.87mmol，2当量)，然后继续搅拌持续16h。在起始材料消耗之后，蒸发挥发物，用1N HCl中和，直至pH＝7。过滤固体，用Et2O(20mL)洗涤，并在真空中干燥，以获得呈浅棕色粘性固体的1-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(Int-4，320mg，60.2％)。TLC:10％ MeOH/DCM((Rf:0.5)。LCMS:95.32％，m/z＝219.2[M+H]+。
步骤-5：(1-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮(A-108)的合成：使在DMF((10v)中的1-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(320mg，1.46mmol，1当量)的搅拌的溶液经受使用HATU的酰胺偶联的一般程序以提供呈灰白色固体的A-108(20.4％产率)。
(4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-基)甲酮A-109的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-基)甲酮A-109的示例性方案。
方案34
步骤-1：吲哚啉-5-甲酸甲酯(Int-1)的合成：在0℃下，在15min内，向在乙酸(20mL)中的SM((2g，11.42mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NaCNBH3(2.15g，34.27mmol，3当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌持续12h。蒸发挥发物，用NaHCO3中和至pH＝7。将混合物用EtOAc((2×20mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈棕色固体的吲哚啉-5-甲酸甲酯Int-1((1.65g，81.6％)。TLC:50％ EtOAc/庚烷(Rf:0.3)。LCMS:97.65％，m/z＝178.2[M+H]+。
步骤-2：1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-甲酸甲酯(Int-2)的合成：在管中，在室温下，在惰性气氛下，加入在二噁烷(15mL)中的吲哚啉-5-甲酸甲酯(Int-1)(500mg，2.83mmol，1当量)的搅拌的溶液、Cs2CO3(2.31g，7.0mmol，2.5当量)、相应的2-氯吡嗪(355mg，3.10mmol，1.2当量)。用氩气吹扫混合物15min，然后在氩气气氛下，加入Xantphos(162.9mg，0.28mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3((129.8mg，0.14mmol，0.1当量)。将管的盖子盖紧，并将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后，用饱和NH4Cl(10mL)猝灭混合物，通过硅藻土床过滤，并用EtOAc((10mL)洗涤。用EtOAc((2x10mL)提取混合物，将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得粗品。该粗品通过使用60％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法纯化，以提供Int-2(310mg，42.9％)。LCMS:95.10％，m/z＝257.1[M+H]+。
步骤-3：1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-甲酸(Int-3)的合成：在室温下，向在MeOH:水(8:2，10mL)中的1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-甲酸甲酯((110mg，0.43mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NaOH((34mg，0.86mmol，2当量)，然后继续搅拌持续16h。在起始材料完全消耗之后，蒸发挥发物，用1N HCl中和，直至pH＝7。过滤固体，用Et2O((20mL)洗涤，并在真空中干燥，以提供呈浅棕色粘性固体的1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-甲酸(80mg，77.2％)。
步骤-4：((4-氟哌啶-1-基)(1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-基)甲酮(A-109)的合成：在惰性气氛下，向在DCM((10v)中的1-(吡嗪-2-基)吲哚啉-5-甲酸(80mg，0.32mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加EDCI((92mg，0.48mmol，1.5当量)和HOBt(52mg，0.38mmol，1.2当量)。将混合物冷却至0℃，并且添加4-氟哌啶(44mg，0.32mmol，1.0当量)。在0℃下，向该搅拌的溶液中添加N,N’-二异丙基乙胺(0.13mL，0.96mmol，3当量)、DMAP(5mg)，然后将混合物升温并在室温下搅拌持续16h。将反应混合物用冰水(10mL)猝灭并用EtOAc(2×15mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC来纯化，以提供呈灰白色固体的A-109((7.2％产率)。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案35
用于HATU偶联的一般程序：哌啶-1-基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)的合成：在惰性气氛下，向在DMF(10v)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(SM-1，1当量)的搅拌的溶液中添加HATU((1.5当量)，在0℃下添加哌啶/4-F-哌啶(1.2当量)。在0℃下，向该搅拌的溶液中添加N,N’-二异丙基乙胺(3当量)，然后在室温下继续搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(20mL)猝灭，用EtOAc((2×15mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以获得粗品，该粗品通过使用70％ EtOAc:庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以提供Int-1。
哌啶-1-基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1):(950mg，产率：79％)；TLC:60％ EtOAc/己烷(Rf:0.3)；LCMS:97.83％,m/z＝230.2[M+H,]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.84(s,1H),8.23(s,1H),7.98(s,1H),7.56(d,J＝1.83Hz,1H),6.51(d,J＝1.89Hz,1H),3.67-3.38(m,4H),1.68-1.43(m,6H)。
(4-氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1):((2.17g，产率：69％)；TLC:60％ EtOAc/己烷(Rf:0.3)；LCMS:88.5％,m/z＝248.1[M+H,]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.83(s,1H),8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.65(d,J＝1.84Hz,1H),6.78(d,J＝1.86Hz,1H),3.76-3.35(m,4H),1.98-1.54(m,4H)。
用于Ullmann反应的一般程序：A-166、A-142、A-143、A-144、A-145、A-146、A-147、A-148、A-149、A-150、A-151、A-152、A-153、A-154、A-155、A-156和A-158的合成
在室温下，在氩气气氛下，向在二噁烷(100mL)中的Int-1((0.7mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加芳基溴(1.2当量)、K3PO4(3.0当量)、CuI(0.2当量)和反式-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2当量)。用氩气吹扫反应混合物持续15min，并在100℃下搅拌持续16h。通过TLC监测反应。在反应完成后，用饱和NH4Cl溶液(10mL)猝灭反应，通过床过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤。分离有机相，并将水相用乙酸乙酯(2x 10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以获得粗产物，该粗产物通过快速色谱法进一步纯化，以提供A-142、A-143、A-144、A-145、A-146、A-147、A-148、A-149、A-150、A-151、A-152、A-153、A-154、A-155、A-156和A-158。
具有N-芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有N-芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案36
用于腈的氧化的一般程序(A-159和A-160)
在室温下，在有氧条件下，向在DMSO((10mL)中的Int-2((0.5mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加K2CO3((2.0当量)、H2O2((2当量)。将反应混合物加热至80℃持续16h。通过LCMS/TLC监测反应，在反应完成之后，用冰水(20mL)猝灭，通过床过滤，并用EtOAc((20mL)洗涤。分离有机相，并将水相用乙酸乙酯(2x 10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以获得粗产物，将该粗产物通过快速色谱法进一步纯化，以提供A-159和A-160。
用于腈的还原的一般程序(A-161和A-162)
在室温下，在氮气气氛下，向在MeOH((15mL)中的腈Int-2((0.5mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加Ra-Ni((20mol％)。在氢气气球气氛下将反应混合物搅拌持续16h。通过LCMS/TLC监测反应；在反应完成后，将固体通过床过滤，用EtOAc((20mL)洗涤，并且蒸发挥发物。将水相用乙酸乙酯(2×10mL)提取，并且将合并的有机提取物用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩以提供粗产物，将该粗产物通过快速色谱法进一步纯化，以提供A-161和A-162。
用于醛/酮的还原的一般程序(A-163和A-164)
在0℃下，向在MeOH(15mL)中的醛Int-2(0.5mmol，1当量)的搅拌的溶液中逐份添加NaBH4(5当量)持续15min。在室温下将反应混合物搅拌持续6h。通过LCMS/TLC监测反应；在完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)猝灭，并且蒸发挥发物。将水相用乙酸乙酯(2×20mL)提取，并且将合并的有机提取物用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩以提供粗产物，将该粗产物通过快速色谱法进一步纯化，得到A-163和A-164。
具有酰胺/芳基/杂芳基变化的3-氯-吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基/杂芳基变化的3-氯-吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案37
步骤-1：Int-1的合成：将N-氯琥珀酰亚胺(1.235g，9.25mmol，1.2当量)添加到在DMF((15mL)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(1g，6.16mmol，1当量)的预热的溶液(40℃)中，并将反应混合物在60℃下搅拌持续3h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料消耗之后，在不搅拌的情况下允许反应混合物静置持续12h。用冰水(50mL)猝灭混合物，并用DCM(2x 50mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供呈淡黄色固体的Int-1((850mg；产率：70.1％)。TLC:60％EtOAc/己烷(Rf:0.3)。MS:m/z＝197.01[M+H]+。
步骤-2：Int-2的合成：使用用于HATU偶联的一般程序将Int-1转化成Int-2。
步骤-3：A-165、A-167、A-168、A-169、A-170和A-169的合成：根据用于Ullmann偶联的一般程序，使Int-2转化成A-165、A-167、A-168、A-169、A-170和A-169。
A-172的合成。
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的A-172的示例性方案。
方案38
步骤-1：使用用于HATU偶联的一般程序，使SM 4-氯1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(Cas：920966-03-6)转化成Int-1以提供呈棕色固体的Int-1(70％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)。MS:m/z＝282.2[M+H]+。
步骤-2：使用用于Buchwald偶联的一般程序，使Int-2转化成A-172以提供呈灰白色固体的A-172。TLC:70％ EtOAc/庚烷(Rf:0.5)。
A-173的合成。
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的A-173的示例性方案。
方案39
步骤-1：使用采用4-氯1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(400mg，2.040mmol，1当量；Cas：920966-03-6)的氯化的一般程序，将SM转化成Int-1以提供呈淡黄色固体的Int-1(334mg；产率：70.1％)。TLC:60％EtOAc/己烷(Rf:0.4)。MS:m/z＝231.10[M+H]+。
步骤-2：使用用于HATU偶联的一般程序，使Int-1转化成Int-2以提供呈棕色固体的Int-2(323mg，76％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.4)。MS:m/z＝299.2[M+2H]+。
步骤-3：使用用于Buchwald偶联的一般程序，使Int-2转化成A-173以提供呈灰白色固体的A-173。TLC:70％ EtOAc/庚烷(Rf:0.5)。
A-174的合成。
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的A-174的示例性方案。
方案40
步骤-1：使用用于HATU偶联的一般程序，将SM 6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(Cas：872355-55-0)转化成Int-1，以提供呈棕色液体的Int-1(60％)。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.3)。MS:m/z＝262.1[M+H]+。
步骤-2：用于合成A-174的一般Buchwald程序：在密封管中，在室温下，在惰性气氛下，将Cs2CO3(934mg，2.87mmol，3.0当量)和2-溴代吡嗪(183mg，1.14mmol，1.2当量)加入到在二噁烷(15mL)中的Int-2(0.95mmol，1当量)的搅拌的溶液中。氩气吹扫持续15min，并且在氩气气氛下加入Xantphos(110.7mg，0.234mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(105.1mg，0.115mmol，0.1当量)。将管密封，并将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭，通过床过滤，并用EtOAc(10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以获得粗产物，将该粗产物通过使用70％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC来纯化，以提供A-174。
A-175的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的A-175的示例性方案。
方案41
步骤-1：使用采用6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(Cas：872355-55-0)的氯化的一般程序，使SM转化成Int-1，以提供呈胶状液体的Int-1((300mg；产率：84.2％)。TLC:80％ EtOAc/己烷(Rf:0.5)。MS:m/z＝211.2[M+H]+，212.2[M+2H]+。
步骤-2：使用用于HATU偶联的一般程序，将Int-1转化成Int-2，以提供呈棕色液体的Int-2((259mg/168mg，63％)。TLC:70％ EtOAc/己烷(Rf:0.3)。MS:m/z＝278.1[M+H]+。
步骤-3：用于合成A-175的一般Buchwald程序：在密封管中，在室温下，在惰性气氛下，将Cs2CO3((934mg，2.87mmol，3.0当量)和2-溴代吡嗪(183mg，1.14mmol，1.2当量)加入到在二噁烷(15mL)中的Int-2((0.95mmol，1当量)的搅拌的溶液中。氩气吹扫持续15min，并且在氩气气氛下加入Xantphos((110.7mg，0.234mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(105.1mg，0.115mmol，0.1当量)。将管密封，并将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭，通过床过滤，并用EtOAc((10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以获得粗产物，将该粗产物通过使用70％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC来纯化，以提供A-175。
(1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-110)和哌啶-1-基(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-111)的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮A-110和哌啶-1-基(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮A-111的示例性方案。
方案42
步骤-1：A-110和A-111的合成：在0℃下，将氢化钠(60％，在矿物油中)(100mg，1.5mmol，1.52当量)添加到在DMF(15mL)中的哌啶-1-基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(230mg，1mmol)的搅拌的溶液中，并且将所得的悬浮液升温至室温并搅拌持续1h。添加4-甲基苯磺酸二氟环己酯、甲苯磺酰氯和甲磺酰氯(各自1.2当量)，并且将所得的反应混合物搅拌持续6h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭并用EtOAc((2×50mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以获得粗产物。将粗产物通过使用60％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以提供呈灰白色固体的(1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-110)和哌啶-1-基(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-111)。TLC:40％ EtOAc/庚烷(Rf:0.60&0.60)。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的A-112、A-113、A-156、A-114、A-115、A-327、A-116、A-117和A-118的示例性方案。
方案43
使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，使Int-1转化成A-112以提供呈粘性固体的A-112。
使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用3-溴-5-甲基吡啶和Int-1，使Int-1转化成A-113以提供呈灰白色固体的A-113。
