KR20220103750A - S1p1 수용체와 관련된 상태를 치료하는 방법 - Google Patents

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KR20220103750A
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헤더 키요미 코모리-오치콘
타이 커티스 응웬-클리어리
진 유
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아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

호산구성 GI 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 표준 용량을 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 호산구성 GI 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

S1P1 수용체와 관련된 상태를 치료하는 방법
호산구성 식도염을 비롯한 호산구성 GI 질환의 치료에 유용한 방법을 제공한다. 예를 들어 [Gonsalves Clin Rev Allergy Immunol https://doi.org/10.1007/s12016-019-08732-1]를 참고한다.
식도에서 높은 호산구 수준 뿐만 아니라 기저 대역 비대증을 특징으로 하는 질환인 호산구성 식도염 (EoE)과 같은 식도 염증 장애는 어린이 및 성인에서 점점 더 진단되고 있다. 그의 원인, 자연사 및 최적의 요법을 비롯하여 상기 질환의 여러 측면이 불분명하다. EoE는 모든 연령대에 영향을 미치지만, 가장 빈번하게는 20 내지 50 세의 개체에게 영향을 미친다. EoE의 증상은 종종 위식도 역류 질환 (GERD)의 증상과 유사하며, 구토, 연하곤란, 통증 및 식편 압입이 포함된다. 상기 질환은 고통스럽고, 삼키기 어렵게 하며, 환자가 다른 합병증에 잘 걸리게 한다. EoE는 종종 GERD로 오진되어, EoE 환자에 대한 적절한 치료가 지연된다.
EoE의 진단을 위해 현재 필요한 진단 기준에는 1) 식도 기능장애의 증상; 2) 고배율 시야당 적어도 15 개의 호산구를 가지며 식도에만 영향을 미치는 호산구성 식도 염증; 및 3) 식도 호산구 증가증의 다른 원인 배제가 포함된다. 다른 원인에는 호산구성 위장염, 셀리악 질환, 크론 질환 (CD), 감염, 이완불능, 맥관염, 및 과다호산구 증후군이 포함될 수 있다.
EoE의 병인이 아직 완전히 이해되지 않지만, EoE는 유형 2 헬퍼 T (Th2) 세포-매개된 아토피 질환으로 간주된다. EoE 발병은 유전적 감수성과 식품 항원 (주로 비-IgE-매개), 공기 알러젠 및 환경적 요인에 대한 부적절한 면역-유도된 염증 반응 사이의 다인성 상호작용으로부터 발생하는 것으로 생각된다. EoE 환자로부터의 식도 조직에서 관찰되는 장벽 기능 파괴에 대한 유전적 소인은 상피를 통한 알러젠 분자의 용이한 진입 및 후속적인 Th2-유도된 알러지 과민성을 허용한다. 이 Th2 세포-매개된 활성은 시토카인 생성 (인터류킨 [IL]-4, IL-5, 및 IL-13 포함) 및 후속적인 호산구 활성화 및 식도로의 동원을 유도한다 (호산구성 염증). 식도에서, 호산구는 상기 기재된 식도 증상, 조직 손상 및 리모델링을 유발하는 유해한 분비 생성물을 방출하고, 추가의 장벽 파괴를 유도하고, 염증 주기를 추가로 강화시킨다.
현재의 요법이 종종 일시적인 또는 경미한 증상 완화만을 제공하기 때문에, EoE를 위한 새롭고 효과적이며 안전한 치료에 대한 임상적인 요구가 크게 충족되지 않고 있다. 본 개시내용은 이러한 요구를 충족시키고, 관련된 이점 또한 제공한다.
본 출원 전반에 걸쳐 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
호산구성 GI 질환의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 호산구성 GI 질환의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 또는 개선시키는 방법이 제공된다.
호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 또는 개선시키는 방법이 제공된다.
EoE의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 나타내는 개체를 선택하고, 개체는 식도 호산구, 에오탁신-3, 페리오스틴, 혈청 IgE (총 및 알러젠-특이적), IL-13, IL-5, TARC, TSLP, 혈청 ECP, 및 EDN으로부터 선택된 바이오마커의 상승된 수준을 나타내며; 호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는 방법이 제공된다.
개체가 호산구성 식도염 (EoE)에 민감하게 만드는 알러젠에 대한 알러지 반응을 갖는 개체를 선택하고; EoE의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는 방법 또한 제공된다.
호산구성 식도염 (EoE)의 치료를 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 호산구성 식도염 (EoE)을 치료하는 방법 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 개체는 치료 전에 또는 치료시에 ("기준선") 개체의 식도에서 고배율 시야 (hpf)당 ≥15 개의 호산구를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 개체는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 16 주째에 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 30% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에 따라, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 공복 상태에서 투여된다. 일부 실시양태에 따라, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 섭식 상태에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.5 내지 약 5.0 mg의 화합물 1과 등가이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 2 mg의 화합물 1과 등가인 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 1 mg의 화합물 1과 등가인 양이다. 일부 실시양태에 따라, 치료 유효량은 1일 1회의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 아침에 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 기준선으로부터 15 개 미만의 eos/hpf의 식도 PEC를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 개체는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 기준선으로부터 6 개 미만의 eos/hpf의 식도 PEC를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 개체는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 16 주째에 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 50% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 개체는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 16 주째에 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 40% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 개체는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 16 주째에 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 50% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에 따라, 투여는 중증 유해 사건을 초래하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 개체에서 급성 심박수 감소 또는 심장 차단을 실질적으로 유도하지 않고 투여된다.
본원에 개시된 본 발명의 이들 및 다른 측면은 특허 개시가 진행됨에 따라 더욱 상세하게 제시될 것이다.
도 1: EoE의 발병기전이 도시된다. 단계 1에서, 식도 상피 세포는 수지상 세포를 Th2 표현형으로 분극화시킨다. 단계 2에서, 수지상 세포는 림프절 (LN)로 이동하고, Th2 T 세포 분화를 촉진시킨다. 단계 3에서, 새로 활성화된 Th2 세포는 LN을 떠난다. 단계 4에서, Th2 세포는 식도로 이동하고, 시토카인을 분비한다. 단계 5에서, Th2 시토카인을 통해 호산구가 식도로 동원된다.
도 2: 유럽 다기관 실험에 등록한 성인 EoE 환자에서 내시경 징후가 도시된다: 백색 삼출물 (a), 세로 고랑 (b), 미만성 부종 (c), 고정된 고리 (d), 중증 협착 (e), 및 고리, 고랑 및 부종 (f).
도 3은 실시예 3에서 추가로 기재되는 바와 같이 면역 세포 하위세트에서 기준선에서부터 7 일째까지의 평균 % 변화에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 문구는 일반적으로 그들이 사용된 문맥에서 달리 지시되는 경우를 제외하고는 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
화합물 1: 본원에서 사용된 바와 같이, "화합물 1"은 결정질 형태를 비롯하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 의미한다.
Figure pct00001
PCT 특허 출원, 일련 번호 PCT/US2009/004265를 참고하며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 비제한적인 예로서, 화합물 1은 WO 2010/011316 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 무수의 비-용매화된 결정질 형태로서 제시될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 화합물 1의 L-아르기닌 염은 WO 2010/011316 및 WO 2011/094008 (각각 그들의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 무수의 비-용매화된 결정질 형태로서 제시될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 화합물 1의 칼슘 염은 WO 2010/011316 (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 결정질 형태로 제시될 수 있다. 화합물 1은 에트라시모드 또는 APD334로서 문헌에서 언급된다.
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 경구 투여되는, 선택적인, 합성 스핑고신 1-포스페이트 (S1P) 수용체 1, 4, 5 조절제이다. 지금까지, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 다양한 용량으로 치료된 대략 281 명의 성인 대상체에서 안전하고 내약성이 양호한 것으로 확인되었다. 그의 안전성 및 내약성은 5 mg 이하의 단일 용량 및 4 mg 이하의 반복 용량 1일 1회 (QD)에서 건강한 성인 대상체에 의한 1상 연구에서 평가되었다. UC 환자의 2상 용량-범위 연구에서, 12 주 동안 2 mg QD에 의한 치료는 위약에 비해 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 내시경적 및 증상적 개선을 유도하였다. 지속된 유익한 효과는 후속적인 공개-표지 확장 연구에서 46 주까지 관찰되었다.
투여: 본원에서 사용된 바와 같이, "투여"는 개체가 화합물을 내재화시키도록 화합물 또는 다른 요법, 치료제 또는 치료를 제공하는 것을 의미한다.
