TW202241856A - 具有血清素受體結合活性之環狀胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用之化合物或其製藥上所容許之鹽以及含有其等之血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效用組合物。一種化合物或其製藥上所容許之鹽，該化合物係由式(I)表示：
Figure 110148838-A0101-11-0001-1
(式中，R1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基等，R2分別獨立地為氫原子等，R3分別獨立地為氫原子等，n為1等，(L1、L2)之組合為(NH、N)等，R4為如下式所表示之基：
Figure 110148838-A0101-11-0001-2
等 (式中，p及q分別獨立地為2等，Ra為經取代或未經取代之烷基等，Xb分別獨立地為CRbRb'，Rb分別獨立地為氫原子等，Rb'分別獨立地為氫原子等，Xc分別獨立地為CRcRc'，Rc分別獨立地為氫原子等，Rc'分別獨立地為氫原子等，Xd為CRd等，Rd為氫原子等)，R5及R6分別獨立地為氫原子等，R7為如下式所表示之基：
Figure 110148838-A0101-11-0002-3
(式中，A為CR11等，R9為經取代或未經取代之烷氧基等，R10為氫原子等，R11分別獨立地為氫原子等))。

Description

具有血清素受體結合活性之環狀胺衍生物
本發明係關於一種具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用，可用於治療及/或預防由血清素5-HT2A受體導致之疾病之化合物或其製藥上所容許之鹽、及含有其等之醫藥組合物。
神經退化性疾病(neurodegenerative disorder，ND)係一組相關之人類疾病，這些疾病表現出共通之病理生理學特徵，即隨著時間經過發生之選擇性神經元集群之進行性退化。該等神經退化性疾病例如包括阿茲海默症及相關之癡呆症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、路易體癡呆及相關之運動障礙等，但並不限於其等。上述各種疾病每一種在臨床方面都有其獨特之處，譬如發病年齡、進展之時間經過、神經體徵及神經症狀、神經精神症狀、以及對於既知治療劑之敏感性等。又，基於病理生理學之觀點考慮，上述各種疾病係由每種疾病所特有之遺傳機制引起(非專利文獻1)。
儘管在闡明該等本質上不同之疾病背後之遺傳原因方面取得了相當大之進展，但關於導致上述所有疾病所共通之選擇性神經元退化之生物化學機制，所知相對較少。又，該等疾病中，最常見的包括帕金森氏症及阿茲海默症，已被發現有遺傳因子會導致該等罕見之家族性疾病，但大部分散發病例之病理生理學基礎尚不明確。因此，目前並不存在能夠直接改變疾病進展之特異性治療劑。作為替代，臨床醫生們正利用各種既有之藥劑，以實現該等疾病所特有之運動表現、認知表現及神經精神表現之症狀緩解(非專利文獻2、3)。
ND所特有之各種神經症狀中，包括動作遲緩、運動困難及舞踏病之運動功能異常、以及精神病及包括焦慮或抑鬱症等情緒症狀之神經精神症狀之出現是共通的症狀，會對患者之功能狀態及生活品質產生深刻影響(非專利文獻4、5)。包括抗精神病藥及抗憂鬱劑在內之大部分既有治療劑通常對該等疾病之患者有效，但其耐受性明顯較低(非專利文獻6)。又，關於能夠利用之帕金森氏症治療劑，包括左旋多巴及多巴胺促效劑在內，通常是有效的，但會導致出現限制治療之副作用，該副作用較為嚴重，以至目前無法藉由藥物療法來應對。
雖然長期以來一直沒有專門用於ND之核准藥物，但在2016年，5-HT2A受體反向促效藥匹莫范色林(Pimavanserin)於美國首次被核准用於帕金森氏症所伴隨之幻覺妄想的適應症(非專利文獻7)。關於本藥劑，並未報告其具有如既有抗精神病藥般使運動症狀惡化之副作用、及會導致認知功能降低。匹莫范色林之主要藥理作用係血清素5-HT2A受體反向促效性/拮抗性，亦具有血清素5-HT2C受體反向促效性(非專利文獻8)。根據匹莫范色林在人體內之PET試驗中所測得之5-HT2A佔有率之結果、及匹莫范色林之臨床試驗結果，提示匹莫范色林由5-HT2A及2C介導而發揮藥效(非專利文獻9)。又，匹莫范色林對心血管系統之不良影響較大，使用受到限制。
該等見解凸顯開發新穎治療劑之必要性，該新穎治療劑被專門地設計成不僅對會帶來身體障害之該等特定症狀有效，而且在該等特殊患者群體中亦具有耐受性。其可藉由改善新穎治療劑之藥物靶向相互作用之選擇性而達成。具體而言，藉由具有對於目標5-HT2A、較佳為5-HT2A及2C之較強活性及選擇性，減少對於心血管系統之不良影響而達成。
於專利文獻3～14及16～22中記載有具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用之化合物，但所有文獻中均無與本發明相關之化合物之記載或提示。 於專利文獻15中揭示有具有蕈毒鹼M 3受體抑制活性之
Figure 110148838-001
啶衍生物，但關於血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用及幻覺妄想治療效果，並無記載，且與本發明相關之化合物亦無記載或提示。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2018/131672號 [專利文獻2]美國專利第8377959號說明書 [專利文獻3]國際公開第2001/066521號 [專利文獻4]國際公開第2004/064738號 [專利文獻5]國際公開第2019/040104號 [專利文獻6]國際公開第2019/040105號 [專利文獻7]國際公開第2019/040106號 [專利文獻8]國際公開第2019/040107號 [專利文獻9]國際公開第2010/111353號 [專利文獻10]國際公開第2004/000808號 [專利文獻11]國際公開第2003/057698號 [專利文獻12]中國專利申請公開第109111385號說明書 [專利文獻13]國際公開第2009/039461號 [專利文獻14]國際公開第2007/124136號 [專利文獻15]國際公開第2004/000840號 [專利文獻16]國際公開第2021/147818號 [專利文獻17]國際公開第2021/147909號 [專利文獻18]中國專利申請公開第109111385號說明書 [專利文獻19]中國專利申請公開第113214141號說明書 [專利文獻20]中國專利申請公開第113214231號說明書 [專利文獻21]中國專利申請公開第113214289號說明書 [專利文獻22]國際公開第2021/218863號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Nature Reviews Neurology volume 10, pages 620-633 (2014) [非專利文獻2]Progress in Neurology and Psychiatry I Vol. 22 Iss. 1 2018 [非專利文獻3]Movement Disorders Vol. 24, No. 11, 2009, pp. 1641-1649 [非專利文獻4]Parkisonism and related disorder 155. 200 9.S 105-110 [非專利文獻5]Neurology. 2004; 63 (2): 293-300. [非專利文獻6]JAMA Neurol. 2016; 73 (5): 535-541. [非專利文獻7]Lancet; 383: 533-40 (2014) [非專利文獻8]Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics May 2006, 317 (2) 910-918 [非專利文獻9]CNS Spectrums (2016), 21, 271-275
[發明所欲解決之問題]
本發明之目的在於提供一種具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用之新穎化合物。較佳為本發明提供一種新穎化合物及含有其等之醫藥，該新穎化合物藉由具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用，而對於以帕金森氏症及/或癡呆症所伴隨之幻覺妄想為代表之與血清素相關之疾病具有效果。 [解決問題之技術手段]
本發明係關於以下之項目(1)～(31)、(1')～(20')及(26')～(31')。 (1)一種化合物、或其製藥上所容許之鹽，該化合物係由(式(I))表示： [化1]
Figure 02_image013
(式中， R1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； R2分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； R3分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； n為0、1、或2； (L1、L2)之組合為(NRL1、N)、(CRL1RL1'、N)、(O、N)、(O、CRL2)或(NRL1、CRL2)； RL1、RL1'及RL2分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； R4為如下式所示之基： [化2]
Figure 02_image015
(式中，p及q分別獨立地為1、2、或3； p''及q''分別獨立地為1或2； Ra為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或者經取代或未經取代之炔基； Ra''為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或者經取代或未經取代之炔基； Xb分別獨立地為CRbRb'； Xc分別獨立地為CRcRc'； Rb分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rb'分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc'分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rb''為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc''為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Xd為CRd或N； Xd''為CRd或N； Rd為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之胺甲醯基； Rb及Rb'以及Rc及Rc'可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rb、以及 Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rc可與 Ra所鍵結之氮原子、及Rb或Rc所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環； Rb及Rc一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子； Ra及Rd一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子)； R5及R6分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者 R5及R6可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環； R7為如下式所示之基： [化3]
Figure 02_image017
(式中， A為CR11或N； R9為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者氰基； R10為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基、或者 R9及R10可一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； R11分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基)； 其中， (i)(L1、L2)之組合為(CRL1RL1'、N)、(O、N)、(O、CRL2)或(NRL1、CRL2)之任一者時，n為1或2； (ii)(L1、L2)之組合為(NRL1、N)， R4為如下式所示之基時， [化4]
Figure 02_image019
Ra不為經芳香族碳環式基取代之烷基及經非芳香族雜環式基取代之烷基)(其中，以下所示之化合物： [化5]
Figure 02_image021
除外)。 (2)如上述項目(1)記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中A為CR11。 (3)如上述項目(1)或(2)記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中A為CH。 (4)如上述項目(1)至(3)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中n為1或2。 (5)如上述項目(1)至(4)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中(L1、L2)之組合為(NRL1、N)或(CRL1RL1'、N)。 (6)如上述項目(1)至(5)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中(L1、L2)之組合為(NH、N)或(CH 2、N)。 (7)如上述項目(1)至(6)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中Xd為CRd，Rd為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。 (8)如上述項目(1)至(7)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中Xd為CH。 (9)如上述項目(1)至(8)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中p為2，且q為2。 (10)如上述項目(1)至(9)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R2分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基，R3分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。 (11)如上述項目(1)至(10)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R5及R6分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。 (12)如上述項目(1)至(11)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R1為經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基、經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-3-基、經取代或未經取代之嗒𠯤-3-基、經取代或未經取代之嘧啶-2-基、經取代或未經取代之嘧啶-5-基、經取代或未經取代之吡𠯤基、經取代或未經取代之9員芳香族雜環式基、經取代或未經取代之10員芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基。 (13)如上述項目(1)至(12)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R1為經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基。 (14)一種醫藥組合物，其含有如上述項目(1)至(13)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (15)如上述項目(14)記載之醫藥組合物，其係血清素5-HT2A受體反向促效藥。 (16)如上述項目(14)記載之醫藥組合物，其係血清素5-HT2A及5-HT2C受體反向促效藥。 (17)一種血清素5-HT2A受體反向促效藥，其含有式(I)所示之化合物或其製藥上所容許之鹽： [化6]
Figure 02_image023
(式中， R1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； R2分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； R3分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； n為0、1、或2； (L1、L2)之組合為(NRL1、N)、(CRL1RL1'、N)、(O、N)、(O、CRL2)或(NRL1、CRL2)； RL1、RL1'及RL2分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； R4為經取代或未經取代之非芳香族含氮雜環式基； R5及R6分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者 R5及R6可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環； R7為如下式所表示之基： [化7]
Figure 02_image025
(式中， A為CR11或N； R9為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者氰基； R10為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者 R9及R10可一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； R11分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基))。 (18)如上述項目(17)記載之血清素5-HT2A受體反向促效藥，其中R4為如下式所示之基： [化8]
Figure 02_image027
(式中，各記號與上述項目(1)含義相同)。 (19)如上述項目(17)或(18)記載之血清素5-HT2A受體反向促效藥，其係血清素5-HT2A及5-HT2C受體反向促效藥。 (1')一種化合物、或其製藥上所容許之鹽，該化合物係由式(I)表示： [化9]
Figure 02_image029
(式中， R1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； R2分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； R3分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； n為0、1、或2； (L1、L2)之組合為(NRL1、N)、(CRL1RL1'、N)、(O、N)、(O、CRL2)或(NRL1、CRL2)； RL1、RL1'及RL2分別獨立地為氫原子、鹵素或經取代或未經取代之烷基； R4為如下式所表示之基： [化10]
Figure 02_image031
(式中，p及q分別獨立地為1、2、或3； p''及q''分別獨立地為1或2； Ra為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； Ra''為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； Xb分別獨立地為CRbRb'； Xc分別獨立地為CRcRc'； Rb分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rb'分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc'分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rb''為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc''為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Xd為CRd或N； Xd''為CRd或N； Rd為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之胺甲醯基； Rb及Rb'以及Rc及Rc'可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； Ra、與鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rb可與Ra所鍵結之氮原子、及Rb所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環；或者 Ra、與鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rc可與Ra所鍵結之氮原子、及Rc所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環； Rb及Rc一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子； Ra及Rd一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子)； R5及R6分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者 R5及R6可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環； R7為如下式所表示之基： [化11]
Figure 02_image033
(式中， A為CR11或N； R9為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者氰基； R10為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基、或者 R9及R10可一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； R11分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基)； 其中， (i)(L1、L2)之組合為(CRL1RL1'、N)、(O、N)、(O、CRL2)或(NRL1、CRL2)之任一者時，n為1或2； (ii)(L1、L2)之組合為(NRL1、N)， R4為如下式所示之基時， [化12]
Figure 02_image035
Ra不為經芳香族碳環式基取代之烷基及經非芳香族雜環式基取代之烷基)(其中，以下所示之化合物： [化13]
Figure 02_image037