使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用5-溴吡啶-3-胺，使Int-1转化成A-156以提供呈灰白色固体的A-156。
使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用4-溴苯甲腈，使Int-1转化成A-114以提供呈灰白色固体的A-114。
使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用3-溴苯甲腈，使Int-1转化成A-115以提供呈灰白色固体的A-115。
使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用4-溴-N,N-二甲基苯胺，使Int-1转化成A-327以提供呈灰白色固体的A-327。
使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺，使Int-1转化成A-116以提供呈灰白色固体的A-116。
使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用5-溴吡啶甲腈，使Int-1转化成A-117以提供呈灰白色固体的A-117。
使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用5-溴嘧啶-2-甲腈，使Int-1转化成A-118以提供呈灰白色固体的A-118。
(1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-119)的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的(1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮A-119的示例性方案。
方案44
步骤-A：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(Int-A)和5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑(Int-A’)的合成：在0℃至室温下，向在DMF((15mL)中的6-溴吲唑(1g，5.07mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NaH((60％，在矿物油中)(0.24g，6.08mmol，1.2当量)持续1h。向该搅拌的悬浮液中添加PMBCl(1.18g，7.60mmol，1.5当量)，然后将所得的反应混合物搅拌持续4h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用饱和NH4Cl((10mL)猝灭并用EtOAc((2x 50mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得粗品。将该粗品使用40％ EtOAc/庚烷通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈灰白色固体的5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑，Int-A(0.81g，50.06％)和5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑，Int-A’((0.55g，34.3％)。TLC:40％ EtOAc/庚烷(Rf:0.65&0.55)。LCMS:98.3％，m/z＝318.1[M+2H]+。
步骤-1：使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(Int-A)和Int-1，将Int-1转化成A-120，以提供呈粘性固体的A-120。
步骤-3：使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑(Int-A’)和Int-1，将Int-1转化成A-121，以提供呈灰白色固体的A-121。
步骤-2：5(1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-119)的合成：在0℃下，向在DCE((15mL)中的A-120(120mg，0.257mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加TFA((4mL)，并在室温下搅拌持续1h，然后加热至80℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用饱和NaHCO3((10mL)猝灭并用EtOAc((2x 50mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得粗品。将该粗品使用40％ EtOAc/庚烷通过硅胶柱色谱法纯化，以提供呈粘性液体的5(1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-119)。TLC:80％ EtOAc/庚烷(Rf:0.25)。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案45
使用用于腈类的氧化的一般程序，获得呈灰白色固体的A-122、A-123、A-124、A-125和A-126。
使用用于醛/酮的还原的一般程序，获得呈粘性液体的A-127和A-128。
用于醛/酮还原/烷基化的一般程序
在0℃下，向在THF((15mL)中的醛/酮Int-2((0.5mmol，1当量)的搅拌的溶液中分批加入MeMgBr(在THF中的2M，2当量)持续15min。将反应混合物在室温下搅拌持续5h。通过LCMS/TLC监测反应。在完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl((20mL)猝灭，用EtOAc(2x 20mL)提取，并且将合并的有机提取物用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供粗产物，将该粗产物通过快速色谱法进一步纯化，以提供呈灰白色固体和粘性液体的A-129、A-131、A-130和A-132。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物(A-133、A-134、A-135、A-136、A-137和A-138)的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案46
步骤-1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(Int-1)的合成：在0℃下，向在DCM(100mL)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(5g，30.08mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加草酰氯(5.3mL，61.60mmol，2当量)，随后添加DMF((0.5mL)，持续30min，然后在室温下搅拌持续1h。通过TLC监测反应，在反应完成之后，用甲醇(20mL)猝灭，并且在室温下搅拌持续12h。然后在减压下蒸发溶剂并用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并且将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩以获得呈灰白色固体的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯Int-1((5.38g，99％)。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.5)。LCMS:96.42％,m/z＝177.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.08(br s,1H),8.78(s,1H),8.50(s,1H),7.56(s,1H),6.57(s,1H),3.81(s,3H)。
步骤-2：1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(Int-2)的合成：使用用于Ullmann反应的一般程序，使Int-1((2.5g，14.1mmol)转化成以灰白色固体形式分离的Int-2(2.51g，62.5％)。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.6)。LCMS:99.12％，m/z＝283.1[M+H]+。
步骤-3：1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(Int-3)的合成：在室温下，向在MeOH:水(8:2，30mL)中的1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.5g，8mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NaOH(1.75g，40mmol，5当量)，然后在80℃下继续搅拌持续2h。在起始材料完全消耗之后，蒸发挥发物，并将混合物用1N HCl中和。将过滤的固体用Et2O(20mL)洗涤，并在真空中干燥，以提供呈浅棕色粘性固体的Int-3((1.5g，65.21％)。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.2)。LCMS:96.35m/z＝269.1[M+H]+。
步骤-4：A-133、A-134、A-135、A-136、A-137和A-138的合成：使用用于HATU偶联的一般程序，将Int-3转化以提供呈灰白色固体/粘性固体的A-133、A-134、A-135、A-136、A-137和A-138。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案47
步骤-2：使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用4-溴苯甲酸酯，将Int-1转化成Int-2，以提供呈灰白色固体的Int-2。
步骤-3：使用用于酯水解的一般程序，利用2N NaOH溶液，将Int-2转化成Int-3，以提供呈灰白色固体的Int-3。TLC:50％ EtOAc/己烷(Rf:0.2)；
步骤-4：使用用于HATU酰胺偶联的一般程序，利用2-甲氧基乙基胺，将Int-3转化成A-139，以提供呈灰白色固体的A-139。
步骤-5：使用用于HATU酰胺偶联的一般程序，利用甲胺，将Int-3转化成A-140，以提供呈灰白色固体的A-140。
步骤-6：使用用于HATU酰胺偶联的一般程序，利用二甲胺盐酸盐，将Int-3转化成A-141，以提供呈灰白色固体的A-141。
具有芳基/酰胺变化的氮杂苯并咪唑类似物的合成:
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的氮杂苯并咪唑类似物的示例性方案。
方案48
步骤-1：Int-1的合成，一般程序：在密封高压反应釜中，将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(7g，32.31mmol，1当量)、芳基胺(Ar-NH2，1当量)溶解于EtOH(70mL)中。在室温下，向该搅拌的溶液中添加K2CO3(1当量)。将钢制高压反应釜盖子盖紧，然后将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在反应完成之后；冷却至室温，然后过滤，用EtOAc(50mL)洗涤。蒸发挥发物，用饱和NH4Cl(100mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)提取，并且将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得黄色固体，用DEE((100mL)研磨，提供了Int-1a((Ar＝3-Cl苯基，64％产率，MS:m/z＝307.2[M+H]+)；Int-1b(Ar＝4-OMePh，87％产率，MS:m/z＝318.2[M+H]+)；Int-1c(Ar＝4-F-Ph，70％产率，MS:[M+H]+)；Int-1d((Ar＝3,4二氟Ph，96％产率)；Int-1e((Ar＝4-OCF3Ph，96％产率，MS:m/z＝328.2)；Int-1f((Ar＝4-OCHF2Ph，66％产率，MS:m/z＝338.2[M+H]+)；Int-1g((Ar＝4-OEtPh，62％产率，MS:m/z＝317.2[M+H]+)；Int-1h(Ar＝3-OCF3Ph，72％产率，MS:m/z＝326.2[M+H]+)；Int-1i(Ar＝3-OCHF2Ph，62％产率，MS:m/z＝309.2[M+H]+)；Int-1j((Ar＝3-戊基，83％产率，MS:m/z＝254.1[M+H]+)；Int-1k((Ar＝4-OHPh，76％产率，MS:m/z＝290.1[M+H]+)；和Int-1l((Ar＝4-CNPh，粗品，m/z＝299.1[M+H]+)。
步骤-2：Int-2的合成：使Int-1((2g，1当量)经受使用Fe的芳基硝基还原的一般程序。将粗品通过使用60％至70％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以提供Int-2a(Ar＝3-ClPh，20％产率，MS:m/z＝291.0[M+H]+)；Int-2b((Ar＝4-OMePh，粗品，MS:m/z＝288.2[M+H]+)；Int-2c(Ar＝4-FPh，粗品，MS:m/z＝261.2[M+H]+)；Int-2d((Ar＝3,4-二氟Ph，96％产率，MS:m/z＝280.2[M+H]+)；Int-2e((Ar＝4-OCF3Ph，96％产率，MS:m/z＝328.2)；Int-2f((Ar＝4-OCHF2Ph，71.4％产率，MS:m/z＝324.2[M+1]+)；Int-2g(Ar＝4-OEtPh，93％产率，MS:m/z＝286.2[M+H]+)；Int-2h(Ar＝3-OCF3Ph，68％产率，MS:m/z＝338.1[M+H]+)；Int-2i(Ar＝3-OCHF2Ph，57％产率，MS:m/z＝310.2[M+1H]+)；Int-2j(Ar＝3-戊基，84％产率，MS:m/z＝252.1[M+H]+)；Int 2k((Ar＝4-OHPh，76％产率，MS:m/z＝290.1[M+H]+)；和Int-2l((Ar＝4-CNPh，粗品，MS:m/z＝269.2[M+H]+)。
步骤-3：Int-3的合成，一般程序：在室温下，向在二噁烷(20mL)中的Int-2(1.5g，1当量)和原甲酸三乙酯(5当量)的搅拌的溶液中添加PTSA(0.2当量)。将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)猝灭，用EtOAc((3×50mL)提取；将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得Int-3a((Ar＝3-ClPh，20％产率，MS:m/z＝291.0[M+H]+)；Int-3b(Ar＝4-OMePh，58％产率，MS:m/z＝298.2[M+1]+)；Int-3c(Ar＝4-FPh，粗品，MS:m/z＝271.2[M+H]+)；Int-3d(Ar＝3,4-二氟Ph，粗品，MS:m/z＝290.1[M+H]+)；Int-3e(Ar＝4-OCF3Ph，81％产率，MS:m/z＝338.1)；Int-3f(Ar＝4-OCHF2Ph，97.1％产率，MS:m/z＝334.1[M+H]+)；Int-3g(Ar＝4-OEtPh，56％产率，MS:m/z＝297.2[M+H]+)；Int-3h(Ar＝3-OCF3Ph，67％产率，MS:m/z＝276.1[M+H]+)；Int-3i(Ar＝3-OCHF2Ph，65％产率，MS:m/z＝309.2[M+H]+)；Int-3j(Ar＝3-戊基，84％产率，MS:m/z＝262.2[M+H]+)；Int 3k(Ar＝4-OHPh，58％产率，MS:m/z＝269.2[M+H]+)；和Int-3l(Ar＝4-CNPh，56.6％产率，MS:m/z＝279.1[M+H]+)。
步骤-4：Int-4的合成：使在MeOH:水(1:1，20mL)中的Int-3(1.2g，1当量)经受采用LiOH的酯水解的一般程序以提供Int-4a((Ar＝3-ClPh，82％产率，MS:m/z＝291.0[M+H]+)；Int-4b(Ar＝4-OMePh，82％产率，MS:m/z＝270.1[M+H]+)；Int-4c(Ar＝4-FPh，19％产率)、Int-4d((Ar＝3,4二氟Ph，56％产率，MS:m/z＝376.1[M+H]+)；Int-4e(Ar＝4-OCF3Ph，90％产率，MS:m/z＝324.1[M+H]+)；Int-4f(Ar＝4-OCHF2Ph，43.4％产率，MS:m/z＝306.1[M+H]+)；Int-4g(Ar＝4-OEtPh，85.2％产率，MS:m/z＝282.1[M-H]-)；Int-4h(Ar＝3-OCF3Ph，52.2％产率，MS:m/z＝338.2[M+H]+)；Int-4i((Ar＝3-OCHF2Ph，78％产率，MS:m/z＝306.1[M+H]+)、Int-4j(Ar＝3-戊基，81％产率，MS:m/z＝234.1[M+H]+)；Int 4k(Ar＝4-OHPh，85％产率，MS:m/z＝256.1[M+H]+)；和Int-4l((Ar＝4-CNPh，90％产率，MS:m/z＝263.1[M-H]-)。
步骤-5：A-177、A-178、A-179、A-180、A-181、A-182、A-183、A-184、A-185、A-186、A-187、A-188、A-189、A-190、A-191、A-192、A-193、A-66和A-194的合成：使Int-4((1当量)和哌啶/4-氟哌啶/4,4-二氟哌啶/3-氟氮杂环丁烷/3-氯氮杂环丁烷(1.2当量)经受采用HATU的酰胺偶联的一般程序。将粗品通过使用60％ EtOAc:庚烷的快速硅胶柱色谱法或通过制备型HPLC纯化来纯化，以提供呈灰白色固体/胶状液体的A-177、A-178、A-179、A-180、A-181、A-182、A-183、A-184、A-185、A-186、A-187、A-188、A-189、A-190、A-191、A-192、A-193、A-66和A-194。
A-195的合成：使A-193经受腈的氧化的一般程序。将粗品通过快速色谱法来纯化，以提供呈灰白色固体的A-195。
A-196和A-197的合成：
方案49
Int-2的合成在方案48中描述。
步骤-1：3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(Int-3)的合成：在室温下，向在DMF(2mL)中的5-氨基-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸酯(300mg，1.09mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加乙醛(74mg，3.27mmol，3.0当量)和硫酸钠(3.09mg，2.18mmol，2.0当量)。将反应加热至80℃持续12h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(20mL)猝灭，用EtOAc(2×15mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％ EtOAc/己烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈灰白色固体的3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(210mg，64.4％)。MS:m/z＝311.1[M+H]+。
步骤-2：3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-4)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(Int-3)(210mg)转化成以灰白色固体形式分离的3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-4，160mg，79.2％)。MS:m/z＝284.1[M+H]+。
步骤-3：A-196和A-197的合成：使用利用HATU的酰胺偶联的一般程序，使3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-4)转化成A-196和A-197。
A-198和A-199的合成：
方案50
Int-2的合成在方案48中描述。
步骤-1：5-(2-氰基乙酰胺基)-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯(Int-3)的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使5-氨基-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯Int-2((2g)转化成以灰白色固体形式分离的5-(2-氰基乙酰胺基)-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯(Int-3)。MS:m/z＝355.0[M+H]+。
