JPH03148263A - フェノキシプロピルアミン誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なフェノキシプロピルアミン誘導体または
その塩並びにこれらを含Ｈする抗潰瘍剤に関する。

〔従来の技術〕

ヒスタミンＨ２拮抗剤の開発により、潰瘍の治療は容易
になったが投与中止後の再発が現在大きな問題となって
いる。再発は防御因子の低下によって起こると考えられ
ることから胃酸分泌抑制作用と防御因子増強作用を併せ
持つ薬剤の開発が望まれている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らはフェノキシプロピルアミン誘導体を種々合
成し、その生理作用を鋭意研究した結果本発明に係るフ
ェノキシプロピルアミン誘導体が強力な胃酸分泌抑制作
用と防御因子増強作用を有することを見い出し、本発明
を完成するに至った。

本発明のフェノキシプロピルアミン誘導体は、潰瘍の治
療に有用である。

従って本発明はフェノキシプロピルアミン誘導体または
その塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤を提供するこ
とを目的とする。

上記目的に沿う本発明は一般式（１） （ （式中ＲおよびＲ２は低級アルキル基を示すかまたはＲ
およびＲ２が一猪になって式＋　ＣＨ２＋　ｎ　　（ｎ
は４または５を示す）を有する基を示し、Ｒ３は低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示し
、Ｘは一〇−または−Ｓ−を示し、Ｙは−ＮＨ−または
一〇−を示し、ｍば１乃至５の整数を示す）を有するフ
ェノキシプロピルアミン誘導体または医薬的に許容しつ
るその塩である。

さらに本発明は上記フェノキシプロピルアミン誘導体ま
たはその塩を含有する抗潰瘍剤である。

上記化合物（１）の塩としては医薬的に許容しうるちの
が選択され、例えば塩酸塩、硫酸塩のような無機酸塩お
よび酢酸塩、酒石酸塩のような有機酸塩があげられる。

上記の置換基の定義において、低級アルキル基は炭素数
１〜４個の直鎖状又は分岐清秋のアルキル基を意味し、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｊｓｏ−プロピル、ｎ
−ブチル、Ｉｓｏ　−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが例と
してあげられる。

低級アルコキシ基は、アルキル部分が上記の低級アルキ
ルであるアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｌ５ｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
　１ｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが例としてあ
げられる。

ハロゲン原子としては塩素、臭素、フッ素等が好ましい
。

本発明のフェノキシプロピルアミン誘導体（１）は、式
（ＩＩ） （式中Ｒ１，Ｒ２およびｍは前述したものと同一意義を
有する） を有するクロル誘導体と式（ＩＩＩ） （式中Ｒ３，ＸおよびＹは前述したものと同一意義を有
する） を有スるチオール（またはアルコール）誘導体を塩基の
存在下で反応させることによって製造される。塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムアルコラード（例えばナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラート）が好適に用いられる
。

反応は好ましくはアルゴンガス、窒素ガスのような不活
性ガスの雰囲気下で溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、ジメチルスル
ホキシドの存在下、０℃乃至溶媒の還流温度で行なわれ
る。

〔作　　用〕

本発明のフェノキシプロピルアミン誘導体は抗潰瘍剤と
して使用され、投与量は症状により異なるが一般に成人
１日１１ｔｏ〜２０００■、好ましくは２０〜８００■
であり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与
するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をと
ることができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能で
ある。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

〔実　施　例〕

実施例　１ アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム５０４＋ｎｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に懸濁し、水冷下２
−メルカプトベンヅイミダゾール１．８９ｇをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解した溶液を滴下し
３０分間抜件した。これにＮ−［３−（３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ）プロピル〕　−２−クロロアセ
トアミド３．４ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍ１に溶解した溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。