除外)。 (2')如上述項目(1')記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中A為CR11。 (3')如上述項目(1')或(2')記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中A為CH。 (4')如上述項目(1')至(3')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中n為1或2。 (5')如上述項目(1')至(4')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中(L1、L2)之組合為(NRL1、N)、(CRL1RL1'、N)或(O、N)。 (6')如上述項目(1')至(5')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中(L1、L2)之組合為(NH、N)或(CH 2、N)。 (7')如上述項目(1')至(6')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中Xd為CRd，Rd為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。 (8')如上述項目(1')至(7')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中Xd為CH。 (9')如上述項目(1')至(8')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中p為2，q為2。 (10')如上述項目(1')至(9')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R2分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基，R3分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。 (11')如上述項目(1')至(10')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R5及R6分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。 (12')如上述項目(1')至(11')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R1為經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基、經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-3-基、經取代或未經取代之嗒𠯤-3-基、經取代或未經取代之嘧啶-2-基、經取代或未經取代之嘧啶-5-基、經取代或未經取代之吡𠯤基、經取代或未經取代之9員芳香族雜環式基、經取代或未經取代之10員芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基。 (13')如上述項目(1')至(12')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R1為經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基。 (14')如上述項目(1')記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中該化合物係選自由I-016、I-028、I-043、I-077、I-080、I-084、I-086、I-087、I-096、I-099、I-101、I-102、I-104、I-105、I-113、I-115、I-116、I-117、I-118、I-121及I-122所組成之群。 (15')一種醫藥組合物，其含有如上述項目(1')至(14')中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (16')如上述項目(14)或(15')記載之醫藥組合物，其為血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效藥。 (17')如上述項目(14)或(15')記載之醫藥組合物，其為血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效藥，且為5-HT2C受體拮抗及/或反向促效藥。 (18')一種血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效用組合物，其含有式(I)所示之化合物或其製藥上所容許之鹽： [化14]
Figure 02_image039
(式中， R1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； R2分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； R3分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； n為0、1、或2； (L1、L2)之組合為(NRL1、N)、(CRL1RL1'、N)、(O、N)、(O、CRL2)或(NRL1、CRL2)； RL1、RL1'及RL2分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； R4為經取代或未經取代之非芳香族含氮雜環式基或者如下式所表示之基： [化15]
Figure 02_image041
(式中， p及q分別獨立地為1、2、或3； Ra為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； Xb分別獨立地為CRbRb'； Xc分別獨立地為CRcRc'； Rb分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rb'分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc'分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Xd為CRd或N； Rd為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之胺甲醯基； Rb及Rb'以及Rc及Rc'可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rb可與Ra所鍵結之氮原子、及Rb所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環；或者 Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rc可與Ra所鍵結之氮原子、及Rc所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環； Rb及Rc一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子； Ra及Rd一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子)； R5及R6分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者 R5及R6可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環； R7為如下式所表示之基： [化16]
Figure 02_image043
(式中， A為CR11或N； R9為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者氰基； R10為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者 R9及R10可一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； R11分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基))。 (19')如上述項目(18')記載之血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效用組合物，其中R4為如下式所表示之基： [化17]
Figure 02_image045
(式中， p''及q''分別獨立地為1或2； Ra''為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或者經取代或未經取代之炔基； Rb''為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc''為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Xd''為CRd或N； 其他之各記號與上述項目(18')含義相同)。 (20')如上述項目(18')或(19')記載之血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效用組合物，其為血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效用組合物，且為5-HT2C受體拮抗及/或反向促效用組合物。 (20)一種與血清素5-HT2A受體相關之疾病之治療及/或預防方法，其特徵在於投予如上述項目(1)至(13)及(1')至(14')中任一項記載之化合物、或其製藥上所容許之鹽。 (21)一種與血清素5-HT2A及5-HT2C受體相關之疾病之治療及/或預防方法，其特徵在於投予如上述項目(1)至(13)及(1')至(14')中任一項記載之化合物、或其製藥上所容許之鹽。 (22)如上述項目(1)至(13)及(1')至(14')中任一項記載之化合物、或其製藥上所容許之鹽，其用於治療及/或預防與血清素5-HT2A受體相關之疾病。 (23)如上述項目(1)至(13)及(1')至(14')中任一項記載之化合物、或其製藥上所容許之鹽，其用於治療及/或預防與血清素5-HT2A及5-HT2C受體相關之疾病。 (24)一種如上述項目(1)至(13)及(1')至(14')中任一項記載之化合物、或其製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造與血清素5-HT2A受體相關之疾病之治療及/或預防劑。 (25)一種如上述項目(1)至(13)及(1')至(14')中任一項記載之化合物、或其製藥上所容許之鹽之用途，其用於製造與血清素5-HT2A及5-HT2C受體相關之疾病之治療及/或預防劑。 (26)一種與血清素5-HT2A受體相關之疾病之治療及/或預防方法，其特徵在於投予如上述項目(17)或(18)記載之血清素5-HT2A受體反向促效藥。 (26')一種與血清素5-HT2A受體相關之疾病之治療及/或預防方法，其特徵在於投予如上述項目(18')或(19')記載之組合物。 (27)一種與血清素5-HT2A受體相關之疾病之治療及/或預防方法，其特徵在於投予如上述項目(19)記載之血清素5-HT2A及5-HT2C受體反向促效藥。 (27')一種與血清素5-HT2A受體相關之疾病之治療及/或預防方法，其特徵在於投予如上述項目(20')記載之組合物。 (28)如上述項目(17)或(18)記載之血清素5-HT2A受體反向促效藥，其用於治療及/或預防與血清素5-HT2A受體相關之疾病。 (28')如上述項目(18')或(19')記載之組合物，其用於治療及/或預防與血清素5-HT2A受體相關之疾病。 (29)如上述項目(19)記載之血清素5-HT2A及5-HT2C受體反向促效藥，其用於治療及/或預防與血清素5-HT2A及5-HT2C受體相關之疾病。 (29')如上述項目(20')記載之組合物，其用於治療及/或預防與血清素5-HT2A及5-HT2C受體相關之疾病。 (30)一種如上述項目(17)或(18)記載之血清素5-HT2A受體反向促效藥之用途，其用以製造與血清素5-HT2A受體相關之疾病之治療及/或預防劑。 (30')一種如上述項目(18')或(19')記載之組合物之用途，其用以製造與血清素5-HT2A受體相關之疾病之治療及/或預防劑。 (31)一種如上述項目(19)記載之血清素5-HT2A及5-HT2C受體反向促效藥之用途，其用以製造與血清素5-HT2A及5-HT2C受體相關之疾病之治療及/或預防劑。 (31')一種如上述項目(20')記載之組合物之用途，其用以製造與血清素5-HT2A及5-HT2C受體相關之疾病之治療及/或預防劑。 [發明之效果]
本發明之化合物(本說明書中，「本發明之化合物」係指本發明化合物、與本發明之5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用藥相關之化合物或者與本發明之醫藥組合物相關之化合物)具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用，可用作與血清素相關之疾病之治療劑及/或預防劑。
以下，對本說明書中所使用之各用語之含義進行說明。除非另有說明，否則各用語無論在單獨使用時，還是在與其他用語組合使用時，均以相同含義來使用。 「由…所構成」這一用語意指僅具有構成要件。 「包含」這一用語意指並不限定於構成要件，並不排除未記載之要素。 以下，示出實施方式而對本發明進行說明。本說明書之全文中，單數形之表述只要未特別提及，則應理解亦包括其複數形之概念。因此，單數形之冠詞(例如，英語之情形時「a」、「an」、「the」等)只要未特別提及，則應理解亦包括其複數形之概念。 又，本說明書中使用之用語只要未特別言提及，則應理解係以該領域中通常使用之含義使用。因此，只要無其他定義，則本說明書中使用之所有專業用語及科學技術用語具有與本發明所屬領域之業者通常所理解相同之含義。於矛盾之情形時，以本說明書(包括定義)優先。
「鹵素」包含氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。尤佳為氟原子及氯原子。
「烷基」包含碳數1～15、較佳為碳數1～10、更佳為碳數1～6、進而較佳為碳數1～4之直鏈或支鏈狀之烴基。例如可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。 作為「烷基」之較佳態樣，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。作為進而較佳之態樣，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基。 作為R9中之烷氧基之烷基部分，較佳為C1-C4烷基。例如可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。 R9中之胺基被烷基取代時，烷基較佳為C1-C4烷基。例如可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
「鹵烷基」意指經1個以上之鹵素取代之上述烷基。當經2個以上之鹵素取代時，該鹵素可相同亦可不同。例如可例舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基等。
「烯基」包含於任意位置上具有1個以上之雙鍵之碳數2～15、較佳為碳數2～10、更佳為碳數2～6、進而較佳為碳數2～4之直鏈或支鏈狀之烴基。例如可例舉：乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。 作為「烯基」之較佳態樣，可例舉乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。作為進而較佳之態樣，可例舉乙烯基、正丙烯基等。
「炔基」包含於任意位置上具有1個以上之三鍵之碳數2～10、較佳為碳數2～8、進而較佳為碳數2～6、進而較佳為碳數2～4之直鏈或支鏈狀之烴基。亦可進而在任意位置上具有雙鍵。例如包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。 作為「炔基」之較佳態樣，可例舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。作為進而較佳之態樣，可例舉乙炔基、丙炔基等。
「芳香族碳環式基」意指單環或2環以上之環狀芳香族烴基。例如可例舉：苯基、萘基、蒽基、菲基等。 作為「芳香族碳環式基」之較佳態樣，可例舉苯基。
「芳香族碳環」意指自上述「芳香族碳環式基」衍生之環。
「非芳香族碳環式基」意指單環或2環以上之環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。2環以上之「非芳香族碳環式基」還包含上述「芳香族碳環式基」中之環與單環或2環以上之非芳香族碳環式基縮合而成者。 進而，「非芳香族碳環式基」還包含以如下方式橋接之基、或者形成螺環之基。 [化18]
Figure 02_image047
作為單環之非芳香族碳環式基，較佳為碳數3～16，更佳為碳數3～12，進而較佳為碳數4～8。例如可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。 作為2環以上之非芳香族碳環式基，較佳為碳數8～20，更佳為碳數8～16。例如可例舉：二氫茚基、茚基、苊基、四氫化萘基、茀基等。
「非芳香族碳環」意指自上述「非芳香族碳環式基」衍生之環。
「Rb及Rb'與所鍵結之同一碳原子一同形成之非芳香族碳環」、以及「Rc及Rc'與所鍵結之同一碳原子一同形成之非芳香族碳環」例如可例舉以下之環。 [化19]
Figure 02_image049
「R5及R6與所鍵結之同一碳原子一同形成之非芳香族碳環」例如可例舉以下之非芳香族碳環。 [化20]
Figure 02_image051
「R9及R10與所鍵結之同一碳原子一同形成之非芳香族碳環」例如可例舉以下之非芳香族碳環。 [化21]
Figure 02_image053
「芳香族雜環式基」意指於環內具有1個以上之任意地選自O、S及N中之相同或不同之雜原子的單環或2環以上之芳香族環式基。 2環以上之芳香族雜環式基還包含上述「芳香族碳環式基」中之環與單環或2環以上之芳香族雜環式基縮合而成者，可所有環上均具有該鍵結鍵。 作為單環之芳香族雜環式基，較佳為5～8員，更佳為5員或6員。作為5員芳香族雜環式基，例如可例舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、㗁唑基、㗁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作為6員芳香族雜環式基，例如可例舉：吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三嗪基等。 作為2環之芳香族雜環式基，較佳為8～10員，更佳為9員或10員。例如可例舉：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚𠯤基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、㖠啶基、喹㗁啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡𠯤并嗒𠯤基、㗁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。作為9員芳香族雜環式基，可例舉：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚𠯤基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、㗁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。作為10員芳香族雜環式基，可例舉：喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、㖠啶基、喹㗁啉基、喋啶基、吡𠯤并嗒𠯤基等。 作為3環以上之芳香族雜環式基，較佳為13～15員。例如可例舉:咔唑基、吖啶基、𠮿
Figure 110148838-002
基、啡噻𠯤基、啡㗁噻基、啡㗁𠯤基、二苯并呋喃基等。
「芳香族含氮雜環式基」意指在環內包含1個以上之N，還可進而在環內具有1個以上之任意地選自O或S中之相同或不同之雜原子的單環或2環以上之芳香族雜環式基。2環以上之芳香族含氮雜環式基還包含上述「芳香族碳環式基」中之環與單環或2環以上之芳香族含氮雜環式基縮合而成者，可所有環上均具有該鍵結鍵。
作為單環之芳香族含氮雜環式基，較佳為5～8員，更佳為5員或6員。作為5員芳香族含氮雜環式基，例如可例舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、㗁唑基、㗁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作為6員芳香族含氮雜環式基，例如可例舉：吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三嗪基等。 作為2環之芳香族含氮雜環式基，較佳為8～10員，更佳為9員或10員。例如可例舉：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚𠯤基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、㖠啶基、喹㗁啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡𠯤并嗒𠯤基、㗁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。 作為3環以上之芳香族含氮雜環式基，較佳為13～15員。例如可例舉：咔唑基、吖啶基、啡噻𠯤基等。
「非芳香族雜環式基」意指在環內具有1個以上之任意地選自O、S及N中之相同或不同之雜原子的單環或2環以上之非芳香族環式基。2環以上之非芳香族雜環式基還包含上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」、及/或「芳香族雜環式基」中之各環與單環或2環以上之非芳香族雜環式基縮合而成者，進而包含上述「芳香族雜環式基」中之環與單環或2環以上之非芳香族碳環式基縮合而成者，可所有環上均具有該鍵結鍵。 進而，「非芳香族雜環式基」還包含以如下方式橋接之基、或形成螺環之基。 [化22]
Figure 02_image055
作為單環之非芳香族雜環式基，較佳為3～8員，更佳為5員或6員。 作為3員非芳香族雜環式基，例如可例舉：噻喃基、環氧乙烷基、氮丙啶基。作為4員非芳香族雜環式基，例如可例舉：氧雜環丁基、氮雜環丁基。作為5員非芳香族雜環式基，例如可例舉：氧硫雜環戊基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、四氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氧戊環基、二氧雜環戊烯基、四氫噻吩基等。作為6員非芳香族雜環式基，例如可例舉：二氧雜環己基、噻烷基、哌啶基、哌嗪基、𠰌啉基、嗎啉基、硫代𠰌啉基、硫代嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫㗁𠯤基、四氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、二㗁𠯤基、㗁噻基、噻𠯤基等。作為7員非芳香族雜環式基，例如可例舉：六氫氮雜環庚烯基、四氫二氮雜環庚烯基、氧雜環庚基。作為8員非芳香族雜環式基，例如可例舉：氮雜環辛烷、硫雜環辛烷、氧雜環辛烷等。 作為2環以上之非芳香族雜環式基，較佳為8～20員，更佳為8～10員。例如可例舉：吲哚啉基、異吲哚啉基、𠳭烷基、異𠳭烷基等。
「非芳香族含氮雜環式基」意指在環內具有1個以上之氮原子之單環或2環以上之非芳香族雜環式基。2環以上之非芳香族雜環式基包含上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」、及/或「芳香族雜環式基」中之各環與單環或2環以上之非芳香族含氮雜環式基縮合而成者，可所有環上均具有該鍵結鍵。 例如示出以下之環。 [化23]
Figure 02_image057
進而，「非芳香族含氮雜環式基」還包含以如下方式橋接之基、或形成螺環之基。 [化24]
Figure 02_image059
「非芳香族雜環」意指自上述「非芳香族雜環式基」衍生之環。
「Rb及Rb'與所鍵結之同一碳原子一同形成之非芳香族雜環」、以及「Rc及Rc'與所鍵結之同一碳原子一同形成之非芳香族雜環」例如可例舉以下之環。 [化25]
Figure 02_image061
「Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rb與Ra所鍵結之氮原子及Rb所鍵結之碳原子一同形成的非芳香族雜環」、以及「Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rc與Ra所鍵結之氮原子及Rc所鍵結之碳原子一同形成的非芳香族雜環」例如可例舉以下之環。 [化26]
Figure 02_image063
(式中，各記號與上述項目(1')含義相同)
「R9及R10一同形成之非芳香族雜環」例如可例舉以下之環。 [化27]
Figure 02_image065
當Rb及Rb'以及Rc及Rc'與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環時，R4例如可例舉如以下之基。 [化28]
Figure 02_image067
(式中，各記號與上述項目(1')含義相同)
「三烷基矽烷基」意指在矽原子上鍵結有3個上述「烷基」之基。3個烷基可相同亦可不同。例如可例舉：三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等。
本說明書中，「可經取代基群α取代」意指「可經選自取代基群α中之1個以上之基取代」。關於取代基群β、γ及γ'亦同樣如此。