步骤-2：2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(Int-4)的合成：在0℃下，向在DCE((20mL)中的5-(2-氰基乙酰胺基)-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯(Int-3)(2g，5.89mmol.1.0当量)的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。使反应混合物缓慢地达到室温，并且加热至80℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，用饱和碳酸氢钠(50mL)使反应混合物呈中性，并且用EtOAc((2×50mL)提取。将合并的有机提取物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。粗品在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤中以获得呈灰白色固体的2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(Int-4)(1.8g，94％产率)。MS:m/z＝323.2[M+H]+。
步骤-3：2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-5)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(Int-4)(700mg)转化成以灰白色固体形式分离的2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-5)(320mg，47.2％)。MS:m/z＝307.0[M-H]-。
步骤-4：A-198和A-199的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使2-(氰基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-5)(1当量)转化成A-199。将粗品通过使用2-3％ MeOH:CH2Cl2的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体的A-199。
用于合成A-198的腈的还原和乙酰化的一般程序：步骤-5：在0℃下，向在MeOH((15mL)中的A-199((0.5mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NiCl2.6H2O(1当量％)，随后添加NaBH4(5当量)，然后在氢气/氮气气氛下升温至室温持续30min。向该冷却的反应混合物中添加Ac2O((2当量)，然后将反应混合物搅拌持续16h。通过LCMS/TLC监测反应，在反应完成之后，用冰水(20mL)猝灭，通过硅藻土床过滤，并且蒸发挥发物。将混合物用EtOAc(2×20mL)提取，并且将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗品。将粗品通过快速色谱法进一步纯化，以提供呈灰白色固体的A-198。
A-200、A-342、A-343、A-344和A-345的合成：
方案51
Int-2的合成在方案48中描述。
步骤-1：Int-3的合成，一般程序：向在DMF(10V)中的5-氨基-6-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酸甲酯Int-2的搅拌的溶液中添加相应的醛(4.0当量)、硫代硫酸钠(1.0当量)，然后加热至70-80℃持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(20mL)猝灭并用EtOAc((2×30mL)提取。将合并的有机提取物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得呈浓稠糖浆状物的粗品。粗品在没有进一步纯化的情况下被用于下一步骤中。
步骤-2：Int-4的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使Int-3转化成以灰白色固体形式分离的Int-4a((R＝甲基，39％产率，MS:m/z＝298.0[M+H]+)；Int-4b(R＝甲氧基甲基，65.2％产率，MS:m/z＝326.0[M-H]-)；和Int-4c((R＝三氟乙基，77％产率，MS:m/z＝366.1[M+H]+)。
步骤-3：A-200、A-342、A-343、A-344和A-345的合成，一般程序：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使Int-5转化成粗产物。将粗品通过使用2-3％ MeOH:CH2Cl2的硅胶柱色谱法，随后是制备型HPLC纯化来纯化，以获得呈灰白色固体/胶状液体的A-200、A-342、A-343、A-344和A-345。
具有芳基/酰胺变化的5-(5-(哌啶-1-羰基/4-氟哌啶-1-羰基/-氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲酰胺类似物的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有芳基/酰胺变化的5-(5-(哌啶-1-羰基/4-氟哌啶-1-羰基/-氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲酰胺类似物的示例性方案。
方案52
Int-1a(X、X’＝H)的合成在方案9中描述。
Int-1b(X、X’＝F)的合成在方案45中描述。
步骤-1：A-351、A-208、A-209、A-118、A-211、A-241、A-242、A-243、A-279、A-280和A-286的合成：使用采用相应的芳基溴的用于Ullmann偶联的一般程序，在通过快速柱/制备型HPLC纯化来纯化粗品之后，使Int-1a和Int-1b转化成标题化合物。
(1-(4-(1-氨基乙基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮/(1-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-354和A-201)的合成：
方案53
步骤-1：用于合成1-(4/3-(5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙-1-酮/4/3-(5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醛(Int-2)的一般程序：使用用于Ullmann偶联的一般程序，利用相应的3/4-溴二苯甲酮，使哌啶-1-基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)转化成1-(3-(5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙-1-酮(Int-2a)和1-(4-(5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙-1-酮(Int-2b)以提供Int-2a((33％产率，MS:m/z＝348.2[M+H]+)和Int-2b(54％产率，MS:m/z＝348.2[M+H]+)。
步骤-2：用于合成(1-(4/3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-130和A-132)的一般程序：在0℃下，在氮气气氛下，向在THF(15mL)中的酮(Int-2a/Int-2b)(0.5mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加甲基溴化镁(1.5当量)，然后在室温下搅拌持续4h。通过LCMS/TLC监测反应，在反应完成之后，用饱和NH4Cl(15mL)猝灭；将水相用乙酸乙酯(2×10mL)提取，并且将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗品。将该粗品通过快速色谱法进一步纯化，以提供呈灰白色固体/粘性液体的A-130和A-132。
步骤-2：(1-(3/4-(1-氨基乙基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-354和A-201)的合成：在室温下，向在甲醇(10体积)中的Int-2a/Int-2b的搅拌的溶液中添加乙酸铵(5.0当量)。将反应加热至50℃持续5h。将反应混合物冷却至0℃，添加氰基硼氢化钠(3.0当量)并在室温下搅拌持续16h。通过TLC监测反应，在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用DCM提取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗品。将该粗品通过制备型HPLC进一步纯化，以提供呈粘性液体的A-354和A-201。
2-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙酸/1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)环丙烷-1-甲酸/4-(5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(A-230、A-231和A-237)的合成：
方案54
Int-1a(X、X’＝F)的合成在方案45中描述。Int-1b((X、X’＝H)的合成在方案9中描述。
步骤-1：2-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙酸甲酯/1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯/(甲基4-(5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)((Int-2)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/哌啶-1-基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)转化成Int-2a((64.2％产率，MS:m/z＝414.2[M+H]+)；Int-2b(60.4％产率，MS:m/z＝440.2[M+H]+)；和Int-2c(80％产率，MS:m/z＝364.2[M+H]+)。
步骤-2：用于合成2-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)乙酸/1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)环丙烷-1-甲酸/4-(5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(A-230、A-231和A-237)的一般程序：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使Int-2a、Int-2b和Int-2c转化成A-230、A-231和A-237。
具有4-苯甲酰胺变化的吡咯并吡啶-4,4-二氟哌啶-5-甲酰胺类似物(A-216、A-222、A-223、A-225、A-228、A-249、A-235、A-221、A-220、A-215、A-226、A-227、A-232、A-233、A-236和A-248)的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有4-苯甲酰胺变化的吡咯并吡啶-4,4-二氟哌啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案55
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-2)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(3g，11.3mmol，1.0当量)转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-2)以提供3.05g((65％)的呈灰白色固体的产物。MS:399.1(M+1)。
步骤-2：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(Int-3)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(3.0g，7.5mmol)转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸。Int-3((A-329)以灰白色固体形式分离(1.64g，产率57％)，LCMS 386.1[M+H]+；HPLC纯度99.34％。
步骤-3：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(A-232)的合成：使用采用EDCI((1.5当量)、DMAP(1当量)的酰胺偶联的一般程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(Int-3)转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(A-232)。4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺以灰白色固体形式分离。
步骤-3和4：A-221、A-226和A-227的合成：使用采用HATU和相应胺的酰胺偶联的一般程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(Int-3)转化成A-216、A-222、A-223、A-225、A-228、A-249，以及A-221、A-226和A-227的N-Boc酰胺。用4M二噁烷HCl/TFA对Boc保护的胺进行后续脱保护，随后用NaHCO3中和，并且进行普通提取后处理，提供了呈灰白色固体/胶状液体的A-221、A-226和A-227。
步骤-5：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)苯甲酰胺(A-220)的合成：使用NaH((1当量)、甲烷磺酰氯(1.3当量)，在DMF(5V)中，使N-(2-氨基乙基)-4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(A-221)转化成A-220，随后进行普通提取后处理和纯化以提供呈灰白色固体的最终化合物。
步骤-3和6：A-233、A-235和A-236的合成：使用采用HATU、L-脯氨酸甲酯/1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯/3-氨基-3-甲基丁酸(1当量)的酰胺偶联的一般程序，使Int-3转化成A-233、A-235和A-236的甲酯，随后根据采用LiOH的酯水解的一般程序进行水解以提供呈灰白色固体/胶状液体的最终化合物A-233、A-235和A-236。
步骤-7：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-特戊酰胺基乙基)苯甲酰胺(A-215)的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使N-(2-氨基乙基)-4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-特戊酰胺基乙基)苯甲酰胺(A-215)。这提供了呈灰白色固体的最终化合物。
步骤-8：(S)-1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(A-248)的合成：使用用于酰胺偶联的一般程序，采用HATU和NH4Cl，使A-236转化成(S)-1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(A-248)以提供呈灰白色固体的A-248。
具有3-苯甲酰胺变化的吡咯并吡啶-4,4-二氟哌啶-5-甲酰胺类似物(A-262、A-263、A-271、A-276、A-278、A-282和A-283)的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有3-苯甲酰胺变化的吡咯并吡啶-4,4-二氟哌啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案56
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-2)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，采用3-溴苯甲酸甲酯(2.412g，1.5当量)，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(2g，7.48mmol，1.0当量)转化成3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-2)以提供1.77g(59％)的呈灰白色固体的产物。LCMS 399.1(M+1)。
步骤-2：3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(Int-3)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(1.75g，4.39mmol)转化成3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸。A-287((Int-3)以灰白色固体形式分离(0.87g，产率52％)，LCMS 386.1(M+1)；HPLC纯度97.07％。
步骤-3：3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(A-263)/(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)-L-脯氨酸(A-278)/N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(A-282)/N-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(A-283)的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸转化成3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺/(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)-L-脯氨酸/N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/N-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺。
步骤-3和4：N-(2-氨基乙基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺的合成：使用采用HATU和N-Boc二氨基乙烷的酰胺偶联的一般程序，使3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(Int-3)转化成(2-(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(54.94％产率，MS:m/z＝528.2[M+H]+)。使(2-(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯经受用在二噁烷中的4MHCl进行脱保护。将有机相用饱和NaHCO3溶液中和并后处理，以提供呈灰白色固体的N-(2-氨基乙基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(A-262)。
步骤-5：3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)苯甲酰胺(A-271)的合成：使用NaH((1当量)、甲烷磺酰氯(1.3当量)，在DMF(5V)中，使N-(2-氨基乙基)-3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(A-262)转化成A-271。提取后处理和纯化提供了呈灰白色固体的最终化合物。
步骤-3：(S)-1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(A-276)的合成：使用采用HATU和NH4Cl的酰胺偶联的一般程序，使(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)-L-脯氨酸(A-278)转化成(S)-1-(3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(A-276)，以提供呈灰白色固体的(S)-1-(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。
