TW202021950A - 作為免疫調節劑的化合物及其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了式(Ⅱ)所示化合物及其藥效上可接受的鹽,以及該化合物作為S1P1激動劑的應用。
Description
本發明涉及式(Ⅱ)所示化合物及其藥效上可接受的鹽,以及該化合物作為S1P1激動劑的應用。
本申請要求申請日為2018年12月6日的中國專利申請CN201811488085.7的優先權、2019年5月17日的中國專利申請CN201910414361.3的優先權和2019年11月22日的中國專利申請CN201911161765.2的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-phosphate,S1P)是屬於溶血磷脂(lysophospholipid,LP)的一種兩性生物訊號分子。S1P可通過作用於5種G蛋白偶聯受體亞型——鞘氨醇-1-磷酸受體(S1PR1-5
)激活複雜的下游訊號,從而調節重要的生理生化功能。S1P與不同的S1P受體結合可調節不同的生理功能,在維持機體健康以及疾病發生過程中起著重要的作用。
S1P1受體激動劑干擾淋巴細胞歸巢(lymphocyte trafficking),將它們隔離(sequestering) 在淋巴結和其它二級淋巴組織中。這導致外周循環淋巴細胞減少,淋巴細胞隔離在臨床上的價值是將它們從周圍組織中的炎症和/ 或自身免疫反應視域中排除。這種對淋巴細胞的隔離( 例如在淋巴結中)被認為是以下同時作用的結果:由激動劑驅動的對T 細胞上S1P1 受體的功能性拮抗作用( 因此降低S1P 動員T 細胞從淋巴結中流出的能力) 和對淋巴結內皮上S1P1 受體的持續激動作用( 從而提高對抗淋巴細胞遷移的屏障功能)。因此,S1P1
受體激動劑通過阻止淋巴細胞的運輸來降低人體自身免疫能力,因而可以作為免疫抑制劑用於治療各種身免疫性疾病。
其中S1P1激動劑芬戈莫德(Fingolimod,FTY720)被FDA批准用於復發性多發性硬化症(Multiple Scleorosis,MS)的治療,為免疫性疾病的治療開闢了新的治療領域。儘管FTY720具有臨床功效,但它是一個非選擇性的S1P受體激動劑,FTY720在體內與S1P3的結合往往會導致一系列重要的副作用,如心動過緩等,從而大大限制了其治療免疫性疾病領域的應用範圍。因此,發現第二代高選擇性S1P1激動劑,使之成為療效更好、副作用更小以及應用範圍更廣的免疫性疾病治療藥物成為了藥物研究的熱點之一。
除了提高標靶選擇性外,縮短藥物即S1P1受體激動劑在體內的半衰期也是發現第二代S1P激動劑的目標。作為免疫抑制劑藥物,較長半衰期會導致淋巴細胞的運輸被持續抑制,外周血淋巴細胞數減少,從而使得用藥者免疫功能低下,增加病毒性感染的風險。在發生感染的情況下,往往需要停止藥物使得外周血淋巴細胞數儘快恢復到正常水平,以便能夠快速恢復人體免疫功能。其中S1P1受體激動劑如FTY720在人體內的半衰期長達6 ~ 9天,因此即便停止服用該藥物,需要在很長時間內淋巴細胞數才能恢復正常。
因此,目前本領域仍然需要開發新型的具有S1P1受體選擇性、半衰期較短的S1P1受體激動劑,以克服現有療法的缺陷。
本發明提供了式(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,
m選自1、2和3;
n選自1和2;
y選自1和2;
R1
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-6
烷基、C3-6
環烷基、3~7元雜環烷基和C1-6
雜烷基,所述C1-6
烷基、C3-6
環烷基、3~7元雜環烷基或C1-6
雜烷基任選被1、2或3個R取代;
R2
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN和C1-6
烷基,所述C1-6
烷基任選被1、2或3個R取代;
環A選自C3-7
環烷基、3~7元雜環烷基和C3-7
環烯基,所述C3-7
環烷基、3~7元雜環烷基或C3-7
環烯基任選被1、2或3個R取代;
L1
選自和;
L2
選自單鍵、O和S;
T1
選自N和CH;
T2
選自N和CH;
T3
選自N和CH;
R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2
、C1-3
烷基和CF3
;
所述C1-6
雜烷基和3~7元雜環烷基包含1、2或3個獨立選自NH、O和S的雜原子或雜原子團。
本發明的一些方案中,上述R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2
、CH3
、CH2
CH3
和CF3
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R1
選自H、F、Cl、Br、OH、NH2
、CN、C1-3
烷基、C3-6
環烷基、3~7元雜環烷基和C1-3
烷氧基,所述C1-3
烷基、C3-6
環烷基、3~7元雜環烷基或C1-3
烷氧基任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R2
選自H、F、Cl、Br、OH、NH2
、CN、CH3
和CH2
CH3
,所述CH3
或CH2
CH3
任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R2
選自H、F、Cl、Br、OH、NH2
、CN、CH3
、CH2
CH3
和CF3
,其它變量如本發明所定義。
本發明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,
m選自1、2和3;
n選自1和2;
R1
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN、C1-6
烷基、C3-6
環烷基、3~7元雜環烷基和C1-6
雜烷基,所述C1-6
烷基、C3-6
環烷基、3~7元雜環烷基或C1-6
雜烷基任選被1、2或3個R取代;
R2
選自H、鹵素、OH、NH2
、CN和C1-6
烷基,所述C1-6
烷基任選被1、2或3個R取代;
環A選自C3-7
環烷基、3~7元雜環烷基和C3-7
環烯基,所述C3-7
環烷基、3~7元雜環烷基或C3-7
環烯基任選被1、2或3個R取代;
L1
選自和;
L2
選自單鍵、O和S;
T1
選自N和CH;
T2
選自N和CH;
T3
選自N和CH;
R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2
、C1-3
烷基和CF3
;
所述C1-6
雜烷基和3~7元雜環烷基包含1、2或3個獨立選自NH、O和S的雜原子或雜原子團。
本發明的一些方案中,上述R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2
、CH3
、CH2
CH3
和CF3
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R1
選自H、F、Cl、Br、OH、NH2
、CN、C1-3
烷基、C3-6
環烷基、3~7元雜環烷基和C1-3
烷氧基,所述C1-3
烷基、C3-6
環烷基、3~7元雜環烷基或C1-3
烷氧基任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R2
選自H、F、Cl、Br、OH、NH2
、CN、CH3
和CH2
CH3
,所述CH3
或CH2
CH3
任選被1、2或3個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R2
選自H、F、Cl、Br、OH、NH2
、CN、CH3
、CH2
CH3
和CF3
,其它變量如本發明所定義。
本發明還提供了一種藥物組合物,所述的藥物組合物含有治療有效量上述化合物或其藥學上可藥用鹽,以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還提供了上述化合物或其可藥用鹽或上述藥物組合物在製備預防和/或治療用作S1P1受體相關疾病的藥物中的用途。
本發明的一些方案中,上述用途,其中所述的S1P1受體相關疾病選自潰瘍性結腸炎(Ulcerativecolitis)、克隆氏症(Crohn’sdisease)、多發性硬化症(Multiple sclerosis)、系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus)、狼瘡性腎炎(Lupus nephritis)、類風濕性關節炎(Rheumatoidarthritis)、原發性膽汁膽管炎(Primary Biliary Cholangitis)、過敏性皮膚炎(Atopic Dermatitis)、腦出血(Intracerebral hemorrhage)、移植物抗宿主病(Graft versus Host Disease)、牛皮癬(Psoriasis)、I型糖尿病(Type I diabetes)、痤瘡(Acne)、微生物感染或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。
定義和說明
除非另有說明,本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的,而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時,意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”,是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言,它們在可靠的醫學判斷的範圍之內,適用於與人類和動物的組織接觸使用,而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症,與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽,由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時,可以通過在溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽,所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸,碳酸氫根,磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等;以及有機酸鹽,所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、三氟乙酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸;還包括胺基酸(如精胺酸等)的鹽,以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團,從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下,這樣的鹽的製備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中,經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物,包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、(R
)- 和 (S
)-對映體、非對映異構體、(D
)-異構體、(L
)-異構體,及其外消旋混合物和其他混合物,例如對映異構體或非對映體富集的混合物,所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物,均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的。除非另有說明,術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下,不同官能團異構體處於動態平衡,並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的 (如在溶液中),則可以達到互變異構體的化學平衡。例如,質子互變異構體 (proton tautomer) (也稱質子轉移互變異構體 (prototropic tautomer)) 包括通過質子遷移來進行的互相轉化,如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體 (valence tautomer) 包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素標記化合物,比如氚(3
H),碘-125(125
I)或C-14(14
C)。又例如,可用重氫取代氫形成氘代藥物,氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固,相比於未氘化藥物,氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換,無論放射性與否,都包括在本發明的範圍之內。“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的,並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代,可以包括重氫和氫的變體,只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。術語“任選被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有規定,取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時,其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此,例如,如果一個基團被0-2個R所取代,則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代,並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外,取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時,這種取代基可以通過其任何原子相鍵合,例如,吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向,其連接方向是任意的,例如,中連接基團L為-CH2
O-,此時-CH2
O-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接苯基和環戊基構成,也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接苯基和環戊基構成。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定,環上原子的數目通常被定義為環的元數,例如,“3-6元環”是指環繞排列3-6個原子的“環”。
除非另有規定,術語“C1-6
烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-6
烷基包括C1-5
、C1-4
、C1-3
、C1-2
、C2-6
、C2-4
、C6
和C5
烷基等;其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-6
烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n
-丙基和異丙基)、丁基 (包括n
-丁基,異丁基,s
-丁基和t
-丁基)、戊基 (包括n
-戊基,異戊基和新戊基)、己基等。
除非另有規定,術語“C1-3
烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3
烷基包括C1-2
和C2-3
烷基等;其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-3
烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n
-丙基和異丙基) 等。
術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合,表示由一定數目碳原子和至少一個雜原子或雜原子團組成的,穩定的直鏈或支鏈的烷基原子團或其組合物。在一些實施方案中,雜原子選自B、O、N和S,其中氮和硫原子任選地被氧化,氮雜原子任選地被季銨化。在另一些實施方案中,雜原子團選自-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2
-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2
N(H)-和-S(=O)N(H)-。在一些實施方案中,所述雜烷基為C1-6
雜烷基;在另一些實施方案中,所述雜烷基為C1-3
雜烷基。雜原子或雜原子團可以位於雜烷基的任何內部位置,包括該烷基與分子其餘部分的連接位置,但術語“烷氧基”屬於慣用表達,是指通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。雜烷基的實例包括但不限於-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH2
(CH3
)2
、-CH2
-CH2
-O-CH3
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-NHCH2
CH3
、-N(CH3
)(CH2
CH3
)、-CH2
-CH2
-NH-CH3
、-CH2
-CH2
-N(CH3
)-CH3
、-SCH3
、-SCH2
CH3
、-SCH2
CH2
CH3
、-SCH2
(CH3
)2
、-CH2
-S-CH2
-CH3
、-CH2
-CH2
、-S(=O)-CH3
、-CH2
-CH2
-S(=O)2
-CH3
、和至多兩個雜原子可以是連續的,例如-CH2
-NH-OCH3
。
除非另有規定,術語“C1-3
烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3
烷氧基包括C1-2
、C2-3
、C3
和C2
烷氧基等。C1-3
烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定,“C3-7
環烷基”表示由3至7個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團,其為單環和雙環體系,所述C3-7
環烷基包括C4-7
、C5-7
、C3-5
、C4-5
和C5-6
環烷基等;其可以是一價、二價或者多價。C3-6
環烷基的實例包括,但不限於,環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定,術語“3-7元雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至7個環原子組成的飽和環狀基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子,其餘為碳原子,其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O)p
,p是1或2)。其包括單環和雙環體系,其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外,就該“3-6元雜環烷基”而言,雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-7元雜環烷基包括3-6元、4-7元、4元、5元、6元和7元雜環烷基等。3-7元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌基 (包括1-哌基和2-哌基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二烷基、二噻烷基、異唑烷基、異噻唑烷基、1,2- 基、1,2-噻基、六氫嗒基、高哌基或高哌啶基等。
除非另有規定,“C3-7
環烯基”表示包含至少一個碳-碳雙鍵的由3至7個碳原子組成的部分不飽和的環狀碳氫基團,其包括單環和雙環體系,其中雙環體系包括螺環、并環和橋環,此體系的任意環都是非芳香性的。所述C3-7
環烯基包括C3-6
、C3-5
、C4-7
、C4-8
、C4-6
、C4-5
、C5-7
或C5-6
環烯基等;其可以是一價、二價或者多價。C3-8
環烯基的實例包括但不限於,環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基等。
除非另有規定,Cn-n+m
或Cn
-Cn+m
包括n至n+m個碳的任何一種具體情況,例如C1-12
包括C1
、C2
、C3
、C4
、C5
、C6
、C7
、C8
、C9
、C10
、C11
、和C12
,也包括n至n+m中的任何一個範圍,例如C1-12
包括C1-3
、C1-6
、C1-9
、C3-6
、C3-9
、C3-12
、C6-9
、C6-12
、和C9-12
等;同理,n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個,例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環,也包括n至n+m中的任何一個範圍,例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如,代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯;氯、溴、碘;磺酸酯基,如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等;醯氧基,如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“氨基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“氨基保護基”是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於:甲醯基;醯基,例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基);烷氧基羰基,如三級丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧羰基,如苄氧羰基(Cbz)和9-茀甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基,如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基;甲矽烷基,如三甲基甲矽烷基(TMS)和三級丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於:烷基,如甲基、乙基和三級丁基;醯基,例如鏈烷醯基(如乙醯基);芳基甲基,如苄基(Bn),對甲氧基苄基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基,DPM);甲矽烷基,如三甲基甲矽烷基(TMS)和三級丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式,優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
本發明採用下述縮略詞:DIAD代表偶氮二甲酸二異丙酯;Xphos代表2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯;LiHMDS代表六甲基二矽基胺基鋰;NIS代表N-碘代丁二醯亞胺;Pd2
(dba)3
代表三(二亞苄基丙酮)二鈀;THF代表四氫呋喃;DIAD代表偶氮二甲酸二異丙酯;PPh3
代表三苯基膦;AntPhos代表4-(9-蒽基)-3-(三級丁基)-2,3-二氫苯并[d][1,3]氧,膦戊軛;DIEA代表N,N-二異丙基乙胺;HOAc代表乙酸;DMF代表N,N-二甲基甲醯胺;DIBAL-H代表二異丁基氫化鋁;TBAF代表四丁基氟化銨。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟件命名,市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述,但並不意味著存在對本申請而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本申請,其中也公開了其具體實施例方式,對本領域的技術人員而言,在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
中間體的製備
參考例1:中間體I-1的製備
將4-溴-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(6.32 g, 22.32 mmol)溶解於二氧六環/水(4:1, 30 mL)中,加入環戊基-1-烯-1-硼酸(3.0 g, 26.79 mmol),四三苯基膦鈀(1.3 g, 1.12 mmol)和碳酸鉀(9.2 g, 67 mmol)。將反應液於110℃,氬氣保護下攪拌15小時。待冷卻至室溫後,將溶劑濃縮蒸乾得殘留物,殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-1。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.32 (d,J
= 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd,J
= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 5.83 – 5.77 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 – 2.63 (m, 2H), 2.58 – 2.51 (m, 2H), 2.08 – 1.99 (m, 2H).