作為「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、「經取代之炔基」、「經取代之烷氧基」、「經取代之烯氧基」、「經取代之炔氧基」、「經取代之烷基羰氧基」、「經取代之烯基羰氧基」、「經取代之炔基羰氧基」、「經取代之烷基羰基」、「經取代之烯基羰基」、「經取代之炔基羰基」、「經取代之烷氧基羰基」、「經取代之烯氧基羰基」、「經取代之炔氧基羰基」、「經取代之烷基硫基」、「經取代之烯基硫基」、「經取代之炔基硫基」、「經取代之烷基亞磺醯基」、「經取代之烯基亞磺醯基」、「經取代之炔基亞磺醯基」、「經取代之烷基磺醯基」、「經取代之烯基磺醯基」、「經取代之炔基磺醯基」等之取代基，可例舉以下之取代基群A。任意位置之碳原子亦可與選自以下取代基群A中之1個以上之基鍵結。 取代基群A：鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫基、亞磺酸基、磺基、硫代甲醯基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代胺甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基矽烷基、 可經取代基群α取代之烷氧基、可經取代基群α取代之烯氧基、可經取代基群α取代之炔氧基、可經取代基群α取代之烷基羰氧基、可經取代基群α取代之烯基羰氧基、可經取代基群α取代之炔基羰氧基、可經取代基群α取代之烷羰基、可經取代基群α取代之烯基羰基、可經取代基群α取代之炔基羰基、可經取代基群α取代之烷氧基羰基、可經取代基群α取代之烯氧基羰基、可經取代基群α取代之炔氧基羰基、可經取代基群α取代之烷基硫基、可經取代基群α取代之烯基硫基、可經取代基群α取代之炔基硫基、可經取代基群α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烷基磺醯基、可經取代基群α取代之烯基磺醯基、可經取代基群α取代之炔基磺醯基、 可經取代基群β取代之胺基、可經取代基群β取代之亞胺基、可經取代基群β取代之胺甲醯基、可經取代基群β取代之胺磺醯基、 可經取代基群γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基氧基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基氧基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基氧基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基氧基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基羰氧基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基羰氧基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基羰氧基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基羰氧基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基烷氧基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基烷氧基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基烷氧基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基烷氧基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基烷氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基烷氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基烷氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基烷氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基硫基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基硫基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基硫基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基硫基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基亞磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基亞磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基磺醯基及可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基磺醯基。
取代基群α：鹵素、羥基、羧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫基、及氰基。
取代基群β：鹵素、羥基、羧基、氰基、可經取代基群α取代之烷基、可經取代基群α取代之烯基、可經取代基群α取代之炔基、可經取代基群α取代之烷羰基、可經取代基群α取代之烯基羰基、可經取代基群α取代之炔基羰基、可經取代基群α取代之烷基硫基、可經取代基群α取代之烯基硫基、可經取代基群α取代之炔基硫基、可經取代基群α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烷基磺醯基、可經取代基群α取代之烯基磺醯基、可經取代基群α取代之炔基磺醯基、 可經取代基群γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基烷基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基烷基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基烷基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基烷基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基硫基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基硫基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基硫基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基硫基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基亞磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基亞磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基磺醯基及可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基磺醯基。
取代基群γ：取代基群α、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烯基、炔基、烷羰基、鹵烷羰基、烯基羰基、及炔基羰基。
取代基群γ'：取代基群γ及側氧基。
作為「經取代之芳香族碳環式基」、「經取代之芳香族雜環式基」、「經取代之芳香族含氮雜環式基」、「經取代之芳香族碳環基氧基」、「經取代之芳香族雜環基氧基」、「經取代之芳香族碳環基羰氧基」、「經取代之芳香族雜環基羰氧基」、「經取代之芳香族碳環基羰基」、「經取代之芳香族雜環基羰基」、「經取代之芳香族碳環基氧基羰基」、「經取代之芳香族雜環基氧基羰基」、「經取代之芳香族碳環基硫基」、「經取代之芳香族雜環基硫基」、「經取代之芳香族碳環基亞磺醯基」、「經取代之芳香族雜環基亞磺醯基」、「經取代之芳香族碳環基磺醯基」及「經取代之芳香族雜環基磺醯基」等之「芳香族碳環」及「芳香族雜環」之環上的取代基，可例舉以下之取代基群B。環上之任意位置之原子亦可與選自以下取代基群B中之1個以上之基鍵結。 取代基群B：鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫基、亞磺酸基、磺基、硫代甲醯基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代胺甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基矽烷基、 可經取代基群α取代之烷基、可經取代基群α取代之烯基、可經取代基群α取代之炔基、可經取代基群α取代之烷氧基、可經取代基群α取代之烯氧基、可經取代基群α取代之炔氧基、可經取代基群α取代之烷基羰氧基、可經取代基群α取代之烯基羰氧基、可經取代基群α取代之炔基羰氧基、可經取代基群α取代之烷羰基、可經取代基群α取代之烯基羰基、可經取代基群α取代之炔基羰基、可經取代基群α取代之烷氧基羰基、可經取代基群α取代之烯氧基羰基、可經取代基群α取代之炔氧基羰基、可經取代基群α取代之烷基硫基、可經取代基群α取代之烯基硫基、可經取代基群α取代之炔基硫基、可經取代基群α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烷基磺醯基、可經取代基群α取代之烯基磺醯基、可經取代基群α取代之炔基磺醯基、 可經取代基群β取代之胺基、可經取代基群β取代之亞胺基、可經取代基群β取代之胺甲醯基、可經取代基群β取代之胺磺醯基、 可經取代基群γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基氧基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基氧基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基氧基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基氧基、「可經取代基群γ取代之芳香族碳環基羰氧基」、「可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基羰氧基」、「可經取代基群γ取代之芳香族雜環基羰氧基」、及「可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基羰氧基」、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基烷基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基烷基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基烷基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基烷基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基烷氧基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基烷氧基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基烷氧基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基烷氧基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基烷氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基烷氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基烷氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基烷氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基烷氧基烷基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基烷氧基烷基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基烷氧基烷基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基烷氧基烷基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基硫基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基硫基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基硫基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基硫基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基亞磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基亞磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基磺醯基及可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基磺醯基。
作為「經取代之非芳香族碳環式基」、「經取代之非芳香族雜環式基」、「經取代之非芳香族含氮雜環式基」、「R9及R10一同形成之經取代之非芳香族雜環」、「R22及R23與所鍵結之碳原子一同形成之經取代之非芳香族碳環」、「經取代之非芳香族碳環基氧基」、「經取代之非芳香族雜環基氧基」、「經取代之非芳香族碳環基羰氧基」、「經取代之非芳香族雜環基羰氧基」、「經取代之非芳香族碳環基羰基」、「經取代之非芳香族雜環基羰基」、「經取代之非芳香族碳環基氧基羰基」、「經取代之非芳香族雜環基氧基羰基」、「經取代之非芳香族碳環基硫基」、「經取代之非芳香族雜環基硫基」、「經取代之非芳香族碳環基亞磺醯基」、「經取代之非芳香族雜環基亞磺醯基」、「經取代之非芳香族碳環基磺醯基」、「經取代之非芳香族雜環基磺醯基」「Rb及Rb'與所鍵結之同一碳原子一同形成之經取代之非芳香族碳環」、「Rc及Rc'與所鍵結之同一碳原子一同形成之經取代之非芳香族碳環」、「Rb及Rb'與所鍵結之同一碳原子一同形成之經取代之非芳香族雜環」、「Rc及Rc'與所鍵結之同一碳原子一同形成之經取代之非芳香族雜環」、「Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rb與Ra所鍵結之氮原子、及Rb所鍵結之碳原子一同形成的經取代之非芳香族雜環」、「Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rc與Ra所鍵結之氮原子、及Rc所鍵結之碳原子一同形成的經取代之非芳香族雜環」、「R5及R6與所鍵結之同一碳原子一同形成之經取代之非芳香族碳環」、「R9及R10一同形成之經取代之非芳香族碳環」、及「R9及R10一同形成之經取代之非芳香族雜環」之「非芳香族碳環」及「非芳香族雜環」之環上的取代基，可例舉以下取代基群C。環上之任意位置之原子可與選自以下取代基群C中之1個以上之基鍵結。 取代基群C：取代基群B及側氧基。
當「非芳香族碳環」、「非芳香族雜環」及「非芳香族含氮雜環」經「側氧基」取代時，意指如下所示碳原子上之2個氫原子被取代之環。 [化29]
Figure 02_image069
作為「經取代之胺基」、「經取代之亞胺基」、「經取代之胺甲醯基」及「經取代之胺磺醯基」之取代基，可例舉以下取代基群D。亦可經選自取代基群D中之1個或2個基取代。 取代基群D：鹵素、羥基、羧基、氰基、可經取代基群α取代之烷基、可經取代基群α取代之烯基、可經取代基群α取代之炔基、可經取代基群α取代之烷羰基、可經取代基群α取代之烯基羰基、可經取代基群α取代之炔基羰基、可經取代基群α取代之烷基硫基、可經取代基群α取代之烯基硫基、可經取代基群α取代之炔基硫基、可經取代基群α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群α取代之烷基磺醯基、可經取代基群α取代之烯基磺醯基、可經取代基群α取代之炔基磺醯基、 可經取代基群β取代之胺基、可經取代基群β取代之亞胺基、可經取代基群β取代之胺甲醯基、可經取代基群β取代之胺磺醯基、 可經取代基群γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基烷基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基烷基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基烷基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基烷基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基氧基羰基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基氧基羰基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基硫基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基硫基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基硫基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基硫基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基亞磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基亞磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族雜環基亞磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族碳環基磺醯基、可經取代基群γ'取代之非芳香族碳環基磺醯基、可經取代基群γ取代之芳香族雜環基磺醯基及取代基群γ'取代之非芳香族雜環基磺醯基。
式(I)所示之化合物中之R1、R2、R3、n、(L1、L2)之組合、RL1、RL1'、RL2、R4、p、q、p''、q''、Ra、Ra''、Rb、Rb'、Rc、Rc'、Rb''、Rc''、Xd、Xd''、Rd、R5、R6、R7、A、R9、R10及R11之較佳態樣如下所示。作為式(I)所示之化合物，例示以下所示之具體例之所有組合之態樣。 R1可例舉：經取代或未經取代之芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基(以下，設為A-1)。 R1可例舉：經取代或未經取代之芳香族雜環式基(以下，設為A-2)。 R1可例舉：經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基、經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-3-基、經取代或未經取代之嗒𠯤-3-基、經取代或未經取代之嘧啶-2-基、經取代或未經取代之嘧啶-5-基、經取代或未經取代之吡𠯤基、經取代或未經取代之9員芳香族雜環式基、經取代或未經取代之10員芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基(以下，設為A-3)。 R1可例舉：經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之6員芳香族雜環式基(以下，設為A-4)。 R1可例舉：經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基、經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-3-基、經取代或未經取代之嗒𠯤-3-基、經取代或未經取代之嘧啶-2-基、經取代或未經取代之嘧啶-5-基或者經取代或未經取代之吡𠯤基(以下，設為A-5)。 R1可例舉：經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基(以下，設為A-6)。 R1可例舉：經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-3-基、經取代或未經取代之嗒𠯤-3-基、經取代或未經取代之嘧啶-2-基、經取代或未經取代之嘧啶-5-基或者經取代或未經取代之吡𠯤基(以下，設為A-7)。 R1可例舉：經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之吡啶基、經取代或未經取代之吡咯基、經取代或未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、經取代或未經取代之㗁唑基、經取代或未經取代之三唑基、經取代或未經取代之異㗁唑基、經取代或未經取代之吡𠯤基、經取代或未經取代之嘧啶基或者經取代或未經取代之苯并呋喃基(以下，設為A-8)。 R1可例舉：經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-3-基、經取代或未經取代之吡咯基、經取代或未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、經取代或未經取代之㗁唑基、經取代或未經取代之三唑基、經取代或未經取代之異㗁唑基、經取代或未經取代之吡𠯤基、經取代或未經取代之嘧啶-2-基、經取代或未經取代之嘧啶-5-基或者經取代或未經取代之苯并呋喃基(以下，設為A-9)。 R1可例舉：可經取代基群B取代之吡唑基、可經取代基群B取代之吡啶-2-基、可經取代基群B取代之吡啶-3-基、可經取代基群B取代之吡咯基、可經取代基群B取代之呋喃基、可經取代基群B取代之硫苯基、可經取代基群B取代之㗁唑基、可經取代基群B取代之三唑基、可經取代基群B取代之異㗁唑基、可經取代基群B取代之吡𠯤基、可經取代基群B取代之嘧啶-2-基、可經取代基群B取代之嘧啶-5-基或者可經取代基群B取代之苯并呋喃基(以下，設為A-10)。 R1可例舉：可經取代基群ω取代之吡唑基、可經取代基群ω取代之吡啶-2-基、可經取代基群ω取代之吡啶-3-基、可經取代基群ω取代之吡咯基、可經取代基群ω取代之呋喃基、可經取代基群ω取代之硫苯基、可經取代基群ω取代之㗁唑基、可經取代基群ω取代之三唑基、可經取代基群ω取代之異㗁唑基、可經取代基群ω取代之吡𠯤基、可經取代基群ω取代之嘧啶-2-基、可經取代基群ω取代之嘧啶-5-基或者可經取代基群ω取代之苯并呋喃基(取代基群ω：鹵素、氰基、鹵烷基及未經取代之烷基)(以下，設為A-11)。 R1可例舉經取代或未經取代之吡唑基(以下，設為A-12)。 R1可例舉經取代基群ω'取代之吡唑基(取代基群ω'：鹵素、鹵烷基、非芳香族碳環式基及未經取代之烷基)(以下，設為A-13)。 R1可例舉經取代基群ω''取代之吡唑基(取代基群ω''：鹵烷基、未經取代之烷基及非芳香族碳環式基)(以下，設為A-14)。 R1可例舉經烷基取代之吡唑基(以下，設為A-15)。 R1可例舉經鹵烷基取代之吡唑基(以下，設為A-16)。 R1可例舉經非芳香族碳環式基取代之吡唑基(以下，設為A-17)。 R1可例舉經取代或未經取代之呋喃基(以下，設為A-18)。 R1可例舉經取代基群ω'取代之呋喃基(取代基群ω'：鹵素、鹵烷基、非芳香族碳環式基及未經取代之烷基)(以下，設為A-19)。 R1可例舉未經取代之呋喃基(以下，設為A-20)。 R1可例舉經取代或未經取代之吡啶-2-基(以下，設為A-21)。 R1可例舉經取代基群ω'取代之吡啶-2-基(取代基群ω'：鹵素、鹵烷基、非芳香族碳環式基及未經取代之烷基)(以下，設為A-22)。 R1可例舉經鹵素取代之吡啶-2-基(以下，設為A-23)。 R1可例舉經取代或未經取代之㗁唑基(以下，設為A-24)。 R1可例舉經取代基群ω'取代之㗁唑基(取代基群ω'：鹵素、鹵烷基、非芳香族碳環式基及未經取代之烷基)(以下，設為A-25)。 R1可例舉經取代基群ω''取代之㗁唑基(取代基群ω''：鹵烷基、未經取代之烷基及未經取代之非芳香族碳環式基)(以下，設為A-26)。 R1可例舉經烷基取代之㗁唑基(以下，設為A-27)。 R1可例舉經鹵烷基取代之㗁唑基(以下，設為A-28)。 R1可例舉經非芳香族碳環式基取代之㗁唑基(以下，設為A-29)。 R1可例舉經取代或未經取代之三唑基(以下，設為A-30)。 R1可例舉經取代基群ω'取代之三唑基(取代基群ω'：鹵素、鹵烷基、非芳香族碳環式基及未經取代之烷基)(以下，設為A-31)。 