步骤-3和6：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(1,1-二氧化噻唑烷-3-羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮和(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(1-氧化噻唑烷-3-羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-281)和(A-294)：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(Int-3)转化成(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(噻唑烷-3-羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮。将所得的产物(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(噻唑烷-3-羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(95.13％产率，MS:m/z＝457.3[M+1]+)用m-CPBA(1.5当量)氧化，经由制备型HPLC纯化，以提供呈灰白色固体的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(1,1-二氧化噻唑烷-3-羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-281)和(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(3-(1-氧化噻唑烷-3-羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-294)。
具有酰胺变化的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺(A-217、A-219、A-246、A-257、A-268、A-284和A-285)的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺变化的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺的示例性方案。
方案57
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯(Int-2)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，采用5-溴烟酸甲酯(2.412g，1.5当量)和K3PO4(2当量)，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(2g，7.02mmol，1.0当量)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯。产物以灰白色固体形式获得(1.31g，45.8％)；LCMS 401.2[M+H]+。
步骤-2：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸(Int-3)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯(1.30g，3.24mmol)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸。A-330((Int-3)以灰白色固体形式分离(0.78g，产率61％)，m/z＝386.2[M+H]+；HPLC纯度97.07％。
步骤-3：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-新戊基烟酰胺/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(戊烷-3-基)烟酰胺/N-(叔丁基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺/6-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-乙基烟酰胺/N-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺/N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺(A-217、A-219、A-246、A-257、A-268、A-284和A-285)的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸转化成标题化合物。这提供了呈灰白色固体的最终化合物。
步骤-3：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(异噁唑-5-基)烟酰胺(A-257)的合成；采用POCl3/吡啶的酰胺偶联的一般程序：在0℃下，向在吡啶(5mL)中的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸(150mg，0.3mmol)的搅拌的溶液中添加POCl3((0.2mL)，随后添加异噁唑-5-胺(1.1当量)。将所得的反应混合物在室温下搅拌持续30min。在起始材料完全消耗之后，将混合物倾倒到碎冰中，将沉淀物过滤并用乙醚(50mL)洗涤。然后将粗品通过使用10％ MeOH:CH2Cl2的快速柱色谱法来纯化，以提供呈灰白色固体的标题化合物。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物(A-218、A-229、A-234、A-239、A-240、A-233和A-258)的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案58
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(Int-2)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(2g，7.02mmol，1.0当量)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸甲酯。Int-2以灰白色固体形式获得(2.33g，77％)；LCMS 401.2[M+H]+。
步骤-2：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸(A-238，Int-3)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(2.30g，5.75mmol)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸。这提供了呈灰白色固体的A-238(Int-3)(1.40g，产率63％)，LCMS 386.2[M+H]+；HPLC纯度99.07％。
步骤-3：N-(叔丁基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酰胺/6-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-乙基吡啶甲酰胺/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(戊烷-3-基)吡啶甲酰胺/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-新戊基吡啶甲酰胺(A-218、A-229、A-239和A-240)的合成：使用用于酰胺偶联的一般程序，采用HATU和相应的叔丁胺/乙胺/3-氨基戊烷/新戊胺(1.2当量)，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸转化成标题化合物。这提供了呈灰白色固体的最终化合物。
步骤-3：1-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酰胺基)环丙烷-1-甲酸(A-258)的合成：使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸(150mg，0.3mmol)经受采用POCl3/吡啶和异噁唑-5-胺(1.1当量)的酰胺偶联的一般程序。将粗品通过使用10％ MeOH:CH2Cl2的快速柱色谱法来纯化，以提供呈灰白色固体的期望的化合物。
步骤-3和4：1-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酰胺基)环丙烷-1-甲酸(A-234)的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸(Int-3)转化成A-234的甲酯，随后根据采用LiOH的酯水解的一般程序进行水解以提供呈灰白色固体的最终化合物A-234。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物(A-355、A-269、A-255、A-267和A-270)的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案59
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-2)的合成：使用一般Ullmann偶联条件，采用5-溴-2-碘吡啶(5.87g，20.7mmol，1.1当量)，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)(5g，13.2mmol，1.0当量)转化成(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-2)，以提供呈灰白色固体的((Int-2)(3.49g，56.47％产率)。LCMS:68.13％；MS:m/z＝469.0[M+H]+。
步骤-2：A-355、A-269、A-255、A-267和A-270的合成：通过使用用于Ullmann偶联的一般程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-2)转化成标题化合物。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案60
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：(1-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(Int-2)的合成：使用一般Ullmann偶联条件，采用5-溴-3-氨基吡啶，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)转化成Int-2，以提供呈浅棕色固体的期望的产物(75.41％)。LCMS:92.50％；MS:m/z＝358.1[M+H]+。
步骤-2：N-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(A-274)的合成：在0℃下，向在吡啶(2mL)中的(1-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(Int-2)(100mg，0.28mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加环丙烷磺酰氯(47mg，0.33mmol，1.2当量)，然后在室温下搅拌持续16h。用TLC和LCMS监测反应的进展。将反应在减压下浓缩。将粗品使用快速色谱法来纯化，以获得呈灰白色固体的A-274(45.1mg)。
步骤-3：(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯(A-275)的合成：在0℃下，向在DCM((5mL)中的Int-2(150mg，0.4mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中依次添加氯甲酸乙酯(68mg，0.6mmol，1.5当量)、吡啶(66mg，0.8mmol，2.0当量)和DMAP(10mg，催化量)，然后在室温下搅拌持续16h。用TLC和LCMS监测反应的进展。将反应混合物用水稀释并用DCM((2×30mL)提取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品使用快速色谱法来纯化，从而提供呈灰白色固体的A-275((116mg，64.6％产率)。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案61
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(Int-2)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)(5g，18.8mmol，1.0当量)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(Int-2)，以提供3g的呈灰白色固体的Int-2((43.47％)。LCMS:92.4％ MS:m/z＝368.2[M+H]+。
步骤-2：(1-(6-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(A-253)的合成(用于从腈制备三唑的一般程序)：在0℃下，向在正丁醇(2mL)中的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(0.15g，0.4mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加甲醇钠(22mg，0.4mmol，1.0当量)，在10min之后，添加甲酰肼(24mg，0.4mmol，1.0当量)，并且加热至120℃持续16h。用TLC和LCMS监测反应的进展。将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释并用EtOAc(2×20mL)提取。将合并的提取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品使用制备型HPLC纯化以获得呈灰白色固体的A-253(10mg，5.80％产率)。
步骤-3：(Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羟基吡啶甲脒(Int-3)的合成(用于从腈合成1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的一般程序)：向在EtOH((5mL)中的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(130mg，0.35mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加NH2OH.HCl((65mg，0.9mmol，1.5当量)，并且加热至80℃持续16h。用TLC和LCMS监测反应的进展。将反应在减压下浓缩，用EtOAc((20mL)稀释，用水(10mL)洗涤，然后将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供(Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羟基吡啶甲脒(Int-3，100mg，70.9％产率)。粗品在没有进一步纯化的情况被用于下一步骤中。
3-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(A-254)的合成：在0℃下，向在DCM((10mL)中的(Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羟基吡啶甲脒(Int-3，50mg，0.12mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加CDI((24mg，0.14mmol，1.5当量)，并且添加TEA((0.01mL，0.15mmol，1.5当量)，并且在室温下搅拌持续16h。用TLC和LCMS监测反应的进展。将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释并用EtOAc(10mL)提取。将合并的提取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品使用制备型HPLC来纯化，以获得呈灰白色固体的3-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(A-254)(5mg，9.4％产率)。
步骤-4：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-266)的合成，(用于从腈合成5-甲基-1,2,4-噁二唑的一般程序)：向在乙酸(10mL)中的((Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羟基吡啶甲脒(Int-3)(200mg，0.53mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加乙酸酐，并且加热至100℃，持续16h。将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取。将合并的提取物用NaHCO3溶液、水洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化，以获得呈灰白色固体的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-266)(50mg，22.52％产率)。
步骤-5：(1-(6-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(A-250)的合成(用于从腈制备四唑的一般程序)：向在DMF:水(5mL)中的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(50mg，0.7mmol，1.0当量)的悬浮液中添加NaN3((22mg，1.4mg，2.0当量)，并且在100℃下搅拌持续16h。将此用EtOAc提取，浓缩，过滤并用ACN和甲醇洗涤，从而提供呈灰白色固体的(1-(6-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(A-250，42mg，45.3％产率)。
(1-(5-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/3-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮/(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮的合成：
方案62
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈(Int-2)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)(1.6g，6.0mmol，1.0当量)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈，以提供3g的呈灰白色固体的Int-2((1.52g，72％)。LCMS:96.3％；MS:m/z＝368.2[M+H]+。
步骤-2：(1-(5-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(A-251)的合成：使用用以从腈制备四唑的一般程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈转化成(1-(5-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮以提供灰白色固体。
步骤-2和3：3-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(A-252)的合成：使用用以从腈制备1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的一般程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈转化成((Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羟基烟酰胺以提供灰白色固体。
步骤-2和3：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-265)的合成：使用用以从腈制备5-甲基-1,2,4-噁二唑的一般程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈转化成((Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羟基烟酰胺以提供呈灰白色固体的A-265。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案63
步骤-1：1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Int-2)的合成：在0℃下，向在干燥THF((100mL)中的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Int-1)(10g，65.7mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加NaH((50％，在石蜡油中，3.1g，131.5mmol，2.0当量)。在10min之后，添加TBDMSCl((15g，98.5mmol，1.5当量)，并且在室温下搅拌持续16h。用TLC和LCMS监测反应的进展；在起始材料消耗之后，将反应混合物用冰水猝灭并用EtOAc(2×50mL)提取。将合并的有机相用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得粘性液体。10g粗品在没有进一步纯化的情况下被用于下一步骤中。
注意：Int-2在室温下是不稳定的，并且立刻用于下一步骤中。