처방: 본원에서 사용된 바와 같이, "처방"은 약물 또는 다른 요법, 치료제 또는 치료의 사용을 지시하거나, 승인하거나 또는 권장하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 의료 종사자는 개체에게 화합물, 투여 레지멘 또는 다른 치료의 사용에 대해 구두로 조언하거나, 권장하거나 또는 승인할 수 있다. 이 경우에, 의료 종사자는 화합물, 투여 레지멘 또는 치료에 대한 처방을 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 추가로, 의료 종사자는 권장된 화합물 또는 치료를 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 의료 종사자는 화합물을 제공하지 않고 화합물을 얻는 곳을 개체에게 조언할 수 있다. 일부 실시양태에서, 의료 종사자는 개체에게 화합물, 투여 레지멘 또는 치료에 대한 처방을 제공할 수 있다. 예를 들어, 의료 종사자는 개체에게 서면 또는 구두 처방을 제공할 수 있다. 처방은 종이 또는 전자 매체, 예컨대 컴퓨터 파일, 예를 들어 휴대용 컴퓨터 기기 상에 작성될 수 있다. 예를 들어, 의료 종사자는 화합물, 투여 레지멘 또는 치료에 대한 처방을 갖는 한 장의 종이 또는 전자 매체를 변형시킬 수 있다. 또한, 처방은 전화로 (구두), 팩스로 (서면) 또는 인터넷을 통해 전자적으로 약국 또는 조제실에 제출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 치료의 샘플이 개체에게 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 화합물 샘플의 제공은 화합물에 대한 암시적인 처방을 구성한다. 전세계의 상이한 의료 시스템은 화합물 또는 치료의 처방 및/또는 투여를 위해 상이한 방법을 이용하고, 이들 방법은 본 개시내용에 포함된다.
처방은 예를 들어 개체의 이름 및/또는 생년월일과 같은 확인 정보를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어, 처방은 하기를 포함할 수 있다: 의약 명칭, 의약 강도, 용량, 투여 빈도, 투여 경로, 분배될 개수 또는 양, 리필 개수, 의사 성명, 의사 서명 등. 추가로, 예를 들어, 처방은 DEA 번호 및/또는 주 번호를 포함할 수 있다.
의료 종사자에는 예를 들어 본원에 기재된 상태의 치료를 위해 화합물 (약물)을 처방하거나 또는 투여할 수 있는 의사, 간호사, 임상 간호사, 또는 다른 관련 의료 전문가가 포함될 수 있다. 또한, 의료 종사자에는 개체가 화합물 또는 약물을 제공받는 것을 권장하거나, 처방하거나, 투여하거나 또는 방지할 수 있는 사람, 예를 들어 보험 제공자가 포함될 수 있다.
예방하다, 예방하는 또는 예방: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 예컨대 특정한 장애 또는 특정한 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 발생 또는 개시의 예방이며, 반드시 장애의 완전한 예방을 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 궁극적으로 나타낼 수 있지만, 아직은 그런 적이 없는 개체에게 예방 또는 방지를 기반으로 하여 요법을 투여하는 것을 의미한다. 이러한 개체는 질환의 후속적인 발생과 상관관계가 있는 것으로 공지된 위험 인자를 기반으로 하여 확인될 수 있다. 대안적으로, 예방 요법은 예방적 수단으로서 위험 인자를 사전에 확인하지 않고 투여될 수 있다. 적어도 하나의 증상의 개시를 지연시키는 것 또한 방지 또는 예방으로 고려될 수 있다.
치료하다, 치료하는 또는 치료: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 이미 나타내거나 또는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 이미 나타낸 적이 있는 개체에게 요법을 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료하는"에는 질환 또는 상태 증상의 완화, 약화 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 개선, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어 질환 또는 상태의 발달의 정지, 질환 또는 상태의 경감, 질환 또는 상태의 퇴행 유발, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태의 경감, 또는 질환 또는 상태의 증상의 중단이 포함될 수 있다. 예를 들어, 장애와 관련하여 용어 "치료하는"은 특정한 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도에서의 감소를 의미한다. 따라서, 장애의 치료는 반드시 장애와 연관된 모든 증상의 중증도에서의 감소를 의미하는 것은 아니며, 반드시 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도에서 완전한 감소를 의미하는 것은 아니다.
내약성이다: 본원에서 사용된 바와 같이, 개체에게 용량의 투여가 허용 불가능한 유해 사건 또는 허용 불가능한 유해 사건의 조합을 일으키지 않을 때, 해당 개체가 화합물의 해당 용량에 대해 "내약성이다"라고 한다. 관련 기술분야의 기술자는 내약성이 주관적인 척도이고, 한 개체에 대해 내약성인 것이 상이한 개체에게는 내약성이 아닐 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 한 개체는 두통을 참을 수 없는 반면에, 두번째 개체는 두통은 참을 수 있지만, 구토를 참을 수 없는 반면에, 세번째 개체의 경우에는 두통 단독 또는 구토 단독은 참을 수 있지만, 각각의 중증도가 단독으로 경험할 때보다 적더라도 개체는 두통 및 구토의 조합은 참을 수 없다.
불내성: 본원에서 사용된 바와 같이, "불내성"은 의약의 용량 감소 또는 중단을 초래하는 유의한 독성 및/또는 내약성 문제를 의미한다. "불내성"은 본원에서 용어 "내약성이 아닌"으로 대체될 수 있다.
유해 사건: 본원에서 사용된 바와 같이, "유해 사건"은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 의한 치료와 연관된 곤란한 의학적 발생이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 백혈구 감소증, 변비, 설사, 오심, 복통, 호중구 감소증, 구토, 요통, 및 월경 장애로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 심장 차단, 예를 들어 1도 방실 심장 차단이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 급성 심박수 감소이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 비정상적인 폐 기능 시험 결과, 예컨대 FEV1 80% 미만, FVC이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 비정상적인 간 기능 시험, 예컨대 상승된 ALT & AST>2X ULN이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 황반 부종이다.
치료를 필요로 하는 및 필요로 하는: 본원에서 사용된 바와 같이, 치료에 대해 언급될 때 "치료를 필요로 하는" 및 "필요로 하는"은 개체가 치료를 필요로 하거나 또는 그로부터 이익을 얻을 것이라고 간병인 (예를 들어, 의사, 간호사, 임상 간호사 등)에 의해 이루어지는 판단을 의미하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 이 판단은 간병인의 전문지식의 범위 내에 있으며, 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 상태 또는 장애의 결과로서 개체가 아프거나 또는 아플 것이라는 지식을 포함하는 다양한 인자를 기반으로 하여 이루어진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 방지적인 또는 예방적인 방식으로 사용될 수 있거나; 또는 본 발명의 화합물을 이용하여 질환, 상태 또는 장애를 완화시키거나, 억제하거나 또는 개선시킬 수 있다.
개체: 본원에서 사용된 바와 같이, "개체"는 임의의 인간을 의미한다. 일부 실시양태에서, 인간 개체는 "대상체" 또는 "환자"를 지칭한다.
급성 심박수 감소: 본원에서 사용된 바와 같이, "급성 심박수 감소"는 정상 동리듬으로부터의 예를 들어 10 이상의 분당 박동수 (bpm), 예컨대 약 5 bpm 미만, 예를 들어 약 4 bpm 미만 또는 약 3 bpm 미만 또는 2 bpm 미만의 심박수 감소를 의미하며, 약물 투여 후 수시간, 예를 들어 1-3 시간 내에 최대에 도달한 후, 심박수가 투여 전 값으로 되돌아 온다.
정상 동리듬: 본원에서 사용된 바와 같이, "정상 동리듬"은 치료를 받지 않을 때의 개체의 동리듬을 의미한다. 정상 동리듬의 평가는 의사의 능력 내에 있다. 정상 동리듬은 일반적으로 60-100 bpm 범위의 심박수를 발생시킬 것이다.
용량: 본원에서 사용된 바와 같이, "용량"은 한 특정 시점에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 개체에게 제공되는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 양을 의미한다.
표준 용량: 본원에서 사용된 바와 같이, "표준 용량"은 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 개체에게 제공되는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용량을 의미한다. 목표 용량은 치료할 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 수 있다.