R1可例舉經取代基群ω''取代之三唑基(取代基群ω''：鹵烷基、未經取代之烷基及未經取代之非芳香族碳環式基)(以下，設為A-32)。 R1可例舉經烷基取代之三唑基(以下，設為A-33)。 R1可例舉經鹵烷基取代之三唑基(以下，設為A-34)。 R1可例舉經非芳香族碳環式基取代之三唑基(以下，設為A-35)。 R2可分別獨立地例舉氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為B-1)。 R2可分別獨立地例舉氫原子或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為B-2)。 R2可分別獨立地例舉氫原子(以下，設為B-3)。 R3可分別獨立地例舉氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為C-1)。 R3可分別獨立地例舉氫原子或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為C-2)。 R3可分別獨立地例舉氫原子(以下，設為C-3)。 n可例舉0、1、或2(以下，設為D-1)。 n可例舉0或1(以下，設為D-2)。 n可例舉1或2(以下，設為D-3)。 n可例舉0(以下，設為D-4)。 n可例舉1(以下，設為D-5)。 n可例舉2(以下，設為D-6)。 (L1、L2)之組合可例舉：(NRL1、N)、(CRL1RL1'、N)、(O、N)、(O、CRL2)或(NRL1、CRL2)(以下，設為E-1)。 (L1、L2)之組合可例舉：(NRL1、N)、(CRL1RL1'、N)或(O、N)(以下，設為E-2)。 (L1、L2)之組合可例舉：(NRL1、N)或(CRL1RL1'、N)(以下，設為E-3)。 (L1、L2)之組合可例舉：(NRL1、N)或(O、N)(以下，設為E-4)。 (L1、L2)之組合可例舉：(NRL1、N)(以下，設為E-5)。 (L1、L2)之組合可例舉：(CRL1RL1'、N)(以下，設為E-6)。 (L1、L2)之組合可例舉(O、N)(以下，設為E-7)。 (L1、L2)之組合可例舉(O、CRL2)(以下，設為E-8)。 (L1、L2)之組合可例舉(NRL1、CRL2)(以下，設為E-9)。 (L1、L2)之組合可例舉(NH、N)、(CH 2、N)、(O、N)、(O、CH)或(NH、CH)(以下，設為E-10)。 (L1、L2)之組合可例舉(NH、N)、(CH 2、N)或(O、N)(以下，設為E-11)。 (L1、L2)之組合可例舉(NH、N)或(CH 2、N)(以下，設為E-12)。 (L1、L2)之組合可例舉(NH、N)或(O、N)(以下，設為E-13)。 (L1、L2)之組合可例舉(NH、N)(以下，設為E-14)。 (L1、L2)之組合可例舉(CH 2、N)(以下，設為E-15)。 (L1、L2)之組合可例舉(O、N)(以下，設為E-16)。 RL1、RL1'及RL2可分別獨立地例舉氫原子、鹵素或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為F-1)。 RL1可例舉：氫原子、鹵素或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為F-2)。 RL1可例舉：氫原子或鹵素(以下，設為F-3)。 RL1可例舉氫原子或氟原子(以下，設為F-4)。 RL1可例舉氫原子(以下，設為F-5)。 RL1'可例舉氫原子、鹵素或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為F-6)。 RL1'可例舉氫原子或者鹵素(以下，設為F-7)。 RL1'可例舉氫原子或者氟原子(以下，設為F-8)。 RL1'可例舉氫原子(以下，設為F-9)。 RL2可例舉氫原子或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為F-10)。 RL2可例舉氫原子或鹵素(以下，設為F-11)。 RL2可例舉氫原子或氟原子(以下，設為F-12)。 RL2可例舉氫原子(以下，設為F-13)。 R4可例舉經取代或未經取代之非芳香族含氮雜環式基(以下，設為G-1)。 R4可例舉經取代或未經取代之4～7員非芳香族含氮雜環式基(以下，設為G-2)。 R4可例舉經取代或未經取代之6員非芳香族含氮雜環式基(以下，設為G-3)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化30]
Figure 02_image071
(式中，各記號與上述項目(1')含義相同)(以下，設為G-4)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化31]
Figure 02_image073
(式中，各記號係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為G-5)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化32]
Figure 02_image075
(式中，各記號係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為G-6)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化33]
Figure 02_image077
(式中，各記號係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為G-7)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化34]
Figure 02_image079
(式中，Xc分別獨立地為CH 2，Rc''為氫原子，p、q、p''、q''、Ra、Ra''、Xb、Rb''及Rd係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為G-8)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化35]
Figure 02_image081
(式中，Xc分別獨立地為CH 2，p、q、Ra、Xb及Rd係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為G-9)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化36]
Figure 02_image083
(式中，各記號係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為G-10)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化37]
Figure 02_image085
(式中，各記號係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為G-11)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化38]
Figure 02_image087
(式中，各記號係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為G-12)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化39]
Figure 02_image089
(式中，Ra為氫原子或未經取代之烷基； Xb為CRbRb'； Rb為氫原子或鹵素； Rb'為氫原子或鹵素； Rb及Rb'可與所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環； Rd為氫原子)(以下，設為G-13)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化40]
Figure 02_image091
(式中，Ra為氫原子)(以下，設為G-14)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化41]
Figure 02_image093
(式中，Ra為未經取代之烷基)(以下，設為G-15)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化42]
Figure 02_image095
(式中，Ra為氫原子或未經取代之烷基；Rb及Rb'為氫原子或鹵素)(以下，設為G-16)。 R4可例舉如下式所表示之基： [化43]
Figure 02_image097
(式中，Ra為氫原子或未經取代之烷基)(以下，設為G-17)。 p及q可分別獨立地例舉1、2、或3(以下，設為H-1)。 p及q可分別獨立地例舉2或3(以下，設為H-2)。 p可例舉2，q可例舉1(以下，設為H-3)。 p可例舉2，q可例舉2(以下，設為H-4)。 p可例舉2，q可例舉3(以下，設為H-5)。 p可例舉1、2或3(以下，設為H-6)。 p可例舉2或3(以下，設為H-7)。 q可例舉1、2或3(以下，設為H-8)。 q可例舉2或3(以下，設為H-9)。 p可例舉1(以下，設為H-10)。 p可例舉2(以下，設為H-11)。 p可例舉3(以下，設為H-12)。 q可例舉1(以下，設為H-13)。 q可例舉2(以下，設為H-14)。 q可例舉3(以下，設為H-15)。 p''及q''可分別獨立地例舉1或2(以下，設為J-1)。 p''及q''可分別獨立地例舉1(以下，設為J-2)。 Ra可例舉：氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基(以下，設為K-1)。 Ra可例舉：氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或者經取代或未經取代之炔基(以下，設為K-2)。 Ra可例舉：氫原子或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為K-3)。 Ra可例舉：氫原子、經鹵素取代之烷基或未經取代之烷基(以下，設為K-4)。 Ra可例舉：氫原子或者未經取代之烷基(以下，設為K-5)。 Ra可例舉氫原子(以下，設為K-6)。 Ra可例舉經取代或未經取代之烷基(以下，設為K-7)。 Ra可例舉未經取代之烷基(以下，設為K-8)。 Ra''可例舉：氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基(以下，設為L-1)。 Ra''可例舉：氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或者經取代或未經取代之炔基(以下，設為L-2)。 Ra''可例舉氫原子或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為L-3)。 Ra''可例舉氫原子(以下，設為L-4)。 Ra''可例舉經取代或未經取代之烷基(以下，設為L-5)。 Xb可分別獨立地例舉CRbRb'(以下，設為M-1)。 Xc可分別獨立地例舉CRcRc'(以下，設為M-2)。 Rb可分別獨立地例舉氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為N-1)。 Rb可分別獨立地例舉氫原子或者鹵素(以下，設為N-2)。 Rb可分別獨立地例舉氫原子(以下，設為N-3)。 Rb可分別獨立地例舉鹵素(以下，設為N-4)。 Rb'可分別獨立地例舉氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為N-5)。 Rb'可分別獨立地例舉氫原子或鹵素(以下，設為N-6)。 Rb'可分別獨立地例舉氫原子(以下，設為N-7)。 Rc可分別獨立地例舉氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為O-1)。 Rc可分別獨立地例舉氫原子或鹵素(以下，設為O-2)。 Rc可分別獨立地例舉氫原子(以下，設為O-3)。 Rc可分別獨立地例舉鹵素(以下，設為O-4)。 Rc'可分別獨立地例舉氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為O-5)。 Rc'可分別獨立地例舉氫原子或鹵素(以下，設為O-6)。 Rc'可分別獨立地例舉氫原子(以下，設為O-7)。 Rb''可例舉：氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為P-1)。 Rb''可例舉：氫原子或鹵素(以下，設為P-2)。 Rc''可例舉：氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為Q-1)。 Rc''可例舉氫原子或鹵素(以下，設為Q-2)。 Xd可例舉CRd或N(以下，設為R-1)。 Xd可例舉CRd(以下，設為R-2)。 Xd''可例舉CRd或N(以下，設為S-1)。 Xd''可例舉CRd(以下，設為S-2)。 Rd可例舉：氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之胺甲醯基(以下，設為T-1)。 Rd可例舉：氫原子或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為T-2)。 Rd可例舉：氫原子(以下，設為T-3)。 Rb及Rb'以及Rc及Rc'可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環(以下，設為U-1)。 Rb及Rb'以及Rc及Rc'可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環(以下，設為U-2)。 Ra、與鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rb係與Ra所鍵結之氮原子、及Rb所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環(以下，設為U-3)。 Ra、與鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rc係與Ra所鍵結之氮原子、及Rc所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環(以下，設為U-4)。 Rb及Rc一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子(以下，設為U-5)。 Rb及Rc一同形成(C1-C3)橋接(以下，設為U-6)。 Rb及Rc一同形成(C2-C3)橋接(以下，設為U-7)。 Ra及Rd一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子(以下，設為U-8)。 Ra及Rd一同形成(C1-C3)橋接(以下，設為U-9)。 Ra及Rd一同形成(C2-C3)橋接(以下，設為U-10)。 R5及R6可分別獨立地例舉氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為V-1)。 R5及R6可分別獨立地例舉氫原子或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為V-2)。 R5及R6可分別獨立地例舉氫原子(以下，設為V-3)。 R7可例舉如下式所表示之基： [化44]
Figure 02_image099
(式中，R9為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環或者氰基；R10為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者R9及R10可一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環；A及R11係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為W-1)。 R7可例舉如下式所表示之基： [化45]
Figure 02_image101
(式中，R9為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環或者氰基；R10為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基；A及R11係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為W-2)。 R7可例舉如下式所表示之基： [化46]
Figure 02_image103
(式中，R9為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環或者氰基；R11為氫原子或鹵素)(以下，設為W-3)。 R7可例舉如下式所表示之基： [化47]
Figure 02_image105
(式中，R9為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環或者氰基；R11為氫原子或鹵素)(以下，設為W-4)。 R7可例舉如下式所表示之基： [化48]
Figure 02_image107
(式中，R9係與上述項目(1')含義相同)(以下，設為W-5)。 A可例舉CR11或N(以下，設為X-1)。 A可例舉CR11(以下，設為X-2)。 A可例舉CH(以下，設為X-3)。 R9可例舉：經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環或者氰基(以下，設為Y-1)。 R9可例舉：經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之非芳香族碳環(以下，設為Y-2)。 R9可例舉：經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為Y-3)。 R9可例舉：經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為Y-4)。 R9可例舉：取代烷氧基(取代基：鹵素)、未經取代之烷氧基、取代胺基(取代基：烷基)、取代烷基(取代基：鹵素)、未經取代之烷基(以下，設為Y-5)。 R9可例舉經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為Y-6)。 R9可例舉經鹵素取代或未經取代之烷氧基(以下，設為Y-7)。 R9可例舉未經取代之烷氧基(以下，設為Y-8)。 R9可例舉經鹵素取代之烷氧基(以下，設為Y-9)。 R9可例舉經取代或未經取代之胺基(以下，設為Y-10)。 R9可例舉經烷基取代之胺基(以下，設為Y-11)。 R9可例舉經取代或未經取代之烷基(以下，設為Y-12)。 R9可例舉經鹵素取代或未經取代之烷基(以下，設為Y-13)。 R9可例舉未經取代之烷基(以下，設為Y-14)。 R9可例舉經鹵素取代之烷基(以下，設為Y-15)。 R10可例舉氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為Y-16)。 R10可例舉氫原子、鹵素或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為Y-17)。 R10可例舉氫原子或鹵素(以下，設為Y-18)。 R10可例舉氫原子(以下，設為Y-19)。 R9及R10亦可一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環(以下，設為Y-20)。 R9及R10亦可一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環(以下，設為Y-21)。 R9及R10亦可一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環(以下，設為Y-22)。 R11可分別獨立地例舉氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基(以下，設為Y-23)。 R11可分別獨立地例舉氫原子、鹵素或者經取代或未經取代之烷基(以下，設為Y-24)。 R11可分別獨立地例舉氫原子或鹵素(以下，設為Y-25)。 R11可分別獨立地例舉氫原子(以下，設為Y-26)。
關於式(I)所示之化合物，更佳為例如以下所例舉之態樣。例示下述具體例之所有組合之態樣。 (I)一種化合物或其製藥上所容許之鹽，該化合物係由式(I')表示： [化49]
Figure 02_image109
。 式中，R1可例舉：上述(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)、(A-8)、(A-9)、(A-10)、(A-11)、(A-12)、(A-13)、(A-14)、(A-15)、(A-16)、(A-17)、(A-18)、(A-19)、(A-20)、(A-21)、(A-22)、(A-23)、(A-24)、(A-25)、(A-26)、(A-27)、(A-28)、(A-29)、(A-30)、(A-31)、(A-32)、(A-33)、(A-34)或(A-35)。 R4可例舉：上述(G-12)、(G-13)、(G-14)、(G-15)、(G-16)、或(G-17)。 R7可例舉如下式所表示之基： [化50]
Figure 02_image111
。 式中，R9可例舉：上述(Y-4)、(Y-5)、(Y-6)、(Y-7)、(Y-8)、(Y-9)、(Y-10)、(Y-11)、(Y-12)、(Y-13)、(Y-14)或(Y-15)。 R10可例舉上述(Y-17)、(Y-18)或(Y-19)。 R11可分別獨立地例舉上述(Y-24)、(Y-25)或(Y-26)。 (ii)一種化合物或其製藥上所容許之鹽，該化合物係由式(II')表示： [化51]
Figure 02_image113
。 式中，(L1、L2)之組合可例舉上述(E-12)、(E-14)或(E-15)。 R1可例舉：上述(A-6)、(A-12)、(A-13)、(A-14)、(A-15)、(A-16)、(A-23)、(A-24)、(A-25)、(A-26)、(A-27)、(A-28)、(A-29)、(A-30)、(A-31)、(A-32)、(A-33)、(A-34)或(A-35)。 R4可例舉上述(G-13)、(G-14)、(G-15)、(G-16)、或(G-17)。 R7可例舉如下式所表示之基： [化52]
Figure 02_image115
。 式中，R9可例舉上述(Y-6)、(Y-7)、(Y-8)、(Y-9)、(Y-12)、(Y-13)、(Y-14)或(Y-15)。 R10可例舉上述(Y-18)或(Y-19)。 R11可分別獨立地例舉上述(Y-25)或(Y-26)。
尤佳為以下之態樣。 (i)一種化合物、或其製藥上所容許之鹽，該化合物係由式(II')表示： [化53]
Figure 02_image117
(式中， R1為經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基； (L1、L2)之組合為(NH、N)或(CH 2、N)； R4為如下式所表示之基： [化54]
Figure 02_image119
(式中，Ra為氫原子或未經取代之烷基； Xb為CRbRb'； Rb為氫原子或鹵素； Rb'為氫原子或鹵素； Rb及Rb'可與所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環； Rd為氫原子)； R7為如下式所表示之基： [化55]
Figure 02_image121
(式中， R9為經取代或未經取代之烷氧基、或者經取代或未經取代之烷基； R10為氫原子或鹵素； R11分別獨立地為氫原子或鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基))。 (ii)一種化合物、或其製藥上所容許之鹽，該化合物係由式(II')表示： [化56]
Figure 02_image123
(式中， R1為經取代或未經取代之㗁唑基、經取代或未經取代之三唑基或者經取代或未經取代之吡唑基； (L1、L2)之組合為(NH、N)或(CH 2、N)； R4為如下式所表示之基： [化57]
Figure 02_image125
(式中，Ra為氫原子或未經取代之烷基； Xb為CRbRb'； Rb為氫原子或鹵素； Rb'為氫原子或鹵素； Rb及Rb'可與所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環； Rd為氫原子)； R7為如下式所表示之基： [化58]
Figure 02_image127
(式中， R9為經取代或未經取代之烷氧基、或者經取代或未經取代之烷基； R10為氫原子或鹵素； R11分別獨立地為氫原子或鹵素))。 (iii)一種化合物、或其製藥上所容許之鹽，該化合物係由式(II')表示： [化59]