參考例2:中間體I-2的製備
將中間體I-1(1.0 g, 3.7 mmol)溶解於20 mL甲醇中,加入鈀碳(50 mg, w/w=10%)。將反應混合物於氫氣氛圍下,室溫攪拌24小時。反應液過濾,濾液濃縮得中間體I-2粗產物。該粗產物未經純化直接用於下一步反應。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.27 (d,J
= 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd,J
= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47 – 3.36 (m, 1H), 2.16 – 2.07 (m, 2H), 1.93 – 1.82 (m, 2H), 1.82 – 1.70 (m, 2H), 1.69 – 1.55 (m, 2H).
參考例3:中間體I-3的製備
將中間體I-2(950 mg,3.5 mmol)溶解於15 mL四氫呋喃中,於-20℃氬氣保護下,逐滴加入四氫鋰鋁的四氫呋喃溶液(1.5 M, 7 mL, 10.5 mmol)。滴加完成後,將反應液於-20℃攪拌1小時。將反應液溫度升至0℃後,加入飽和氯化銨水溶液(4 mL)和乙酸乙酯(5 mL)。將反應液過濾,濾液濃縮得中間體I-3。該粗產物未經純化,直接用於下一步反應。
參考例4:中間體I-4的製備
將中間體I-3(300 mg, 1.2 mmol)和2-氟-4-羥基苯甲醛(201 mg, 1.44 mmol)溶解於四氫呋喃(55 mL)中,冰水浴冷卻下,加入三苯基膦(644 mg, 2.4 mmol)和DIAD(484 mg, 2.4 mmol),並於室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(20 mL)和乙酸乙酯(60 mL)後分離有機相,水層用乙酸乙酯萃取(60 mL × 2)。將合併的有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮,得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-4。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.22 (s, 1H), 7.84 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 – 7.47 (m, 2H), 6.90 – 6.81 (m, 1H), 6.72 (dd,J
= 12.2, 2.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.44 – 3.33 (m, 1H), 2.17 – 2.05 (m, 2H), 1.92 – 1.80 (m, 2H), 1.79 – 1.69 (m, 2H), 1.65 – 1.58 (m, 2H).
參考例5:中間體I-5的製備
將2,4-二羥基苯甲酸甲酯(5.0 g, 29.8 mmol)溶解於丙酮中(100 mL),加入碳酸鉀(8.2 g, 59.5 mmol),將反應液於室溫下攪拌2小時後,加入苄溴(5.6 g, 32.7 mmol),並將反應液於60 ℃繼續攪拌16小時。待冷卻至室溫後,將反應液過濾,濾液濃縮得殘留物,殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-5。
LC-MS (ESI) [M+H]+
259.1.
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.78 (s, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 1H), 7.47 – 7.28 (m, 5H), 6.66 – 6.55 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
參考例6:中間體I-6的製備
將中間體I-5(6.28 g, 24.3 mmol)溶解於四氫呋喃(100 mL)中,於-78 ℃下逐滴加入LiHMDS(31.6 mL, 31.6 mmol,1M 的四氫呋喃溶液)。滴加完成後,將反應溫度緩慢升至-40℃,攪拌2小時後,加入N,N-雙三氟甲磺醯基苯胺(9.54 g, 26.7 mmol)。將反應溫度升至室溫,並攪拌16小時。反應液用200毫升水淬滅,加入150 mL乙酸乙酯,萃取分出有機層,水層繼續用乙酸乙酯(150 mL × 2)萃取。合併的有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮,得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-6。
參考例7:中間體I-7的製備
向中間體I-6(7.5 g, 19.2 mmol)的四氫呋喃溶液中(100 mL),加入乙烯基氟硼酸鉀(2.83 g, 21.2 mmol),磷酸鉀(12.2 g, 57.7 mmol),醋酸鈀(86.3 mg, 0.39 mmol)和Xphos(275 mg, 0.58 mmol),並將反應液在氬氣保護下,於75℃攪拌4小時。待冷卻至室溫後,將反應液用200 毫升水稀釋,並用乙酸乙酯萃取(100 mL × 3)。合併的有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮,得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-7。
LC-MS (ESI) [M+H]+
269.1.
參考例8:中間體I-8的製備
將中間體I-7(500 mg, 1.87 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中,加入鈀碳(100 mg, 10% w/w),並將反應液於氫氣氛圍下室溫攪拌16小時。將反應液過濾,濾液濃縮得殘留物,殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-8。
LC-MS (ESI) [M+H]+
181.1.
參考例9:中間體I-9的製備
將中間體I-3(2.5 g, 10.25 mmol)溶解於10 mL二氯亞碸中,並於50℃下加熱2小時。待冷卻至室溫後,將反應液濃縮得殘留物。將殘留物溶解於乙酸乙酯(10 mL)中,依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)和食鹽水(10 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥後,過濾濃縮得中間體I-9。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.53 (s, 1H), 7.49 – 7.36 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.35 – 3.23 (m, 1H), 2.07 – 1.95 (m, 2H), 1.84 – 1.72 (m, 2H), 1.71 – 1.59 (m, 2H), 1.57 – 1.44 (m, 2H).
參考例10:中間體I-10的製備
將中間體I-8(310 mg, 1.72 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中,加入中間體I-9(589.1 mg, 2.24 mmol)和碳酸銫(1.12 g, 3.44 mmol)。將混合液於室溫下攪拌16小時。反應液用50毫升水淬滅,並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併的有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮,得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-10。
參考例11:中間體I-11的製備
將中間體I-10(670 mg, 1.65 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)中,於-40℃下滴加二異丁基鋁氫(1.5M 甲苯溶液,3.3 ml, 4.95 mmol)。滴加完畢後,將反應液於室溫下攪拌16小時。反應液用50毫升水淬滅,並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併的有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮,得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-11。
LC-MS (ESI) [M-17]+
361.1.
參考例12:中間體I-12的製備
將中間體I-11(400 mg, 1.06 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(20 mL)中,加入二氧化錳(921.6 mg, 10.6 mmol),並將反應液於70 ℃攪拌16小時。待冷卻至室溫後,將反應液過濾,濾液蒸乾得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-12。
LC-MS (ESI) [M+H]+
377.1.
參考例13:中間體I-13的製備
將中間體I-3(5.0 g, 20.47 mmol)溶解於10 mL 40% HBr/H2
O溶液中,並於100℃下加熱3小時。待冷卻至室溫後,將反應液濃縮得殘留物。向殘留物中加入100 mL水,乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。合併的有機層經食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥後,過濾濃縮得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-13。
1
H NMR (400 MHz, MeOH-d 4
) δ 7.65 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd,J
= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.41 – 3.32 (m, 1H), 2.10 – 2.01 (m, 2H), 1.94 – 1.83 (m, 2H), 1.78 – 1.67 (m, 2H), 1.67 – 1.57 (m, 2H).
參考例14:中間體I-14的製備
將4-羥基苯甲醛(122 mg, 1 mmol)溶解於乙腈(3 mL)中,加入中間體I-13(306 mg, 1 mmol)和碳酸銫(650 mg, 2 mmol)。混合液於室溫下攪拌3小時後,將反應液過濾。濾液濃縮得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-14。
參考例15:中間體I-15的製備
將2-氯-4-羥基苯甲醛(200 mg, 1.28 mmol)和中間體I-13(473 mg, 1.54 mmol)溶解於乙腈(4 mL)中,加入碳酸銫(1.25 g, 3.84 mmol),並將反應液於室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(10 mL)和乙酸乙酯(30 mL)並分離有機相,水相用乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)。合併的有機層經食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥後,過濾濃縮得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-15。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.34 (s, 1H), 7.90 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 2H), 7.02 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.98 – 6.93 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.44 – 3.33 (m, 1H), 2.15 – 2.06 (m, 2H), 1.92 – 1.80 (m, 2H), 1.79 – 1.69 (m, 2H), 1.66 – 1.57 (m, 2H).
參考例16:中間體I-16的製備
將中間體I-13(200 mg, 0.65 mmol)和4-羥基-2-甲基苯甲醛(80.2 mg, 0.59 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中,加入碳酸銫(423.8 mg, 1.30 mmol),並將反應液於室溫攪拌2小時。將反應液過濾,濾液濃縮得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-16。
LC-MS (ESI) [M-H]-
361.2.
參考例17:中間體I-17的製備
將中間體I-13(460.0 mg, 1.50 mmol)和4-羥基-2-溴苯甲醛(201.0 mg, 1.00 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中,加入碳酸鉀(414.1 mg, 3.00 mmol),並將反應液於50℃攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫後,向反應液中加入水(10 mL),並用乙酸乙酯萃取(15 mL × 3)。合併的有機層經食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥後,過濾濃縮得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-17。
LC-MS (ESI) [M-H]-
425.1
參考例18:中間體I-18的製備
向中間體I-17(120.0 mg, 0.28 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中,加入氰化鋅(65.3 mg, 0.56 mmol),四三苯基膦鈀(50 mg, 0.04 mmol),並將反應液於氬氣保護下,140℃攪拌3小時。待冷卻至室溫後,將反應液用25 mL水稀釋,並用乙酸乙酯萃取(20 mL × 2)。合併的有機層經食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥後,過濾濃縮得殘留物。殘留物經矽膠色譜法純化後得中間體I-18。
LC-MS (ESI) [M-H]–
372.2.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.23 (s, 1H), 8.01 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 2H), 7.34 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 7.30 (dd,J
= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.45 – 3.31 (m, 1H), 2.16 – 2.07 (m, 2H), 1.93 – 1.82 (m, 2H), 1.80 – 1.69 (m, 2H), 1.65 – 1.58 (m, 2H).
參考例19:中間體I-19的製備
將2-羥基-3-三氟甲基吡啶(5.00 g,30.66 mmol)和NIS (6.90 g, 30.66 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺和乙腈的混合溶劑(60.0 mL,1:1)中。將反應混合物升溫至80 ℃,並在該溫度下攪拌反應3小時。將反應混合物冷卻至25 ℃,加入碳酸氫鈉溶液(35.0 mL,1 M)並攪拌五分鐘,用二氯甲烷(500 mLx2)萃取。合併有機相,減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品加水(25.0 mL)攪拌後過濾,濾餅真空乾燥得到中間體I-19粗產物,產品未經進一步純化直接用於下一步反應。
參考例20:中間體I-20的製備
將中間體I-19(6.3 g,21.80 mmol)溶於三氯氧磷(15.0 mL)中。將反應混合物升溫至100 ℃,並在該溫度下攪拌反應10小時。將反應液冷卻至室溫後緩慢加入冰水(200 mL)中,用碳酸鈉調節溶液的pH至中性,再用乙酸乙酯(400 mL × 2)萃取。合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠柱(PE:EA=100:1 to 10:1)分離純化得到中間體I-20。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
參考例21:中間體I-21的製備
將中間體I-20(2.10 g, 6.83 mmol),乙酸鈉(1.12 g, 13.66 mmol),醋酸鈀 (76.78 mg,0.342 mmol)和1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(114 mg,0.205 mmol)溶於無水甲醇(25.0 mL)中。將反應混合物升溫至80 ℃並在該溫度下於CO氛圍下反應10小時。將反應液冷卻到25 ℃後通過矽藻土過濾,濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-21。
LC-MS (ESI) [M+H]+
240.1, [M+H+41]+
281.1.
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 9.13 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 8.64 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
參考例22:中間體I-22的製備
將中間體I-21(500 mg, 2.09 mmol),環戊烯-1-硼酸(281 mg, 2.51 mmol), 三環己基膦 (58.6 mg, 0.209 mmol), 碳酸銫(2.04 g, 6.27 mmol)和Pd2
(dba)3
溶於二氧六環/已腈/水(12.00 mL, 2.5:2.5:1)的混合溶液中,在氮氣保護下將反應液升至100 ℃並在該溫度下反應8小時。將反應液冷卻到室溫後用矽藻土過濾,濾液減壓濃縮除去有機溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(30mL)稀釋,經水(15 mL)和飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌,無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得粗產品。粗產品用矽膠色譜法純化得到目標化合物I-22。
LC-MS (ESI) [M+H+41]+
299.2
參考例23:中間體I-23的製備
將中間體I-22(300 mg, 1.17 mmol)和PtO2
(53.1 mg)溶於乙酸乙酯(10.0 mL)中。反應混合物在25 ℃和氫氣氛圍下反應10小時。反應液用矽藻土過濾,濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-23。
LC-MS (ESI) [M+H+41]+
301.2.
參考例24:中間體I-24的製備
將中間體I-23(270 mg, 1.04 mmol)溶於四氫呋喃(4.00 mL)中。混合物冷卻到0 ℃後在氮氣保護緩慢滴加BH3
(3.12 mL, 1 M in THF,3.12 mmol)。然後升至25 ℃繼續反應2小時。將反應液再次冷卻到0 ℃後用甲醇(4.00 mL)淬滅。把反應液減壓濃縮除去有機溶劑,殘餘物用乙酸乙酯(30.0 mL)稀釋後用水(15.0 mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-24的粗產物,該粗產品未經純化直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI) [M+H]+
246.1
參考例25:中間體I-25的製備
將中間體I-24(130 mg, 粗產物), PPh3
(170 mg, 0.649 mmol)和2-氟-4-羥基苯甲醛(53.5 mg, 0.382 mmol)溶於四氫呋喃(3.00 mL)中,然後冷卻到0 ℃後在氮氣保護下緩慢滴加DIAD(116 mg, 0.573 mmol)。反應混合物升溫至25℃繼續反應10小時。反應液加入水(10.0 mL)並用乙酸乙酯(15.0 mL× 2)萃取。合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品用矽膠色譜法分離純化得到中間體I-25。
LC-MS (ESI) [M+H+41]+
409.2.