步骤-2：1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(Int-3)的合成：在-78℃下，向在干燥THF(100mL)中的1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶Int-2((8.2g，36.67mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中逐滴添加sec-BuLi(1.6M，在环己烷中，2.0当量)，并且搅拌持续30min。在-78℃下，添加在THF((20mL)中的氯甲酸乙酯(6.08g，55mmol，1.5当量)，并且搅拌持续2h。用TLC监测反应的进展。将反应用饱和氯化铵猝灭并用EtOAc((2×20mL)提取。将合并的提取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以提供呈粘性液体的Int-3(7.15g)，其在没有进一步纯化的情况下被用于下一步骤中。
步骤-3：4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(Int-4)的合成：使用采用NaOH的酯水解的一般程序，使Int-3((7g，20.3mmol，1.0当量)转化成Int-4以提供呈浅黄色固体的(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(Int-4)(3.1g，73％产率)。MS:m/z＝197.1[M+H]+,198.1[M+H]+。
步骤-4：(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-5)的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(Int-4)(3.01，15.3mmol，1.0当量)转化成(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮，以提供呈灰白色固体的Int-5。MS:m/z＝265.1[M+2H]+。
步骤-5：(4-(苄基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮Int-6的合成：在微波小瓶中，向在n-BuOH((5mL)中的(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-5)(200mg×5，0.76mmol，1.0当量)的溶液中添加苄胺(89mg×7，0.83mmol，1.1当量)和DIPEA(190mg×7，1.52mmol，2.0当量)。在微波中，在150℃下，将反应照射持续2h。用TLC和LCMS监测反应的进展。将反应在减压下浓缩。将粗品使用combi flash来纯化，以提供呈黄色固体的(4-(苄基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-6)(640mg，51％产率)。MS:m/z＝335.2[M+H]+。
步骤-6：(4-(苄基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-205)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，采用4-溴苯甲醚(840mg，0.35mmol，1.2当量)，使Int-6转化成A-205以提供呈灰白色粘性固体的期望的产物(550mg，45.8％产率)。
步骤-7：(4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-324)的合成(用于脱苄基化的一般程序)：向在THF:MeOH(1:1，10mL)中的(4-(苄基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-205)(100mg，0.22mmol，1.0当量)的溶液中添加10％ Pd/C(10mg)，并且在氢气(气球压力)下搅拌持续12h。用TLC和LCMS监测反应的进展。将反应混合物通过硅藻土床过滤并浓缩，然后使用快速色谱法来纯化，以提供呈粘性液体的A-324(24mg，30％产率)。
步骤-8：(4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-322)的合成(用于经由重氮化使芳基胺转化成羟基胺的一般程序)：在0℃下，向在乙酸/水(1:1，5mL)中的4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮A-324(100mg，0.28mmol)的搅拌的溶液中添加NaNO2(48mg，0.56mmol，2.0当量)，并且加热至100℃，持续16h。用LCMS监测反应的进展，添加NaHCO3，并且将混合物用10％MeOH/DCM提取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品使用制备型HPLC纯化以提供呈粘性液体的A-322。
步骤-9：5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(Int-7)的合成：在氩气气氛下，向在干燥DMA(10mL)中的(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-5)(340mg，1.29mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3((0.1当量)、Zn(1.2当量)、Zn(CN)2((1.2当量)，然后吹扫持续10min。将所得的反应混合物加热至100℃持续16h。用TLC和LCMS监测反应的进展；在起始材料消耗之后，将反应混合物用冰水猝灭并用EtOAc(2×50mL)提取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后进行快速柱纯化，提供了135mg的Int-7。MS:m/z＝255.1[M+H]+。
步骤-10：1-(4-甲氧基苯基)-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(A-323)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(130mg，0.51mmol)转化成1-(4-甲氧基苯基)-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈以提供A-323。
4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲腈/4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈的合成：
方案64
步骤-1：(4-氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲酮(Int-2)的合成：使用采用HATU的酸/胺偶联的一般方法，使Int-1转化成Int-2以提供期望的产物。
步骤-2：A-259和A-260的合成：使用先前所述的用于Ullmann偶联的一般程序，使Int-2转化成A-259和A-260。
((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/4-(5-((3R,5S)-3,5-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈/4-(5-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺的合成：
方案65
步骤-1：(Int-2)的合成：使用用于酰胺偶联的一般程序，采用HATU和适当的哌啶，使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸转化成Int-2，以提供呈灰白色固体的Int-2。
步骤-2：((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/4-(5-((3R,5S)-3,5-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使Int-2转化成标题化合物以在纯化之后提供A-137、A-138和A-224。
步骤-3：4-(5-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(A-210)的合成：使用用于使腈氧化成酰胺的一般程序，使4-(5-((3R,5S)-3,5-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈转化成4-(5-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺以提供呈粘性固体的A-210。
4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(A-247)的合成：
方案66
Int-1的合成先前在方案45下描述。
步骤-1：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲硫酮(4,4-二氟哌啶-1-基)(Int-2)的合成：向在甲苯(8mL)中的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)(400mg，1.5mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加劳森氏试剂(Lawesson’s reagent)(1.21g，3.0mmol，2.0当量)，并且加热至120℃，持续4h。用TLC和LCMS监测反应的进展。将反应混合物用水(20mL)和EtOAc((50mL)稀释。分离EtOAc层，用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品使用combi-flash纯化，以提供呈灰白色固体的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲硫酮(4,4-二氟哌啶-1-基)((Int-2)(220mg，63％产率)。LCMS:94.2％；MS:m/z＝282.1[M+H]+。
步骤-2：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(A-247)的合成：通过使用用于Ullmann偶联的一般程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲硫酮(4,4-二氟哌啶-1-基)(Int-2)(30mg，0.1mmol，1.0当量)转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈，以提供呈灰白色固体的A-247(5.0mg，12.8％产率)。
(1-(3-氯-5-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯甲酰胺的合成：
方案67
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-2)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(400mg，1.4mmol)转化成3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-2)，以获得呈灰白色固体/粘性液体的Int-2((210mg，32％)。MS:m/z＝435.1[M+2H]+。
步骤-2和3：((1-(3-氯-5-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯甲酰胺(A-272和A-288)的合成：使3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-2)经受使用LiOH的酯水解的一般程序，随后经受采用HATU的酰胺偶联的一般程序，以获得呈灰白色固体的A-272和A-288。
2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈和2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺(A-289和A-277)的合成
方案68
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(A-289)的合成：通过使用用于Ullmann偶联的一般程序与2-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙腈反应，将(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)((Int-1)转化成2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(A-289)，以提供呈灰白色粘性固体的A-289(54.6％产率)。
步骤-2：2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺(A-277)的合成：使用用于使腈氧化成酰胺的一般程序，使2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈转化成2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺，以提供呈灰白色固体的A-277。
4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(A-202)的合成：
方案69
步骤-1：(4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-2)的合成：使用以上所述的HATU酸/胺偶联的一般程序，使Int-1转化成(4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮，以提供呈棕色粘性固体的Int-2(63％)。MS:m/z＝262.2[M+H]+。
步骤-2：4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(A-206)的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使(4-氟哌啶-1-基)(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮转化成4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈，以提供呈灰白色固体的A-206。
步骤-3：4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(A-202)的合成：使用用于使腈氧化成酰胺的一般程序，使4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈转化成4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺，从而提供呈灰白色固体的A-202。
4-(3-氯-5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/4-(3-氯-5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/4-(3-氯-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(A-203和A-204)的合成：
方案70
产生Int-3的步骤1和2在方案20((X、X’＝H)和方案31((X＝H，X’＝F)中描述。
步骤3和4：使Int-3经受用于Ullmann偶联的一般程序以提供Int-4(62％产率；MS:m/z＝365.1[M+H]+)和A-207(57％产率；MS:m/z＝383.2[M+H]+)。使Int-4和A-207经受用于使腈氧化成酰胺的一般程序以提供标题化合物A-204和A-203。
(3-氯-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮/(3-氯-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮的合成：
方案71
步骤-1：Int-1的合成在方案20中描述。
步骤-2：使用用于HATU酸-胺偶联的一般程序，使Int-1转化成Int-2，从而提供呈灰白色固体的Int-2。MS:m/z＝281.1[M+H]+。
步骤-3：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使Int-2转化成A-296和A-297，提供了呈灰白色固体的期望的产物。
(4-氟哌啶-1-基)(3-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酮的合成：
方案72
步骤-1：(3-甲基-1H-吲哚-5-基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-1)的合成：使用早先所述的用于HATU酸-胺偶联的一般程序，利用4-氟哌啶，使3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(SM-1)转化成Int-1，从而提供呈灰白色固体的Int-2。(68.1％产率，MS:m/z＝261.1[M+H]+)。
步骤-2：(4-氟哌啶-1-基)(3-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酮的合成：使用早先所述的用于Ullmann偶联的一般程序，利用5-碘嘧啶、2-碘吡嗪和1-碘-4-甲氧基苯，使Int-1转化成A-299、A-300和A-305，从而分别提供呈灰白色固体的A-299、A-300和A-305。
(4-氟哌啶-1-基)(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮的合成：
方案73
步骤-1：3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(Int-1)的合成：在室温下，向在DMF((10mL)中的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(1g，6.16mmol，1当量)的预加热的溶液(40℃)中添加N-碘丁二酰亚胺(1.66g，7.4mmol，1.2当量)，并且在60℃下将反应混合物加热持续3h；在起始材料消耗之后，在不搅拌的情况下使反应混合物静置持续12h。将混合物用冰水(30mL)猝灭并用DCM(2×30mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得呈浅黄色固体的Int-1((1.3g；产率：73％)。MS:m/z＝286.8[M-H]+。
步骤-2：(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(Int-2)的合成：使用采用HATU的酸-胺偶联的一般程序，使3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(Int-1)(1当量)转化成(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮，以提供呈灰白色固体的(Int-2)。MS:m/z＝373.9[M+H]+。
步骤-3：(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(Int-3)的合成：在0℃下，向在THF中的(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(1当量)的搅拌的溶液中添加NaH(1.5当量)，并且搅拌持续10min，随后在相同温度下逐滴添加碘代甲烷(1.5当量)。然后将反应混合物搅拌持续2h。在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用冰水猝灭并用EtOAc提取。将合并的有机提取物用冰水和盐水洗涤；经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，从而提供呈灰白色固体的(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(Int-3)。MS:m/z＝388.1[M+H]+。
步骤-4：(4-氟哌啶-1-基)(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(A-301、A-307和A-308)的合成：采用适当的苯基硼酸，使(4-氟哌啶-1-基)(3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮(Int-3)经受用于Suzuki偶联的一般程序。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，以获得期望的产物。
具有芳基/酰胺变化的((4-氟哌啶-1-基)/((哌啶-1-基)/(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)类似物的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有芳基/酰胺变化的((4-氟哌啶-1-基)/((哌啶-1-基)/(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)类似物的示例性方案。
方案74
步骤-1：Int-2的合成：使用采用NCS的氯化的一般程序，使1H-吲唑-5-甲酸甲酯(1当量)转化成3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，从而提供Int-2(43.2％产率，MS:m/z＝212.2[M+2a]+)。