Figure 02_image129
(式中， R1為經取代基群ω''取代之㗁唑基、經取代基群ω''取代之三唑基或者經取代基群ω''取代之吡唑基(取代基群ω''：鹵烷基、未經取代之烷基及非芳香族碳環式基)； (L1、L2)之組合為(NH、N)或(CH 2、N)； R4為如下式所表示之基： [化60]
Figure 02_image131
(式中，Ra為氫原子或未經取代之烷基； Xb為CRbRb'； Rb為氫原子或氟原子； Rb'為氫原子或氟原子； Rb及Rb'可與所鍵結之碳原子一同形成未經取代之環丙烷環； Rd為氫原子)； R7為如下式所表示之基： [化61]
Figure 02_image133
(式中， R9為經鹵素取代之烷氧基、未經取代之烷氧基、鹵烷基或未經取代之烷基； R10為氫原子或鹵素； R11分別獨立地為氫原子或鹵素))。
式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物並不限定於特定之異構物，包含所有可能之異構物(例如酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非鏡像異構物、光學異構物、旋轉異構物等)、外消旋體或其等之混合物。
式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物之1個以上之氫、碳及/或其他原子可分別被氫、碳及/或其他原子之同位素取代。作為此種同位素之例，分別如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl所示，包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物還包含經此種同位素取代之化合物。該經同位素取代之化合物亦可用作醫藥品，包含式(I)、式(I')或式(II')所示之化合物之所有放射性標記物。又，本發明亦包含用以製造該「放射性標記物」之「放射性標記化方法」，該「放射性標記物」可用作代謝藥物動力學研究、結合分析中之研究及/或診斷工具。
式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物之放射性標記物可藉由該技術領域中周知之方法來製備。例如，式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物之氚標記化合物可藉由如下方式來製備：藉由使用氚之觸媒性脫鹵化反應，將氚導入至式(I)、式(I')或式(II')所表示之特定化合物中。該方法包括：於適當之觸媒、例如Pd/C之存在下，且在鹼之存在下或非存在下，使式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物經鹵素適當取代之前驅物與氚氣進行反應。用以製備氚標記化合物之其他適當方法可參照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)”。14C-標記化合物可藉由使用具有14C碳之原料來製備。
作為式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物之製藥上所容許之鹽，例如可例舉：式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物、與鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如三甲基胺、三乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸的鹽；或者與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)、及有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)之鹽。該等鹽可藉由通常進行之方法來形成。
本發明之式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽有形成溶劑合物(例如水合物等)、共結晶及/或多晶型之情形，本發明還包含此類各種溶劑合物、共結晶及多晶型。「溶劑合物」亦可相對於式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物，與任意數之溶劑分子(例如水分子等)配位。藉由將式(I)、式(I'')或式(II')所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽放置於大氣中，有會吸收水分而導致吸附水附著之情形；或者有形成水合物之情形。又，藉由將式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽進行再結晶，有形成多晶型之情形。「共結晶」意指式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物或鹽與計數分子存在於同一晶格內，亦可含有任意數量之計數分子。
本發明之式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽有形成前驅藥之情形，本發明亦包含此類各種前驅藥。前驅藥係具有可化學或代謝分解之基的本發明之化合物之衍生物，且係藉由加溶劑分解或於生理學條件下在活體內會形成具有藥學活性之本發明之化合物的化合物。前驅藥包含：在生物體內在生理條件下會被酶促氧化、還原、水解等而轉化為式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物的化合物；會被胃酸等水解而轉化為式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物的化合物等。選擇適當之前驅藥衍生物之方法及製造該前驅藥衍生物之方法例如記載在“Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”中。前驅藥有其本身具有活性之情形。
當式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽具有羥基時，例如例示出如醯氧基衍生物、磺醯氧基衍生物之前驅藥，上述如醯氧基衍生物、磺醯氧基衍生物之前驅藥係藉由使具有羥基之化合物與適當之醯鹵、適當之酸酐、適當之磺醯氯、適當之磺醯酸酐及混合酸酐(Mixed Anhydride)進行反應，或者使用縮合劑來使其等進行反應而製造。例如可例舉：CH 3COO-、C 2H 5COO-、tert-BuCOO-、C 15H 31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH 2CH 2COO-、CH 3CH(NH 2)COO-、CH 2N(CH 3) 2COO-、CH 3SO 3-、CH 3CH 2SO 3-、CF 3SO 3-、CH 2FSO 3-、CF 3CH 2SO 3-、p-CH 3O-PhSO 3-、PhSO 3-、p-CH 3PhSO 3-。
本發明之化合物具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用，因此可用作與血清素5-HT2A受體相關之疾病之治療劑及/或預防劑。作為與血清素5-HT2A受體相關之疾病，可例舉：帕金森氏症所伴隨之幻覺妄想、癡呆症所伴隨之幻覺妄想、精神分裂症所伴隨之幻覺妄想、抑鬱所伴隨之幻覺妄想、神經退化性疾病所伴隨之幻覺妄想、抑鬱、精神分裂症、自閉症、依賴症、運動困難、睡眠障害、帕金森氏症所伴隨之易怒性、癡呆症所伴隨之易怒性、精神分裂症所伴隨之易怒性、性功能障礙等、由血清素介導之疾病。較佳者可例舉：帕金森氏症所伴隨之幻覺妄想、癡呆症所伴隨之幻覺妄想、精神分裂症所伴隨之幻覺妄想、抑鬱所伴隨之幻覺妄想、帕金森氏症所伴隨之易怒性、癡呆症所伴隨之易怒性、精神分裂症所伴隨之易怒性等。更佳者可例舉：帕金森氏症所伴隨之幻覺妄想、癡呆症所伴隨之幻覺妄想等。 「血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效藥」意指具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用之醫藥品。 「血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效用組合物」意指具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用之組合物，並不限定於醫藥用途。
(本發明之化合物之製造法) 本發明之式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物例如可藉由以下所示之一般合成法來製造。萃取、純化等只要進行在通常之有機化學實驗中會進行之處理即可。 本發明之化合物可以該領域中公知之方法為參考來進行合成。
A法 [化62]
Figure 02_image135
(式中，各記號係與上述項目(1')含義相同，R1'-為R1-或R1-(CR2R3) n-1-) 步驟1 於乙酸之存在下或非存在下，使化合物(a-1)及化合物(a-2)在適當之還原劑及適當之溶劑中進行反應，藉此可獲得化合物(a-3)。作為另一種方法，亦可使用化合物(a'-1)及化合物(a'-2)代替化合物(a-1)及化合物(a-2)，以同樣方式獲得化合物(a-3)。 作為還原劑，例如可例舉氫硼化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基氫硼化鈉等，相對於化合物(a-1)，可使用1.0莫耳當量或其以上、較佳為1.0～2.0莫耳當量。 相對於化合物(a-1)，乙酸可使用1.0莫耳當量或其以上、較佳為1.0～2.0莫耳當量。 作為反應溶劑，可例舉：醇類(例如甲醇、乙醇、第三丁醇、異丙醇等)、芳香族烴類(例如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴類(例如環己烷、己烷等)、醚類(例如四氫呋喃、二乙醚、二㗁烷、二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等，可單獨使用或混合使用。 反應溫度為0～80℃，較佳為0～20℃。 反應時間為0.1～48小時，較佳為0.5～24小時。 所獲得之所需化合物(a-3)可視需要，藉由常規方法(例如管柱層析法、再結晶等)進行純化。
步驟2 使化合物(a-4)及CDI(N,N'-Carbonyldiimidazole，N,N'-羰基二咪唑)於適當之溶劑中反應，繼而於適當之溶劑中與化合物(a-3)反應，藉此可獲得化合物(I-a)。 相對於化合物(a-4)，CDI可使用1.0莫耳當量或其以上、較佳為1.2莫耳等量。 作為反應溶劑，可例舉：醇類(例如甲醇、乙醇、第三丁醇、異丙醇等)、芳香族烴類(例如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴類(例如環己烷、己烷等)、醚類(例如四氫呋喃、二乙醚、二㗁烷、二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等，可單獨使用或混合使用。 反應溫度為0～80℃，較佳為0～20℃。 反應時間為0.1～24小時，較佳為0.5～6小時。 所獲得之所需化合物(I-a)可視需要，藉由常規方法(例如管柱層析法、再結晶等)進行純化。
A'法 [化63]
Figure 02_image137
(式中，各記號係與上述項目(1')含義相同，PG為胺基之適當保護基(例如：Boc、Cbz等)，Y1及Y2可例舉：氫原子、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基等) 步驟1 於酸存在下且於無溶劑或適當之溶劑中對化合物(I-a')之PG進行去保護，或者於金屬觸媒存在下且於無溶劑或適當之溶劑中使化合物(I-a')與氫氣反應而對PG進行去保護，藉此可獲得化合物(I-a'')。 作為酸，例如可例舉：鹽酸、硫酸、TFA、甲酸等，相對於化合物(I-a')，可使用1.0莫耳當量或其以上、較佳為1.0～30莫耳當量。 作為金屬觸媒，可例舉：鈀-碳(Pd/C)、亞當觸媒(PtO 2)、氫氧化鈀觸媒(Pd(OH) 2)、銠氧化鋁、三(三苯基膦)氯化銠(I)等，相對於化合物(I-a')，可使用0.01～100重量百分比。 氫氣壓可例舉1～50氣壓。再者，氫源亦可使用環己烯、1,4-環己二烯、甲酸、甲酸銨等。 作為反應溶劑，可例舉：醇類(例如甲醇、乙醇、第三丁醇、異丙醇等)、芳香族烴類(例如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴類(例如環己烷、己烷等)、醚類(例如四氫呋喃、二乙醚、二㗁烷、二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等，可單獨使用或混合使用。 反應溫度為0～80℃，較佳為0～20℃。 反應時間為0.1～24小時，較佳為0.5～6小時。 所獲得之所需化合物(I-a'')可視需要，藉由常規方法(例如管柱層析法、再結晶等)進行純化。
步驟2 於適當之溶劑中，使化合物(I-a'')及化合物(a-5)與適當之還原劑、視需要之乙酸進行反應，藉此可獲得化合物(I-a''')。 作為還原劑，例如可例舉：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基氫硼化鈉等，相對於化合物(I-a'')，可使用1.0莫耳當量或其以上、較佳為1.0～2.0莫耳當量。 相對於化合物(I-a'')，乙酸可使用1.0莫耳當量或其以上、較佳為1.0～2.0莫耳當量。 作為反應溶劑，可例舉：醇類(例如甲醇、乙醇、第三丁醇、異丙醇等)、芳香族烴類(例如甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴類(例如環己烷、己烷等)、醚類(例如四氫呋喃、二乙醚、二㗁烷、二甲氧基乙烷等)、鹵化烴類(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等，可單獨使用或混合使用。 反應溫度為0～80℃，較佳為0～20℃。 反應時間為0.1～24小時，較佳為0.5～6小時。 所獲得之所需化合物(I-a''')可視需要，藉由常規方法(例如管柱層析法、再結晶等)進行純化。
B法 [化64]
Figure 02_image139
(式中，各記號係與上述項目(1')含義相同) 使化合物(a-3)於縮合劑之存在下與化合物(b-1)反應，藉此可獲得化合物(I-b)。 作為縮合劑，可例舉：二環己基碳二醯亞胺、羰基二咪唑、二環己基碳二醯亞胺-N-羥基苯并三唑、EDC、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5,-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽、HATU等，相對於化合物(a-3)，可使用1～5莫耳當量。 反應溫度為-20℃～60℃，較佳為0℃～30℃。 反應時間為0.1小時～24小時，較佳為1小時～12小時。 作為反應溶劑，可例舉：DMF、DMA(N,N-Dimethylacetamide，N,N-二甲基乙醯胺)、NMP、四氫呋喃、二㗁烷、二氯甲烷、乙腈等，可單獨使用或混合使用。 所獲得之所需化合物(I-b)可視需要，藉由常規方法(例如管柱層析法、再結晶等)進行純化。
C法 [化65]
Figure 02_image141
(式中，各記號係與上述項目(1')含義相同) 於鹼之存在下，使化合物(a-3)與化合物(c-1)或其鹽進行反應，藉此可獲得化合物(I-c)。 作為鹼，可例舉吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙基胺、NMM等，相對於化合物(a-3)，可使用2～10莫耳當量。 反應溫度為-20℃～60℃，較佳為0℃～30℃。 反應時間為0.1小時～24小時，較佳為1小時～12小時。 作為反應溶劑，可例舉：二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、四氫呋喃、二㗁烷、乙腈等，可單獨使用或混合使用。 所獲得之所需化合物(I-c)可視需要，藉由常規方法(例如管柱層析法、再結晶等)進行純化。
本發明之化合物具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用，因此可用作帕金森氏症及/或癡呆症所伴隨之幻覺妄想之治療劑及/或預防劑。 進而，本發明之化合物具備作為醫藥之有用性，較佳為具有下述任一種、或者複數種優異之特徵。 a)對於CYP酶(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)之抑制作用較弱。 b)表現出較高之生體可用率、適度之清除率等良好之藥物動力學。 c)代謝穩定性較高。 d)對於CYP酶(例如CYP3A4)，在本說明書所記載之測定條件之濃度範圍內未表現出不可逆之抑制作用。 e)不具有誘突變性。 f)心血管系統之風險較低。 g)表現出較高之溶解性。 h)具有較高之血清素5-HT2A受體結合能力。 i)具有較高之血清素5-HT2C受體結合能力。 j)腦移行性較高。 k)P-gp基質性較低。
本發明之醫藥組合物可藉由經口、非經口之任一種方法來投予。作為非經口投予之方法，可例舉：經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳、陰道內投予等。
於經口投予之情形時，只要依據常規方法，製備成內用固體製劑(例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內用液劑(例如懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬劑、酒精劑、芳香水劑、浸膏劑、煎劑、酊劑等)等通常使用之任一種劑型後進行投予即可。錠劑可為糖衣錠、膜衣錠、腸溶性衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、口腔錠、咀嚼錠或口腔內崩解錠，散劑及顆粒劑可為乾糖漿，膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。
於非經口投予之情形時，注射劑、點滴劑、外用劑(例如滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗佈劑、含嗽劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳霜劑、貼附劑、敷劑、外用散劑、栓劑等)等通常使用之所有劑型均可適宜地投予。注射劑可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。
於本發明之化合物之有效量中，可視需要混合適合其劑型之賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑而製成醫藥組合物。進而，該醫藥組合物亦可藉由適當變更本發明之化合物之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑，而製成兒童用、高齡者用、重症患者用或手術用之醫藥組合物。例如兒童用醫藥組合物可投予至新生兒(出生後未滿4週)、嬰兒(出生後4週～未滿1歲)、幼兒(1歲以上未滿7歲)、兒童(7歲以上未滿15歲)或者15歲～18歲之患者。例如高齡者用醫藥組合物可投予至65歲以上之患者。
關於本發明之醫藥組合物之投予量，較理想為考慮到患者之年齡、體重、疾病之種類、程度、及投予路徑等來設定，於經口投予之情形時，通常為0.05～300 mg/kg/日，較佳為0.1～10 mg/kg/日之範圍內。於非經口投予之情形時，根據投予路徑不同會有較大差異，通常為0.005～10 mg/kg/日，較佳為0.01～1 mg/kg/日之範圍內。將本發明之醫藥組合物以1日1次～分數次來進行投予即可。
本發明之化合物可與抗帕金森氏症藥、抗阿茲海默症藥、抗精神病藥、抗抑鬱藥(以下稱為併用藥劑)組合使用，以增強該化合物之作用或減少該化合物之投予量等。此時，本發明之化合物與併用藥劑之投予時間並無限定，可將其等同時投予至投予對象，亦可間隔一定時間投予至投予對象。進而，本發明之化合物與併用藥劑可製成包含各自之活性成分之2種以上之製劑來進行投予，亦可製成包含其等之活性成分之單一製劑來進行投予。
關於併用藥劑之投予量，可以臨床上可使用之用量為基準來適當選擇。又，關於本發明之化合物與併用藥劑之調配比，可藉由投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等來適當選擇。例如於投予對象為人類之情形時，相對於本發明之化合物1重量份，使用0.01～100重量份之併用藥劑即可。
作為抗帕金森氏症藥，例如可例舉左旋多巴製劑等。 作為抗阿茲海默症藥，例如可例舉多奈哌齊等。 作為抗精神病藥，例如可例舉喹硫平等。 作為抗抑鬱藥，例如可例舉依他普侖等。 [實施例]
以下，例舉實施例及參考例、以及試驗例對本發明進一步詳細地進行說明，但本發明並不限定於其等。
又，本說明書中所使用之縮寫表示以下含義。 Boc：第三丁氧基羰基 CDCl 3：氘代氯仿 CDI：羰基二咪唑 Cbz：苄氧基羰基 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺 HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 NMP：N-甲基吡咯啶酮 TFA：三氟乙酸 NMM：N-甲基𠰌啉 THF：四氫呋喃 PdCl 2(dppf)：[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)
(化合物之鑑定方法) 各實施例中所獲得之NMR分析係以400 MHz來進行，並使用DMSO-d 6、CDCl 3來測定。又，於示出NMR資料之情形時，存在未記載所測得之所有波峰之情形。 說明書中之保持時間(RT)表示於LC/MS：液相層析法/質量分析中之滯留時間，並於以下之條件下測定。 (測定條件1) 管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2 μm i.d.3.0x50 mm)(Shimadzu) 流速：1.6 mL/分鐘 UV檢測波長：254 nm 流動相：[A]為含0.1%甲酸之水溶液，[B]為含0.1%甲酸之乙腈溶液 梯度：10%-100%溶劑[B]之線性梯度進行3分鐘後，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。 (測定條件2) 管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7 μm i.d.2.1x50 mm)(Waters) 流速：0.8 mL/分鐘 UV檢測波長：254 nm 流動相：[A]為含0.1%甲酸之水溶液，[B]為含0.1%甲酸之乙腈溶液 梯度：5%-100%溶劑[B]之線性梯度進行3.5分鐘後，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。 再者，說明書中，MS(m/z)之記載係表示質量分析中所觀測到之值。 [實施例1]
化合物(I-016)之合成 [化66]
Figure 02_image143
步驟1 化合物2之合成 使5-氟吡啶甲醛(1.54 g、12.3 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中，添加化合物1(2.00 g、11.2 mmol)(合成法記載於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2015年、第25巻、第5號、pp.1053-1056中)，並於80℃下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下添加氫硼化鈉(506 mg、13.4 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)以使反應終止。添加乙酸乙酯(10 mL)，於室溫下攪拌片刻。添加水(10 mL)及碳酸鉀(2 g)，利用乙酸乙酯(50 mL)進行萃取。將有機層利用水(20 mL)洗淨。將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由胺基矽膠管柱層析法(20-100%之乙酸乙酯-己烷)及二醇矽膠管柱層析法(20-100%之乙酸乙酯-己烷)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得作為黃色油狀物之化合物2(2.11 g、7.30 mmol、產率66%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.02 - 2.12 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.89 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 -7.40 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz).