參考例26:中間體I-26的製備
將中間體I-25(25.0 mg, 68.06 μmol)和3-氮雜環丁烷甲酸甲酯鹽酸鹽(10.32 mg, 68.06 μmol)溶於甲醇(1.00 mL)中,然後加入DIEA (8.80 mg, 68.06 μmol)和乙酸(8.17 mg, 136.12 μmol)。反應混合物在25 ℃氮氣保護下反應3小時。然後加入NaBH3
CN(4.28 mg,68.06 μmol),反應混合物繼續在25 ℃攪拌10小時。將反應液加入水(10.0 mL),用乙酸乙酯(15.0 mL)萃取。有機相減壓濃縮除去有機溶劑得中間體I-26粗產物,該粗產品未經純化直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI) [M+H]+
467.2
參考例27:中間體I-27的製備
在-45 ℃將中間體I-1(1.0 g,3.70 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中,加入二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(9.9 mL, 1.5 M, 14.85 mmol)。將反應混合物在-45o
C攪拌下反應2小時。在0 ℃下,加入飽和氯化銨水溶液來淬滅反應(20 mL),過濾。濾液加入乙酸乙酯(60 mL)分液萃取,水相用乙酸乙酯(60 mL ×2)提取得到有機相。合併有機相,用飽和食鹽水洗(50 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-27。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.65 (s, 1H), 7.46 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 5.72 (br.s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.69 – 2.59 (m, 2H), 2.55 – 2.46 (m, 2H), 2.09 – 1.97 (m, 2H).
參考例28:中間體I-28的製備
在0 ℃中,將三苯基磷(1.13 g, 4.31 mmol)溶於四氫呋喃(6 mL)中,依次加入偶氮二甲酸二異丙酯(578 mg,2.86 mmol),中間體I-27(421 mg,1.74 mmol)和2-氟-4-羥基苯甲醛(200 mg,1.43 mmol)。反應混合物在氬氣保護下室溫攪拌過夜。反應混合物加入水(20 mL)並用乙酸乙酯(60 mL)分液萃取,水相用乙酸乙酯(60 mL ×2)萃取,合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗(50 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-28。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.22 (s, 1H), 7.85 (t,J
= 8.8 Hz,1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.33 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd,J
= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd,J
= 12.2, 2.3 Hz, 1H), 5.79 – 5.71 (br.s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.72 – 2.61 (m, 2H), 2.56 – 2.47 (m, 2H), 2.10 – 1.98 (m, 2H).
參考例29:中間體I-29的製備
在室溫下,將甲基-4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2 g,7.07 mmol),環己烯-1-基硼酸(1.07 g,8.48 mmol) 和碳酸鉀(2.93 g, 21.2 mmol)溶於二氧六環(20.0 mL)和水(4.00 mL)中,然後加入Pd(PPh3
)4
(409 mg, 0.354 mmol)。在氮氣保護下,將反應混合物升溫至110 ℃,並在該溫度下攪拌反應5小時。將反應液冷卻至室溫,加入水(200 mL),用乙酸乙酯(300 mL × 2)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水(200 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化後得到中間體I-29。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.25 (d,J
= 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dd,J
= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.28 – 2.14 (m, 4H), 1.82 – 1.67 (m, 4H).
參考例30:中間體I-30的製備
在室溫下,將中間體I-29(900 mg,3.17 mmol)和Pd/C(10 % w/w, 90 mg)加入到一個100 mL的不銹鋼反應釜中,然後加入甲醇(10.0 mL)。將鋼瓶中的氣體用氫氣置換,並把氫氣加壓到40 atm。在該壓力下將反應混合物升溫至50 ℃,並在該溫度下攪拌反應10小時。將反應液冷卻至室溫後,用矽藻土過濾,濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到目標化合物I-30,該產品未經純化直接用於下一步反應。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 11.6, 10.8 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 23.6, 11.9, 3.3 Hz, 5H), 1.61 – 1.36 (m, 5H).
參考例31:中間體I-31的製備
在室溫下,將中間體I-30(700 mg, 2.45 mmol)溶於無水四氫呋喃(10.0 mL)中。在氮氣保護下將反應液降至0 ℃後,緩慢滴加四氫鋁鋰 (1M THF溶液)(6.13 mL,6.13 mmol)。滴加完畢後,反應混合升至室溫,並在室溫下攪拌反應10小時。向反應混合物中加入乙醚(10.0 mL)並冷卻到0℃,加入水(4.00 mL),然後加入氫氧化鈉水溶液(6.00 mL,10%w/w,aq.)。再加入水(18.0 mL)並攪拌10分鐘。加入無水硫酸鈉到該體系並繼續攪拌10分鐘。然後過濾,減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-31。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.61 (s, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 4.60 (d,J
= 6.1 Hz, 2H), 2.97 – 2.85 (m, 1H), 1.90 – 1.72 (m, 5H), 1.58 – 1.33 (m, 5H).
參考例32:中間體I-32的製備
在室溫下,將中間體I-31(400 mg, 1.55 mmol),2-氟-4-羥基苯甲醛(217 mg, 1.55mmol)和PPh3
(1.22 g, 4.65 mmol)溶於無水四氫呋喃(10.0 mL)中,在氮氣保護下將反應液降至0 ℃後。緩慢滴加DIAD (471 mg, 2.33 mmol),滴加完畢後,將反應液升到室溫後,然後在室溫下反應10小時。向反應混合物中加入水(100 mL),用乙酸乙酯(150 mL × 2)萃取。合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品矽膠色譜法分離純化得到中間體I-32。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 10.12 (s, 1H), 7.88 – 7.76 (m, 1H), 7.73 – 7.62 (m, 2H), 7.61 – 7.54 (m, 1H), 7.00 – 6.88 (m, 2H), 5.19 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 3.02 – 2.86 (m , 1H), 1.92 – 1.72 (m, 5H), 1.59 – 1.33 (m, 5H).
參考例33:中間體I-33的製備
在室溫下,將4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(100 mg,0.35 mmol)和環丁基硼酸(70 mg, 0.70 mmol)溶於二甲苯中(4 mL)中,然後將醋酸鈀(4.5 mg, 0.02 mmol),AntPhos(11.1 mg, 0.03 mmol)和磷酸鉀(297 mg, 1.40 mmol)加入上述體系。反應體系用氬氣置換三次,並在氬氣保護下於140 ℃下反應16小時。將反應液冷卻至室溫,加入水(15 mL)。用乙酸乙酯萃取(15 mL × 2),合併有機相,有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-33。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 4.11 – 3.81 (m, 4H), 2.46 – 2.32 (m, 2H), 2.28 – 2.15 (m, 2H), 2.12 – 1.98 (m, 1H), 1.93 – 1.84 (m, 1H).
參考例34:中間體I-34的製備
在0℃下,將四氫鋁鋰(291.4 mg,7.68 mmol)分批次加入到中間體I-33(660 mgl)的四氫呋喃(15 mL)溶液中。反應混合物室溫反應16小時。將反應液冷卻至0 ℃,加入水(2 mL)淬滅反應。反應液過濾,濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經反相製備分離純化得到中間體I-34。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.64 – 7.49 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.94 – 3.81 (m, 1H), 2.41 – 2.29 (m, 2H), 2.25 – 2.12 (m, 2H), 2.09 – 1.96 (m, 1H), 1.92 – 1.80 (m, 1H).
參考例35:中間體I-35的製備
在室溫下,將三苯基磷(115 mg,0.44 mmol)加入到中間體I-34 (50 mg, 0.22 mmol) 和2-氟-4-羥基苯甲醛(46 mg, 0.33 mmol)的四氫呋喃溶液(5 mL)中。反應體系用氬氣置換三次。在氬氣保護下偶氮二甲酸二異丙酯(90 mg,0.44 mmol)於0 ℃下緩慢滴加至上述反應溶液中,並於該溫度下反應30分鐘。然後將反應體系升溫至室溫反應5小時。將反應混合物減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-35。
LC-MS (ESI) [M-H]-
351.1.
參考例36:中間體I-36的製備
在室溫下,將中間體I-35(55.0 mg,0.156 mmol)和氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(23.6 mg,0.156 mmol)溶於甲醇(3 mL)中,將N,N-二異丙基乙胺(20.2 mg, 0.156 mmol)和醋酸(18.7 mg,0.311 mmol)依次加入至上述體系中。反應混合物室溫反應3小時,然後將氰基硼氫化鈉(14.7 mg,0.234 mmol)加入反應混合物中,並於室溫下繼續反應16小時。反應液用水(10 mL)稀釋,並用乙酸乙酯萃取(10 mL × 3),合併有機相。有機相用飽和食鹽水(15 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-36,產品未經純化直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI) [M+H]+
452.3.
參考例37:中間體I-37製備
將4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(950 mg,4.32 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中,向反應體系中依次加入碘代環戊烷(1270 mg,6.48 mmol),碳酸銫(4223 mg, 12.96 mmol)。將反應混合物升溫至45 ℃,並在該溫度下攪拌反應16小時。將反應液冷卻至室溫,依次加入水(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL),萃取分層,分出有機相,水相用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取,合併有機相,用飽和食鹽水(20 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-37。
LC-MS (ESI) [M+H]+
289.1。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.24 (d,J
= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd,J
= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 4.96 – 4.92 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.95 – 1.92 (m, 2H), 1.92 – 1.88 (m, 2H),1.87 – 1.79 (m, 2H), 1.70 – 1.63 (m, 2H).
參考例38:中間體I-38製備
將中間體I-37(1.19 g,4.13 mmol)溶於無水四氫呋喃(50 mL)中,在-40℃下向反應混合物中滴加DIBAL (5.51 mL, 8.26 mmol,1.5M 甲苯溶液 )。滴加完畢,將反應混合物升溫至室溫,並在該溫度下攪拌反應16小時。依次加入水(100 mL)和乙酸乙酯(50 mL),萃取分層,分出有機相,水相用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取產品,合併有機相,用飽和食鹽水(20 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-38。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.55 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J
= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 4.89 – 4.85 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.92 – 1.89 (m, 2H), 1.88 – 1.84 (m, 2H), 1.84 – 1.76 (m, 2H), 1.65 – 1.61 (m, 2H).
參考例39:中間體I-39製備
將三苯基膦(606 mg,2.31mmol)溶於無水四氫呋喃(15 mL)中,加入DIAD (467 mg,2.31mmol)。混合物降至0 ℃,並在該溫度下攪拌5分鐘,然後依次加入中間體I-38(400mg, 1.54mmol)和2-氟-4-羥基苯甲醛(216mg,1.54mmol)。反應混合物緩慢升至室溫並在該溫度下攪拌反應16小時。反應混合物減壓濃縮除去有機溶劑,殘餘物經柱層析(矽膠,乙酸乙酯/石油醚 = 0-30%)分離純化得到化合物I-39。
LC-MS (ESI) [M-H]-
381.0.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.21 (s, 1H), 7.84 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J
= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 6.85 (dd,J
= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd,J
= 12.3, 2.3 Hz, 1H),5.05 (s, 2H), 4.92 – 4.86 (m, 1H), 1.94 – 1.90 (m, 2H), 1.90 – 1.86 (m, 2H), 1.86 – 1.80 (m, 2H), 1.68 – 1.61 (m, 2H).
參考例40:中間體I-40製備
將中間體I-39(155 mg,0.405 mmol)溶於甲醇(10.0 mL)中,在攪拌下依次加入3-甲酸甲酯氮雜環丁烷鹽酸鹽(61.4 mg,0.405 mmol),DIEA(52.3 mg,0.405 mmol),HOAc(48.6 mg,0.810 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應4小時後,加入NaBH3
CN (38.2 mg,0.608 mmol),反應混合物在室溫下攪拌反應16小時。依次加入水(50 mL)和乙酸乙酯(20 mL),萃取分層,分出有機相,水相用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取產品,合併有機相,用飽和食鹽水(10 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-40。
LC-MS (ESI) [M+H]+
482.2.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.59 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J
= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.02 – 6.98 (m, 1H), 6.75 (dd,J
= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd,J
= 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 – 4.86 (m, 1H), 3.77 – 3.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 – 3.68 (m, 2H), 3.52 (t,J
= 7.9 Hz, 2H), 3.42 (dd,J
= 15.4, 7.8 Hz, 1H), 1.94 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.88 (m, 2H), 1.84 – 1.81 (m, 2H), 1.66 – 1.61 (m, 2H).
參考例41:中間體I-41製備
將2-氟-4-氰基苯甲醛(2.00 g,13.41 mmol)和氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(4.07 g, 26.82 mmol)溶於甲醇(30 mL)中。降溫至 10℃,然後依次加入DIPEA(3.47 g, 26.82 mmol)和乙酸(2.42 g, 40.23 mmol),反應液在10 ℃攪拌反應2小時,加入氰基硼氫化鈉(1.69 g, 26.82 mmol)並繼續攪拌1 h,將反應液倒入飽和碳酸氫鈉(100 mL)中,用二氯甲烷(50 mLx3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(50 mL)洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮,殘餘物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-41。
LC-MS (ESI) [M+H]+
249.2
參考例42:中間體I-42製備
將中間體I-41(1.00 g,4.03 mmol)和Ni(100 mg)加入到乙酸/水(3:2,10 mL)中,在氬氣保護下,反應混合物在50 ℃下攪拌反應72小時。將反應液冷卻至室溫後,抽濾,濾液用乙酸乙酯(30 mLx3)萃取,合併有機相,用飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-42。
LC-MS (ESI) [M+H]+
254.2.
參考例43:中間體I-43製備
將3-三氟甲基-4-溴苯酚(1.0 g, 4.1 mmol) 溶解於乙腈(20 mL)中,依次加入苄溴(1.05 g, 6.15 mmol),碳酸鉀(0.8 g, 5.79 mmol)和碘化鉀(66 mg, 0.4 mmol)。將反應液於90℃下攪拌反應10小時。將反應液冷卻至室溫,倒入100 mL水中,並用石油醚萃取(30 mL×3)。合併有機相,用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-43。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.78 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.31 (m, 6H), 7.26 (dd,J
= 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).