치료 유효량: 본원에서 사용된 바와 같이, 작용제, 화합물, 약물, 조성물 또는 조합물의 "치료 유효량"은 대상체 또는 환자 (예를 들어, 인간 대상체 또는 환자)에게 투여시 일부 원하는 치료적 효과를 생성하기 위해 무독성이며 효과적인 양이다. 대상체에 대해 정확한 치료 유효량은 예를 들어 대상체의 크기 및 건강, 상태의 성질 및 정도, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합물, 및 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 다른 변수에 따라 좌우될 수 있다. 주어진 상황에 대한 유효량은 일상적인 실험에 의해 결정되고, 임상의의 판단 내에 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 표준 용량이다.
호산구성 식도염: 본원에서 사용된 바와 같이, "호산구성 식도염" 또는 "EoE"는 식도 내의 비정상적인 호산구성 염증 및 식도 기능장애를 특징으로 하는 염증성 질환을 의미한다. EoE의 발병기전은 도 1에 도시된다. EoE의 주요 증상에는 흉통 및 복통, 연하곤란, 속쓰림, 음식 거부, 구토 및 식편 압입이 포함되나 이로 제한되지 않는다. EoE의 임상병리학은 식도 벽에서 융기 또는 기관-유사 고리의 존재 및 식도 점막에서 호산구성 침윤을 특징으로 한다. EoE는 현재 식도의 내시경 후에, 식도 점막 내층의 현미경적 및 생화학적 분석에 의해 진단된다. EoE는 대상체의 상태에 따라 알러지성 또는 비-알러지성으로 분류될 수 있다. 본 발명은 EoE의 알러지성 및 비-알러지성 형태 둘 다를 치료하는 방법을 포함한다.
식도 협착: 본원에서 사용된 바와 같이, 식도 협착은 그들의 직경 및 연관된 해부학적 이상을 기반으로 하여 단순한 또는 복잡한 것으로 분류될 수 있다. 단순한 협착은 대칭성 또는 동심원성 내강을 가지며, 내시경이 용이하게 통과할 수 있는 ≥12 mm의 직경을 갖는 짧은 협착으로 정의된다. 복잡한 협착은 일반적으로 2 cm보다 긴 길이를 갖고, 각지거나 또는 불규칙할 수 있으며, <12 mm의 직경을 갖는다. 이는 큰 열공 탈장, 식도 게실, 또는 기관식도 누공과 연관있을 수 있다. 복잡한 협착은 간단한 협착과 비교하여 더 높은 재발률 및 확장-관련 유해 사건의 위험 증가를 갖는다. 협착의 중증도는 전형적으로 9 mm의 외경을 갖는 진단용 내시경의 통과시에 발생하는 저항에 의해 추정될 수 있다. 경증 협착은 저항없이 내시경의 통과를 가능하게 하고, 중등도 협착은 증가된 저항을 제공하는 반면에, 중증 협착은 통과할 수 없다. 도 2를 참고한다.
알러젠: 본원에서 사용된 바와 같이, "알러젠"은 민감한 개체에서 알러지 반응을 자극할 수 있는 임의의 물질, 화학물질, 입자 또는 조성물을 의미한다. 알러젠은 예를 들어 유제품 (예를 들어, 우유), 난류, 밀, 대두, 옥수수, 호밀, 어류, 조개류, 땅콩 및 나무 견과류와 같은 식품 내에 함유되거나 또는 그로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, 알러젠은 예를 들어 먼지 (예를 들어, 먼지 진드기 함유), 꽃가루, 곤충 독 (예를 들어, 꿀벌, 말벌, 모기 등의 독), 곰팡이, 동물 비듬, 라텍스, 의약, 약물, 돼지풀, 잔디 및 자작나무와 같은 비-식품 내에 함유되거나 또는 그로부터 유래될 수 있다.
알러지 반응 또는 알러지 증상: 본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "알러지 반응", "알러지 증상" 등에는 심마진 (예를 들어, 두드러기), 혈관부종, 비염, 천식, 구토, 재채기, 콧물, 부비동염, 눈물, 천명, 기관지 경련, 감소된 최대 호기 유량 (PEF), 위장 장애, 홍조, 부은 입술, 부은 혀, 감소된 혈압, 아나필락시스, 및 장기 기능장애/부전으로부터 선택된 하나 이상의 징후 또는 증상이 포함된다. "알러지 반응", "알러지 증상" 등에는 면역학적 반응 및 예를 들어 증가된 IgE 생성, 증가된 알러젠-특이적인 이뮤노글로불린 생성 및/또는 호산구 증가증과 같은 반응 또한 포함된다.
호산구성 침윤: 본원에서 사용된 바와 같이, "호산구성 침윤"은 대상체의 혈액, 식도, 위, 십이지장 및 회장을 비롯한 장기 또는 조직에서 호산구의 존재, 더욱 구체적으로 식도 및 위를 비롯하여 이로 제한되지 않는 위장관 영역의 점막 내층에서 호산구의 존재를 지칭한다. 호산구성 침윤은 예를 들어 EoE를 앓고 있는 대상체의 식도 조직 생검에서 분석된다. 일부 실시양태에 따라, "호산구성 침윤"은 식도에서 고배율 시야당 ≥15 개의 호산구의 존재를 지칭한다. 용어 "고배율 시야"는 예를 들어 대상체의 식도로부터의 조직에서 호산구를 보기 위해 사용되는 현미경에 의한 400x의 표준 총 배율을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, "호산구성 침윤"에는 백혈구, 예를 들어 림프구, 호중구 및 비만 세포에 의한 조직으로의 침윤이 포함된다. 예를 들어, 식도 조직으로 백혈구 침윤은 세포 표면 마커, 예컨대 호산구-특이적인 마커 (예를 들어, CD11cLow/Neg, 시글렉(Siglec)F+, F4/80+, EMR1+, 시글렉 8+, 및 MBP2+), 대식세포-특이적인 마커 (예를 들어, CD11b+, F4/80+, CD14+, EMR1+, 및 CD68+), 호중구-특이적인 마커 (예를 들어, CD11b+, Ly6G+, Ly6C+, CD11b+, 및 CD66b+), 및 T-세포-특이적인 마커 (예를 들어, CD3+ CD4+ CD8+)에 의해 검출될 수 있다.
식도 호산구의 감소: 본원에서 사용된 바와 같이, "식도 호산구의 감소"는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 수화물로 처리된 적이 있으며 EoE를 가진 대상체의 식도에서 측정된 호산구 및 다른 백혈구의 수가 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 수화물에 의해 처리된 적이 없는 동일한 또는 동등한 대상체에서 측정된 식도 호산구에 비해 적어도 5%, 10%, 20%, 50%, 70%, 80% 또는 90% 낮은 것을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 호산구성 침윤의 감소는 식도 점막의 생검에서 고배율 시야당 15 개 미만의 호산구, 예컨대 고배율 시야당 10 개 미만의 호산구, 9 개 미만의 호산구, 8 개 미만의 호산구, 7 개 미만의 호산구, 6 개 미만의 호산구, 또는 5 개 미만의 호산구의 검출을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 식도 호산구의 감소는 대상체의 식도 점막에서 호산구가 검출되지 않는 것을 의미한다.
EOE-연관된 바이오마커: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "EoE-연관된 바이오마커"는 비-EoE 환자에서 존재하거나 또는 검출가능한 마커의 수준 또는 양과 상이한 (예를 들어 더 많거나 또는 적은) 수준 또는 양으로 EoE 환자에서 존재하거나 또는 검출가능한 임의의 생물학적 반응, 세포 유형, 파라미터, 단백질, 폴리펩티드, 효소, 효소 활성, 대사물, 핵산, 탄수화물 또는 다른 생체분자를 의미한다. 예시적인 EoE-연관된 바이오마커에는 예를 들어 식도 호산구, 에오탁신-3 (CCL26), 페리오스틴, 혈청 IgE (총 및 알러젠-특이적), IL-13, IL-5, 혈청 흉선 및 활성화 조절된 케모카인 (TARC; CCL17), 흉선 간질 림포포이에틴 (TSLP), 혈청 호산구성 양이온성 단백질 (ECP), 및 호산구-유래된 신경독 (EDN)이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 용어 "EoE-연관된 바이오마커"에는 EoE가 없는 대상체와 비교하여 EoE를 가진 대상체에서 구별되게 발현되는 관련 기술분야에 공지된 유전자 또는 유전자 프로브가 또한 포함된다. 예를 들어, EoE를 가진 대상체에서 유의하게 상향조절되는 유전자에는 T-헬퍼 2 (Th2)-연관된 케모카인, 예컨대 CCL8, CCL23 및 CCL26, 페리오스틴, 카드헤린-유사-26, 및 TNFα-유도된 단백질 6이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 대안적으로, "EoE-연관된 바이오마커"에는 EoE로 인해 하향조절되는 유전자, 예컨대 최종 분화 단백질 (예를 들어, 필라그린) 또한 포함된다. 특정한 실시양태는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 수화물의 투여에 의한 질환 역전을 모니터링하기 위해 이들 바이오마커의 사용에 관한 것이다. 이러한 EoE-연관된 바이오마커의 검출 및/또는 정량화를 위한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이러한 EoE-연관된 바이오마커를 측정하기 위한 키트는 다양한 상업적 공급처로부터 입수가능하며, 다양한 상업적인 진단 실험실은 이러한 바이오마커의 측정을 제공하는 서비스를 또한 제공한다.