步驟2 化合物(I-016)之合成 在室溫下歷時2分鐘向羰基二咪唑(0.843 g、5.20 mmol)之乙腈(3.0 mL)懸浮液滴加1-甲基哌啶-4-胺(0.634 g、5.55 mmol)之乙腈(2 mL)溶液。將反應液於室溫下攪拌30分鐘。添加化合物2(1.00 g、3.47 mmol)之乙腈(5.0 mL)溶液及三乙基胺(0.961 mL、6.94 mmol)，並於80℃下攪拌1.5小時。於另一反應容器中，在室溫下歷時2分鐘向羰基二咪唑(0.843 g、5.20 mmol)之乙腈(3.0 mL)懸浮液滴加1-甲基哌啶-4-胺(0.634 g、5.55 mmol)之乙腈(2 mL)溶液，並於室溫下攪拌30分鐘。將該反應液添加於化合物2之反應液中，並於80℃下攪拌1.5小時。添加水(10 mL)以使反應終止。利用乙酸乙酯(100 mL)進行萃取。有機層係利用水(45 mL)及飽和氯化鈉水溶液(5 mL)之混合液洗淨3次，利用水(10 mL)洗淨1次。將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由二醇矽膠管柱層析法(0-5%之甲醇-氯仿)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得作為無色油狀物之化合物(I-016)(1.27 g、2.97 mmol、產率86%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.35 - 1.48 (2H, m), 1.86 - 2.00 (2H, m), 2.00 - 2.17 (3H, m), 2.25 (3H, s), 2.54 - 2.83 (2H, m), 3.61 - 3.73 (1H, m), 3.70 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.42 (2H, s), 4.49 (2H, s), 5.78 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.5, 4.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, td, J = 8.4, 2.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz). [參考例1]
化合物3之合成 [化67]
Figure 02_image145
步驟1 化合物3之合成 向1-甲基-1-吡唑-3-甲醛(2.50 g、22.70 mmol)之乙醇(25 mL)溶液添加化合物1(3.39 g、18.92 mmol)，並於80℃下攪拌1小時。冷卻至0℃後，添加氫硼化鈉(0.71 g、18.92 mmol)，於0℃下攪拌1.5小時。添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，並攪拌15分鐘。添加20%碳酸鉀水溶液(20 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物3(4.5 g、產率87%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.04 - 2.10 (1H, m), 3.72 (2H, d, J = 10.2 Hz), 3.76 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 - 7.28 (4H, m). [實施例2]
化合物(I-043)之合成 [化68]
Figure 02_image147
步驟1 化合物(I-043)之合成 使用1-甲基哌啶-4-胺及化合物3，以與實施例1之步驟2相同之方式獲得作為黃色油狀物之化合物(I-043)(126 mg、0.304 mmol、產率56%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 - 1.49 (2H, m), 1.85 - 1.96 (2H, m), 2.01 - 2.17 (3H, m), 2.25 (3H, s), 2.54 - 2.80 (2H, m), 3.61 - 3.74 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.48 (2H, s), 5.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz). [實施例3]
化合物(I-028)之合成 [化69]
Figure 02_image149
步驟1 化合物5之合成 於冰浴冷卻下，向(S)-1-苯乙基-1-胺(1.29 g、10.7 mmol)添加化合物4(3.39 g、18.92 mmol)，並於室溫下攪拌18小時。添加二乙醚(60 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。將所產生之固體利用過濾去除後，將溶劑於減壓下去除，而獲得化合物5(2.8 g、產率96%)。
步驟2 化合物6之合成 向-78℃之化合物5(2.8 g、8.52 mmol)之乙醇(28 mL)溶液添加氫硼化鈉(0.16 g、4.26 mmol)，並於-78℃下攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水(20 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和氯化鈉水洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物6(2.1 g、產率75%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ： 0.29 - 0.50 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.45 - 1.70 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.92 - 3.06 (s, 1H), 3.28 - 3.49 (m, 3H), 3.83 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.3 Hz, 4H).
步驟3 化合物7之合成 向化合物6(157 mg、0.48 mmol)添加甲醇(1.6 mL)、甲酸銨(150 mg、2.38 mmol)、及氫氧化鈀碳(40 mg、0.14 mmol)，並於60℃下攪拌1小時。將反應液進行過濾，而去除氫氧化鈀碳。將溶劑於減壓下去除，而獲得化合物7(102 mg、產率95%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.32 - 0.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.50 - 1.62 (m, 1H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.62 (m, 2H).
步驟4 化合物8之合成 使用化合物7及化合物3，以與實施例1之步驟2相同之方式合成化合物8。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.30 (1H, s), 0.42 (4H, s), 1.01 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.61-1.64 (1H, m), 1.79 (1H, br s), 2.08 - 2.09 (1H, m), 3.14 - 3.17 (1H, m), 3.27 - 3.31 (1H, m), 3.47 (2H, br s), 3.70 (1H, s), 3.72 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.47 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.65 (1H, s), 5.83 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, s).
步驟5 化合物(I-028)之合成 向化合物8添加二氯甲烷(1.1 mL)、三氟乙酸(230 μL、2.99 mmol)，並於室溫下攪拌1.5小時。添加飽和碳酸氫鈉水(1 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和氯化鈉水洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯、乙酸乙酯-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得作為無色油狀物之化合物(I-028)(38.8 mg、產率41%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.14 - 0.18 (1H, m), 0.27 - 0.31 (1H, m), 0.35 - 0.37 (1H, m), 0.44 - 0.46 (1H, m), 1.02 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.56 - 1.57 (2H, m), 1.75 - 1.80 (1H, m), 2.08 - 2.09 (1H, m), 2.53 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.66 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.81 - 2.86 (1H, m), 2.91 - 2.93 (1H, m), 3.71 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.46 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.51 (1H, s), 5.85 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, s). [實施例4]
化合物(I-037)之合成 [化70]
Figure 02_image151
步驟1 (I-037)之合成 向化合物(I-028)(186.2 mg、0.43 mmol)添加四氫呋喃(1.1 mL)、甲醇(1.1 mL)、甲醛(36.2 μL、1.31 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(186.0 g、0.87 mmol)，於室溫下攪拌18小時。添加飽和碳酸氫鈉水(1 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯、乙酸乙酯-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得作為無色油狀物之化合物(I-037)(4.9 mg、產率3%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.20 - 0.24 (1H, m), 0.33 - 0.36 (1H, br m), 0.40 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 0.46 (1H, dd, J = 8.8, 4.1 Hz), 1.01 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.07 - 2.10 (2H, m), 2.15 - 2.18 (1H, br m), 2.23 (3H, s), 2.38 - 2.40 (2H, br m), 3.70 (1H, s), 3.72 (1H, s), 3.84 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.45 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.36 (1H, br s), 5.87 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.9 Hz). [實施例5]
化合物(I-030)之合成 [化71]
Figure 02_image153
步驟1 化合物9之合成 向4-氟苯甲腈(5.00 g、41.3 mmol)之二甲基亞碸(50.0 mL)溶液添加異丁基胺(20.7 mL、206 mmol)及碳酸銫(16.1 g、49.5 mmol)，並於70℃下攪拌4小時。向反應液添加水(200 mL)，利用乙酸乙酯(200 mL)進行萃取。將有機層利用水(100 mL)洗淨3次，將溶劑於減壓下蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(37 mL)中，添加二碳酸二第三丁酯(9.86 mL、42.5 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.519 g、4.25 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。添加4-二甲基胺基吡啶(5.19 g、42.5 mmol)，並於室溫攪拌5小時。添加二碳酸二第三丁酯(9.86 mL、42.5 mmol)，並於室溫下靜置5天。於冰浴冷卻下，添加N-甲基哌啶(9.45 mL、85.0 mmol)以使反應終止。將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法(0-30%之乙酸乙酯-己烷)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得作為白色固體之化合物9(2.32 g、8.45 mmol、產率20%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.74 - 1.81 (1H, m), 3.54 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz).
步驟2 化合物10之合成 使化合物9(750 mg、2.73 mmol)溶解於甲醇(7.5 mL)及乙酸(0.75 mL)中。添加10%鈀碳(375 mg)，於1氣壓氫氣氛圍下，在室溫下攪拌19小時。添加乙酸乙酯30 mL，藉由矽藻土進行過濾。向濾液添加10%碳酸鉀水溶液(20 mL)，利用乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。將有機層利用水(20 mL)洗淨2次，將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由胺基矽膠管柱層析法(30-100%之乙酸乙酯-己烷)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得作為無色油狀物之化合物10(488 g、1.75 mmol、產率64%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.88 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.43 (9H, s), 1.50 - 1.61 (2H, m), 1.72 - 1.79 (1H, m), 3.47 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.86 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9.8 Hz).
步驟3、步驟4及步驟5 化合物(I-030)之合成 使用1-甲基-1-吡唑-3-甲醛及化合物10，以與參考例1相同之方式合成化合物11，以與實施例2之步驟1相同之方式合成化合物12，繼而以與實施例3之步驟5相同之方式獲得作為無色油狀物之化合物(I-030)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.97 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.39 - 1.41 (2H, m), 1.87 - 1.91 (3H, m), 2.08 - 2.11 (2H, br m), 2.24 (3H, s), 2.65 (2H, br s), 2.92 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.67 (2H, br s), 3.83 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.41 (2H, s), 5.28 (1H, br s), 5.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.9 Hz). [實施例6]
化合物(I-012)之合成 [化72]
Figure 02_image155
步驟1 化合物(I-012)之合成 向化合物3(48.9 mg、0.18 mmol)之二甲基甲醯胺(489 μL)溶液添加1-甲基哌啶-4-羧酸(56.2 mg、0.36 mmol)、HATU(102.0 mg、0.27 mmol)、二異丙基乙基胺(62.5 μL、0.36 mmol)，並於室溫下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水(1 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得作為黃色油狀物之化合物(I-012)(44.9 mg、產率61%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (12H, t, J = 6.5 Hz), 1.19 - 1.31 (4H, m), 1.76 (4H, s), 1.94 (6H, d, J = 10.3 Hz), 2.03 - 2.09 (2H, m), 2.24 - 2.28 (7H, m), 2.38 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.79 - 2.82 (5H, br m), 3.70 (4H, t, J = 3.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.55 (4H, s), 6.00 (1H, s), 6.18 (1H, s), 6.84 (4H, t, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, s), 7.28 (1H, s). [實施例7]
化合物(I-112)之合成 [化73]
Figure 02_image157
步驟1 化合物13之合成 使2-氟-4-羥基苯甲腈(5.00 g、36.5 mmol)溶解於DMF(50 mL)中，添加碳酸鉀(15.12 g、109 mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(5.52 mL、38.3 mmol)，並於室溫下攪拌1小時。添加水(100 mL)，利用乙酸乙酯(100 mL)進行萃取。將有機層利用水(100 mL)洗淨3次後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得作為粗產物之化合物13(7.90 g、產率98%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ： 4.41 (2H, q, J = 7.8 Hz), 6.72 - 6.89 (2H, m), 7.58 - 7.64 (1H, m).
步驟2 使化合物13(4.17 g、19.0 mmol)溶解於THF(41.7 mL)中，添加0.89 mol/L硼烷-THF溶液(32.1 mL、28.5 mmol)，進行70分鐘加熱回流。於冰浴冷卻下，添加2 mol/L鹽酸(28.5 mL、57.1 mmol)，其後進行1小時加熱回流。添加乙酸乙酯(100 mL)，加以分液。向所獲得之水層添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(28.5 mL、57.1 mmol)，利用氯仿(100 mL)萃取2次。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得化合物14(1.46 g、產率34%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ： 3.85 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 8.1 Hz), 6.65 - 6.70 (2H, m), 7.23 - 7.29 (1H, m).
步驟3 化合物15之合成 使用化合物14及2-環丙基-4-㗁唑-甲醛，以與實施例1之步驟1相同之方式，合成化合物15(614 mg、產率61%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ： 0.98 - 1.08 (4H, m), 1.98 - 2.06 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.29 - 4.36 (2H, m), 6.64 - 6.74 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, s).
步驟4 化合物(I-112)之合成 使用化合物15及1-甲基哌啶-4-胺，以與實施例1之步驟2相同之方式，合成化合物(I-112)(219 mg、產率72%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 1.00 - 1.05 (4H, m), 1.45 - 1.57 (2H, m), 1.93 - 2.03 (3H, m), 2.08 - 2.17 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.72 - 2.81 (2H, m), 3.61 - 3.72 (1H, m), 4.09 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.46 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 - 6.73 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.39 (1H, t, J = 8.6 Hz). [實施例8]
化合物(I-086)之合成 [化74]
Figure 02_image159
步驟1 化合物16之合成 使1-丁醇(9.00 g、121 mmol)溶解於DMF(56 mL)及THF(14 mL)中，於冰浴冷卻下添加氫化鈉(60 w/w%、4.62 g、116 mmol)，並攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下滴加4-氟苯甲腈(7.00 g、57.8 mmol)之DMF(14 mL)溶液，並於室溫下攪拌1小時。利用水(300 mL)進行驟冷，利用乙酸乙酯(60 mL)萃取2次。將有機層利用水(300 mL)洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得作為粗產物之化合物16(12.1 g)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 - 1.55 (2H, m), 1.74 - 1.83 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.9 Hz).
步驟2 化合物17之合成 使化合物16(12.1 g、68.9 mmol)溶解於甲醇(217 mL)中，添加乙酸(7.89 mL、138 mmol)及10 w/w%碳載鈀(1.47 g)，於1氣壓氫氣氛圍下攪拌2.5小時。將反應液利用矽藻土進行過濾，將濾液之溶劑於減壓下蒸餾去除。向所獲得之殘渣添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(150 mL)，利用乙酸乙酯(150 mL)萃取2次。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得化合物17(12.1 g、產率98%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 - 1.53 (2H, m), 1.71 - 1.81 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz).
步驟3 化合物18之合成 使用化合物17及2-甲基-4-㗁唑-甲醛，以與實施例1之步驟1相同之方式合成化合物18(2.79 g、產率90%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 - 1.55 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, s).
步驟4 化合物(I-086)之合成 使用化合物18及1-甲基哌啶-4-胺，以與實施例1之步驟2相同之方式，合成化合物(I-086)(0.125 g、產率40%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 7.20 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.60 (1H, s), 4.43 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.67 (1H, br s), 2.69 (2H, br s), 2.41 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.11 (2H, t, J = 9.4 Hz), 1.96 - 1.92 (2H, m), 1.78 - 1.74 (2H, m), 1.54 - 1.40 (4H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz). [實施例9]
化合物(I-082)之合成 [化75]
Figure 02_image161
步驟1 化合物(I-082)之合成 使化合物3(49.3 mg、0.230 mmol)及吡啶(0.053 mL、0658 mL)溶解於二氯甲烷(0.6 mL)中，添加化合物19(49.3 mg、0.048 mmol)(合成法係記載於Journal of Medicinal Chemistry、1990年、第33卷、第8號、pp.2101-2108中)，並於室溫下攪拌8小時。藉由胺基矽膠管柱層析法對反應溶液進行純化，而獲得作為無色油狀物之化合物(I-082)(20.0 mg、0.048 mmol、產率22%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.76 (2H, br s), 1.94 (2H, br s), 2.02 - 2.12 (1H, m), 2.25 (5H, br s), 2.56 (2H, br s), 3.70 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.86 (3H, s), 4.38 (4H, dd, J = 26.2, 9.7 Hz), 4.79 (1H, br s), 6.08-6.18 (1H, br m), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 - 7.26 (3H, m). [實施例10]
化合物(I-108)之合成 [化76]
Figure 02_image163
步驟1 化合物20之合成 使4-溴苯甲腈(2.0 g、11 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中，添加丙基硼酸(1.45 g、16.5 mmol)、碳酸銫(8.95 g、27.5 mmol)及PdCl 2(dppf)(0.40 g、0.55 mmol)，於氮氣氛圍下在100℃下攪拌8小時。將反應液藉由矽藻土進行過濾後，添加水(5 mL)，利用乙酸乙酯(20 mL)萃取3次。將有機層利用無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法進行純化(己烷/乙酸乙酯)，而獲得作為淡黃色油狀物之化合物20(1.40 g、88%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 2.64 (2H, J = 7.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz).