參考例44:中間體I-44製備
將中間體I-43(500 mg, 1.5 mmol)溶於二氧六環/水(4:1, 10 mL)的混合液中,加入環戊烯硼酸(203 mg, 1.8 mmol),四三苯基膦鈀(87 mg, 0.075 mmol)和碳酸鉀(621 mg, 4.5 mmol)。將反應液於氬氣氛圍下,80 ℃加熱攪拌10小時。將反應液冷卻至室溫,加入100 mL水中,並用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)。合併有機相,用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-44。
1
HNMR (400 MHz, DMSO-d 6
)7.64 – 7.13 (m, 8H), 5.75 – 5.57 (br.s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.63 – 2.54 (m, 2H), 2.49 – 2.42 (m, 2H), 2.00 – 1.90 (m, 2H).
參考例45:中間體I-45製備
向中間體I-44 (450 mg, 1.4 mmol)的乙醇溶液(10 mL)中加入鈀碳(20 mg),並於氫氣氛圍下,在80 ℃加熱攪拌10小時。冷卻至室溫後,將反應液過濾,並在濾液中加入二氧化鉑(20 mg)。將反應液於氫氣氛圍下,在80 ℃加熱攪拌10小時。將反應液過濾,濾液經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-45。
1
HNMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.86 (s, 1H), 7.39 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.05 – 6.94 (m, 2H), 3.19 – 3.06 (m, 1H), 2.01 – 1.73 (m, 4H), 1.69 – 1.44 (m, 4H).
參考例46:中間體I-46製備
將中間體I-42(150 mg, 0.592 mmol)、中間體I-45(136 mg,0.592 mmol)和三苯基磷(186 mg,0.710 mmol)溶於無水四氫呋喃(3 mL)中,將反應液降至0 ℃後,氬氣保護下攪拌20分鐘,然後緩慢滴加DIAD(144 mg,0.710 mmol)。滴加完畢後,反應混合物升溫至室溫攪拌反應2小時。將混合物濃縮乾,殘餘物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-46。
LC-MS (ESI) [M+H]+
466.1.
參考例47:中間體I-47製備
2-呋喃硼酸(1.48 g,13.25 mmol),3-三氟甲基-4-溴苯甲酸甲酯(2.50 g,8.83 mmol),[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(644 mg,0.88 mmol)和三乙胺(1.79 g,17.66 mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中,反應液在氮氣保護下85 ℃下攪拌過夜。將反應液降至室溫後倒入水(500 mL)中,用乙酸乙酯萃取(50 mL × 2)。合併有機相,用飽和食鹽水(150 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-47。
1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.42 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 8.21 (dd,J
= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J
= 3.4 Hz, 1H), 6.55 (dd,J
= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
參考例48:中間體I-48製備
中間體I-47(2.00 g,7.40 mmol)和二氧化鉑(84 mg,0.37 mmol)混合於乙酸乙酯(20 mL)中,在一個大氣壓的氫氣氛圍下,反應液在35 ℃下攪拌20小時。將反應液過濾,濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-48。
1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.28 (s, 1H), 8.18 (dd,J
= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 5.25 (t,J
= 7.4 Hz, 1H), 4.22 – 4.16 (m, 1H), 4.00 – 3.94 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.43 (dq,J
= 13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.07 – 1.99 (m, 2H), 1.71 – 1.60 (m, 1H).
參考例49:中間體I-49製備
將中間體I-48(380 mg,1.39 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中,將反應體系降溫至-40 ℃,在氬氣保護下,滴加二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(1.5 M, 3.71 mL, 5.56 mmol)。加料完畢後,反應液在-40 ℃下攪拌反應半小時,然後室溫攪拌過夜。將反應液降溫至0 ℃,用水(1 mL)緩慢地淬滅,混合物倒入水(50 mL)中,用乙酸乙酯(20 mL× 3)萃取。合併有機相,並用飽和食鹽水(30 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-49。
1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 7.69 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 5.26 – 5.18 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.22 – 4.15 (m, 1H), 4.00 – 3.93 (m, 1H), 2.46 – 2.35 (m, 1H), 2.08 – 1.99 (m, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.70 – 1.61 (m, 1H).
參考例50:中間體I-50製備
中間體I-49(230 mg,0.93 mmol),2-氟-4-羥基苯甲醛(157 mg,1.12 mmol)和三苯基膦(341 mg,1.30 mmol)混合於四氫呋喃(5 mL)中,將反應體系降至0 ℃後,加入偶氮二甲酸二異丙酯(263 mg,1.30 mmol),反應液在0 ℃下攪拌反應半小時,然後升至室溫,在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-50。
LC-MS (ESI) [M+H+41]+
410.2.
參考例51:中間體I-51製備
將化合物3-呋喃硼酸(1.97 g,17.61 mmol)溶於DMF(30.0 mL)中,依次加入3-三氟甲基-4-溴苯甲酸甲酯(3.84 g,13.57 mmol)、碳酸銫(8.83 g,27.10 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(335 mg,0.410 mmol)。反應液在氬氣保護下升溫至90 ℃攪拌反應16 小時,將水(60 mL)和乙酸乙酯(60 mL)加入到反應液中,分液,水相用乙酸乙酯(60 mL x 2)萃取,合併有機相,並用飽和食鹽水(10 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮至乾,粗品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-51。
1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.42 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd,J
= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J
= 1.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 2H), 6.62 – 6.56 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
參考例52:中間體I-52製備
將中間體I-51(3.11 g,11.51 mmol)溶於甲醇(100 mL)中,加入Pd/C(500 mg,10% w/w),反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌16 小時。反應液過濾,濾液濃縮至乾。粗品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-52。
1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 8.30 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 8.20 – 8.15 (m, 1H), 7.62 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 4.18 – 4.04 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 – 3.82 (m, 3H), 2.53 – 2.40 (m, 1H), 2.02 – 1.91 (m, 1H).
參考例53:中間體I-53製備
將中間體I-52(1.00 g,3.65 mmol)溶於無水四氫呋喃(25 mL)中,降溫至-40 ℃,氬氣保護下緩慢滴加二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(1.5 M,9.73 mL,14.60 mmol),滴加完畢升溫至室溫攪拌2 小時,反應完畢後將混合物降溫至0 ℃,加入水(100 mL)淬滅反應,加入乙酸乙酯(50 mL),分液,水相用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取,有機相合併,經食鹽水(20 mL x 2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑,殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-53。
LC-MS(ESI)[M-H]-
245.0.
參考例54:中間體I-54製備
將中間體I-53(123 mg,0.500 mmol)溶於乾燥四氫呋喃(2.00 mL)中,氬氣保護下加入2-氟-4-羥基苯甲醛(70.1 mg,0.500 mmol)和三苯基磷(157 mg,0.600 mmol),室溫攪拌20 分鐘後,降溫至0 ℃,緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(121 mg,0.600 mmol),滴加完畢反應液升至室溫攪拌3 小時,反應液減壓濃縮至乾。濃縮物中加入乙酸乙酯(10 mL),分別用水(10 mLx3)洗,飽和食鹽水(10 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮乾後經矽膠色譜法分離純化得中間體I-54。
LC-MS (ESI) [M-H]-
:367.0
參考例55:中間體I-55製備
在10 ℃下,將4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.5 g,12.37 mmol)和3,6-二氫-2H
-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(3.11 g,14.8 mmol)溶於二氧六環/水(50 mL, 4/1)中,然後加入四三苯基磷鈀(710 mg, 0.614 mmol)和碳酸鉀(5.1 g, 36.9 mmol)。反應混合物在氬氣保護下110 ℃攪拌反應3小時。向反應液中加水(200 mL),並用石油醚(50 mL × 4)萃取。合併有機相,並用飽和食鹽水(50 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得中間體I-55粗產物。該粗產品未經純化直接用於下一步反應。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.34 (d,J
= 1.4 Hz, 1H), 8.16 (dd,J
= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (t,J
= 6.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.28 (q,J
= 2.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (t,J
= 5.4 Hz, 2H), 2.36 (dt,J
= 7.2, 2.5 Hz, 2H).
參考例56:中間體I-56製備
在18 ℃下,將中間體I-55(3.5 g,12.23 mmol)溶於乙醇(80 mL)中,緩慢加入鈀碳(100 mg,10 % w/w)。反應混合物在60 ℃和10個大氣壓下攪拌反應72小時。將反應液冷卻至室溫後,過濾除去混合物中的鈀碳,濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到目中間體I-56。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 4.10 (dd,J
= 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (td,J
= 11.8, 1.7 Hz, 2H), 3.25 (t,J
= 11.8 Hz, 1H), 1.88 (dd,J
= 12.6, 4.2 Hz, 2H), 1.75 – 1.67 (m, 2H).
參考例57:中間體I-57製備
將中間體I-56( 2.0 g, 6.94 mmol)溶於四氫呋喃中,在-60 ℃下將二異丁基氫化鋁溶液(13.9 mL, 1.5 M 甲苯溶液)緩慢滴加到上述混合物中。反應混合物在-30 ℃下攪拌反應3小時後,將反應混合物倒入稀鹽酸(100 mL,2 N)中,並用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。合併有機相,用飽和碳酸氫鈉(30 mL)洗滌後,再用飽和食鹽水(50 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-57。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.64 (s, 1H), 7.53 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.07 (dd,J
= 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.54 (td,J
= 11.9, 1.6 Hz, 2H), 3.18 (t,J
= 11.8 Hz, 1H), 2.03 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 1.85 (qd,J
= 12.4, 4.3 Hz, 2H), 1.69 (d,J
= 10.6 Hz, 2H).
參考例58:中間體I-58製備
在10 ℃下,將中間體I-57(200 mg, 0.768 mmol)和2-氟-4-羥基苯甲醛(161 mg, 1.15 mmol )溶於四氫呋喃(3 mL),依次加入三苯基磷(404 mg, 1.54 mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(311 mg,1.54 mmol)。反應混合物在30 ℃下攪拌反應5小時。將反應混合物倒入水(20 mL)中,並用乙酸乙酯(5 mL × 4)萃取。合併有機相,並用飽和食鹽水(5 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-58。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.22 (s, 1H), 7.85 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 6.86 (dd,J
= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd,J
= 12.2, 2.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.09 (dd,J
= 11.6, 4.3 Hz, 2H), 3.56 (td,J
= 11.9, 1.9 Hz, 2H), 3.21 (t,J
= 11.9 Hz, 1H), 1.87 (dd,J
= 12.6, 4.1 Hz, 2H), 1.72 (dd,J
= 12.9, 1.8 Hz, 2H).
參考例59:中間體I-59製備
在10 ℃下,將中間體I-58(90.0 mg, 0.235 mmol)溶於甲醇(3 mL),依次加入3-甲酸甲酯氮雜環丁烷鹽酸鹽(71.2 mg, 0.470 mmol ),二異丙基乙胺(60.7 mg, 0.470 mmol )和冰乙酸(42.3 mg, 0.705 mmol )。反應混合物在10 ℃下攪拌反應2小時。向反應體系中加入氰基硼氫化鈉(29.5 mg, 0.470 mmol)。反應混合物在10 ℃下繼續攪拌反應1小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL),並用乙酸乙酯(8 mL × 3)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水(5 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-59。
LC-MS (ESI) [M+H]+
482.2.
參考例60:中間體I-60製備
在室溫下,將3,5-二氟吡啶甲酸(3.10 g,19.5 mmol)溶於氫氧化鋰水溶液(2N,97.5 mL,195 mmol)中。反應混合物在100 ℃下攪拌反應16小時。將反應液冷卻至室溫後,加入濃鹽酸(12 M)將反應混合物pH值調至4。反應混合物減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。
在室溫下,將粗產品溶於甲醇(60 mL),滴加濃硫酸(5.00 mL)。滴加完畢,反應混合物在70 ℃下攪拌反應16小時。將反應液冷卻至室溫後,減壓濃縮除去有機溶劑得到濃縮物。往濃縮物中加水(100 mL),並用乙酸乙酯(80 mL × 3)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-60。
LC-MS (ESI) [M+H]+
171.9.
參考例61:中間體I-61製備
在室溫下,將中間體I-60(500 mg, 2.92 mmol)溶於乙腈(20 mL)中。依次加入中間體I-13(1.08 g,3.52 mmol),碳酸銫(2.85 g,8.75 mmol)。加料完畢後,反應混合物在室溫下攪拌反應16小時。將反應混合物過濾,濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-61。
LC-MS (ESI) [M+H]+
398.1.
參考例62:中間體I-62製備
在0 ℃下,將中間體I-61(998 mg,2.51 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶液滴加到氫化鋁鋰的四氫呋喃懸濁液(5.00 mL,5.00 mmol,1M)中。滴加完畢後,反應混合物在0 ℃下攪拌反應1小時。反應液在0 ℃下加飽和氯化銨淬滅(40 mL),並用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水(40 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-62。
LC-MS (ESI) [M+H]+
370.0.
參考例63:中間體I-63製備
在室溫下,將中間體I-62(200 mg,0.541 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中,加入Dess-Martin氧化劑(413 mg,0.974 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應1小時。將反應混合物過濾,濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-63。
LC-MS (ESI) [M+H]+
368.0.