연하곤란 증상 설문지: 본원에서 사용된 바와 같이, "연하곤란 증상 설문지" 또는 "DSQ"는 EoE를 가진 환자에서 고형 식품에 대한 연하곤란의 존재 및 중증도를 포착하는 검증된 환자-보고 결과 설문지를 지칭한다. 대상체는 그들이 깨어난 후부터 고형 식품을 먹었는지 여부, 그날 고형 식품에 대한 임의의 연하곤란, 연하곤란 에피소드 동안에 이용된 완화 전략을 기반으로 한 중증도, 및 삼킴과 관련된 최악의 1일 통증의 중증도 (있는 경우에)를 기록한다. DSQ는 치료 개입에 의한 기준선 연하곤란 중증도 및 변화를 특징분석하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에 따라, DSQ 총점 범위는 0 내지 84이다.
제약 조성물: 본원에서 사용된 바와 같이, "제약 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분, 예컨대 화합물 1, 예컨대 비제한적으로 화합물 1의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 조성물을 의미하며, 따라서 조성물을 명시된 효과적인 결과에 대해 조사될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 활성 성분이 기술자의 요구를 기반으로 하여 원하는 효과적인 결과를 갖는지 여부를 결정하는데 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
수화물: 본원에서 사용된 바와 같이, "수화물"은 비-공유적인 분자간 힘에 의해 결합된 화항량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
용매화물: 본원에서 사용된 바와 같이, "용매화물"은 비-공유적인 분자간 힘에 의해 결합된 화항량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성이고, 무독성이고/거나, 미량으로 인간에게 투여하기에 허용가능한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의적으로 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용가능한 무독성 산으로부터 제조된 제약상 허용가능한 산 부가 염을 비롯한 제약상 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 히드로브로민산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등, 예컨대 [Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)] (그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 나열된 이들 제약상 허용가능한 염이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
산 부가 염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시킴으로써 또는 달리 염 및 용매를 분리함으로써 염을 단리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 기술자에게 공지된 방법을 이용하여 표준 저분자량 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다.
문구 "제약상 허용가능한 염들, 용매화물들 및 수화물들" 또는 문구 "제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물"이 화합물 1을 언급할 때 사용되는 경우, 이는 화합물 1의 제약상 허용가능한 용매화물 및/또는 수화물, 화합물 1의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 화합물 1의 제약상 허용가능한 염의 제약상 허용가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 문구 "제약상 허용가능한 용매화물들 및 수화물들" 또는 문구 "제약상 허용가능한 용매화물 또는 수화물"이 염인 화합물 1을 언급할 때 사용되는 경우, 이는 이러한 염의 제약상 허용가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 투여 형태가 활성 성분으로서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있다는 것은 관련 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 더욱이, 화합물 1 및 그의 염의 다양한 수화물 및 용매화물은 제약 조성물의 제조에서 중간체로서 사용될 것이다. 적합한 수화물 및 용매화물을 제조 및 확인하는 전형적인 절차는 본원에 언급된 것 외에도 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며; 예를 들어 [pages 202-209 of K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]를 참고한다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광분석법, TGA-적외선 분광법, 분말 X-선 회절 (XRPD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상도 X-선 회절 등에 의해 단리되고 특징분석될 수 있는 화합물 1 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염의 수화물 및 용매화물을 처방 및/또는 투여하는 방법에 관한 것이다. 일상적인 기준으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 몇몇 상업적인 기관이 있다. 이들 서비스를 제공하는 예시적인 회사에는 윌밍턴 파마텍(Wilmington PharmaTech, 델라웨어주 윌밍턴), 아반튬 테크놀로지즈(Avantium Technologies, 암스테르담) 및 압튜잇(Aptuit, 코네티컷주 그리니치)가 포함된다.
본원에 개시된 방법에서 정수가 사용되는 경우, 용어 "약"이 정수 앞에 삽입될 수 있다.
명세서에 걸쳐, 문맥상 달리 필요하지 않다면, 단어 "포함하다" 또는 변형어, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 명시된 단계 또는 요소 또는 정수, 또는 단계 또는 요소 또는 정수의 그룹을 포함하고, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수, 또는 요소 또는 정수의 그룹을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
명세서에 걸쳐, 달리 구체적으로 나타내지 않거나 또는 문맥상 달리 필요하지 않다면, 단일 단계, 물질의 조성물, 단계의 그룹, 또는 물질의 조성물의 그룹에 대한 언급은 1개 및 다수개의 (즉, 1개 이상) 이들 단계, 물질의 조성물, 단계의 그룹, 또는 물질의 조성물의 그룹을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에 기재된 각각의 실시양태는 달리 구체적으로 나타내지 않는다면 각각의 모든 다른 실시양태에 준용하여 적용되어야 한다.
관련 기술분야의 기술자는 본원에 기재된 본 발명(들)이 구체적으로 기재된 것들 이외의 변화 및 변형에 적용가능하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명(들)이 이러한 변화 및 변형을 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명(들)은 또한 달리 구체적으로 나타내지 않는다면 본 명세서에서 개별적으로 또는 집합적으로 언급되거나 또는 나타낸 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 상기 단계 또는 특징의 임의의 모든 조합 또는 임의의 둘 이상을 포함한다.
본 발명(들)은 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않으며, 이는 단지 예시의 목적으로 의도된다. 기능적으로 등가인 생성물, 조성물 및 방법은 본원에 기재된 본 발명(들)의 범위 내에서 명백하다.
명확성을 위해, 별도의 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명(들)의 특정한 특징이 단일 실시양태에서 조합되어 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 대조적으로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명(들)의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 처방 및/또는 투여를 언급하는 방법은 2 가지 방법으로 분리될 수 있고; 한 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 처방을 언급하고, 다른 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여를 언급한다. 또한, 예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 처방을 언급하는 방법 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여를 언급하는 본 발명의 별도의 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 처방 및/또는 투여를 언급하는 단일 방법으로 조합될 수 있다.
호산구성 GI 질환의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 호산구성 GI 질환의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 또는 개선시키는 방법이 제공된다.
호산구성 식도염의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 호산구성 식도염의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 또는 개선시키는 방법이 제공된다.
호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 나타내는 개체를 선택하고, 개체는 식도 호산구, 에오탁신-3, 페리오스틴, 혈청 IgE (총 및 알러젠-특이적), IL-13, IL-5, TARC, TSLP, 혈청 ECP, 및 EDN으로부터 선택된 바이오마커의 상승된 수준을 나타내며; EoE의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 호산구성 GI 질환은 호산구성 식도염 (EoE), 호산구성 위염 (EG), 호산구성 위장염 (EGE), 및 호산구성 대장염 (EC)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 또는 치료시에 ("기준선") 식도에서 고배율 시야 (hpf)당 ≥15 개의 호산구를 나타내는 것에 기초하여 선택된다.
일부 실시양태에서, 개체는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 10 일째에 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 50% 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료의 시작 전에 또는 시작시에 ("기준선") 약 50 pg/mL 초과의 에오탁신-3 수준을 나타내는 것에 기초하여 선택된다.
일부 실시양태에서, 개체는 투여 후 10 일째에 기준선으로부터 에오탁신-3 수준에서 적어도 50% 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, EOE는 식도의 내시경 후에, 식도 점막 내층의 현미경적 및 생화학적 분석에 의해 진단된다. 일부 실시양태에서, EOE는 식도의 내시경, 및 식도 내시경적 특징 (예를 들어, 부종, 고리, 삼출물, 고랑 및 협착)의 존재 및 중증도에 의해 진단된다. 일부 실시양태에서, EOE는 하나 이상의 식도 수준 (근위, 중간 및/또는 원위)의 내시경 및 생검에 의해 진단된다. 일부 실시양태에서, 진단은 개체의 호산구 카운트 및/또는 조직학적 특징분석의 결과 및 분석이다.