步骤-2：Int-3a和Int-3b的合成：使用采用NaOH的酯水解的一般程序，使1H-吲唑-5-甲酸甲酯/3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯转化成Int-3a((R＝H)/Int-3b((R＝Cl)以提供Int-3a((73.0％产率，MS:m/z＝163.1[M+H]+)和Int-3b(69.6％产率，MS:m/z＝198.1[M+2H]+)。
步骤-3：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使1H-吲唑-5-甲酸(Int-3a)/3-氯-1H-吲唑-5-甲酸(Int-3b)转化成Int-4a((R＝H、X＝H)/Int-4b((R＝Cl、X＝H)/Int-4c((R＝H、X＝F)/Int-4d((R＝Cl、X＝F)以提供呈灰白色固体的Int-4a(72.3％产率，MS:m/z＝230.1[M+H]+)、Int-4b(68.0％产率，MS:m/z＝265.1[M+2H]+)、Int-4c(72.0％产率，MS:m/z＝248.2[M+H]+)和Int-4d(67.2％产率，MS:m/z＝283.2[M+2H]+)。
步骤-4：A-314、A-325、A-356、A-357、A-315、A-316、A-318和A-319的合成：使用用于Ullmann偶联的一般程序，使Int-4转化成A-314、A-208、A-356、A-357、A-315、A-316、A-318和A-319。
(3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-328)的合成：
方案75
步骤-1：3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(Int-2)的合成：在0℃下，向在EtOAc(10v)中的咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(1当量)的搅拌的溶液中添加溴(1.1当量)。在0℃下将反应混合物搅拌持续1h。在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用亚硫酸氢钠猝灭并用EtOAc(2×20mL)提取。将合并的有机提取物用冰水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，从而提供呈灰白色固体的3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(Int-2)。MS:m/z＝256.1[M+2H]+。
步骤-2：3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(Int-3)的合成：使用用于Suzuki偶联的一般程序，使3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(Int-2)转化成3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，以提供呈灰白色固体的Int-3。MS:m/z＝269.1[M+H]+。
步骤-3：(3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-328)的合成：使用用于HATU酸-胺偶联的一般程序，使3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(Int-3)转化成(3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(哌啶-1-基)甲酮(A-328)，从而提供呈灰白色固体的期望的产物。
(4-氟哌啶-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲酮/(1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮的合成：
方案76
Int-3的合成在方案7中描述。
步骤-3：1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯(Int-4)的合成：在-5℃下，使用NaNO2((2.0当量)的水溶液和浓HCl((1mL)，使3-氨基-4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(Int-3)(1.0当量)转化成1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯持续12h，以提供Int-4(51.0％产率，MS:m/z＝284.1[M+H]+)。
步骤-4：1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(Int-5)的合成：使用采用LiOH的一般酯水解程序，使3-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-4)转化成1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸，从而提供呈灰白色固体的Int-5(73.0％产率，MS:m/z＝270.3[M+H]+)。
步骤-5：A-312和A-313的合成：使用采用HATU的酸-胺偶联的一般程序，使1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸转化成A-312和A-313。
(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮/4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈/3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酰胺的合成：
方案77
步骤-A：戊-4-炔酸甲酯(Int-A)的合成：在0℃下，向在DCM((45mL)中的戊-4-炔酸(SM-1)(5g，50.9mmol)的搅拌的溶液中逐滴添加草酰氯(6.1g，50.9mmol，1当量)，并且在0℃下将反应混合物搅拌持续1h。通过TLC监测反应；在完成后，将反应冷却至室温，并且蒸发挥发物。将混合物再溶解于DCM(45mL)中。添加MeOH(5当量)，并且在室温下将反应混合物搅拌持续5h。将混合物在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用10％ EtOAc:己烷的硅胶柱色谱法来纯化，以获得呈黄色液体的戊-4-炔酸甲酯(Int-A，5.08g，89％)。
步骤-B：2-甲基己-5-炔-2-醇(Int-B)的合成：在0℃下，在15min内，向在THF(15mL)中的戊-4-炔酸甲酯(Int-A，3.36g，10mmol，1当量)的搅拌的溶液中逐份添加MeMgBr((2M，在THF中，3当量)。在室温下将反应混合物搅拌持续5h。通过LCMS/TLC监测反应；在完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭并用EtOAc((2×20mL)提取。将合并的有机提取物用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩以提供粗品。将粗品通过使用30％ EtOAc:己烷的快速色谱法来进一步纯化，以提供呈浅棕色液体的2-甲基己-5-炔-2-醇(Int-B，1.93g，57.6％)。
步骤-1：5-溴-6-氯烟酸甲酯(Int-2)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使5-溴-6-氯烟酸甲酯(1g，1当量)转化成5-溴-6-氯烟酸(Int-2)，从而提供呈灰白色固体的Int-2((66.3％产率；MS:m/z＝236.1[M+H]+)。
步骤-2：(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-3a，X、X’＝H)和(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(Int-3b，X、X’＝F)的合成：使用用于HATU酸-胺偶联的一般程序，使5-溴-6-氯烟酸(Int-2)转化成Int-3a((X、X’＝H，53％产率，MS:m/z＝304.1[M+2H]+)和Int-3b(X、X’＝F，46.5％产率，MS:m/z＝339.1[M+H]+、340.1[M+2H]+)。
步骤-3：(5-溴-6-((4-甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-4a)和4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲腈(Int-4b)的合成；用于SNAr#3的一般程序：在0℃下，向在DMF((10v)中的4-氨基苯甲腈(1当量)的搅拌的溶液中逐份添加NaH(1.5当量)，并且将反应搅拌持续10min，随后在0℃下添加(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1基)甲酮(Int-3)。然后在100℃下将反应混合物搅拌持续24h。通过粗略LCMS/TLC监测反应的进展；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用冰水(30mL)猝灭并用EtOAc((2×30mL)提取。将合并的有机提取物用冰水(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供Int-4a(X、X’＝H，41.5％产率，MS:m/z＝390.1[M+H]+)和Int-4b((X、X’＝F，32.5％产率，MS:m/z＝421.1[M+2H]+)。
步骤-4：(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(哌啶-1-基)甲酮/4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(A-326，MF-DH-44)的合成(Sonogashira偶联的一般程序)：在100℃下，采用1当量的炔烃(B/A)、Pd(PPh3)4((0.1当量)、CuI((0.2当量)和TEA((3当量)，在二噁烷(5v)中，使(5-溴-6-((4-甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(Int-4a)/4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲腈(Int-4b)经受Sonogashira偶联持续12h，从而提供A-326、A-244和3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酸甲酯。
3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酰胺(A-245)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酸甲酯转化成3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酸，提供了酸；然后通过使用采用HATU的酸-胺(NH4Cl)偶联，使所述酸转化成3-(1-(4-氰基苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙酰胺(A-245)，从而提供A-245。
(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-261)的合成：
方案78
步骤-1：Int-2的合成：通过使用Int-1与5-溴-2-碘吡啶的一般Ullmann偶联条件来合成Int-2，随后纯化以提供呈灰白色固体的Int-2(2.95g)。MS:m/z＝469.0(M+H)。
步骤-2：A-261的合成：使用Sonogashira偶联的一般程序，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-碘吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮转化成(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮以提供A-261。
步骤-3：3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔(Int-3)的合成：在0℃下，向在DMF((25mL)中的3-氯-3-甲基丁-1-炔(5g，48.73mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加甲烷磺酸钠(6g，58.47mmol，1.2当量)和Cu(I)Cl((0.48g，4.87mmol，0.1当量)。在50℃下将反应搅拌持续16h。进行后处理和然后快速柱纯化，提供了Int-3。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案79
通过使哌啶-1-基(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮/(4-氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮经受用于Ullmann偶联的一般程序来制备Int-1a、Int-1b和Int-1c以提供Int-1a((64％产率，MS:m/z 350.1[M+H]+)；Int-1b((53％产率，MS:m/z350.2[M+H]+)；和Int-1c((63％产率，MS:m/z 332.2[M+H]+)。
步骤-1：A-246、A-247和A-248的合成：使用用于使腈氧化成酰胺的一般程序，使Int-1转化成4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/3-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺4-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/5-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺/3-(5-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺/5-(5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺，从而提供呈灰白色固体的A-122、A-123、A-246、A-247和A-248。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成：
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案80
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：使用用于Ullmann偶联的一般程序，采用合适的芳基溴，使Int-1转化成Int-2(48.3％产率，MS:m/z＝410.1[M+H]+)。
步骤-2：使Int-2经受采用LiOH的酯水解的一般程序，以提供A-264。
步骤-3：A-349、A-350、A-140和A-141的合成：使用用于HATU酸-胺偶联的一般程序，将A-330(在方案57中描述的合成)和A-237(在方案54中描述的合成)转化成最终化合物，提供呈灰白色固体的A-349、A-350、A-140和A-141。
具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的合成
下面提供了合成作为羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂的具有酰胺/芳基变化的吡咯并吡啶-5-甲酰胺类似物的示例性方案。
方案81
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：A-116、A-242、A-241和Int-2的合成：采用4-溴苯甲腈/6-溴烟碱甲腈/5-溴-N,N-二甲基-吡啶-2-胺/3-溴苯甲腈，使4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1，1.6g，6.0mmol，1.0当量)经受用于Ullmann偶联的一般程序，以提供呈灰白色固体的标题化合物(A-241、A-242、A-116)和3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(Int-2)。
步骤-2：(1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/(1-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(A-290和A-291)的合成：通过使用用于从腈合成四唑的一般程序，使4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈/3-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(Int-2)转化成(1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/(1-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮，以提供呈灰白色固体的A-290和A-291。
步骤-2：(1-(5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(A-292)的合成：通过使用用于从腈合成三唑的一般程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈转化成(1-(5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮，从而提供呈灰白色固体的A-292。
(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-334)的合成：
方案82
使用用于Ullmann偶联的一般程序，采用适当的杂芳基溴，使SM(合成在方案45中描述)转化成Int-1。
步骤-1：(Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羟基吡啶甲脒(Int-2)的合成：如用于从腈合成1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的一般程序中所述，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(Int-1)(200mg，0.54mmol，1.0当量)转化成(Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羟基吡啶甲脒，以提供150mg的(Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'-羟基吡啶甲脒Int-2。LCMS:87.94％，MS:m/z＝401.2[M+H]+。
步骤-2：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-3)的合成：在0℃下，向在甲苯(3mL)中的(Z)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N'羟基吡啶甲脒(Int-2)(150mg，0.3mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加三氟乙酸酐(0.1ml，0.75mmol，1当量)。然后将反应混合物加热至回流，持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用EtOAc提取。将合并的有机提取物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以提供150mg的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-3)，其直接用于下一步骤。MS:m/z＝479.1[M+H]+。
步骤-3：(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-334)的合成：在0℃下，向在甲醇(2mL)中的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-3)(150mg，0.31mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加水合肼(0.15mg，0.93mmol，3当量)。在室温下将反应混合物搅拌持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物在真空中浓缩并用EtOAc提取。将合并的有机提取物用冰水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过使用50％ EtOAc/庚烷的硅胶柱色谱法来纯化，以提供呈棕色固体的(4,4-二氟哌啶-1-基)(1-(6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5基)甲酮A-334((12mg，8％产率)。LCMS:90.27％，MS:m/z＝479.1[M+H]+。
(1-(5-(5-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/(1-(6-(5-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(A-332和A-333)的合成：
方案83