參考例64:中間體I-64製備
在室溫下,將中間體I-63(158 mg,0.430 mmol)溶於甲醇(3 mL)和二氯甲烷(3 mL)中,依次加入氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(65.2 mg,0.430 mmol)、三乙胺(43.5 mg,0.430 mmol)和醋酸(51.6 mg,0.859 mmol)。反應混合物在40 ℃下攪拌反應5小時後,加入氰基硼氫化鈉(54.0 mg,0.859 mmol),並在40 ℃下繼續攪拌反應2小時。將反應混合物冷卻至室溫後,減壓濃縮除去有機溶劑得到濃縮物。往濃縮物中加水(20 mL),二氯甲烷(10 mL × 3)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-64。
LC-MS (ESI) [M+H]+
467.1。
參考例65:中間體I-65製備
中間體I-13(200 mg,0.65 mmol), 4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(99 mg,0.65 mmol)和碳酸鉀(180 mg,1.30 mmol)混合於乙腈(5 mL)中,反應液在50 ℃下攪拌過夜。將反應液降至室溫後過濾,濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-65。
LC-MS (ESI) [M+H]+
379.2。
參考例66:中間體I-66製備
在室溫下,將2,4-二羥基苯甲酸甲酯(4.50 g,26.8 mmol)和中間體I-13(8.23 g, 26.8 mmol)溶於丙酮中(50 mL)中,然後將碳酸鉀(7.41 g, 53.6 mmol)加入上述體系。反應體系50 ℃下攪拌反應4小時。將反應液冷卻至室溫,過濾。濾液加入水(60 mL)稀釋,並用乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)。合併有機相,有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-66。
LC-MS (ESI) [M-H]-
393.0。
參考例67:中間體I-67製備
在0 ℃下,將三乙胺(1.02 g,10.1 mmol)加入中間體I-66 (2.00 g, 5.07 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中,然後將三氟甲磺酸酐(2.15 g, 7.62 mmol)緩慢加入到上述反應體系中。反應混合物升至室溫,並在室溫下攪拌反應3小時。反應液用二氯甲烷(30 mL)稀釋,並依次用水(30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-67。
LC-MS (ESI) [M-H]-
525.2。
參考例68:中間體I-68製備
在室溫下,將四(三苯基膦)鈀(164 mg,0.142 mmol)和碳酸鈉(453 mg, 4.27 mmol)加入到中間體I-67(750 mg, 1.42 mmol)及異丙烯基硼酸頻哪醇酯(958 mg, 5.70 mmol)的二氧六環和水的混合溶液中(24 mL, 5:1)中。反應體系用氬氣置換三次。在氬氣保護下於90 ℃反應3小時。將反應液冷卻至室溫,加入水(20 mL)稀釋,並用乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)。合併有機相,有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-68。
LC-MS (ESI) [M+H]+
419.2。
參考例69:中間體I-69製備
在室溫下,將中間體I-68(594 mg, 1.42 mmol)溶於甲醇(10 mL)中,加入二氧化鉑(60.0 mg)。反應混合物用氫氣置換三次,並於氫氣氛圍下室溫攪拌反應3小時。將反應混合物過濾,濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-69。
LC-MS (ESI) [M+H]+
421.2。
參考例70:中間體I-70製備
在- 30 ℃下,將DIBAL-H(3.78 mL, 1 M in hexane,3.78 mmol)加入到中間體I-69 (530 mg, 1.26 mmol)的四氫呋喃(15 mL)溶液中。反應液於該溫度下繼續反應2小時。反應完畢後,於0 ℃下用水(10 mL)和氫氧化鈉水溶液(10 mL,1 M)淬滅。過濾,濾液用乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)。合併有機相,有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-70。
LC-MS (ESI) [M-H]-
391.3。
參考例71:中間體I-71製備
在氬氣保護下,中間體I-70(494 mg, 1.26 mmol)及二氧化錳 (548 mg, 6.30 mmol) 的1,2-二氯乙烷(20 mL)的混合溶液於70℃下反應5小時。冷卻至室溫,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-71。
LC-MS (ESI) [M+H]+
391.2。
參考例72:中間體I-72製備
在室溫下,將中間體I-71(120 mg,0.307 mmol)和氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(93.1 mg, 0.614 mmol)溶於甲醇(10 mL)中,將N,N-二異丙基乙胺(79.4 mg, 0.614 mmol)和醋酸(55.3 mg,0.921 mmol)依次加入至上述體系中。反應混合物於室溫反應8小時。然後將氰基硼氫化鈉(38.6 mg,0.614 mmol)加入反應混合物中,並於50℃下繼續反應16小時。反應液冷卻至室溫,用水(20 mL)稀釋,並用乙酸乙酯萃取(15 mL × 3)。合併有機相,有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品,粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-72。
LC-MS (ESI) [M+H]+
490.4。
參考例73:中間體I-73製備
在室溫下,將四(三苯基膦)鈀(49.2 mg,0.0426 mmol)和碳酸鈉(452 mg, 4.26 mmol)加入到中間體I-67(750 mg, 1.42 mmol)及環丙基硼酸(366 mg, 4.26 mmol)的二氧六環和水的混合溶液中(36 mL, 5:1)中。反應體系用氬氣置換三次。在氬氣保護下於100 ℃反應5小時。將反應液冷卻至室溫。加入水(20 mL)稀釋,並用乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)。合併有機相,有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-73。
LC-MS (ESI) [M-H]-
417.2。
參考例74:中間體I-74製備
在- 30 ℃下,將DIBAL-H(3.72 mL, 1 M in hexane,3.72 mmol)加入到中間體I-73(520 mg, 1.24 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中。反應液於該溫度下繼續反應1小時。反應完畢後,於0 ℃下用水(5 mL)和氫氧化鈉水溶液(5 mL,1 M)淬滅。過濾,濾液用乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)。合併有機相,有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-74,產品未經進一步純化直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI) [M+H-18]+
373.2。
參考例75:中間體I-75製備
在氬氣保護下,中間體I-74(484 mg, 1.24 mmol)及二氧化錳 (539 mg, 6.20 mmol) 的1,2-二氯乙烷(15 mL)的混合溶液於70℃下反應3小時。冷卻至室溫,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-75。
LC-MS (ESI) [M+H]+
389.2。
參考例76:中間體I-76製備
在室溫下,將中間體I-75(200 mg,0.515 mmol)和氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(156 mg, 1.03 mmol)溶於甲醇(10 mL)中,將N,N-二異丙基乙胺(133 mg, 1.03 mmol)和醋酸(93.1 mg,1.55 mmol)依次加入至上述體系中。反應混合物於室溫反應5小時。然後將氰基硼氫化鈉(64.7 mg,1.03 mmol)加入反應混合物中,並於50℃下繼續反應16小時。反應液冷卻至室溫,用水(20 mL)稀釋,並用乙酸乙酯萃取(15 mL × 3)。合併有機相,有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品,粗產品經矽膠色譜法純化得到中間體I-76。
LC-MS (ESI) [M+H]+
488.3。
參考例77:中間體I-77製備
在室溫下,將中間體I-66(700 mg,1.77 mmol)溶於乙腈(10 mL)中, 依次加入2-碘丙烷(3.0 g,17.6 mmol)和碳酸銫(1.73 g,5.31 mmol)。將反應混合物在45 ℃攪拌下過夜。減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-77。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.82 (d,J
= 9.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.58 – 6.53 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.56 – 4.47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42 – 3.32 (m, 1H), 2.14 – 2.05 (m, 2H), 1.89 – 1.58 (m, 6H), 1.36 (d,J
= 6.1 Hz, 6H).
參考例78:中間體I-78製備
在-45 ℃,將中間體I-77(770 mg,1.76 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中,加入二異丁基氫化鋁(7 mL,1 M in hexane , 7.00 mmol)。將反應混合物在-45 ℃攪拌下反應1.5小時。在0℃下,通過加入飽和氯化銨水溶液來淬滅反應(20 mL)。加入乙酸乙酯(60 mL)分液萃取,水相用乙酸乙酯(60 mL ×2)提取得到有機相。合併有機相,用飽和食鹽水(50 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-78。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.66 (s, 1H), 7.55 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.55 – 6.52 (m, 1H), 6.49 (dd,J
= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.58 – 4.50 (m, 1H), 3.42 – 3.32 (m, 1H), 2.14 – 2.06 (m, 2H), 1.90 – 1.59 (m, 6H), 1.35 (d,J
= 6.1 Hz, 6H).
參考例79:中間體I-79製備
在室溫下,將中間體I-78溶於1,2二氯乙烷(6 mL)中,加入二氧化錳(426 mg,4.9 mmol)。反應混合物在氬氣保護下70 ℃攪拌過夜,降至室溫,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品I-79。粗產品沒有進一步純化直接用於下一步反應。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.32 (s, 1H), 7.82 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.61 – 6.57 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.64 – 4.57 (m, 1H), 3.42 – 3.34 (m, 1H), 2.15 – 2.07 (m, 2H), 1.92 – 1.61 (m, 6H), 1.38 (d,J
= 6.0 Hz, 6H).
參考例80:中間體I-80製備
在室溫下,將中間體I-79和氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(59 mg,0.39 mmol)溶於甲醇(3 mL)中,依次加入N,N-二異丙基乙胺(50 mg,0.39 mmol)和冰乙酸(47 mg,0.78 mmol)。反應混合物在室溫攪拌下反應6小時後,將氰基硼氫化鈉(49 mg,0.78 mmol)加入到反應體系中繼續在室溫攪拌下過夜。反應體系中加入水(10 mL)和乙酸乙酯(30 mL)分液萃取,水相用乙酸乙酯(30 mL ×2)提取得到有機相。合併有機相,用飽和食鹽水(20 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品I-80。粗產品沒有進一步純化直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI) [M+H]+
506.6
參考例81:中間體I-81製備
將4-溴-2-氯苯酚(5.00 g,24.1 mmol),咪唑(4.11 g, 60.3 mmol)和三異丙氯矽烷(5.57 g, 28.9 mmol)溶於DCM(40.0 mL)中。反應混合物在25 ℃下攪拌反應10小時。反應液用二氯甲烷(200 mL)稀釋後用飽和食鹽水(300 mL)洗滌。有機相減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-81。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.51 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd,J
= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.13 (d,J
= 7.4 Hz, 18H).
參考例82:中間體I-82製備
將二異丙胺(612 mg, 6.05 mmol)溶到無水四氫呋喃(20.0 mL)中,在氮氣的保護下,把其冷卻至-78 ℃,然後緩慢滴加n-BuLi (3.61 mL, 1.6 M in hexane, 5.78 mmol)。並在該溫度下攪拌反應0.75小時。然後繼續在-78 ℃下,將中間體I-81(2.00 g,5.50 mmol)緩慢滴到該體系,在該溫度下攪拌反應0.5小時。最後將碘甲烷(937 mg, 6.60 mmol)在-78 ℃下緩慢加入該體系。反應液緩慢升至室溫並攪拌過夜。反應混合物用飽和氯化銨溶液(15.0 mL)淬滅該反應後加入飽和食鹽水(150 mL),並用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。合併有機相,並用無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-82。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.28 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.12 (d,J
= 7.4 Hz, 18H).
參考例83:中間體I-83製備
將中間體I-82(1.00 g, 2.65 mmol)溶於無水四氫呋喃(15.0 mL)中。在氮氣的保護下,把其冷卻至-78 ℃,然後緩慢滴加正丁基鋰(1.99 mL, 1.6 M 正己烷溶液,3.18 mmol)。並在該溫度下攪拌反應1小時。並在-78 ℃下再將無水N,N-二甲基甲醯胺 (290.6 mg, 3.975 mmol) 緩慢滴到該溶液,並在該溫度下攪拌反應2小時後用飽和氯化銨溶液(10.0 mL)淬滅該反應。加入水(40 mL),並用乙酸乙酯(60 mL × 3)萃取。合併有機相,並用無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-83。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.14 (s, 1H), 7.62 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.13 (d,J
= 7.4 Hz, 18H).
參考例84:中間體I-84製備
將中間體I-83(650 mg, 1.99 mmol)和TBAF(1.04 g, 3.98 mmol)溶於無水四氫呋喃(15.0 mL)中,並在25℃下反應10小時。將反應液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-84。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.12 (s, 1H), 7.70 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H).
參考例85:中間體I-85製備
將中間體I-84(80.0 mg, 0.469 mmol),中間體I-13(173 mg, 0.563 mmol)和碳酸鉀(195 mg, 1.41 mmol)溶於乙腈(5.00 mL)中,把溫度升至80℃,並在該溫度下反應10小時。反應液冷卻至室溫,加入水(20.0 mL)並用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水(10.0 mL)洗,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品用矽膠色譜法分離純化得到中間體I-85。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.15 (s, 1H), 7.73 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
參考例86:中間體I-86製備
將中間體I-85(80.0 mg, 0.202 mmol), 3-氮雜環丁烷甲酸甲酯鹽酸鹽 (30.6 mg, 0.202 mmol) 和DIEA (26.1 mg, 0.202 mmol)溶於甲醇(3.00 mL)中,然後加入乙酸(24.26 mg, 0.404 mmol)。將體系內的氣體用氮氣置換,在25℃下反應3小時。然後加入氰基硼氫化鈉(12.7 mg, 0.202 mmol), 在25℃下繼續反應10小時。將反應液加入水(10.0 mL), 並用乙酸乙酯(15.0 mL × 2)萃取。合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑的中間體I-86. 該粗產品未經純化直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI) [M+H]+
496.2
參考例87:中間體I-87製備
將鄰甲基對溴苯甲酸(5.00 g,23.3 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50.0 mL)中,依次加入氯代丁二醯亞胺(3.11 g,23.3 mmol)和醋酸鈀(523 mg,2.33 mmol)。反應液升溫至100 ℃攪拌反應24 小時。將反應液冷卻至室溫後,加入水(200 mL),混合液用乙酸乙酯(40 mL*3)萃取。合併有機相,並用飽和食鹽水(40 mL)洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮至乾,殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-87。
1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 7.49 (s, 1H), 7.43 – 7.41 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
參考例88:中間體I-88製備
將中間體I-87(4.50 g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(40.0 mL)中,依次加入碘甲烷(5.11 g,36.0 mmol)和碳酸鉀(7.46 g,54.0 mmol)。反應液升溫至40 ℃攪拌反應2小時。在40 ℃加入水(200 mL),混合液用乙酸乙酯(40 mL*3)萃取。合併有機相,並用飽和食鹽水(40 mL)洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮至乾,殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-88。
1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 7.41 (s, 1H), 7.29 – 7.27 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
參考例89:中間體I-89製備
將中間體I-88(3.30 g,12.5 mmol)溶於二甲亞碸(40.0 mL)中,依次加入聯硼酸頻那醇酯(4.14 g,16.3 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.915 g,1.25 mmol)和醋酸鉀(3.68 g,37.5 mmol)。將反應液升溫至100 ℃攪拌反應8小時後,冷卻至室溫,加入水(50 mL),用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(50 mL)洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮至乾,殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-89。
1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.95 – 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.26 (s, 12H).