步驟2 化合物21之合成 使化合物20(1.39 g)溶解於THF(13.9 mL)中，於氮氣氛圍下在室溫下添加16.1 mL之硼烷-THF錯合物THF溶液(0.89 mol/L)，並進行3小時回流。利用冰浴冷卻後，緩慢地加入2 mol/L鹽酸(14.4 mL)，其後進行2.5小時回流。將反應液冷卻後，利用乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。將有機層利用2 mol/L鹽酸(5 mL)萃取2次。合併水層，利用2 mol/L氫氧化鈉水溶液製成鹼性，利用氯仿(20 mL)萃取3次。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得作為無色油狀物之化合物21(1.39 g、97%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63 (2H, sextet, J = 7.7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.83 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz).
步驟3 化合物22之合成 使用化合物21及2-甲基-4-㗁唑-甲醛，以與實施例1之步驟1相同之方式，合成化合物22(680 mg、產率83%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.63 (2H, sextet, J = 7.5 Hz), 2.43 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.67 (2H, s), 3.78 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz).
步驟4 化合物(I-108)之合成 使用化合物22及1-甲基哌啶-4-胺，以與實施例1之步驟2相同之方式，合成化合物(I-108)(374 mg、產率95%)。 1H-NMR (CDCl3) δ： 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.58 - 1.71 (2H, m), 1.92 - 1.96 (2H, m), 2.11 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.26 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.68 (2H, br), 3.69 (1H, br), 4.18 (2H, s), 4.47 (2H, s), 5.59 (1H, br), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, s).
依據上述一般合成法及實施例中記載之方法，合成以下之化合物。結構及物性(LC/MS資料，NMR圖譜)如以下之表所示。 再者，結構式中，「楔形」及「虛線」表示立體組態。尤其是在記載有立體組態之化合物中，「立體」一項中記載為「a」之化合物係相對立體組態得到特定之外消旋體化合物。「立體」一項中記載為「b」之化合物係相對立體組態得到特定之絕對組態不明的單一鏡像異構物。「立體」一項中記載為「c」之化合物表示立體被確定為如化學結構所示。 又，於形成不對稱碳之鍵由實線記載之化合物中，「立體」一項中記載為「d」之化合物係外消旋體化合物。「立體」一項中記載為「e」之化合物係外消旋體化合物且其等之非鏡像異構物混合物。「立體」一項中記載為「f」之化合物係立體組態未被特定之單一鏡像異構物。
[表1]
Figure 02_image165
[表2]
Figure 02_image167
[表3]
Figure 02_image169
[表4]
Figure 02_image171
[表5]
Figure 02_image173
[表6]
Figure 02_image175
[表7]
Figure 02_image177
[表8]
Figure 02_image179
[表9]
Figure 02_image181
[表10]
Figure 02_image183
[表11]
Figure 02_image185
[表12]
Figure 02_image187
[表13]
Figure 02_image189
[表14]
Figure 02_image191
[表15]
Figure 02_image193
[表16]
Figure 02_image195
[表17]
Figure 02_image197
[表18]
Figure 02_image199
[表19]
Figure 02_image201
[表20]
Figure 02_image203
[表21]
Figure 02_image205
[表22]
Figure 02_image207
[表23]
Figure 02_image209
[表24]
Figure 02_image211
[表25]
Figure 02_image213
[表26]
Figure 02_image215
[表27]
Figure 02_image217
[表28]
Figure 02_image219
[表29]
Figure 02_image221
[表30]
Figure 02_image223
[表31]
Figure 02_image225
[表32]
Figure 02_image227
[表33]
Figure 02_image229
[表34]
Figure 02_image231
以下記載本發明之化合物之生物試驗例。本發明之化合物之生物試驗中，可使用以下之生物試驗例中記載之試驗程序或與其本質上相同之試驗程序。 本發明之式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物只要為具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用，拮抗人類血清素5-HT2A受體者即可。 本發明之式(I)、式(I')或式(II')所表示之化合物只要為具有血清素5-HT2A及2C受體拮抗及/或反向促效作用，拮抗人類血清素5-HT2A及2C受體者即可。 具體而言，於以下所記載之評價方法中，Ki值較佳為5000 nM以下，更佳為1000 nM以下，進而較佳為100 nM以下。
試驗例1：5-HT2A受體結合抑制試驗 (各實驗條件) 細胞膜：Jump-In HEK細胞膜(表現人類重組5-HT2A受體) 分析緩衝液：包含NaCl 120 mmol/L、MgCl 2・6H 2O 1 mmol/L、KCl 5 mmol/L、0.1%BSA及CaCl 22 mmol/L之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽 50 mmol/L(pH值7.4) 放射活性配體：藉由下述方法算出之Kd值附近之[3H]-酮舍林 非特異性配體：血清素鹽酸鹽 Kd值係於變更細胞膜批次時算出。首先，將溶解於DMSO中之1 mmol/L非特異性結合算出用化合物或DMSO 0.5 μL分注至微量盤，利用分析緩衝液對細胞膜進行稀釋。放射活性配體溶液係連續稀釋，並利用液態閃爍器確認計數。將經稀釋之包含細胞膜之分析緩衝液以50 μL/孔分注至微量盤。其後，將放射活性配體溶液以50μL/孔分注至微量盤，並密封培養盤。於室溫(25℃)下靜置1.5小時。在此期間將50 mmol/L之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽(pH值7.4)以50 μL/孔分注至GF/B UniFilter培養盤，於4℃下靜置1小時以上。其後，利用細胞收集器(PerkinElmer)進行過濾。將放射活性配體溶液以10 μL/孔分注至GF/B UniFilter培養盤之空孔中。使GF/B UniFilter培養盤於室溫下乾燥後，將MicroScinti20以50 μL/孔分注至GF/B UniFilter培養盤，並密封培養盤。將GF/B UniFilter培養盤於室溫下徹夜靜置。與5-HT2A受體結合之[3H]-酮舍林之放射活性係使用Microbeta2(PerkinElmer)以測定時間1 min/孔所測得。根據測定值繪製飽和曲線，根據Scatchard圖示之斜率算出Kd值。 (本發明之化合物之結合試驗) 首先，將溶解於DMSO中之化合物溶液0.5 μL分注至微量盤，將細胞膜及熱配體分別利用分析緩衝液進行稀釋。其後，將經稀釋之包含細胞膜之分析緩衝液以50 μL/孔分注至微量盤。其後，將放射活性配體溶液以50 μL/孔分注至微量盤，並密封培養盤。其後，於室溫(25℃)下靜置1.5小時。在此期間，將50 mmol/L之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽(pH值7.4)以50 μL/孔分注至GF/B UniFilter培養盤，於4℃下靜置1小時以上。其後，利用細胞收集器(PerkinElmer)進行過濾。將GF/B UniFilter培養盤於室溫下乾燥後，將MicroScinti20以50 μL/孔分注至GF/B UniFilter培養盤，並密封培養盤。將GF/B UniFilter培養盤於室溫下徹夜靜置。與5-HT2A受體結合之[3H]-酮舍林之放射活性係使用Microbeta2(PerkinElmer)以測定時間1 min/孔所測得。非特異性結合係根據於未標記配體之500 μmol/L之血清素鹽酸鹽存在下之[3H]-酮舍林的放射活性算出，總結合係根據不存在本發明之化合物之情況(Vehicle)下之[3H]-酮舍林之放射活性算出。最終根據用量反應曲線算出Ki值。 (本發明之化合物之結合活性係根據以下之結合抑制率(%)算出) 抑制率(%)＝[1－(c－a)/(b－a)]×100 a ； 非特異性結合之平均cpm b ； 總結合之平均cpm c ； 試驗化合物存在下之cpm (結果) 本發明之化合物之關於人類血清素5-HT2A受體結合活性之評價結果如以下所示。再者，關於Ki值，將未達10 nM設為「A」，將10 nM以上且未達100 nM設為「B」，將100 nM以上且5000 nM以下設為「C」。 化合物I-003：9.93 nM 化合物I-004：4.51 nM 化合物I-006：0.968 nM 化合物I-012：6.02 nM 化合物I-015：45.5 nM 化合物I-029：4.33 nM 化合物I-030：2.17 nM 化合物I-031：0.709 nM 化合物I-033：4.01 nM 化合物I-037：4.70 nM 化合物I-043：2.14 nM 化合物I-046：3.09 nM 化合物I-084：2.61 nM 化合物I-086：0.503 nM 化合物I-101：0.683 nM 化合物I-102：0.642 nM 化合物I-103：1.89 nM 化合物I-104：0.952 nM 化合物I-107：0.549 nM 化合物I-109：0.430 nM 化合物I-110：0.537 nM 化合物I-117：0.820 nM 化合物I-118：1.03 nM 化合物I-122：0.824 nM 化合物I-123：0.506 nM 化合物I-126：1.24 nM [表35]
化合物編號 h-5-HT2A Ki 化合物編號 h-5-HT2A Ki 化合物編號 h-5-HT2A Ki
I-001 A I-021 A I-041 B
I-002 A I-022 B I-042 A
I-005 A I-023 A I-044 A
I-007 A I-024 A I-045 A
I-008 A I-025 B I-047 B
I-009 A I-026 B I-048 A
I-010 B I-027 C I-049 A
I-011 C I-028 A I-050 A
I-013 B I-032 B I-051 C
I-014 A I-034 A I-052 B
I-016 A I-035 A I-053 C
I-017 A I-036 B I-054 A
I-018 B I-038 B I-055 B
I-019 B I-039 B I-056 B
I-020 B I-040 A I-057 C
[表36]
化合物編號 h-5-HT2A Ki 化合物編號 h-5-HT2A Ki 化合物編號 h-5-HT2A Ki
I-058 B I-077 A I-098 A
I-059 B I-078 A I-099 A
I-060 B I-079 A I-100 A
I-061 A I-080 A I-105 A
I-062 B I-081 A I-106 A
I-063 B I-082 B I-103 A
I-064 A I-083 B I-111 A
I-065 A I-085 A I-112 A
I-066 B I-087 A I-113 A
I-067 A I-088 A I-114 A
I-068 B I-089 A I-115 A
I-069 A I-090 A I-116 A
I-070 B I-091 A I-119 A
I-071 C I-092 A I-120 A
I-072 C I-093 A I-121 A
I-073 C I-094 A I-124 A
I-074 A I-095 B I-125 B
I-075 B I-096 A I-127 B
I-076 A I-097 A   
試驗例2：5-HT2C受體結合抑制試驗 (各實驗條件) 細胞膜：Jump-In HEK細胞膜(表現人類重組5-HT2C受體) 分析緩衝液：包含NaCl 120 mmol/L、MgCl 2・6H 2O 1 mmol/L、KCl 5 mmol/L、0.1%BSA及CaCl 22 mmol/L之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽 50 mmol/L(pH值7.4) 放射活性配體：藉由下述手法算出之Kd值附近之[3H]-美舒麥角 非特異性配體：血清素鹽酸鹽 Kd值係於變更細胞膜批次時算出。首先，將溶解於DMSO中之1 mmol/L非特異性結合算出用化合物或DMSO 0.5 μL分注至微量盤，利用分析緩衝液對細胞膜進行稀釋。放射活性配體溶液係連續稀釋，並利用液態閃爍器確認計數。將經稀釋之包含細胞膜之分析緩衝液以50 μL/孔分注至微量盤。其後，將放射活性配體溶液以50 μL/孔分注至微量盤，並密封培養盤。於室溫(25℃)下靜置1.5小時。在此期間將50 mmol/L之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽(pH值7.4)以50 μL/孔分注至GF/B UniFilter培養盤，於4℃下靜置1小時以上。其後，利用細胞收集器(PerkinElmer)進行過濾。將放射活性配體溶液以10 μL/孔分注至GF/B UniFilter培養盤之空孔中。使GF/B UniFilter培養盤於室溫下乾燥後，將MicroScinti20以50 μL/孔分注至GF/B UniFilter培養盤，並密封培養盤。將GF/B UniFilter培養盤於室溫下徹夜靜置。與5-HT2A受體結合之[3H]-酮舍林之放射活性係使用Microbeta2(PerkinElmer)以測定時間1 min/孔所測得。根據測定值繪製飽和曲線，根據Scatchard圖示之斜率算出Kd值。 (本發明之化合物之結合試驗) 首先，將溶解於DMSO中之化合物溶液0.5 μL分注至微量盤，將細胞膜及熱配體分別利用分析緩衝液進行稀釋。其後，將經稀釋之包含細胞膜之分析緩衝液以50 μL/孔分注至微量盤。其後，將放射活性配體溶液以50 μL/孔分注至微量盤，並密封培養盤。其後，於37℃下靜置2小時。在此期間，將50 mmol/L之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽(pH值7.4)以50 μL/孔分注至GF/B UniFilter培養盤，於4℃下靜置1小時以上。其後，利用細胞收集器(PerkinElmer)進行過濾。將GF/B UniFilter培養盤於室溫下乾燥後，將MicroScinti20以50 μL/孔分注至GF/B UniFilter培養盤，並加以密封。將GF/B UniFilter培養盤於室溫下徹夜靜置。與5-HT2A受體結合之[3H]-美舒麥角之放射活性係使用Microbeta2(PerkinElmer)以測定時間1 min/孔所測得。非特異性結合係根據於未標記配體之500 μmol/L之血清素鹽酸鹽存在下之[3H]-美舒麥角的放射活性算出，總結合係根據不存在本發明之化合物之情況(Vehicle)下之[3H]-美舒麥角之放射活性算出。最終根據用量反應曲線算出Ki值。 (本發明之化合物之結合活性係根據以下之結合抑制率(%)算出) 抑制率(%)＝[1－(c－a)/(b－a)]×100 a ； 非特異性結合之平均cpm b ； 總結合之平均cpm c ； 試驗化合物存在下之cpm (結果) 本發明之化合物之關於人類血清素5-HT2C受體結合抑制活性之評價結果如以下所示。再者，關於Ki值，將未達10 nM設為「A」，將10 nM以上且未達100 nM設為「B」，將100 nM以上且5000 nM以下設為「C」。 化合物I-003：8.39 nM 化合物I-004：11.5 nM 化合物I-006：2.47 nM 化合物I-012：33.0 nM 化合物I-015：136 nM 化合物I-029：20.5 nM 化合物I-030：7.76 nM 化合物I-031：1.89 nM 化合物I-033：28.9 nM 化合物I-037：2.11 nM 化合物I-043：3.07 nM 化合物I-046：14.5 nM 化合物I-084：5.78 nM 化合物I-086：0.241 nM 化合物I-101：0.461 nM 化合物I-102：0.412 nM 化合物I-103：0.634 nM 化合物I-104：0.484 nM 化合物I-107：0.340 nM 化合物I-109：0.463 nM 化合物I-110：0.301 nM 化合物I-117：0.315 nM 化合物I-118：0.371 nM 化合物I-122：0.281 nM 化合物I-123：1.39 nM 化合物I-126：6.25 nM [表37]
化合物編號 h-5-HT2C Ki 化合物編號 h-5-HT2C Ki 化合物編號 h-5-HT2C Ki
I-001 A I-019 C I-036 C
I-002 B I-020 B I-038 B
I-005 B I-021 A I-039 B
I-007 B I-022 B I-040 B
I-008 A I-023 B I-041 B
I-009 C I-024 A I-042 B
I-010 C I-025 B I-044 A
I-011 C I-026 C I-045 A
I-013 B I-027 C I-047 B
I-014 B I-028 A I-048 A
I-016 A I-032 C I-049 A
I-017 A I-034 B I-050 A
I-018 B I-035 B I-051 C
[表38]
化合物編號 h-5-HT2C Ki 化合物編號 h-5-HT2C Ki 化合物編號 h-5-HT2C Ki
I-058 B I-080 A I-100 A
I-059 C I-081 A I-105 A
I-060 B I-082 B I-106 A
I-061 B I-085 B I-108 A
I-063 B I-087 A I-111 A
I-064 A I-088 A I-112 A
I-065 A I-089 A I-113 A
I-066 C I-090 A I-114 A
I-067 A I-091 A I-115 A
I-068 C I-092 A I-116 A
I-069 B I-093 B I-119 A
I-070 B I-094 B I-120 A
I-075 B I-095 B I-121 A
I-076 B I-096 A I-124 A
I-077 A I-097 A I-125 B
I-078 A I-098 A I-127 C
I-079 A I-099 A   
試驗例3：hERG試驗 出於本發明之化合物之心電圖QT間期延長風險評價之目的，使用表現人類eag相關基因(hERG)通道之CHO細胞，研究本發明之化合物對於在心室再極化過程中發揮重要作用之延遲整流K＋電流(I Kr)的作用。 使用全自動膜片鉗系統(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，並藉由全細胞膜片鉗法，將細胞保持在-80 mV之膜電位，施以-50 mV之漏電位後，施加＋20 mV之去極化刺激2秒鐘，進而施加-50 mV之再極化刺激2秒鐘，記錄此時所誘發之I Kr。以將二甲基亞碸調整至0.1%之細胞外液(NaCl：145 mmol/L、KCl：4 mmol/L、CaCl 2：2 mmol/L、MgCl 2：1 mmol/L、葡萄糖：10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid，4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)：10 mmol/L、pH值＝7.4)作為介質，將以目的濃度溶解有介質及本發明之化合物之細胞外液分別於室溫條件下應用於細胞15分鐘以上。根據所獲得之I Kr，使用分析軟體(QPatch Assay software；Sophion Bioscience A/S)，測量以保持膜電位之電流值為基準之最大尾電流的絕對值。算出相對於應用介質後之最大尾電流的應用本發明之化合物後之最大尾電流作為抑制率，進而使用陰性對照之抑制率結果進行修正，藉此評價本發明之化合物對於I Kr之影響。再者，稀釋濃度係視需要進行變更。