개체가 호산구성 식도염 (EoE)에 민감하게 만드는 알러젠에 대한 알러지 반응을 갖는 개체를 선택하고; EoE의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 개체는 알러젠에 민감하다. 예를 들어, 대상체는 하기 특징 중 하나를 나타낼 수 있다: (a) 하나 이상의 알러젠에 노출되었을 때 알러지 반응을 나타내기 쉬움; (b) 이전에 하나 이상의 알러젠에 대한 알러지 반응을 나타내었음; (c) 알러지의 공지된 병력을 가짐; 및/또는 (d) 알러지 반응 또는 아나필락시스의 징후 또는 증상을 나타냄. 특정한 실시양태에서, 대상체는 EoE와 연관되거나, 또는 대상체가 EoE에 민감하게 만들고/거나 발병하기 쉽게 만드는 알러젠에 대한 알러지가 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 식품 알러젠에 대한 알러지 반응을 나타낸다. 예를 들어, 대상체는 유제품, 난류, 밀, 대두, 옥수수, 호밀, 어류, 조개류, 땅콩, 나무 견과류, 소고기, 닭고기, 귀리, 보리, 돼지고기, 그린 빈스, 및 과일, 예컨대 사과 및 파인애플을 비롯하여 이로 제한되지 않는 식품에 함유된 알러젠에 대한 알러지를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 먼지, 곰팡이, 곤충, 꽃가루를 비롯한 식물, 및 고양이 및 개와 같은 애완동물로부터 유래된 알러젠과 같은 비-식품 알러젠에 대한 알러지가 있다. 비-식품 알러젠 (환경적 알러젠 또는 공기 알러젠으로도 공지됨)의 예에는 집먼지 진드기 알러젠, 꽃가루 알러젠, 동물 비듬 알러젠, 곤충 독, 잔디 알러젠, 및 라텍스가 포함되나 이로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, EoE의 증상 또는 징후는 식도의 호산구성 침윤, 식도 벽의 비후, 음식 거부, 구토, 복통, 속쓰림, 역류, 연하곤란 및 식편 압입으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 예를 들어 염증전 매개자, 예컨대 비만 세포의 식도 과발현, 식도의 호산구성 침윤, 식도 벽의 비후, 연하곤란, 식편 압입 및 흉통 및 복통 및/또는 EoE-연관된 바이오마커의 상승된 수준과 같은 EoE의 하나 이상의 징후를 나타낸다 (또는 나타낸 적이 있다).
일부 실시양태에서, 개체는 EoE에 더욱 민감하거나 또는 EoE-연관된 바이오마커의 상승된 수준을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 개체는 아토피성 질환 또는 장애, 예컨대 식품 알러지, 아토피성 피부염, 천식, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유전적인 결합 조직 장애를 갖고 있다. 이러한 대상체 집단은 EoE-연관된 바이오마커, 예를 들어 IgE, 에오탁신-3, 페리오스틴, IL-5, 또는 IL-13의 상승된 수준을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 하나 이상의 EoE-연관된 바이오마커의 상승된 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여는 개체에서 EoE-연관된 바이오마커의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, EoE-연관된 바이오마커는 식도 호산구, 에오탁신-3, 페리오스틴, 혈청 IgE (총 및 알러젠-특이적), IL-13, IL-5, 혈청 흉선 및 활성화 조절된 케모카인 (TARC), 흉선 간질 림포포이에틴 (TSLP), 혈청 호산구성 양이온성 단백질 (ECP), 및 호산구-유래된 신경독 (EDN)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료 전에, 개체는 식도에서 고배율 시야당 ≥15 개의 호산구의 존재를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료 전에, 개체는 상승된 말초 호산구 카운트 (>300 개 세포/상향된 또는 상승된 혈청 IgE (>150 kU/L)를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료 전에, 개체는 식도에서 고배율 시야당 ≥15 개의 호산구의 존재 및 상승된 말초 호산구 카운트 (>300 개 세포/상향된 또는 상승된 혈청 IgE (>150 kU/L)를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 림프절로 조직 수지상 세포의 이동을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 TH2 및 CD8 T 세포의 침윤을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 순환 T 세포를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 조직 시토카인을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 호산구 침윤을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 호산구 조직 축적을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 개체는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 전에 또는 투여시에, 아토피성 피부염, 천식, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염으로부터 선택된 질환 또는 장애를 갖거나 또는 가진 것으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 제약 투여 형태는 개체에게 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 약 0.5 내지 약 5.0 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2.25 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2.5 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2.75 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 3 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 1 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 동안 등으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주 동안 등으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 무기한이고, 예를 들어 만성 투여이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 제1 기간 동안 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 및 후속적으로 제2 기간 동안 3 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 무기한이고, 예를 들어 만성 투여이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 제1 기간 동안 3 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 및 후속적으로 제2 기간 동안 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 무기한이고, 예를 들어 만성 투여이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 제1 기간 동안 1 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 및 후속적으로 제2 기간 동안 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 무기한이고, 예를 들어 만성 투여이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 제1 기간 동안 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 및 후속적으로 제2 기간 동안 1 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1 개월, 예컨대 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1 주, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 무기한이고, 예를 들어 만성 투여이다.
일부 실시양태에서, 표준 용량은 적정 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 표준 용량은 적정 없이 투여되고; 개체는 중증 관련 유해 사건을 경험하지 않는다. 일부 실시양태에서, 표준 용량은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 1차 용량 효과를 피하기 위해 적정을 필요로 하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여 형태는 공복 상태에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 섭식 상태에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 비-성별 특이적이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 제2 치료제 또는 요법과 조합되어 투여되고, 제2 치료제 또는 요법은 IL-1베타 억제제, IL-5 억제제, IL-9 억제제, IL-13 억제제, IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제, 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 면역억제제, 글루코코르티코이드, 양성자 펌프 억제제, NSAID, 알러젠 제거 및 식이 관리로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 이전에 적어도 하나의 치료제 또는 요법으로 투여되었고, 치료제 또는 요법은 IL-1베타 억제제, IL-5 억제제, IL-9 억제제, IL-13 억제제, IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제, 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 면역억제제, 글루코코르티코이드, 양성자 펌프 억제제, NSAID, 알러젠 제거 및 식이 관리로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-1베타 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, IL-1베타 억제제는 아나킨라, 릴로나셉트, 또는 카나키누맙이다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-5 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, IL-5 억제제는 벤랄리주맙, 메폴리주맙 또는 레슬리주맙이다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-9 억제제로 치료된다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-13 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, IL-13 억제제는 레브리키주맙, RPC4046, 또는 트라올키누맙이다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-17 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, IL-17 억제제는 익세키주맙 또는 브로달루맙이다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-25 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 TNFα 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, TNFα 억제제는 심포니(SIMPONI)® (골리무맙), 레미카데(REMICADE)® (인플릭시맙), 후미라(HUMIRA)® (아달리무맙), 또는 심지아(CIMZIA)® (세르톨리주맙 페골)이다.
일부 실시양태에서, 개체는 에오탁신-3 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 IgE 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, IgE 억제제는 오말리주맙이다.
일부 실시양태에서, 개체는 프로스타글란딘 D2 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 면역억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 아자산(AZASAN)® (아자티오프린), 이무란(IMURAN)® (아자티오프린), 젠그라프(GENGRAF)® (시클로스포린), 네오랄(NEORAL)® (시클로스포린), 또는 샌드이뮨(SANDIMMUNE)® (시클로스포린)이다. 면역억제제는 또한 면역억제약 또는 면역억제성 작용제로도 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 양성자 펌프 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 판토프라졸, 에소메프라졸, 또는 덱슬란소프라졸이다.
일부 실시양태에서, 개체는 글루코코르티코이드로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 우세리스(UCERIS)® (부데소니드); 델타손(DELTASONE)® (프레드니손), 메드롤(MEDROL)® (메틸프레드니솔론), 및 히드로코르티손이다. 글루코코르티코스테로이드는 또한 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드로도 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 NSAID로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, NSAID는 아스피린, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 술린닥, 또는 톨메틴이다.
일부 실시양태에서, 개체는 알러젠 제거로 치료되거나 또는 치료되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 식이 관리로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, 식이 관리는 표적화된 제거 식이를 포함하며, 알러지 검사 또는 병력에서 양성으로 시험된 식품을 식이로부터 제거한다.