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(Int-2)的合成：使用早先所述的用于Ullmann反应的一般程序，利用5-溴烟碱甲腈/5-溴吡啶甲腈，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(Int-2)，以提供呈灰白色固体的Int-2a((57％产率；LCMS:96.3％；MS:m/z＝368.2[M+H]+)和Int-2b(51％产率；LCMS:92.4％ MS:m/z＝368.2[M+H]+)。
步骤-2：(1-(5-(5-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮/(1-(6-(5-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(A-332和A-333)的合成(用于从腈合成5-环丙基-1,2,4-三唑的一般程序)：向在DMSO(5mL)中的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟碱甲腈/5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈(Int-2)(150mg，0.40mmol，1.0当量)的溶液中添加Cs2CO3((400mg，1.22mmol，3当量)、CuBr((38mg，0.1当量)，并且然后在120℃下，在有氧条件下将反应混合物加热持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物冷却至室温，用冰水(10mL)猝灭，并且用EtOAc提取。将有机提取物用冰水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以获得粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，随后通过制备型HPLC纯化来纯化，以提供呈灰白色固体的A-332(8％)和A-333(12％)。
(S)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(A-339)的合成：
方案84
步骤-1：(S)-(3-甲基哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)的合成：使用用于酸-胺偶联的一般程序，利用HATU((354mg，0.93mmol，1.5当量)、(S)-3-甲基哌啶HCl(101mg，1.2mmol，1.2当量)，使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(100mg，0.62mmol，1.0当量)转化成(S)-(3-甲基哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮，以提供呈棕色液体的(S)-(3-甲基哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1，100mg，66.23％)。MS:m/z＝244.1[M+H]+。
步骤-2：(S)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-2)的合成：使用早先所述的用于Ullmann反应的一般程序，利用4-溴苯甲酸甲酯，使(S)-(3-甲基哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)(100mg，0.41mmol，1.0当量)转化成(S)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-2)，以在纯化之后提供呈灰白色固体的Int-2((95mg；61.29％产率)。LCMS:99.07％，MS:m/z＝378.2[M+H]+。
步骤-3：(S)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(A-339)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使(S)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-2)转化成(S)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸，以提供呈灰白色固体的(S)-4-(5-(3-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(A-339，43mg，49.3％产率)。LCMS:92.02％，MS:m/z＝364.2[M+H]+。
(S)-4-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈/(R)-4-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(A-340和A-341)的合成：
方案85
步骤-1：(3-氟吡咯烷-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)的合成：使用用于酸-胺偶联的一般程序，采用HATU和3-氟吡咯烷.HCl，使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(500mg，3.085mmol，1当量)转化成(3-氟吡咯烷-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)，以提供呈灰白色固体的Int-1((500mg；71.5％)；LCMS:99.93％，MS:m/z＝234.1[M+H]+。
步骤-2和3：4-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈的两种对映体(A-340和A-341)的合成：使用用于Ullmann反应的一般程序，利用4-溴苯甲腈，使(3-氟吡咯烷-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1)(430mg，1.8mmol，1.0当量)转化成4-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲腈(Int-2)，以提供呈灰白色固体的外消旋Int-2(220mg；36.5％产率)。经由手性制备型HPLC纯化来分离外消旋产物(Int-2)以分别得到两种对映体A-340和A-341。
4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(A-336)的合成：
方案86
步骤-1：(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(Int-2)的合成：使用采用HATU的酰胺偶联的一般程序，使5-溴-6-氯烟酸(Int-1)(2.0g，8.54mmol，1.0当量)转化成(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(Int-2)，以提供呈灰白色固体的5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮Int-2((1.8g，60％产率)。MS:m/z＝338.2[M+H]+，339.0[M+2H]+。
步骤-2：4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(Int-3)的合成：使(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(Int-2)(400mg，1.55mmol，1.0当量)经受用于SNAr反应#3的一般程序，以提供4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(Int-3)(200mg，37％产率)。MS:m/z＝454.1[M+H]+，455.0[M+2H]+。
步骤-3：4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-4)的合成：使用用于Sonogashira偶联的一般程序，利用2-甲基己-5-炔-2-醇(Int-B，先前在A-326的合成中描述)(148mg，1.32mmol，3.0当量)，使4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(Int-3)(200mg，0.44mmol，1.0当量)转化成4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯，以提供呈粘性液体的4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-4，70mg，35％产率)。MS:m/z＝486[M+H]+。
步骤-4：4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸(A-336)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使4-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(Int-4)(70mg，0.14mmol，1.0当量)转化成4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸，以提供呈粘性液体的A-336(28.4mg，43.0％产率)。MS:m/z＝472.2[M+H]+。
4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈/4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-羟基-5-甲基己-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(A-331和A-338)的合成：
方案87
步骤-1：6-((4-氰基苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(Int-1)的合成：使用用于SNAr#3反应的一般程序，采用NaH和4-氨基苯甲腈(1.63g，13.85mmol，1.5当量)，使6-氯-5-硝基烟酸甲酯(SM)(2g，9.23mmol，1.0当量)转化成6-((4-氰基苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(Int-1)，以获得6-((4-氰基苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(Int-1，2.0g，72.4％产率)。粗品在没有进一步纯化的情况下被用于下一步骤中。MS:m/z＝299.1[M+H]+。
步骤-2：5-氨基-6-((4-氰基苯基)氨基)烟酸甲酯(Int-2)的合成：使用利用Fe的硝基化合物的还原的一般程序，使6-((4-氰基苯基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(Int-1)(2g，6.71mmol，1.0当量)转化成5-氨基-6-((4-氰基苯基)氨基)烟酸酯(Int-2)，以获得呈胶状液体/半固体的5-氨基-6-((4-氰基苯基)氨基)烟酸酯(Int-2，350mg，在两步之后14％产率)。MS:m/z＝269.2[M+H]+。
步骤-3：3-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(Int-3)的合成：通过使用针对A-6描述的采用PTSA的咪唑环化的一般程序，使5-氨基-6-((4-氰基苯基)氨基)烟酸甲酯(Int-2)(350mg，1.5mmol，1.0当量)转化成3-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯，以获得呈浅棕色固体的3-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(Int-3，300mg，84％产率)。MS:m/z＝279.1[M+H]+。
步骤-4：3-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-4)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使3-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸酯(Int-3)(250mg，0.919mmol，1.0当量)转化成3-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-4)，以获得呈灰白色固体的4-氰基苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-4，200mg，84％产率)。MS:m/z＝262.1[M-H]-。
步骤-5：4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(Int-5)的合成：使用利用HATU的一般酸-胺偶联，使4-氰基苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(Int-4，200mg，0.77mmol，1.0当量)转化成4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(Int-5)，以获得呈灰白色固体的4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(Int-5，250mg，89.9％产率)。MS:m/z＝368.2[M+H]+。
步骤-6：4-(2-溴-6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(Int-6)的合成：在室温下，向在THF((10v)中的4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(Int-5)(220mg，0.59mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中添加NBS(320mg，1.79mmol，3.0当量)，然后加热至60℃，持续3h。通过TLC和LCMS监测反应的进展。在SM消耗之后，将反应用水(20mL)稀释并用EtOAc((2×30mL)提取。将合并的提取物用硫代硫酸钠溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将粗品通过combi-flash色谱法来纯化，以提供呈棕色固体的4-(2-溴-6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(Int-6，90mg，33％产率，MS:m/z＝447.1[M+H]+，448.1[M+2H]+)。
步骤-7：4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈/4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-羟基-5-甲基己-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(A-331和A-338)的合成：使用用于Sonogashira偶联的一般程序，采用2-甲基丁-3-炔-2-醇/Int-B((先前在A-326的合成中描述)，使4-(2-溴-6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈(Int-6，80mg，0.18mmol，1.0当量)转化成4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈/4-(6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-羟基-5-甲基己-1-炔-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲腈，以提供呈灰白色固体的A-331和A-338。
(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-337)的合成：
方案88
步骤-1：4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲腈(Int-2)的合成：使用早先所述的用于SNAr#3反应的一般程序，利用4-氨基苯甲腈，使5-溴-6-氯吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(Int-1)(1g，2.8mmol)转化成4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲腈(Int-2)，以提供呈灰白色固体的4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲腈(Int-2，510mg；43％产率，MS:m/z＝422.2[M+H]+，423.1[M+2H]+)。
步骤-2：4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲脒(Int-3)的合成：如用于从腈合成1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的一般程序中所述，使4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲腈(Int-2，500mg，1.18mmol，1.0当量)转化成4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲脒，以提供Int-3((400mg，粗品)。获得的Int-3的粗品被直接用于下一步骤。MS:m/z＝455.1[M+H]+，456.2[M+2H]+。
步骤-3：(5-溴-6-((4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(Int-4)的合成：在0℃下，向在乙酸(20mL)中的4-((3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-N-羟基苯甲脒(Int-3，400mg，0.88mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加乙酸酐(180mg，1.76mmol，1.0当量)。然后将反应混合物加热至回流持续16h。通过粗略LCMS/TLC监测反应；在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用EtOAc提取。将合并的有机提取物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗品经combi-flash纯化，以提供5-溴-6-((4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(Int-4，150mg，35.7％产率，MS:m/z＝478.0[M+H]+，479.1[M+2H]+)。
步骤-4：(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(A-337)的合成：使用用于Sonogashira偶联的一般程序，采用2-甲基己-5-炔-2-醇(Int-B，先前在A-326的合成中描述)(92mg，0.82mmol，2.0当量)，使(5-溴-6-((4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(Int-4，130mg，0.27mmol，1.0当量)转化成(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮，以提供呈白色固体的(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(MF-DH-542，30mg，35％产率，LCMS:96.8％，MS:m/z＝510.1[M+H]+)。
N-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺(A-335)的合成：
方案89
Int-1的合成在方案45中描述。
步骤-1：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯(Int-2)的合成：使用早先所述的用于Ullmann反应的一般程序，利用5-溴烟酸甲酯，使(4,4-二氟哌啶-1-基)(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮(Int-1，500mg，1.8mmol，1.0当量)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯(Int-2)，以提供呈白色固体的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯(Int-2，200mg，27.47％产率，MS:m/z＝387.1[M+H]+)。
步骤-2：5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸(Int-3)的合成：使用采用LiOH的酯水解的一般程序，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸甲酯(Int-2，200mg，0.58mmol，1.0当量)转化成5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸，以提供呈灰白色固体的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸(Int-3，100mg，50.2％产率，MS:m/z＝387.1[M+H]+)。