參考例90:中間體I-90的製備
將中間體I-89(3.31 g,10.7 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)中,加入氫氧化鈉溶液(1 M,10.7 mL,10.7 mmol),攪拌下緩慢加入雙氧水(30% w/w,2.41 g,21.2 mmol)。將反應液升溫至40 ℃攪拌反應1小時,然後在40℃下加入水(50 mL),用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(30 mL)洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮至乾,殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-90。
LC-MS (ESI) [M-H]-
199.0.
參考例91:中間體I-91的製備
將中間體I-90(602 mg,3.00 mmol)溶於乙腈(10.0 mL)中,依次加入中間體I-13(1.38 g,4.50 mmol)和碳酸銫(1.95 g,6.00 mmol)。反應液升溫至40 ℃攪拌反應4小時,將反應液將至室溫,過濾,濾液濃縮乾,殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-91。
LC-MS (ESI) [M-H]-
425.1 .
參考例92:中間體I-92的製備
將中間體I-91(996 mg,2.33 mmol)溶於四氫呋喃(10.0 mL)中,降溫至-40 ℃在氬氣保護下緩慢滴加DIBAL-H的正己烷溶液(1 M,6.99 mL),滴加完畢後升溫至室溫繼續攪拌4小時。將反應液倒入1 N冰鹽酸溶液中(50 mL),用乙酸乙酯(40 mL*3)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(40 mL)洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮至乾得中間體I-92直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI) [M-H]-
397.1.
參考例93:中間體I-93的製備
將中間體I-92(720 mg,1.81 mmol)溶於二氯乙烷(5.00 mL)中,加入二氧化錳(785 mg,9.03 mmol)。將反應液升溫至60 ℃攪拌反應5小時,熱過濾,濾液減壓濃縮至乾,殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-93。
LC-MS (ESI) [M-H]-
395.1.
參考例94:中間體I-94的製備
將中間體I-93(140 mg,0.353 mmol)和吖啶酸甲酯鹽酸鹽(161 mg,1.06 mmol)溶於甲醇(3.00 mL)中,加入冰乙酸(0.50 mL),反應液升溫至50 ℃,氬氣保護下攪拌反應20小時,加入氰基硼氫化鈉(88.7 mg,1.41 mmol)後,繼續在50 ℃攪拌2 小時。將反應液冷卻至室溫,混合物中加入水(5 mL),經乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取,有機相合併,真空減壓濃縮並矽膠色譜法分離純化得到中間體I-94。
LC-MS (ESI) [M+H]+
496.2。
參考例95:中間體I-95的製備
在0 ℃下,向4-甲基水楊酸甲酯(6.00 g,36.1 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液中,加入60%氫化鈉(2.17 g, 54.2 mmol)。反應混合物在10 ℃下攪拌反應30分鐘。在10 ℃下,向反應混合物中加入碘甲烷(7.69 g, 54.2 mmol),加料完畢,反應混合物升溫至20 ℃並攪拌反應8小時。反應混合物用飽和氯化銨(400 mL)淬滅後,用乙酸乙酯(100 mL × 4)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水(200 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-95。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.72 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d,J
= 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
參考例96:中間體I-96的製備
在室溫下,向中間體I-95(3.00 g,16.6 mmol)的四氯化碳(30.0 mL)溶液中,加入N-溴代丁二醯亞胺(2.95 g,16.6 mmol)和過氧化苯甲醯(40.2 mg,1.66 mmol)。反應混合物在80 ℃下攪拌反應8小時。將反應體系冷卻至室溫,倒入水(100 mL)中,並用乙酸乙酯(50 mL × 4)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水(50 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-96。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.77 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d,J
= 1.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
參考例97:中間體I-97的製備
在室溫下,將中間體I-96(900 mg, 3.47 mmol)和中間體I-45(879 mg, 3.82 mmol)溶於N,N
-二甲基甲醯胺(15.0 mL),然後加入碳酸銫(3.39 g, 10.4 mmol)。反應混合物在50 ℃下攪拌反應3小時。將反應體系冷卻至室溫,倒入水(50 mL)中,並用乙酸乙酯(20 mL × 4)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水(20 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-97。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.82 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 7.13 – 6.98 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.38 – 3.24 (m, 1H), 2.13 – 1.98 (m, 2H), 1.89 – 1.64 (m, 4H), 1.53 (m, 2H).
參考例98:中間體I-98的製備
在0 ℃下,將中間體I-97(700 mg, 1.71 mmol)溶於四氫呋喃(15.0 mL),然後在0 ℃下加入四氫鋁鋰(71.3 mg,1.88 mmol)。反應混合物升溫至10 ℃並攪拌反應2小時。向反應體系加入水/四氫呋喃(71 mg/20 mL),體系在室溫下攪拌10分鐘,加入氫氧化鈉溶液(71 mg,10% w/w),混合物在室溫下攪拌30分鐘,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-98。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.36 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,J
= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.02 – 6.94 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.69 (d,J
= 6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.37 – 3.23 (m, 1H), 2.11 – 2.01 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
參考例99:中間體I-99的製備
在室溫下,將中間體I-98(520 mg, 1.37 mmol)溶於二氯乙烷(15.0 mL),然後加入二氧化錳(956 mg, 11.0 mmol )。反應混合物在80 ℃下攪拌反應3小時。將反應體系冷卻至室溫,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-99。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.45 (s, 1H), 7.85 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.38 – 3.23 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.76 – 1.66 (m, 2H), 1.55 – 1.47 (m, 2H).
參考例100:中間體I-100的製備
在中間體I-99(150 mg, 0.396 mmol)的甲醇溶液中(2.0 mL)分別加入3-吖啶酸甲酸甲酯鹽酸鹽(120 mg, 0.792 mmol),二異丙基乙胺(102 mg, 0.792 mmol )和冰乙酸(71.5 mg, 1.19 mmol)。在室溫下攪拌1小時後,向上述反應體系中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(168 mg, 0.792 mmol),然後繼續攪拌8小時。向上述反應體系中倒入水(10 mL),用乙酸乙酯(5 mL × 4)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水(10 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-100。
LC-MS (ESI) [M+H]+
478.2.
參考例101:中間體I-101的製備
將中間體I-38(200 mg,0.768 mmol)溶於四氫呋喃(10.0 mL)中。在0 ℃下向反應體系中依次加入4-羥基-2-甲氧基-苯甲醛(140 mg,0.922 mmol),三苯基膦(302 mg, 1.15 mmol)和DIAD (233 mg, 1.15 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮得到粗產品,粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-101。
LC-MS (ESI) [M+H]+
395.2。
參考例102:中間體I-102的製備
將中間體I-31(1.00 g,3.87 mmol)混合於40%氫溴酸水溶液(10 mL)中,反應混合物在100 ℃下攪拌反應2小時。將反應混合物冷卻至室溫,二氯甲烷萃取(10 mL × 2)。合併有機相,用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗,飽和食鹽水(20 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-102。
1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d
) δ 7.61 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd,J
= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.98 – 2.86 (m, 1H), 1.90 – 1.73 (m, 5H), 1.49 – 1.25 (m, 5H)。
參考例103:中間體I-103的製備
將4-羥基-2-甲氧基-苯甲醛(109 mg,0.716 mmol)溶於乙腈(10 mL)中。向反應體系中依次加入中間體I-102(230 mg,0.716 mmol)和碳酸鉀(198 mg,1.43 mmol)。反應混合物在45 ℃下攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮得到粗產品,粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-103。
LC-MS (ESI) [M+H]+
393.6。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d,J
= 5.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 6.81 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd,J
= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.82 (t,J
= 11.4 Hz, 1H), 1.85 – 1.78 (m, 2H), 1.74 – 1.66 (m, 3H), 1.59 – 1.48 (m, 2H), 1.41 – 1.28 (m, 3H).
實施例的製備:
實施例1:化合物1的製備
將中間體I-4(93 mg, 0.25 mmol)和3-羧酸環丁胺(51 mg, 0.5 mmol)混懸於四氫呋喃和甲醇的混合液(5 mL,1:1)中,加入氰基硼氫化鈉(47 mg, 0.75 mmol)和醋酸(0.2 mL)後,將反應液於室溫攪拌過夜。蒸去大部分反應液,向殘留物中加入水(10 mL)和乙酸乙酯(30 mL)後分離有機相,水層用乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)。將合併的有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮,得殘留物。殘留物經製備HPLC純化後得化合物1。
LC-MS (ESI) [M+H]+
452.1.
1
H NMR (400 MHz, MeOH-d 4
) δ 7.69 – 7.57 (m, 3H), 7.46 – 7.41 (m, 1H), 6.98 – 6.90 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.36 – 4.23 (m, 4H), 3.66 – 3.59 (m, 1H), 3.39 – 3.34 (m, 1H), 2.10 – 2.02 (m, 2H), 1.95 – 1.85 (m, 2H), 1.79 – 1.70 (m, 2H), 1.68 – 1.59 (m, 2H).
實施例2:化合物2的製備
將中間體I-12(110 mg, 0.293 mmol)和3-羧酸環丁胺(44.3 mg, 0.439 mmol)混懸於四氫呋喃(18 mL)和甲醇(18 mL)的混合液中,加入醋酸(0.01 mL)並將反應液於室溫下攪拌16小時。加入氰基硼氫化鈉(55.4 mg, 0.882 mmol),並繼續室溫攪拌3小時。向反應液中加入50 mL水,用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。將合併的有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮,得殘留物。殘留物經製備HPLC純化後得化合物2。
LC-MS (ESI) [M+H]+
462.2.
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.75 – 7.67 (m, 2H), 7.67 – 7.61 (m, 1H), 7.14 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.85 – 6.80 (m, 1H), 6.79 – 6.73 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.28 – 3.22 (m, 3H), 3.18 – 3.11 (m, 3H), 2.61 (q,J
= 7.2 Hz, 2H), 2.04 – 1.95 (m, 2H), 1.88 – 1.79 (m, 2H), 1.71 – 1.56 (m, 4H), 1.13 (t,J
= 7.5 Hz, 3H).
實施例3:化合物3的製備
將中間體I-14(210 mg, 0.60 mmol)和3-羧酸環丁胺(60 mg, 0.60 mmol)混懸於四氫呋喃和甲醇的混合液(1:4, 20 mL)中,加入醋酸(1 mL)並將反應液於室溫下攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉(226 mg, 3.6 mmol),並繼續攪拌16小時。將反應液蒸乾,向殘留物中加入乙酸乙酯(10 mL)和水(10 mL),將有機層分離,濃縮得殘留物。殘留物經製備HPLC純化後得化合物3。
LC-MS (ESI) [M+H]+
434.3.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.62 (s, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 7.36 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 6.95 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.30 – 3.90 (m, 6H), 3.48 – 3.30 (m, 2H), 2.15 – 1.99 (m, 2H), 1.92 – 1.77 (m, 2H), 1.78 – 1.65 (m, 2H), 1.64 – 1.52 (m, 2H).
實施例4:化合物4的製備
將中間體I-15(100 mg, 0.26 mmol)和3-羧酸環丁胺(53 mg, 0.52 mmol)混懸於四氫呋喃和甲醇的混合液(9 mL, 1:3)中。加入氰基硼氫化鈉(193 mg, 3.12 mmol)和醋酸(0.5 mL),並將反應液於室溫攪拌兩天。向反應液中加入0.5 mL鹽酸(2N),並經製備HPLC純化後得化合物4。
LC-MS (ESI) [M+H]+
468.1.
1
H NMR (400 MHz, MeOH-d 4
) δ 7.68 (s, 1H), 7.66 – 7.62 (m, 1H), 7.59 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd,J
= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.24 – 4.12 (m, 4H), 3.44 – 3.35 (m, 2H), 2.10 – 2.02 (m, 2H), 1.94 – 1.86 (m, 2H), 1.78 – 1.70 (m, 2H), 1.68 – 1.59 (m, 2H).
實施例5:化合物5的製備
將中間體I-16(180 mg, 0.50 mmol)和3-羧酸環丁胺(50.5 mg, 0.50 mmol)混懸於四氫呋喃和甲醇的混合液(1:1, 10 mL)中,加入醋酸(0.5 mL)。室溫下攪拌2小時後,加入氰基硼氫化鈉(94.5 mg, 1.50 mmol),並將反應液於室溫攪拌16小時。加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯,萃取分出有機層,水層繼續用乙酸乙酯萃取(20 mL × 2)。將合併的有機層經飽和食鹽水洗滌,濃縮,得殘留物。殘留物經製備HPLC純化後得化合物5。
LC-MS (ESI) [M+H]+
448.3.
H NMR (400 MHz, MeOH-d 4
) δ 7.66 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.32 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd,J
= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 – 4.13 (m, 4H), 3.45 – 3.33 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 – 2.02 (m, 2H), 1.95 – 1.85 (m, 2H), 1.79 – 1.59 (m, 4H).
實施例6:化合物6的製備
將中間體I-18(55.0 mg, 0.15 mmol)和3-羧酸環丁胺(22.2 mg, 0.22 mmol)混懸於四氫呋喃和甲醇的混合液(5 mL/5 mL)中。加入氰基硼氫化鈉(27.7 mg, 0.44 mmol)和醋酸(3 滴),並將反應液於室溫攪拌16小時。用鹽酸(1N)將反應液pH調至3後,將反應液蒸乾,殘留物經製備HPLC純化後得化合物6。
LC-MS (ESI) [M+H]+
459.2.
1
H NMR (400 MHz, MeOH-d 4
) δ 7.69 (s, 1H), 7.67 – 7.63 (m, 1H), 7.62 – 7.55 (m, 2H), 7.49 (d,J
= 2.7 Hz, 1H), 7.38 (dd,J
= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.14 – 4.00 (m, 4H), 3.45 – 3.35 (m, 2H), 2.12 – 2.03 (m, 2H), 1.95 – 1.86 (m, 2H), 1.79 – 1.70 (m, 2H), 1.69 – 1.59 (m, 2H).
實施例7:化合物7的製備
將中間體I-26(30 mg, 粗產物)和氫氧化鋰一水合物(5.34 mg, 127.35 μmol)溶於四氫呋喃(0.500 mL),甲醇(0.500 mL)和水(0.200 mL)中。反應混合物在25 ℃下攪拌反應10小時後,直接把反應液減壓濃縮除去有機溶劑和水得到粗產品。粗產品用製備HPLC純化後得化合物7
LC-MS (ESI) [M+H]+
453.2.