일부 실시양태에서, 식이 관리는 경험적 6-식품 제거 식이를 포함하며, 알러지 검사 결과에 대한 식이 제거를 기반으로 하는 대신에, 환자는 일반적인 알러지-유발 식품 (우유, 난류, 밀, 대두, 땅콩/나무 견과류, 어류/조개류)을 제거한다.
일부 실시양태에서, 식이 관리는 기본 식이를 포함하며, 모든 단백질 공급원을 식이로부터 제거하고, 환자는 아미노산 조제식만을 마신다.
일부 실시양태에서, 식이 관리는 식품 실험을 포함하며, 특정한 식품을 식이로부터 제거한 다음, 한번에 하나씩 다시 추가하여, 식품(들)이 반응을 유발하는지 결정한다. 식이 관리는 어떤 식품이 허용되는지를 결정하기 위해 식품이 재도입될 때 생검에 의한 반복적인 내시경 검사를 수반할 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 호산구성 식도염의 치료를 위한 또 다른 작용제에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있거나, 반응을 상실하였거나, 불내성인 적이 있거나, 또는 의존성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 호산구성 식도염의 치료를 위한 다른 작용제에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있었다. 일부 실시양태에서, 개체는 호산구성 식도염의 치료를 위한 또 다른 작용제에 대해 반응을 상실하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 호산구성 식도염의 치료를 위한 또 다른 작용제에 대해 불내성이다.
일부 실시양태에서, 개체는 통상적인 요법에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있거나, 반응을 상실하였거나, 또는 불내성인 적이 있었다. 일부 실시양태에서, 개체는 통상적인 요법에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있었다. 일부 실시양태에서, 개체는 통상적인 요법에 대해 반응을 상실하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 통상적인 요법에 대해 불내성인 적이 있었다. 일부 실시양태에서, 통상적인 요법은 IL-1베타 억제제, IL-5 억제제, IL-9 억제제, IL-13 억제제, IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제, 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 면역억제제, 글루코코르티코이드, 양성자 펌프 억제제, NSAID, 알러젠 제거 및 식이 관리로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이전의 통상적인 요법은 이전의 치료를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 개체는 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있거나, 반응을 상실하였거나, 또는 불내성인 적이 있었다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대한 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 3 개월 기간에 걸쳐 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 6 개월 기간에 걸쳐 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 9 개월 기간에 걸쳐 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 1 년 기간에 걸쳐 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 2 년 기간에 걸쳐 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 3 년 기간에 걸쳐 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 4 년 기간에 걸쳐 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전 5 년 기간에 걸쳐 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 입증하였다.
일부 실시양태에서, 치료 전에, 개체는 양성자 펌프 억제제 요법을 투여받은 적이 있을 것이다. 일부 실시양태에서, 치료 전에, 개체는 양성자 펌프 억제제 요법에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있거나, 반응을 상실하였거나, 또는 불내성인 적이 있었다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 2 개월 동안 양성자 펌프 억제제 요법의 안정한 용량을 받은 적이 있을 것이다.
일부 실시양태에서, 치료 전에, 개체는 중증 협착을 갖지 않을 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 동안에 유해 사건을 모니터링하고, 임의적으로 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여를 중단하거나 또는 종료하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안에 심박수를 모니터링하거나, 투여 동안에 폐 기능을 모니터링하거나, 또는 투여 동안에 간 기능을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안에 심박수를 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안에 폐 기능을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안에 간 기능을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 상태의 치료로 인한 유해 사건의 발생률 및 중증도를 감소시키다.
일부 실시양태에서, 유해 사건은 중증 유해 사건이다.
일부 실시양태에서, 중증 유해 사건은 백혈구 감소증, 변비, 설사, 오심, 복통, 호중구 감소증, 구토, 요통, 및 월경 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 중증 유해 사건을 초래하지 않는다.
일부 실시양태에서, 표준 용량은 개체에서 급성 심박수 감소 또는 심장 차단을 실질적으로 유도하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심박수에서 6 bpm 초과의 감소를 야기하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 심박수에 대한 1차 용량 효과 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 AV 전도에 대한 1차 용량 효과 없이 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 내시경적 반응을 개선시키기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 내시경적 개선, 예를 들어 점막의 내시경적 외관의 개선을 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도 및/또는 유지; 점막의 내시경적 외관의 개선; 및/또는 임상적 관해의 유도 및/또는 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 EOE로 진단된 환자에서 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 30% 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 EOE로 진단된 환자에서 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소를 포함한다. 일부 실시양태에 따라, EOE로 진단된 환자에서 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서의 감소는 16 주 내에 달성된다. 일부 실시양태에 따라, EOE로 진단된 환자에서 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서의 감소는 10, 12, 14, 16, 20, 24, 26, 30, 36, 40 또는 52 주 내에 달성된다.
일부 실시양태에서, 치료는 EOE로 진단된 환자에서 기준선으로부터 식도 최대 호산구 카운트 (PEC)에서 적어도 30% 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 EOE로 진단된 환자에서 기준선으로부터 식도 PEC에서 적어도 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소를 포함한다. 일부 실시양태에 따라, EOE로 진단된 환자에서 기준선으로부터 식도 PEC에서의 감소는 16 주 내에 달성된다. 일부 실시양태에 따라, EOE로 진단된 환자에서 기준선으로부터 식도 PEC에서의 감소는 10, 12, 14, 16, 20, 24, 26, 30, 36, 40 또는 52 주 내에 달성된다.
일부 실시양태에서, 치료는 EOE로 진단된 환자에서 연하곤란 증상 설문지 (DSQ) 점수에서 기준선으로부터의 개선을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 10 점, 적어도 20 점, 적어도 30 점 등의 DSQ 점수에서의 개선을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유지를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도 및 유지를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유지를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도 및 유지를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 내시경적 관해를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 호산구성 식도염의 징후 및/또는 증상을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 호산구성 식도염의 징후를 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 호산구성 식도염의 증상을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 고배율 시야 (hpf)당 ≤6 개의 호산구를 통한 조직학적 반응의 유도 및/또는 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도 및/또는 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및/또는 임상적 반응의 유도 및/또는 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및 임상적 반응의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및/또는 임상적 반응의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및/또는 임상적 반응의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및 임상적 반응의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및 임상적 반응의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 호산구성 식도염의 징후 및/또는 증상의 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료는 호산구성 식도염의 징후 및 증상의 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료는 호산구성 식도염의 징후의 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료는 호산구성 식도염의 증상의 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료는 호산구성 식도염의 징후 및 증상의 감소 및 임상적 관해의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 호산구성 식도염의 증상의 감소이다. 일부 실시양태에서, 치료는 통상적인 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌던 개체에서 호산구성 식도염의 징후 및 증상의 감소 및 임상적 관해의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 통상적인 요법에 대해 반응 상실 또는 불내성을 가졌던 개체에서 호산구성 식도염의 징후 및 증상의 감소 및 임상적 관해의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 통상적인 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌던 호산구성 식도염을 가진 개체에서 징후 및 증상의 감소 및 임상적 반응의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 통상적인 요법에 대해 반응 상실 또는 불내성을 가졌던 호산구성 식도염을 가진 개체에서 징후 및 증상의 감소 및 임상적 반응의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및/또는 점막 치유의 유도 및/또는 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해 및 점막 치유의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 점막 치유의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 점막 치유의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 점막 치유의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 유도 반응자에서 임상적 관해의 달성 및/또는 지속이다. 일부 실시양태에서, 치료는 유도 반응자에서 임상적 관해의 달성 및 지속이다. 일부 실시양태에서, 치료는 유도 반응자에서 임상적 관해의 달성이다. 일부 실시양태에서, 치료는 유도 반응자에서 임상적 관해의 지속이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도 및/또는 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도 및 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경적 개선의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경적 개선의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 달성된 내시경적 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경적 관해의 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경적 관해의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 조직학적 치유의 유도이다. 일부 실시양태에서, 치료는 조직학적 치유의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 대변 빈도의 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 대변 빈도에서 개선의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 점막의 내시경적 외관의 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 점막의 내시경적 개선의 유지이다. 일부 실시양태에서, 치료는 유도 동안에 점막의 내시경적 외관의 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경 하위 점수의 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료는 내시경 하위 점수에서 개선의 유지이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 활동성 중증 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 활동성 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 중증 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 감염이 제어될 때까지 활동성 중증 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 감염이 제어될 때까지 활동성 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 감염이 제어될 때까지 중증 감염을 가진 개체에게 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여는 활동성 감염 동안에는 시작되지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 감염에 대해 모니터링된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여는 개체에서 감염이 발달하는 경우에 중지된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여는 감염이 중증으로 되는 경우에 중지된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여는 개체에서 감염이 발달하는 경우에 중단된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 감염을 가진 개체에게 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 활동성 감염 동안에는 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여는 활동성 감염 동안에는 시작되지 않고; 투여하는 동안 감염이 발달하는지에 대해 개체를 모니터링하고; 감염이 중증으로 되는 경우에 투여를 중지한다. 일부 실시양태에서, 감염은 경증이다. 일부 실시양태에서, 감염은 중등도이다. 일부 실시양태에서, 감염은 심각하다. 일부 실시양태에서, 감염은 중증이다. 일부 실시양태에서, 감염은 중증 유해 사건이다. 일부 실시양태에서, 감염은 호흡기 감염이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심박수와 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심박수 변화와 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 상승된 심박수와 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 서맥과 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 AV 차단과 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 AV 전도와 관련된 중증 유해 사건을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 서맥을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 AV 차단을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 치료 첫날에 심박수에서 경미한 감소의 초과 (예를 들어, >10 bpm)를 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 1차 용량 효과 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 1차 용량 심혈관 효과 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심박수에서 증상적 변화 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심장 리듬에서 증상적 변화 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 1차 용량 효과를 피하기 위해 적정을 필요로 하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 간 기능 검사 (LFT)를 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 상승된 LFT를 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 ALT를 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 AST를 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 ALT >3X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 ALT >2.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 ALT >2X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 ALT >1.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 AST >3X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 AST >2.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 AST >2X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 AST >1.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 빌리루빈을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 빌리루빈 >3X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 빌리루빈 >2.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 빌리루빈 >2X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 빌리루빈 >1.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT)를 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 GGT >3X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 GGT >2.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 GGT >2X ULN을 증가시키지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 GGT >1.5X ULN을 증가시키지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 폐 기능 검사에서 이상을 야기하지 않고 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 황반 부종을 야기하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 화합물 1; 화합물 1의 칼슘 염; 및 화합물 1의 L-아르기닌 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 화합물 1의 L-아르기닌 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수의 비-용매화된 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 화합물 1의 무수의 비-용매화된 결정질 형태이다.