反応混合物を水にそそぎ酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しクロロホルム−メタノール（２５：１）溶
出画分よりＮ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ）プロピル）−２−（２−（ペンヅイミダゾリル
）チオ）　：アセトアミド２．９０．を得た。このもの
の分光学的データは下記式（ＩＶ）の構造を支持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ： １．２〜２．５（ｍ、１２Ｂ）、３．２〜３．９（ａ＋
、８Ｈ）、８．５〜７．５（ｍ、９）１）、８．４２（
ｔ、１１１．Ｊ−５Ｈ２）ＨＨ 実施例　２ アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウムｉｏ１■をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に懸濁し、水冷下２−
ヒドロキシベンヅイミダゾール３３９ｎｇをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１０ｍ１に溶解した溶液を滴下し３
０分間撹拌した。これにＮ−（３−（３−（ピペリジノ
メチル）フェノキシ）プロピル〕　−２−クロロアセト
アミド８２２　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
０ｍ１に溶解した溶液を加え、１０時間撹拌した。反応
混合物を水にそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルムメタノール（２５：１）溶
出画分よりＮ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ）プロピル）−２−＋２−　　（ペンヅイミダゾ
リル）オキシアセトアミド３５０ｍｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持
する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）δ； １．２〜２．７（ｍ、１２Ｈ）、３．１〜３．６（ｓ、
４Ｈ）、３．８３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．４３
（ｂｓ、２Ｈ）、６．３〜７．０（ｓ、９Ｈ） ＨＨ 実施例　３ アルゴン雰囲気下水素化ナトリウムＯ，ｔＳ、をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド５■に懸濁し、水冷下５−クロ
ロー２−メルカブトベンヅイミダゾール０．７６ｇをＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶解した溶液を
滴下し３０分間撹拌した。これにＮ−（３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ）プロピル〕　−２−クロ
ロアセトアミド１．２１ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドｆｏｗｌに溶解した溶液を加え、室温で５時間撹拌
した。反応混合物を水にそそぎ酢酸エチルで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。

溶媒を減圧留去し残漬をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しクロロホルム溶出画分よりＮ−（３−（３
−ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル］　　−２
−（２−（５−クロロベンヅイミダゾリル）チオ）アセ
トアミド０．７２．を得た。このものの分光学的データ
は下記式（ＶＴ）の構造を支持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ： １．３〜２．２（ｍ、８１）、２．５〜２１１（ａ、４
Ｈ）、３．３〜４．０（ｍ、８Ｈ）、６．５〜７．４（
ｍ、７１１）、ｇ、＋６（ｔ、ａＨ，Ｊ−５Ｈｚ） 実施例　４ アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム１０１■をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドｌｏｌｌ１ｇに懸濁し、氷冷下２
−メルカプトベンヅオキサゾール３８３■をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１０ｍ１に溶解した溶液を滴下し３
０分間撹拌した。これにＮ−（３−（３−（ピペリジノ
メチル）フェノキシ）プロピル〕　−２−クロロアセト
アミド６８５■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ
１に溶解した溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反
応混合物を水にそそぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムメタノール（２５：１）溶
出画分よりＮ−（３−１３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ）プロピル）−２−＋２−　　（ベンヅオキサゾ
リル）チオ）アセトアミド４００■を得た。このものの
分光学的データは下記式（■）の構造を支持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ： １．２〜２．５（ｍ、１２１１）、３．３３（ｓ、２ｔ
ｌ）、３．６３（ｓ。

２Ｈ）、３．９３（ｍ、４Ｈ）、６．３〜７．０（ｍ、
８Ｈ）実施例　５ アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム１２０■をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、水冷下５−メチ
ルー２−メルカプトベンヅイミダゾール４５０■をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解した溶液を滴下
し３０分間撹拌した。これにＮ−［３−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ）プロピル］　−２−クロロア
セトアミド８００■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５
ｍｌに溶解した溶液を加え、室温で６時間撹拌した。反
応混合物を水にそそぎ酢酸エチルで抽出した。Ｈ機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム溶出画分よりＮ−（３−＋
３−　（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル）−
２−（２−（５−メチルベンヅイミダゾリル）チオ）ア
セトアミド７１０■を得た。

このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）δ： １．１〜２．７（ｍ、１５Ｈ）、３，２〜４．０（ａ＋
、８Ｈ）、８．５〜７．４（ａ＋、７Ｈ）、８．５０（
ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）実施例　６ アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム１０９ｍｇをＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に懸濁し、氷冷下２−
メルカブトベンヅイミダゾール４５０■をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２０ｍ１に溶解した溶液を滴下し３０
分間撹拌した。これにＮ−（３−（３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ）プロピル〕　−４−クロロアセトア
ミド８００■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１
に溶解した溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応
混合物を水にそそぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムメタノール（２５：１）溶
出画分よりＮ−（３−（３−ピペリジノメチル）フェノ
キシ）プロピル）−４−（２−ペンヅイミダゾリル）チ
オ）アセトアミド４７０■を得た。このものの分光学的
データは下記式（ＩＸ）の構造を支持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　３）δ： １．２〜４．１（ａ＋、２４Ｈ）、８．４〜７．４（ａ
＋、９１１）ＨＨ 〔試　験　例〕 （１）　　エタノール潰瘍に対する抑制作用ＳＤ系雄性
ラット（体重１５０〜２５０ｇ）を２４時間絶食後、本
発明に係るフェノキシプロピルアミン誘導体を３２■／
ｋｇ体重の用量で経ｎ投与し、１時間後エタノールを（
１，５ｍｌ／１０（Ｉｇ体重の容量で経口投与した。

１時間後にエーテル致死させ、胃を摘出しホルマリン処
理後、腺胃部に発生した損傷の面積（−）を測定し、−
匹あたりの損傷の総和を潰瘍係数（Ｕｌｃｅｒ　Ｉｎｄ
ｅｘ）とした。

試験の結果表に示す如く、著明な抗潰瘍作用を見い出し
た。また表に示されない本発明に係るフェノキシプロピ
ルアミン誘導体についても同様な抗潰瘍作用を有するこ
とが確認された。

尚、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、本発明に係るフ
ェノキシプロピルアミン誘導体を経口投与したラットの
潰瘍係数を経口投与しないラットの潰瘍係数で除した値
を１から引いて１００倍したものである。

（２）水浸拘束ストレス潰瘍に対する抑制作用ＳＤ系雄
性ラット（体重２００〜２５０ｇ）を２４時間絶食後、
本発明に係るフェノキシプロピルアミン誘導体を３２■
／ｋｇ体重の用量で経口投与し、ストレスケージに入れ
て２１’Ｃの水浴中で水浸拘束ストレスを負荷した。ス
トレス負荷後３時間口にラットをエーテル致死させ、胃
を摘出しホルマリン処理後、腺胃部に発生した損傷の面
積（−）を測定し、−区あたりの損傷の総和を潰瘍係数
（Ｕｌｃｅｒ　Ｉｎｄｅｘ）とした。

試験の結果表に示す如く、著明な抗潰瘍作用を見い出し
た。また表に示されない本発明に係るフェノキシプロピ
ルアミン誘導体についても同様な抗潰瘍作用を有するこ
とが確認された。

尚、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、本発明に係るフ
ェノキシプロピルアミン誘導体を経口投与したラットの
潰瘍係数を経口投与しないラットの潰瘍係数で除した値
を１から引いて１００倍したものである。

表 フェノキシプロピルアミン誘導体の抗潰瘍作用［急性毒
性］ ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤｓｏ値は
いずれも２０００■／）ｃｇ以上であり、有効量に比べ
て高い安全性がｉｆ認された。

〔発明の効果〕

本発明によれば新規なフェノキシプロピルアミン誘導体
またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤が提供
される。本発明の上記化合物はすぐれた抗潰瘍作用を有
することが明らかにされた。即ち酸分泌を抑制すること
により潰瘍の治癒を促進し、さらに強力な防御因子増強
作用により投与中止後の再発を防止することができるの
で胃潰瘍などの治療薬として有効に使用することかでき
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル基を示すかま
   たはＲ＿１およびＲ＿２が一緒になって式▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｎは４または５を示す）を有す る基を示し、Ｒ＿３は低級アルキル基、低級アルコキシ
   基またはハロゲン原子を示し、Ｘは −Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｙは−ＮＨ−または−Ｏ−
   を示し、ｍは１乃至５の整数を示す）を有するフェノキ
   シプロピルアミン誘導体または医薬的に許容しうるその
   塩。 ２）請求項１に記載のフェノキシプロピルアミン誘導体
   またはその塩を含有する抗潰瘍剤。