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.09 – 6.88 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.16 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.44-3.37 (m,1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.96 -1.82 (m, 4H),1.81-1.65(m, 2H).
實施例8:化合物8的製備
在室溫下,將中間體I-28(140 mg, 0.38 mmol)和氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(58 mg,0.38 mmol)溶於甲醇(3 mL)中,依次加入N,N-二異丙基乙胺(49 mg,0.38 mmol)和冰乙酸(46 mg,0.766 mmol)。反應混合物在室溫攪拌下反應6小時後,將氰基硼氫化鈉(48 mg,0.76 mmol)加入到反應體系中,並繼續在室溫攪拌下過夜。向反應液中加入四氫呋喃/水(2 mL,4:1),加入氫氧化鋰單水合物(32.0 mg,0.76 mmol)。反應混合物在室溫攪拌下反應2小時後。減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。經製備HPLC純化得到化合物8。
LC-MS (ESI) [M+H]+
450.2
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.66 (s, 1H), 7.59 – 7.39 (m, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 1H), 6.80 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J
= 11.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.51 – 3.94 (m, 6H), 3.62 – 3.49 (m, 1H), 2.68 – 2.57 (m, 2H), 2.55 – 2.44 (m, 2H), 2.08 – 1.93 (m, 2H).
實施例9:化合物9的製備
在室溫下,將中間體I-32(90.0 mg, 0.24 mmol),3-吖呾羧酸 (121mg, 1.20 mmol)和冰乙酸(18.7 mg, 0.312 mmol)溶於四氫呋喃(2.00 mL)和甲醇(2.00 mL)中。在氮氣保護下,反應混合物在50℃下攪拌反應10小時後。加入NaBH3
CN(60 mg, 0.96 mmol),然後在25℃下繼續攪拌反應5小時。直接把反應液用1N鹽酸溶液調節pH到5-6,然後減壓濃縮除去有機溶劑和水得到粗產品。粗產品經製備HPLC分離純化得到化合物9。
LC-MS (ESI) [M+H]+
466.2.
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.64 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t,J
= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.53 – 4.22 (m, 6H), 3.74 – 3.63 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.92 – 1.82 (m, 2H), 1.81 – 1.74 (m, 2H), 1.60 – 1.49 (m, 2H), 1.46 – 1.30 (m, 4H).
實施例10:化合物10的製備
在室溫下,將氫氧化鋰一水合物(16.7 mg,0.399 mmol)的水(1 mL)溶液加入到中間體I-36(60.0 mg, 0.133 mmol)的四氫呋喃溶液(3 mL)中。反應混合物在室溫下攪拌反應3小時後,用稀鹽酸(1 M)調節pH至4~6。反應混合物濾膜過濾後,用製備HPLC純化得到化合物10。
LC-MS (ESI) [M+H]+
438.2.
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.75 – 7.66 (m, 3H), 7.44 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.97 – 6.93 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.17 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 3.95 – 3.86 (m, 1H), 3.44 – 3.35 (m, 1H), 2.40 – 2.29 (m, 2H), 2.29 – 2.19 (m, 2H), 2.12 – 2.00 (m, 1H), 1.94 – 1.87 (m, 1H).
實施例11:化合物11的製備
將中間體I-40(137 mg,0.285 mmol)溶於四氫呋喃(1.00 mL)和甲醇(1.00 mL)中,加入氫氧化鋰一水合物(23.9 mg,0.570 mmol)的水(1.00 mL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌反應1小時後,用稀鹽酸(1 N)將反應混合物pH值調至6.0。加入乙酸乙酯(10.0 mL)萃取分液,分出有機相,水相以乙酸乙酯(10.0 mL × 2)萃取,合併有機相,用飽和食鹽水(10 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去溶劑得到粗產品。粗產品用製備HPLC分離純化得到化合物11。
LC-MS (ESI) [M+H]+
468.2.
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.66 – 7.57 (m, 2H), 7.42 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.98 – 6.88 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.99 – 4.95 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.19 (d,J
= 8.4 Hz, 4H), 3.46 – 3.38 (m, 1H), 1.99 – 1.74 (m, 6H), 1.74 – 1.60 (m, 2H).
實施例12:化合物12的製備
將中間體I-46(150 mg, 0.322 mmol)溶於四氫呋喃(3.00 mL)中,加入氫氧化鋰一水合物(40.5 mg,0.966 mmol)的水(0.5 mL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌反應2小時後,加入稀鹽酸(1 M)將反應混合物pH值調至5。反應混合物用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取,合併有機相,用飽和食鹽水(5 mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品用製備HPLC分離純化得到化合物12。
LC-MS (ESI) [M+H]+
452.2.
1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 7.57 – 7.44 (m, 2H), 7.40 – 7.29 (m, 2H), 7.24 – 7.16 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.17 (d,J
= 8.3 Hz, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.94 – 1.79 (m, 2H), 1.77 – 1.64 (m, 2H), 1.66 – 1.49 (m, 2H).
實施例13:化合物13的製備
在室溫下,將中間體I-4(100 mg, 0.27 mmol)和哌啶-4-羧酸(70 mg,0.54 mmol)加入到1,2二氯乙烷/四氫呋喃(2.5 mL,4:1)的混合溶劑中,加入冰乙酸(0.5 mL)。反應混合物在50 ℃下攪拌反應2小時後,降至室溫。在0 ℃下,加入醋酸硼氫化鈉(170 mg,0.81 mmol)。反應混合物在室溫下繼續攪拌過夜。減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品,加入稀鹽酸(2N,1 mL)。用製備HPLC分離純化得到化合物13。
LC-MS (ESI) [M+H]+
480.6.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.63 (s, 1H), 7.60 – 7.44 (m, 3H), 6.80 (dd,J
= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd,J
= 11.5, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.42 – 3.33 (m, 1H), 3.33 – 3.19 (m, 2H), 2.70 – 2.46 (m, 2H), 2.40 – 2.29 (m, 1H), 2.19 – 2.04 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.91 – 1.81 (m, 2H), 1.80 – 1.68 (m, 2H), 1.66 – 1.54 (m, 2H).
實施例14:化合物14的製備
將中間體I-4(183 mg,0.50 mmol)溶於1,2-二氯乙烷中(2.50 mL)中,依次加入3-甲酸哌啶(65.0 mg,0.50 mmol)和乙酸(0.100 mL),反應液升溫至50 ℃攪拌16 h,加入氰基硼氫化鈉(158 mg,2.50 mmol)並攪拌4 h,將反應液減壓濃縮至乾,加入甲醇(5 mL)溶解後經製備HPLC純化得到化合物14。
LC-MS (ESI) [M+H]+
480.3。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.65 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.45 (t,J
= 8.7 Hz, 1H), 6.97 – 6.89 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.41 – 3.34 (m, 1H), 3.26 – 2.94 (br.s, 4H), 2.67 – 2.55 (m, 1H), 2.11 – 2.01 (m, 2H), 1.98 – 1.84 (m, 4H), 1.84 – 1.68 (m, 4H), 1.68 – 1.59 (m, 2H).
實施例15:化合物15的製備
中間體I-50(100 mg, 0.271 mmol),3-吖啶羧酸(82.5 mg, 0.816 mmol)和醋酸(0.5 mL)混合於四氫呋喃(15 mL)和甲醇(15 mL)的混合溶劑中,反應液在40 ℃下攪拌反應3小時。然後加入氰基硼氫化鈉(51.3 mg, 0.816 mmol),反應液在40 ℃下攪拌過夜。將反應混合物過濾,濾液減壓濃縮得到粗品。粗品用製備HPLC分離純化得到化合物15。
LC-MS (ESI) [M+H]+
454.1。
1
H NMR (400 MHz, MeOH-d 4
) δ 7.81 – 7.68 (m, 3H), 7.45 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.01 – 6.92 (m, 2H), 5.26 – 5.15 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.27 – 4.11 (m, 5H), 3.99 – 3.93 (m, 1H), 3.45 – 3.38 (m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.15 – 2.01 (m, 2H), 1.74 – 1.65 (m, 1H)。
實施例16:化合物16的製備
將中間體I-54(100 mg,0.271 mmol)溶於甲醇/四氫呋喃(1:1,10 mL)中,加入3-吖呾羧酸(82.2 mg,0.813 mmol)和冰乙酸(0.500 mL),反應液升溫至40 ℃攪拌過夜,然後加入氰基硼氫化鈉(51.1 mg,0.813 mmol)並在40 ℃攪拌2 小時,加入冰乙酸(1 mL)淬滅過量硼氫化鈉,反應液過濾後經製備HPLC分離純化得到化合物16。
LC-MS (ESI) [M+H]+
454.2.
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.70 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.43 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.98 – 6.91 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.18 (d,J
= 8.4 Hz, 4H), 4.14 – 4.09 (m, 1H), 4.08 – 4.02 (m, 1H), 3.93 – 3.87 (m, 1H), 3.83 – 3.73 (m, 2H), 3.43 – 3.36 (m, 1H), 2.48 – 2.39 (m, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 1H).
實施例17:化合物17的製備
在10 ℃下,將中間體I-59(60.0 mg, 0.125 mmol)溶於乙醇/水(1 mL /1 mL)中,加入一水合氫氧化鋰(15.7 mg, 0.375 mmol)。反應混合物10 ℃下攪拌反應2小時後。反應液直接用製備HPLC分離純化得到化合物17。
LC-MS (ESI) [M+H]+
468.2.
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.80 – 7.66 (m, 3H), 7.25 (t,J
= 8.6 Hz, 1H), 6.88 (dd,J
= 12.0, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd,J
= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (dd,J
= 11.2, 3.7 Hz, 2H), 3.48 – 3.40 (m, 4H), 3.33 (t,J
= 6.7 Hz, 2H), 3.17 – 3.04 (m, 4H), 1.88 – 1.76 (m, 2H), 1.62 – 1.54 (m, 2H).
實施例18:化合物18的製備
在室溫下,將中間體I-64(70.0 mg, 0.150 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)和甲醇(0.5 mL)中,加入氫氧化鋰一水合物(12.6 mg,0.300 mmol)的水(0.5 mL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌反應1小時後,加入稀鹽酸(1 M)將反應混合物pH值調至5。反應混合物減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品用製備HPLC分離純化得到化合物18。
LC-MS (ESI) [M+H]+
453.2.
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.19 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 2H), 7.66 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd,J
= 11.6, 2.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.60 (d,J
= 2.1 Hz, 2H), 3.39 (t,J
= 7.5 Hz, 2H), 3.26 (m, 3H), 3.19 – 3.09 (m, 1H), 2.06 – 1.94 (m, 2H), 1.90 – 1.78 (m, 2H), 1.73 – 1.53 (m, 4H).
實施例19:化合物19的製備
中間體I-65(250 mg, 0.66 mmol),氮雜環丁烷-3-羧酸(200 mg, 1.98 mmol)和醋酸(1 mL)混合於甲醇和四氫呋喃的混合溶劑中(60 mL,1:1)。反應混合物在40 ℃下攪拌反應3小時。然後向反應體系中加入氰基硼氫化鈉(124 mg, 1.98 mmol)的甲醇(2 mL)溶液,繼續在40 ℃下攪拌過夜。減壓濃縮除去有機溶劑得到粗品。粗品用製備HPLC分離純化得到化合物19。
LC-MS (ESI) [M+H]+
464.2。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.66 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd,J
= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.38 -4.19 (m, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.81-1.56 (m, 4H).
實施例20:化合物20的製備
在室溫下,將中間體I-4(100 mg, 0.27 mmol)和吡咯烷-3-羧酸(62 mg,0.54 mmol)加入到1,2二氯乙烷/四氫呋喃(2 mL,4:1)的混合溶劑中,加入冰乙酸(0.5 mL)。反應混合物在50℃下攪拌反應7小時後,降至室溫。在0℃下加入醋酸硼氫化鈉(170 mg,0.81 mmol)。反應混合物在室溫下繼續攪拌反應過夜,減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。向粗產品中加入2N稀鹽酸 (1 mL),用製備HPLC分離純化得到化合物20。
LC-MS (ESI) [M+H]+
466.3.
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.73 – 7.67 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (dd,J
= 11.9, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd,J
= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.29 – 3.21 (m, 1H), 2.90 – 2.84 (m, 1H), 2.64 – 2.72 (m, 1H), 2.60 – 2.54 (m, 1H), 2.49 – 2.39 (m, 2H), 2.04 – 1.96 (m, 2H), 1.95 – 1.88 (m, 2H), 1.88 – 1.78 (m, 2H), 1.72 – 1.56 (m, 4H).
實施例21:化合物21的製備
在冰浴下,將氫氧化鋰一水合物(12.8 mg,0.305 mmol)的水(1 mL)溶液加入到中間體I-72(50.0 mg, 0.102 mmol)的四氫呋喃溶液(3 mL)中。反應混合物在室溫下攪拌反應3小時後,用稀鹽酸(1 M)調節pH至5~6。反應混合物濾膜過濾後,用製備HPLC純化得到化合物21。
LC-MS (ESI) [M+H]+
476.3.
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.66 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd,J
= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.16 (d,J
= 8.4 Hz, 4H), 3.43 – 3.35 (m, 2H), 3.23 – 3.16 (m, 1H), 2.12 – 2.04 (m, 2H), 1.96 – 1.86 (m, 2H), 1.80 – 1.69 (m, 2H), 1.69 -1.56 (m, 2H), 1.26 (d,J
= 6.8 Hz, 6H).
實施例22:化合物22的製備
在冰水浴下,將氫氧化鋰一水合物(11.6 mg,0.276 mmol)的水(1 mL)溶液加入到中間體I-76(45.0 mg, 0.0923 mmol)的四氫呋喃溶液(3 mL)中。反應混合物在室溫下攪拌反應3小時後,用稀鹽酸(1 M)調節pH至5~6。反應混合物濾膜過濾後,用製備HPLC純化得到化合物22。
LC-MS (ESI) [M+H]+
474.3.
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ7.67 (s, 1H), 7.64 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd,J
= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.69 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.21 (d,J
= 8.3 Hz, 4H), 3.46 – 3.35 (m, 2H), 2.16 – 2.00 (m, 3H), 1.98 – 1.86 (m, 2H), 1.81 – 1.58 (m, 4H), 1.14 – 1.02 (m, 2H), 0.77 – 0.65 (m, 2H).