步骤-3：N-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺(A-335)的合成：使用用于酸-胺偶联的一般程序，利用POCl3/吡啶，使5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酸(Int-3，100mg，0.25mmol，1.0当量)转化成N-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺，以提供N-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺(A-335，18mg，13.4％产率，LCMS:99.1％。MS:m/z＝519.2[M+H]+)。
实施例2：hPGDH抑制剂筛选生物化学测定
可以进行羟基前列腺素脱氢酶抑制筛选生物化学测定以评估本文提供的合成抑制剂。本文提供了用于hPGDH抑制剂筛选的示例性生物化学测定。
体外生物化学测定可以采用测试/工具化合物的10点剂量响应曲线，以总计20μl反应体积在白色384板中进行，所述反应体积由在反应缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH 7.5，0.01％吐温20)中制备的10nM的15-PGDH/HPGD((R&D System#5660-DH)、15μM的前列腺素E2((Sigma，目录号P5640-10 MG)和0.25mM的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸钠盐(Sigma，目录号N0632-5G)组成。简要来说，将5μl(4×)的化合物溶液和5μl((最终浓度，10nM)的酶溶液添加到白色384孔板中，并且在37℃下温育持续10min。将5μl(4×)的前列腺素E2和5μl(4×)的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸钠盐添加到孔中，并且在室温下温育持续10min。在激发/发射＝340nm/485nm下记录荧光。相对于阳性对照(1％DMSO)来确定酶活性的抑制百分比(％)，并且使用GraphPad prism软件(四参数可变斜率方程)计算IC50。示例性的数据显示在表4中。
表4：hPGDH抑制效力
A<0.1μM；0.1μM≤B<1μM；1μM≤C
实施例
实施例1：化合物在小鼠肝微粒体中的稳定性
在2mL管中制备浓度为1.428mg/mL的包含小鼠肝微粒体和磷酸钾缓冲液的微粒体混合物。将1.6μL的测试化合物或作为阳性对照的丙咪嗪加入到混合物中，并将70μL转移到96孔板中，并在37℃下预温育持续5分钟。在预温育之后，用含有内部标准物的100μL冰冷乙腈猝灭反应，并加入30μL的NADPH((3.33mM，在磷酸钾缓冲液中)。将反应混合物在37℃下温育持续15和45分钟。进行没有NADPH和缓冲液对照(减去NADPH)的反应，以排除温育缓冲液中的非NADPH代谢和化学不稳定性。用含有内部标准物的100μL冰冷乙腈猝灭反应。将板以4000RPM离心持续15min，并通过LC-MS/MS分析100μL等分试样的母体化合物消失情况。分析物相对于内部标准物的峰面积比用于计算在45分钟结束时的剩余百分比。小鼠肝微粒体中的稳定性研究的结果总结在表5中。
表5：小鼠肝微粒体中阳性对照和测试化合物的百分比周转率
实施例2：药物代谢动力学研究
每项小鼠PK研究由每组九只雄性C57BL/6小鼠组成，采用稀疏取样设计(每个时间点n＝3只小鼠)。来自静脉内组的动物经由尾静脉以1mg/kg的剂量被给予化合物的溶液制剂。在小鼠中筛选了十种化合物，并且在以1mg/kg剂量静脉内剂量施用后，将一种化合物(式IV的化合物)在大鼠中给药(n＝3；连续取样)。化合物的溶液制剂在5％v/v DMA、25％v/v PEG-400和70％v/v HPβCD(30％w/v)；15％v/v DMA、5％Solutol HS-15和80％1:1PEG-300:生理盐水((2.25％)；或10％v/v DMA、25％ PEG-400和65％ HPBCD(30％w/v溶液)中制备。对于在大鼠和小鼠中的静脉内给药，给药量分别为1mL/kg和5mL/kg。在轻度异氟烷麻醉下，在给药后0、0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时，从一组三只小鼠中收集血液样本(大约60μL来自小鼠，并且120μL来自大鼠)。通过血液的离心来收获血浆，并储存在-70±10℃下，直到分析。开发了适用的LC-MS/MS方法，并通过蛋白质沉淀方法来加工样本。使用Phoenix的非房室分析工具(8.0版)来评估药代动力学参数。通过线性梯形法则来计算浓度时间曲线下的面积(AUClast和AUCinf)。终末消除速率常数Ke通过对数血浆浓度-时间曲线的线性终末部分的回归分析来确定。终点半衰期(T1/2)被估计为0.693/ke。CLIV＝剂量/AUCinf；Vss＝MRT X CLIV。在表6总结了获得的药代动力学参数。
表6：在小鼠和大鼠中的药代动力学参数
实施例3：博莱霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化模型
经由口咽途径用博莱霉素(1.5U/Kg)治疗小鼠，以诱导类似于在特发性肺纤维化中所看到的肺损伤。在IPF的预防和治疗模型中测试了经由吸入给药的式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物，如等人((J.Allergy Clin.Immunol.2020,145(3),818-833)所述。
实施例4：人类对象的治疗
这为一项随机的、双盲的、安慰剂对照的试验，用于评估式IV的化合物在患有特发性肺纤维化(IPF)的对象中的疗效和安全性。
研究群体：如果参与者符合选择标准，则在登记处登记时新近确诊为IPF或非IPF慢性纤维变性ILD的对象有资格参加IPF-PRO/ILD-PRO登记。
未用经批准的IPF疗法(即，吡非尼酮)治疗的对象可能有资格进行筛选。对象不能用经批准的IPF疗法治疗的原因的实例包括但不限于：
·对经批准的IPF疗法不耐受或无响应
·没有资格接受这些疗法
·在被完全告知潜在的益处/风险后，对象自愿拒绝接受经批准的IPF疗法
大约300名有资格的对象将以1:1的比率分别随机分配至A组或B组：
A组：式IV的化合物，25mg/kg吸入递送，第1天及之后每周
B组：匹配安慰剂IV，第1天及之后每周
该研究由以下研究期组成：
主要(双盲、安慰剂对照)阶段：
·筛选期：最长6周
·治疗期：26周
随访期/最终安全性评估：
·在最后一次给药后28天
结果
主要结果测量：
·FVC的变化(L)[时间框架：基线至第26周]
次要结果测量：
·疾病进展的时间被定义为绝对FVCpp下降≥10％或死亡，以先发生者为准。[时间框架：基线至第26周]
·FVCpp的变化(绝对和相对)[时间框架：基线至第26周]
·综合临床结果的时间：呼吸系统住院或死亡或绝对FVCpp下降≥10％，以先发生者为准[时间框架：基线至第26周]
·在研究期间首次呼吸道住院的时间[时间框架：基线至第26周]
·定量肺纤维化(QLF)量的变化[时间框架：基线至第26周]
·加州大学圣地亚哥分校呼吸急促问卷(UCSD-SOBQ)的变化[时间框架：基线至第26周]。UCSD SOBQ为24个项目的问卷，被开发用于测量与日常生活活动相关的呼吸困难，等级在零和五之间，其中0为一点也不气喘，并且5为最大限度地气喘或太气喘而无法进行活动。对所有项目的响应进行汇总，以提供范围可以为从0分(最佳结果)到120分(最差结果)的总评分。
·莱斯特咳嗽问卷(LCQ)的变化[时间框架：基线至第26周]。LCQ是衡量慢性咳嗽的自我报告生活质量指标。它由19个项目组成，具有7分响应量表(范围为1至7)。每个项目被开发，以评估咳嗽期间的症状以及咳嗽对三个主要领域：身体、心理和社会的影响。评分按每个领域的平均值计算，并且总评分通过将每个领域的评分相加来计算。
·研究期间的全因死亡率的时间[时间框架：基线至第26周]
·研究期间的首次急性IPF恶化的时间[时间框架：基线至第26周]
标准
关键纳入标准：
·如根据ATS/ERS/JRS/ALAT指南(Raghu 2018)的定义，在参与研究前的过去7年内诊断为IPF。
·在筛选时的HRCT扫描，有≥10％至<50％的实质纤维化(网状)和<25％的蜂窝。
·FVCpp值>45％且<95％
·在筛选时，肺的一氧化碳弥散量(DLCO)百分比预计≥25％且≤90％(局部确定)。
·由于任何原因，包括之前对经批准的IPF疗法不耐受，目前未接受用经批准的疗法(即吡非尼酮)的IPF治疗。
关键排除标准：
·明显阻塞性肺疾病的证据。
·在筛选后3个月内吸烟和/或不愿意在整个研究过程中避免吸烟。
·除了IPF以外的间质性肺疾病。
·IPF的严重程度的持续改善。
·其他类型的呼吸系统疾病，包括气道疾病、肺实质疾病、胸膜腔疾病、纵隔疾病、膈肌疾病或胸壁疾病。
·某些医疗状况，包括近期(例如，MI/中风，或严重的慢性心力衰竭或肺动脉高压，或癌症。
·在筛选或随机化期间的急性IPF恶化。
最近使用任何研究药物或未经批准的疗法，或批准或参与任何临床试验。
经由吸入向人类特发性肺纤维化患者给药式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的化合物。与类似于等人((WO 2020/145924 A1)中描述的程序的标准护理相比，监测患者的肺功能的恢复或减慢疾病进展的速度。

Claims (48)

1.一种在有需求的对象中治疗呼吸系统疾病或病症的方法，所述方法包括经由鼻吸入或口腔吸入向所述对象施用包含治疗有效量的式IIq的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
其中：
R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基和5至10元杂芳基；
R2为H，并且R3为–CF3；或者
R2和R3在一起形成氧代；
每个R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；或者
两个R4与它们所附接的碳原子和任何中间原子结合在一起以形成C3-10环烷基，并且任何剩余的R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R5选自卤代、–NR6R7、–OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10SO2R8、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R6和R7在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
每个R8独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R9独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R10独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
p为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3在一起形成氧代。
3.根据权利要求1或2所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中每个R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8和–C(O)NR6R7。
4.根据权利要求3所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中每个R4为卤代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中m为1或2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中n为2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中每个R5选自卤代、–NR6R7、–OR8、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基和5至10元杂芳基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8和–C(O)NR6R7。
10.根据权利要求8或9所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中R1为C6-10芳基。
11.根据权利要求10所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中所述芳基为苯基。
12.根据权利要求8或9所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中R1为5至10元杂芳基。
13.根据权利要求12所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基选自异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。
14.根据权利要求13所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV：
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述组合物经由鼻吸入或口腔吸入施用。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合物由所述对象自行施用。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合物由所述对象在没有临床监督的情况下自行施用。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述组合物作为气雾剂施用。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约10μm的范围内的颗粒。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约5μm的范围内的颗粒。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约3μm的范围内的颗粒。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述组合物通过装置施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述装置为鼻喷雾器、干粉吸入器(DPI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、呼吸致动的计量剂量吸入器(baMDI)、软雾吸入器(SMI)、空气喷射雾化器、超声雾化器或振动筛孔雾化器。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约五倍。
27.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约十倍。
28.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约二十倍。
29.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约五倍。
30.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约十倍。
31.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约二十倍。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述化合物的所述治疗有效量为约0.5μg/kg至约500μg/kg、约1.0μg/kg至约150μg/kg、约2.0μg/kg至约50.0μg/kg、约2.5μg/kg至约25.0μg/kg、约3.0μg/kg至约10.0μg/kg或约3.5μg/kg至约5.0μg/kg。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述组合物以多剂量施用。
34.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述组合物以单剂量施用。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制成微粒制剂、聚合物纳米颗粒制剂、胶束制剂、脂质体制剂、固体脂质纳米颗粒制剂、树枝状聚合物制剂或聚乙二醇化制剂。
37.一种用于治疗或预防呼吸系统疾病或病症的吸入系统，其包括：包含治疗有效量的式IIq的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
其中：
R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基和5至10元杂芳基；
R2为H，并且R3为–CF3；或者
R2和R3在一起形成氧代；
每个R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；或者
两个R4与它们所附接的碳原子和任何中间原子结合在一起以形成C3-10环烷基，并且任何剩余的R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8、–C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10C(O)NR6R7、–NR10SO2R8、–NR10SO2NR6R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R5选自卤代、–NR6R7、–OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR6R7、–SOR9、–SO2R9、–SO2NR6R7、–NR10C(O)R8、–NR10SO2R8、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R6和R7在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
每个R8独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R9独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；
每个R10独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-10环烷基；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
p为0、1、2或3。
38.根据权利要求37所述的吸入系统，其中所述化合物具有式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV：
或其药学上可接受的盐；和
用于鼻吸入或口腔吸入的装置。
39.根据权利要求37或38所述的吸入系统，其中所述呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的吸入系统，其中所述装置为鼻喷雾器、干粉吸入器(DPI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、呼吸致动的计量剂量吸入器(baMDI)、软雾吸入器(SMI)、空气喷射雾化器、超声雾化器或振动筛孔雾化器。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的吸入系统，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约五倍。
42.根据权利要求37至40中任一项所述的吸入系统，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约十倍。
43.根据权利要求37至40中任一项所述的吸入系统，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约二十倍。
44.根据权利要求37至40中任一项所述的吸入系统，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的肺浓度相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的肺浓度提高到至少约五倍。
45.根据权利要求37至40中任一项所述的吸入系统，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的肺浓度相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的肺浓度提高到至少约十倍。
46.根据权利要求37至40中任一项所述的吸入系统，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的肺浓度相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的肺浓度提高到至少约二十倍。
47.根据权利要求37至46中任一项所述的吸入系统，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
48.根据权利要求37至47中任一项所述的吸入系统，其中所述组合物被配制成微粒制剂、聚合物纳米颗粒制剂、胶束制剂、脂质体制剂、固体脂质纳米颗粒制剂、树枝状聚合物制剂或聚乙二醇化制剂。
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