試驗例3-2：hERG試驗 出於本發明之化合物之心電圖QT間期延長風險評價之目的，使用表現人類eag相關基因(hERG)通道之CHO細胞，對鉀通道之活性進行評價，藉此研究化合物之作用。 使用FluxORII Green Potassium IonCgannel分析套組(Invitrogen：Molecular Probes公司)來進行評價。 將細胞接種至384孔分析培養盤(8000 cells/well/40 μL)，並培養一晩(37℃、5% CO 2)。利用微量盤清洗器，將培養基更換為漂洗緩衝液(1xHBSS、20 mM HEPES)後，將螢光指示色素添加至培養基中，培養1小時，使螢光指示色素被細胞吸收(37℃、5% CO 2)。 於Cell-based kinetic分析系統FLIPR(Molecular device公司)中設置細胞培養盤，將化合物添加至細胞中以成為目標濃度，並反應10分鐘。若向其中加入作為刺激物質之鉀及鉈混合液，則鉀通道開口，流入至細胞內之鉈與螢光指示色素結合，藉此使得細胞內之螢光訊號增加，鉀通道電流作為螢光訊號被檢測出。關於各濃度之抑制率，規定將E-4031以終濃度10.3 μmol/L之濃度添加至細胞時之訊號強度為抑制率100%，規定將DMSO以終濃度0.7%添加至細胞時之訊號強度為抑制率0%，根據各濃度之訊號強度算出抑制率。根據各濃度時之抑制率算出IC 50。 (結果) 化合物I-081：IC 50＞52.0 μM 化合物I-082：IC 50＞52.0 μM 化合物I-083：IC 50＞52.0 μM 化合物I-084：IC 50＞52.0 μM 化合物I-099：IC 50＝46.8 μM
試驗例4：BA試驗 經口吸收性之研究實驗材料及方法 (1)使用動物：使用小鼠或大鼠。 (2)飼養條件：使小鼠或大鼠自由攝取固體飼料及殺菌自來水。 (3)投予量、分組之設定：以規定投予量進行經口投予及靜脈內投予。以如下方式設定組。視需要，投予量因化合物而異。 經口投予 2～60 μmol/kg或1～30 mg/kg(n＝2～3) 靜脈內投予 1～30 μmol/kg或0.5～10 mg/kg(n＝2～3) (4)投予液之製備：經口投予係以溶液或懸浮液之形式進行投予。靜脈內投予係進行可溶化後再投予。 (5)投予方法：經口投予時，藉由口餵管而強制性地投予至胃內。靜脈內投予時，藉由附帶注射針之注射器，自尾靜脈進行投予。 (6)評價項目：經時性地進行採血，使用LC/MS/MS，對血漿中本發明之化合物濃度進行測定。 (7)統計分析：關於血漿中本發明之化合物濃度推移，藉由矩量分析法算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，根據經口投予群與靜脈內投予群之投予量比及AUC比，算出本發明之化合物之生體可用率(BA)。 再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要進行變更。
試驗例5：清除率評價試驗 實驗材料與方法 (1)使用動物：使用SD大鼠。 (2)飼養條件：使SD大鼠自由攝取固體飼料及殺菌自來水。 (3)投予量、分組之設定：在靜脈內投予時，根據規定投予量來進行投予。以如下方式設定組。 靜脈內投予 1 μmol/kg(n＝2) (4)投予液之製備：使用二甲基亞碸/丙二醇＝1/1溶劑進行可溶化後再投予。 (5)投予方法：藉由附帶注射針之注射器，自尾靜脈進行投予。 (6)評價項目：經時性地進行採血，使用LC/MS/MS，對血漿中本發明之化合物濃度進行測定。 (7)統計分析：關於血漿中本發明之化合物濃度推移，藉由矩量分析法算出全身清除率(CLtot)。再者，稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要進行變更。
試驗例6：代謝穩定性試驗 使市售之混合人類肝臟微粒體與本發明之化合物反應一定時間，藉由反應樣本與未反應樣本之比較而算出殘存率，從而評價本發明之化合物於肝中被代謝之程度。 於包含人類肝臟微粒體0.5 mg蛋白質/mL之0.2 mL之緩衝液(50 mmol/L之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽 pH值7.4、150 mmol/L之氯化鉀、10 mmol/L之氯化鎂)中，在1 mmol/L之NADPH存在下以37℃反應0分鐘或30分鐘(氧化反應)。反應後，向甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液之100 μL中添加反應液50 μL並加以混合，以3000 rpm進行15分鐘離心。藉由LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS對該離心上清液中之本發明之化合物進行定量，將反應0分鐘時之化合物量作為100%，計算反應後之本發明之化合物之殘存量。再者，水解反應係於NADPH非存在下進行，葡萄糖醛酸結合反應係更換為NADPH並於5 mmol/L UDP-葡萄糖醛酸之存在下進行反應，以後實施相同之操作。稀釋濃度或稀釋溶劑係視需要進行變更。
試驗例6-2：代謝穩定性試驗 使市售之混合人類肝臟微粒體與本發明之化合物反應一定時間，藉由反應樣本與未反應樣本之比較而算出殘存率，從而評價本發明之化合物於肝中被代謝之程度。 於包含人類肝臟微粒體0.5 mg蛋白質/mL之0.2 mL之緩衝液(50 mmol/L之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽 pH值7.4、150 mmol/L之氯化鉀、10 mmol/L之氯化鎂)中，在1 mmol/L之NADPH存在下以37℃反應0分鐘或30分鐘(氧化反應)。反應後，向甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液之140 μL中添加反應液70 μL並加以混合，以3000 rpm進行15分鐘離心。藉由LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS對該離心上清液中之本發明之化合物進行定量，將反應0分鐘時之化合物量作為100%，計算反應後之本發明之化合物之殘存率。 (結果)表示化合物濃度0.5 μmol/L時之殘存率。 化合物I-016：99.6% 化合物I-028：90.2% 化合物I-043：85.0% 化合物I-077：85.3% 化合物I-086：75.5% 化合物I-088：80.0% 化合物I-102：97.3%
試驗例7：P-gp基質試驗 將本發明之化合物添加至將人類MDR1表現細胞或母細胞單層培養後之可穿透性細胞培養小室(註冊商標、CORNING公司)之單側，反應一定時間。關於MDR1表現細胞與母細胞，算出自頂側至基底側方向(A→B)及自基底側至頂側方向(B→A)之膜通透係數，算出MDR1表現細胞與母細胞之流出比(ER；B→A與A→B之膜通透係數之比)值。將MDR1表現細胞與母細胞之流出比(ER值)進行比較，而判斷本發明之化合物是否為P-gp基質。
試驗例8：MK801誘發運動亢進抑制試驗 使用6-10週齡之Wistar系雄性大鼠。在製備試驗化合物之投予液時，使用30 mmol/L HCl作為溶劑，使試驗化合物溶解來使用，在製備MK801之投予液時，使用生理鹽水作為溶劑，使MK801溶解來使用。MK801誘發運動亢進抑制試驗係使用MELQUEST公司製造之SCANET、資料收集記錄程式SCL-40及透明塑膠製籠，以如下方式來實施。 在飼養室內，將化合物投予液(溶劑或試驗化合物溶解液)皮下投予後，使之回到飼養籠中。在30分鐘後，將動物搬入至實驗室中，進行實驗室適應。15分鐘後，安靜地取出大鼠，將MK801投予液(溶劑或MK801溶解液)進行腹腔內投予後，使之回到飼養籠中。在腹腔投予後之15分鐘後，取出大鼠，將之安靜地放入SCANET內，而開始運動量測定。在測定開始後之30分鐘後結束測定，對各個體之30分鐘之運動量進行統計。 試驗結果之分析係以如下方式實施。 對於試驗化合物投予群與溶劑投予群，進行單因素方差分析(One-way ANOVA)(顯著水準：兩側5%)。關於試驗化合物投予群，在與溶劑投予群相比，顯示出顯著之運動量之抑制之情形時，判斷為具有抗精神病作用。 將上述試驗之結果示於圖1及圖2。圖中之●表示溶劑投予時之大鼠之總自發運動活性，■表示本案實施例化合物(3 mg/kg)投予時之大鼠之總自發運動活性，▲表示本案實施例化合物(10 mg/kg)投予時之大鼠之總自發運動活性。
以下所示之製劑例只不過是例示，並非旨在限定發明之範圍。 本發明之化合物可藉由任意先前之路徑，尤其是經腸，並以醫藥組合物之形式進行投予，例如在經口時，以例如錠劑或膠囊劑之形態進行投予；或者在非經口時，以例如注射液劑或懸浮劑之形態進行投予，在局部時，以例如洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳霜劑之形態進行投予，或者以經鼻形態或栓劑形態進行投予。包含至少1種藥學上所容許之載體或稀釋劑、以及游離形態或藥學上所容許之鹽之形態之本發明之化合物的醫藥組合物可利用先前之方法，藉由混合、造粒或塗佈法來製造。例如作為經口用組合物，可製成含有賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等及有效成分等之錠劑、顆粒劑、膠囊劑。又，作為注射用組合物，可製成溶液劑或懸浮劑，亦可經滅菌，又，還可含有保存劑、穩定劑、緩衝化劑等。 [產業上之可利用性]
本發明之化合物具有血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效作用，而可用作與血清素5-HT2A受體相關之疾病或狀態之治療劑及/或預防劑。
圖1係表示投予有媒劑(Vehicle)及實施例化合物I-016時對於大鼠MK801誘發運動量亢進之抑制效果試驗之結果。 圖2係表示投予有媒劑(Vehicle)及實施例化合物I-043時對於大鼠MK801誘發運動量亢進之抑制效果試驗之結果。

Claims (20)

  1. 一種化合物、或其製藥上所容許之鹽，該化合物係由式(I)表示： [化1]
    Figure 03_image233
    (式中， R1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； R2分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； R3分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； n為0、1、或2； (L1、L2)之組合為(NRL1、N)、(CRL1RL1'、N)、(O、N)、(O、CRL2)或(NRL1、CRL2)； RL1、RL1'及RL2分別獨立地為氫原子、鹵素或者經取代或未經取代之烷基； R4為如下式所表示之基： [化2]
    Figure 03_image235
    (式中，p及q分別獨立地為1、2、或3； p''及q''分別獨立地為1或2； Ra為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； Ra''為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； Xb分別獨立地為CRbRb'； Xc分別獨立地為CRcRc'； Rb分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rb'分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc'分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rb''為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc''為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Xd為CRd或N； Xd''為CRd或N； Rd為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之胺甲醯基； Rb及Rb'以及Rc及Rc'可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rb可與Ra所鍵結之氮原子、及Rb所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環；或者 Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rc可與Ra所鍵結之氮原子、及Rc所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環； Rb及Rc一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子； Ra及Rd一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子)； R5及R6分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者 R5及R6可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環； R7為如下式所表示之基： [化3]
    Figure 03_image237
    (式中， A為CR11或N； R9為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或氰基； R10為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者 R9及R10可一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； R11分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基)； 其中， (i)(L1、L2)之組合為(CRL1RL1'、N)、(O、N)、(O、CRL2)或(NRL1、CRL2)之任一者時，n為1或2； (ii)(L1、L2)之組合為(NRL1、N)， R4為式： [化4]
    Figure 03_image239
    所表示之基時，Ra不為經芳香族碳環式基取代之烷基及經非芳香族雜環式基取代之烷基)(其中，以下所示之化合物： [化5]
    Figure 03_image241
    除外)。
  2. 如請求項1之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中A為CR11。
  3. 如請求項1或2之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中A為CH。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中n為1或2。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中(L1、L2)之組合為(NRL1、N)、(CRL1RL1'、N)或(O、N)。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中(L1、L2)之組合為(NH、N)或(CH 2、N)。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中Xd為CRd，Rd為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中Xd為CH。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中p為2，q為2。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R2分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基，R3分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R5及R6分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R1為經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基、經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-3-基、經取代或未經取代之嗒𠯤-3-基、經取代或未經取代之嘧啶-2-基、經取代或未經取代之嘧啶-5-基、經取代或未經取代之吡𠯤基、經取代或未經取代之9員芳香族雜環式基、經取代或未經取代之10員芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中R1為經取代或未經取代之5員芳香族雜環式基。
  14. 如請求項1之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中該化合物係選自由化合物I-016、I-028、I-043、I-077、I-080、I-084、I-086、I-087、I-096、I-099、I-101、I-102、I-104、I-105、I-113、I-115、I-116、I-117、I-118、I-121及I-122所組成之群。
  15. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至14中任一項之化合物或其製藥上所容許之鹽。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其為血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效藥。
  17. 如請求項15之醫藥組合物，其為血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效藥，且為5-HT2C受體拮抗及/或反向促效藥。
  18. 一種血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效用組合物，其含有式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽： [化6]
    Figure 03_image243
    (式中， R1為經取代或未經取代之芳香族雜環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； R2分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； R3分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； n為0、1、或2； (L1、L2)之組合為(NRL1、N)、(CRL1RL1'、N)、(O、N)、(O、CRL2)或(NRL1、CRL2)； RL1、RL1'及RL2分別獨立地為氫原子或者經取代或未經取代之烷基； R4為經取代或未經取代之非芳香族含氮雜環式基或者如下式所表示之基： [化7]
    Figure 03_image245
    (式中， p及q分別獨立地為1、2、或3； Ra為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者經取代或未經取代之非芳香族雜環式基； Xb分別獨立地為CRbRb'； Xc分別獨立地為CRcRc'； Rb分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rb'分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc'分別獨立地為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Xd為CRd或N； Rd為氫原子、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之胺甲醯基； Rb及Rb'以及Rc及Rc'可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rb可與Ra所鍵結之氮原子、及Rb所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環；或者 Ra、及鍵結於與Ra所鍵結之氮原子鄰接之碳原子之Rc可與Ra所鍵結之氮原子、及Rc所鍵結之碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環； Rb及Rc一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子； Ra及Rd一同形成(C1-C3)橋接，構成該橋接之碳原子之一可被取代為氧原子)； R5及R6分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者 R5及R6可與所鍵結之同一碳原子一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環； R7為如下式所表示之基： [化8]
    Figure 03_image247
    (式中， A為CR11或N； R9為經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳香族碳環基氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基或者氰基； R10為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基，或者 R9及R10可一同形成經取代或未經取代之非芳香族碳環或者經取代或未經取代之非芳香族雜環； R11分別獨立地為氫原子、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基))。
  19. 如請求項18之血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效用組合物，其中R4為如下式所表示之基： [化9]
    Figure 03_image249
    (式中， p''及q''分別獨立地為1或2； Ra''為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或者經取代或未經取代之炔基； Rb''為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Rc''為氫原子、鹵素、經取代或未經取代之烷基或者經取代或未經取代之烷氧基； Xd''為CRd或者N； 其他各記號與請求項18含義相同)。
  20. 如請求項18或19之血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效用組合物，其為血清素5-HT2A受體拮抗及/或反向促效用組合物，且為5-HT2C受體拮抗及/或反向促效用組合物。
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