화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 표준 용량, 및 임의적으로, 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물 또한 제공된다. 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 임의적으로 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물 또한 제공된다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 상용성이고, 그의 수용자에 대해 지나치게 해롭지 않다는 관점에서 "허용가능"해야 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 미가공 또는 순수한 화학물질로서, 예를 들어 캡슐 제형 중의 분말로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물로서 제형화된다.
제약 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 필요한 비율로 균일하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 형성함으로써 제조될 수 있다.
통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용가능한 습윤제, 타정 윤활제 및 붕해제는 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 제약 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 언급된 것 외에도 적합한 제약상 허용가능한 담체는 관련 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)]를 참고한다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 갖는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌약, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 0.5 내지 약 90 %의 활성 화합물일 수 있다. 그러나, 기술자는 이 범위를 벗어나는 양이 필요한 때를 알고 있다. 분말 및 정제를 위한 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 용어 "제제"에는 담체의 유무와 관계없이 활성 성분이 담체로 둘러싸여서 그와 회합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형이 포함된다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장은 구분된 양의 제제를 함유하며, 예컨대 패킷화된 정제 또는 캡슐이다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 이는 포장된 형태로 이들 중 임의의 것의 적절한 개수일 수 있다.
추가의 실시양태에는 하기 실시예에 개시된 실시양태가 포함되며, 이는 어떠한 방식으로도 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
화합물 1의 L-아르기닌 염을 함유하는 즉시-방출 경질 젤라틴 캡슐로 구성된 제형은 표 1에 나타낸 바와 같이 제조되었다.
표 1
Figure pct00002
* 대략적인 중량. 캡슐 사양을 기반으로 함
** 충전된 및 비어있는 캡슐 중량을 함께 합함으로써 계산된 이론적인 총 중량
실시예 2
화합물 1의 L-아르기닌 염을 함유하는 즉시-방출 정제로 구성된 제형은 표 2에 나타낸 바와 같이 제조되었다.
표 2
Figure pct00003
실시예 3
단일-맹검 (즉, 대상체만), 위약-제어된, 무작위, 고정된 순서, 병렬 설계 연구는 건강한 일본 및 백인 남성 대상체에서 PK, PD, 안전성 및 내약성을 평가하였다 (본원에서 보고된 데이터는 예비 임상 연구 보고를 기반으로 함). 총 49 명의 대상체가 등록하였고, 1 또는 2 mg의 화합물 1 또는 위약을 7 일 동안 1일 1회 제공받은 다음, 1 주의 무치료 기간 후에 15 일째에 추가의 단일 용량을 투여받았다. 8 일째에 반복된 투여 기간의 종료시까지 제1 용량 이후 림프구 카운트 중앙값에서 점진적인 감소가 모든 처리 그룹에서 관찰되었다 (2 일째에 제1 용량 이후 제1 완전한 혈액 카운트 측정에 의해 결정됨). 7 일째에 기준선으로부터 % 변화 중앙값은 일본 1 mg 그룹에서 - 23.61%, 백인 1 mg 그룹에서 -25.79%, 일본 2 mg 그룹에서 -50.00%, 및 백인 2 mg 그룹에서 -43.67%이었다. 15 일째에 (투여 전) 기준선으로부터 % 변화 중앙값은 일본 1 mg 그룹에서 0.00%, 백인 1 mg 그룹에서 -21.43%, 일본 2 mg 그룹에서 -6.67%, 및 백인 2 mg 그룹에서 -16.23%이었다. 심층 면역표현형 분석을 건강한 대상체에서 수행하였다. 일반적으로, 화합물 1로 처리한 대상체는 순환 B 세포, CD4+ TCM, CD4+ TN, Th17, Th2, CD8+ TCM, 및 CD8+ TN 세포의 중앙값에서 용량-의존적인 감소를 나타내었고, 7 일째 투여 전에 최대였다. 이 데이터는 도 3에 도시된다. 이 연구는 화합물 1이 건강한 대상체에서 EoE 발병기전과 연관이 있는 Th2 T 세포를 비롯한 총 림프구 카운트의 용량-의존적인 감소를 유도함을 입증하는데 도움이 되었다.
실시예 4
EGD의 오브알부민 (OVA)-유도된 마우스 모델이 평가될 것이다. 처리 그룹에는 다음이 포함될 것이다: 1.) 나이브 (n=5); 2.) OVA 시도 단독 (n=10); 3.) OVA 시도 + 덱사메타손 PO (n=10); 4.) OVA 시도 + 비히클 대조군 PO (n=10); 5.) OVA 시도 + 1 mg/kg 화합물 1 PO (n=10); 및 6.) OVA 시도 + 3 mg/kg 화합물 1 PO (n=10). 화합물 1 및 비히클은 1일 2회 투여되는 반면에, 덱사메타손은 시도하는 날에 1일 1회 투여될 것이다.
여성 Balb/c 마우스는 0 및 14 일째에 인산염 완충된 식염수 (PBS) 중 50 μg의 OVA + 1 mg의 수산화알루미늄 아주반트에 의해 복강내로 (IP) 감작화될 것이다. 마우스는 후속적으로 100 μl PBS 중에 현탁된 10 mg OVA에 의해 3 주 동안 주 3회 경구 가비지에 의해 시도될 것이다.
식도 조직, 위 및 장 조직, 및 혈액/혈청이 수집될 것이다. 식도, 위, 및 장 샘플은 항-마우스 주요 기본 단백질 항체를 사용하여 면역조직화학 (IHC)에 의해 호산구에 대해 평가될 것이다. 식도 용해물 또는 혈청은 하기 시토카인/케모카인의 발현에 대해 분석될 것이다: 에오탁신, G-CSF, GM-CSF, INFg, IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A, IP-10, KC, LIF, LIX, MCP-1, M-CSF, MIG, MIP-1a, MIP1b, MIP-2, RANTES, TNFa, 및 VEGF-A.
유세포 분석, PK, 항-OVA IgE 및 시토카인 분석을 위해 혈액/혈청을 수집하고 분취할 것이다. 총 세포 카운트 및 세포 분화는 CD45, CD3, TCRb, TCRgd, CD25, CD11c, MHC-II, CD103, CD4, CD8, B220/CD19, 시글렉 F 뿐만 아니라 생존력에 대해 FACS 분석에 의해 수행될 것이다. 항-OVA IgE 항체의 수준은 ELISA를 통해 측정될 것이고, 혈청은 PK에 대해 평가될 것이다.