實施例23:化合物23的製備
在室溫下,將中間體I-80(190 mg, 0.38 mmol)粗產品溶於四氫呋喃/水(2 mL, 4:1)中,加入氫氧化鋰單水合物(32.0 mg,0.76 mmol)。反應混合物在室溫攪拌下反應2小時後。減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。用製備HPLC分離純化得到化合物23。
LC-MS (ESI) [M+H]+
492.3.
1
H NMR (400 MHz,CD3
OD) δ7.69 (s, 1H), 7.65 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd,J
= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.75 – 4.66 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.25 – 4.15 (m, 4H), 3.43 – 3.34 (m, 2H), 2.13 – 2.03 (m, 2H), 1.97 – 1.85 (m, 2H), 1.80 – 1.69 (m, 2H),1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.37 (d,J
= 6.0 Hz, 6H).
實施例24:化合物24的製備
將中間體I-86(90.0 mg, 181.46 μmol)和氫氧化鋰一水合物(22.84mg, 554.38 μmol)溶於四氫呋喃(3.00mL)和水(0.500 mL)中。反應混合物在25℃下攪拌反應10小時後。直接把反應液減壓濃縮除去有機溶劑和水得到粗產品。粗產品用製備HPLC分離純化得到化合物24。
LC-MS (ESI) [M+H]+
482.2.
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ7.74 (s, 1H), 7.67 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.16 (d,J
= 8.3 Hz, 4H), 3.46 – 3.34 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.15 – 2.00 (m, 2H), 1.97 – 1.83 (m, 2H), 1.81 – 1.55 (m, 4H).
實施例25:化合物25的製備
將中間體I-94(55.7 mg, 0.112 mmol)溶於甲醇(2.00 mL)中,加入氫氧化鋰一水合物(14.1 mg,0.336 mmol)和水(0.500 mL)。反應混合物在30 ℃下攪拌反應2小時。反應液經製備HPLC分離純化得到化合物25。
LC-MS (ESI) [M+H]+
482.2.
1
H NMR (400 MHz, Methanol-d 4
) δ 7.67 (s, 1H), 7.64 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d,J
= 2.7 Hz, 1H), 6.99 (d,J
= 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.42 (d,J
= 8.6 Hz, 4H), 3.76 – 3.65 (m, 1H), 3.41 – 3.33 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.14 – 2.00 (m, 2H), 1.97 – 1.83 (m, 2H), 1.82 – 1.67 (m, 2H), 1.70 – 1.56 (m, 2H)
實施例26:化合物26的製備
在室溫下,將中間體I-100(100 mg, 0.209 mmol)溶於甲醇/水(1 mL /1 mL)中,加入一水合氫氧化鋰(17.5 mg, 0.418 mmol)。反應混合物室溫下攪拌反應2小時後。用製備HPLC分離純化得到實施例26。
LC-MS (ESI) [M+H]+
464.2.
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.52 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.27 (dd,J
= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.42 – 3.37 (m, 2H), 3.22 – 3.12 (m, 4H), 2.00 – 1.90 (m, 2H), 1.87 – 1.76 (m, 2H), 1.70 – 1.49 (m, 4H).
實施例27:化合物27的製備
將中間體I-101(150 mg,0.380 mmol)溶於四氫呋喃/無水甲醇(1:1,40.0 mL)中,依次加入3-吖呾羧酸(154 mg,1.52 mmol)和冰乙酸(0.500 mL)。反應混合物在40 ℃下攪拌反應16小時。加入氰基硼氫化鈉(71.6 mg,1.14 mmol),反應混合物在40 ℃下攪拌反應16小時。加入水(80 mL)淬滅反應後用乙酸乙酯(30.0 mL × 3)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品用製備HPLC分離純化得到化合物27.
LC-MS (ESI) [M+H]+
480.3。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.27 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 6.55 (dd,J
= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.04 – 5.00 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.38 – 3.33 (m, 2H), 3.20 – 3.10 (m, 3H), 1.96 – 1.85 (m, 2H), 1.80 – 1.60 (m, 6H).
實施例28:化合物28的製備
將中間體I-103(120 mg,0.306 mmol)溶於四氫呋喃/無水甲醇(1:1,40.0 mL)中,依次加入3-吖呾羧酸(92.8 mg,0.918 mmol)和冰乙酸(0.500 mL)。反應混合物在40 ℃下攪拌反應16小時。加入氰基硼氫化鈉(57.7 mg,0.918 mmol),反應混合物在40 ℃下攪拌反應16小時。加入水(80 mL)淬滅反應後用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併有機相,用飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品用製備HPLC分離純化得到化合物28。
LC-MS (ESI) [M+H]+
478.3。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.73 (s, 1H), 7.70 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d,J
= 2.1 Hz, 1H), 6.55 (dd,J
= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.39 – 3.33 (m, 2H), 3.21 – 3.11 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 1.86 – 1.78 (m, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 3H), 1.59 – 1.48 (m, 2H), 1.40 – 1.27 (m, 3H).
實驗例1:S1P1介導的cAMP抑制作用
測試所用細胞株為PathHunter® CHO-K1 EDG1 β-Arrestin Cell Line,供貨商:DiscoverX,貨號:93-0207C2。測試通過化合物對S1P1介導的毛喉萜(Forskolin)誘導cAMP活性的抑制作用進行評價。
每次測試將不同濃度的化合物和終濃度0.6μM的毛喉萜加入測試板孔,1000rpm離心10秒。取一支凍存細胞,用HBSS緩衝液洗兩次,重懸。按每孔5000細胞加入測試板,震盪20秒,1000rpm離心10秒,室溫孵育60分鐘。加入抗cAMP-Eu2+-Cryptate和cAMP-d2,震盪20秒,1000rpm離心10秒,室溫孵育60分鐘,用Envision讀板。通過非線性回歸分析數據以確定化合物對毛喉萜誘導的cAMP 的抑制的EC50
。實驗結果如表1所示。
表1:化合物對S1P1受體介導的cAMP抑制作用的激活
實驗數據表明,本發明化合物對S1P1介導的cAMP抑制作用顯示出很好的激活特性。
實驗例2:S1P1介導的β-Arrestin報告基因激活作用
測試所用細胞株為PathHunter® CHO-K1 EDG1 β-Arrestin Cell Line,供貨商:DiscoverX,貨號:93-0207C2。實驗操作按照供應商說明,按每孔25μL細胞懸液含5000細胞將細胞加到測試板上,37 ℃培養20小時。4倍稀釋的10個濃度化合物加入細胞培液中,37 ℃培養90分鐘。配製檢測液,每孔12μL,室溫孵育60分鐘,Envision讀板。通過非線性回歸分析數據以測定β-arrestin活性的EC50
。實驗結果如表2所示。
表2:化合物對S1P1受體介導的β-arrestin活性的激活作用
實驗數據表明,本發明化合物對S1P1介導的β-arrestin表現出良好的激活作用。
實驗例3:本發明化合物的S1P1受體的內化效應實驗
1. CHO-K1 DEG1細胞(PathHunter® CHO-K1 EDG1 β-Arrestin Cell Line,供貨商:DiscoverX,貨號:93-0207C2),除去培養基(F12 medium 1000 mL, 10% FBS, 800 μg/mL G418, 300 μg/mL Hygromycin, 1% GlutaMax and 1% Pen/Strep),用2 ml DPBS沖洗細胞,加入5 mL細胞分散液(Invitrogen-13151014)分散細胞,37 ℃培養箱孵育1~2分鐘,輕拍培養瓶使細胞脫落,並加入5 mL生長培養基,移液管輕輕吹打使細胞充分懸浮。使用Vi-Cell進行細胞計數。室溫下以1000 rpm離心5分鐘,輕輕倒出上清液,並將細胞重新懸浮在FACS緩衝液中,使其濃度為每毫升1.5e6個細胞。2. 在384孔板中用DMSO稀釋S1P和化合物,並將500 nL體積轉移到96 V孔板(Cat#Axygen-WIPP02280)中。3. 將50 μL細胞加入96孔板;4. 將96孔板在37 ℃ 5%CO2培養箱中孵育2h。5. 在室溫下以1500 rpm離心細胞5分鐘,除去上清液。6. 向重懸細胞中加入100 μl FACS緩衝液,以1500 rpm離心5 min,並除去上清液。7. 用FACS緩衝液200倍稀釋抗人S1P1 / EDG-1- Alex647(R & D- FAB1864R)和抗IgG2B-Alex647(R & D-IC0041R)的抗體。8. 在96孔中加入50μL抗體,並將板轉移至4℃ 30分鐘。9. 將細胞在4℃以1500 rpm離心5分鐘,除去上清液。10. 將100μL FACS緩衝液添加到重懸的細胞中。11. 將細胞在4 ℃下以1500 rpm離心5分鐘,除去上清液。12. 洗滌後,將細胞重懸於每孔50 μL FACS緩衝液中。13. 使用iQue Screener PLUS-VBR讀取細胞樣品。實驗結果如表3所示。
表3:化合物對S1P1受體的內化效應實驗
實驗數據表明,本發明化合物對S1P1受體表現出很好的內化激活作用。
實驗例4:針對S1P3受體激動劑活性的測定
本實驗所用細胞,培養條件及細胞收集條件同實驗例3。
1)在測定板的每個孔中加入25 μL(5000個細胞)的細胞懸液, 37 ℃下孵育20小時。(2)4倍系列稀釋的化合物以獲得10個劑量,37 ℃孵育90分鐘。(3)向檢測板的每個孔中添加12 μL檢測試劑,在23℃下孵育60分鐘。(4)Envision 讀數。實驗結果如表4所示。
表4:針對S1P3受體激動劑活性的測定
實驗數據表明,本發明化合物對S1P3受體表現出很好的選擇性。
實驗例5:本發明化合物的體內藥代動力學實驗
本實驗例對大鼠通過靜脈注射和口服給藥進行了體內藥代動力學評價。
實驗方法和條件:雄性Sprague Dawley大鼠,分別靜脈注射單次給予待測化合物1 mg/Kg (溶劑5%DMSO/15%Solutol/80%Saline)和口服灌胃給藥 1 mg/Kg (溶劑0.5% MC),給藥後5 min, 15 min, 30 min, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 6 hr, 8 hr, 24 hr經頜下靜脈採血,每個樣品採集約0.20 mL,肝素鈉抗凝,採集後放置冰上,並於1小時之內離心分離血漿待測。血漿中血藥濃度的檢測採用液相串聯質譜法(LC/MS/MS),測得濃度運用Phoenix WinNonlin軟件計算藥代動力學參數。實驗結果如表5和表6所示。
表5:口服給藥(1 mg/kg)的藥代動力學
表6:靜脈注射給藥(1 mg/kg)的藥代動力學
實驗數據表明,本發明化合物在大鼠體內表現出較好的代謝穩定性。
實驗例6:本發明化合物在大鼠外周淋巴細胞降低(Peripheral Lymphocyte Lowering,PLL)測定中的作用。
雄性Sprague-Dawley大鼠,體重200-220g。飼養環境:溫度23±2℃,相對濕度40-70%,照明時間早上7點開燈,晚上7點關燈;動物自由飼餵普通飼料和滅菌飲用水。所有動物實驗都獲得了動物倫理委員會的批准;所有動物實驗操作都遵守動物房相關SOP要求。動物在試驗前適應性飼養一周。
動物口服給藥,給藥體積10mL/kg。給藥溶媒為0.5%DMSO+0.5%MC。在給藥後5 小時動物用異氟烷麻醉,且通過眼眶來收取100~150 μl外周血於EP管,冰塊上放置,30min內用XT-2000i全自動血液分析儀進行血液分析淋巴細胞計數檢測;另外20μl全血,40μlDDW稀釋,液氮速凍,進行血液化合物濃度檢測。
結果顯示5小時測試化合物2使大鼠外周血淋巴細胞(PBL)計數降低,如圖1所示。 IC50為94.6 nM (化合物2)。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式,但是本領域的技術人員應當理解,這些僅是舉例說明,在不背離本發明的原理和實質的前提下,可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此,本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
圖1為5小時測試化合物2使大鼠外周血淋巴細胞(PBL)計數結果。
Claims (15)
- 一種式(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽, 其中, m選自1、2和3; n選自1和2; y選自1和2; R1 選自H、鹵素、OH、NH2 、CN、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3~7元雜環烷基和C1-6 雜烷基,所述C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3~7元雜環烷基或C1-6 雜烷基任選被1、2或3個R取代; R2 選自H、鹵素、OH、NH2 、CN和C1-6 烷基,所述C1-6 烷基任選被1、2或3個R取代; 環A選自C3-7 環烷基、3~7元雜環烷基和C3-7 環烯基,所述C3-7 環烷基、3~7元雜環烷基或C3-7 環烯基任選被1、2或3個R取代; L1 選自和; L2 選自單鍵、O和S; T1 選自N和CH; T2 選自N和CH; T3 選自N和CH; R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、C1-3 烷基和CF3 ; 所述C1-6 雜烷基和3~7元雜環烷基包含1、2或3個獨立選自NH、O和S的雜原子或雜原子團。
- 根據請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,R1 選自H、F、Cl、Br、OH、NH2 、CN、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、3~7元雜環烷基和C1-3 烷氧基,所述C1-3 烷基、C3-6 環烷基、3~7元雜環烷基或C1-3 烷氧基任選被1、2或3個R取代。
- 根據請求項1~3任意一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,R2 選自H、F、Cl、Br、OH、NH2 、CN、CH3 和CH2 CH3 ,所述CH3 或CH2 CH3 任選被1、2或3個R取代。
- 根據請求項4所述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,R2 選自H、F、Cl、Br、OH、NH2 、CN、CH3 、CH2 CH3 和CF3 。
- 一種藥物組合物,所述的藥物組合物含有治療有效量的如請求項1~12任意一項所述化合物或其藥學上可藥用鹽,以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種用於預防和/或治療與S1P1受體相關疾病的藥物,其利用如請求項1~12任意一項所述化合物或其藥學上可藥用鹽或如請求項13所述的藥物組合物製備而成。
- 根據請求項14所述的藥物,其中所述的與S1P1受體相關疾病選自潰瘍性結腸炎、克隆氏症、多發性硬化症、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、類風濕性關節炎、原發性膽汁膽管炎、過敏性皮膚炎、腦出血、移植物抗宿主病、牛皮癬、I型糖尿病、痤瘡、微生物感染或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。
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