화합물 1을 제공받은 마우스는 림프구 수준에서 용량-의존적인 감소를 나타내었다.
실시예 5
EOE의 L2-IL5OXA 마우스 모델에서 화합물 1의 사용이 평가될 것이다. 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온 (OXA; 시그마(Sigma, 미국 미주리주 세인트 루이스) 접촉 과민성 프로토콜을 사용하여 식도 염증의 마우스 모델이 이용될 것이다 ([Masterson JC, McNamee EN, Hosford L, Capocelli KE, Ruybal J, Fillon SA, Doyle AD, Eltzschig HK, Rustgi AK, Protheroe CA, Lee NA, Lee JJ, Furuta GT. Local hypersensitivity reaction in transgenic mice with squamous epithelial IL-5 overexpression provides a novel model of eosinophilic oesophagitis. Gut. 2014 Jan;63(1):43-53]에 기재되며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨).
L2-IL5 마우스의 상이한 그룹이 각각의 실험에서 사용될 것이다. 처리 그룹에는 다음이 포함된다: 1.) 비히클; 2.) OXA 시도 단독; 3.) 비히클 시도 + 1 mg/kg 화합물 1 PO ; 4.) OXA 시도 + 2 mg/kg 화합물 1 PO; 5.) OXA 시도 + 3 mg/kg 화합물 1 PO; 및 6.) OXA 시도 + 10 mg/kg 덱사메타손 IP.
OXA 과민성 프로토콜의 0 일째에, 마취된 실험 동물의 복부 피부를 제모하고, 피부 표면에 OXA를 적용하여 (비히클 중 OXA의 3% (w/v) 용액), 프로토콜의 감작화 단계를 시작할 것이다. 감작화된 마우스에게 프로토콜 5, 8 및 12 일째에 30% 비히클 중 OXA의 1% (w/v) 용액에 의해 근위 식도로 가비지에 의한 식도의 국소 OXA 시도 (p.c.)를 제공할 것이다. 비히클 대조군 동물은 상기 언급된 바와 같이 감작화되고, 4:1 비히클 단독에 의해 시도될 것이다. 모든 마우스를 마지막 OXA 시도 24 시간 후에 (프로토콜 13 일째) 평가할 것이다. 추가의 마우스 그룹은 국소 OXA 시도 단계 동안에 마우스 (10 mg/kg 체중)의 복강내 (i.p.) 주사에 의한 코르티코스테로이드 덱사메타손 (DEX) 또는 화합물 1의 경구 용액으로 동시에 처리될 것이고 (DEX의 경우 프로토콜 5, 8, 10 및 12 일째, 화합물 1의 경우 매일 또는 1일 2회); 대조군 동물에게는 식염수 비히클 단독의 복강내 주사가 제공될 것이다.
식도 조직, 위 및 장 조직, 및 혈액/혈청을 수집하고 분석할 것이다. 식도 및 혈액 혈청은 시토카인 생성에 대해 평가될 것이다. 조직 샘플은 호산구에 대해 평가될 것이다. 식도 용해물 또는 혈청은 하기 시토카인/케모카인 중 하나 이상의 발현을 위해 분석될 것이다: 에오탁신, G-CSF, GM-CSF, INFg, IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A, IFN-g, IP-10, KC, LIF, LIX, MCP-1, M-CSF, MIG, MIP-1a, MIP1b, MIP-2, RANTES, TNFa, 및 VEGF-A.
유세포 분석, PK 및 시토카인 분석을 위해 혈액/혈청을 수집하고 분취할 것이다. 총 세포 카운트 및 세포 분화는 CD45, CD3, TCRb, TCRgd, CD25, CD11b, CD11c, MHC-II, CD103, CD4, CD8, CD19, 시글렉 F 중 하나 이상 뿐만 아니라 생존력에 대해 FACS 분석에 의해 수행될 것이다.
실시예 6
EoE 약물 개발에 대한 FDA 지침 (초안, 2019년 2월)에 따라 임상 실험이 수행될 것이다. 실험 집단은 EGD를 통해 조직학적 확인을 받을 것이다: 고배율 시야당 ≥15 개의 호산구 (eos/hpf). 근위 및 원위 식도 둘 다로부터 생검을 취할 것이고, 추가의 정보를 위해 중간-식도를 포함시킬 수 있다. 개체는 양성자 펌프 억제제 (PPI) 요법을 실패하였거나 또는 조직학적 확인에 의해 적어도 2 개월 동안 안정한 용량을 진행 중일 수 있다. 실험은 중증 협착을 가진 개체를 배제할 것이고, 기준선 협착의 존재 또는 부재에 의해 무작위를 계층화할 것이다.
실험은 임상적 및 조직학적 종점 둘 다에 대한 효능을 평가하기 위한 적어도 24 주의 만성 치료에 대한 연구 기간에 이어서, 적어도 52 주의 총 치료 기간을 제공하기 위한 연장으로 설계될 것이다. 실험은 치료 지속성 및 재발 발생 및 재투여 필요성을 특징분석하기 위해 효능의 초기 평가 후에 무작위 철수 설계를 포함할 것이다.
종점은 (1) 널리 정의된 임상 결과 평가를 이용하여 징후 및 증상에서 기준선으로부터의 개선을 포함할 것이고, 임의적으로 그룹간에 풀링된 데이터를 이용하여 경험적 누적 165 분포 함수로 보충된 앵커 (예를 들어, 전반적 환자 인상 척도); 및 (2) eos/hpf ≤6을 통한 조직학적 반응을 포함할 것이다.
실시예 7
호산구성 식도염을 가진 개체에서 화합물 1의 안전성, 효능 및 PK를 평가하기 위해 2상 무작위, 이중-맹검, 위약-제어된 임상 실험을 수행할 것이다. 실험은 다음을 포함할 것이다: 1.) 식도 위 십이지장 내시경 (EGD) 및 생검을 수행하기 위한 스크리닝 기간, 2.) 1 mg 화합물 1, 2 mg 화합물 1, 또는 위약에 의한 16 주 이중-맹검 유도 치료 기간, 및 3.) 연장 기간.
적격성 기준에는 EoE의 조직학적 확인 (예를 들어, 3 개의 절편 중 2 개에서 eos/hpf ≥15); 입증된 연하곤란 (예를 들어, 2 회 에피소드/주 x 2 주); 및 국소 스테로이드의 4 주 세척이 포함될 것이다. 일차 및 이차 결과에는 다음이 포함될 것이다: 식도의 근위, 중간 및 원위 생검으로부터의 조직학적 종점; 최대 eos/hpf에서 % 변화 (예를 들어, 16 주째에), 16 주째에 eos/hpf ≤6 (및 <15)을 달성하는 비율; EoE 조직학적 평점 시스템 (HSS) 점수 및 등급의 변화; 환자-보고된 결과에서의 % 변화 (예를 들어, 연하곤란 증상 설문지 (DSQ)에서의 % 변화), 호산구성 식도염 활성 지수 (EEsAI)에서의 변화, 및 내시경 기준 점수 (EREFS)에서의 변화.
실시예 8
2/3 상 무작위, 이중-맹검, 위약-제어된 임상 실험은 EoE의 조직학적 확인 (eos/hpf ≥15), 입증된 연하곤란, 및 양성자 펌프 억제제 (PPI)에 대한 불충분한 반응을 갖는 개체에서 수행될 것이다. 실험은 다음을 포함할 것이다: 1.) 용량 1의 화합물 1, 용량 2의 화합물 1, 또는 위약에 의한 24 주 이하의 용량-확인 기간, 2.) 선택된 용량의 화합물 1 또는 위약에 의한 24 주 이하의 중추적인 기간, 및 3.) 선택된 용량의 화합물 1 또는 위약에 의한 연장 기간. 후속적으로 추적 방문이 수행될 것이다.
식도의 근위 및 원위 생검이 수행될 것이다. 종점에는 eos/hpf에서의 변화 (예를 들어, eos/hpf ≤6을 달성하는 %) 및 연하곤란 증상 설문지에 대한 응답이 포함될 것이다.
실시예 9
2 상, 무작위, 이중-맹검, 다기관 연구는 활성 EoE를 가진 성인에서 위약과 비교하여 화합물 1의 효능, 안전성 및 약동학 (PK)을 평가할 것이다. 연구는 60 주 이하의 총 연구 기간 동안 28 일 이하의 스크리닝 기간, 24 주의 이중-맹검 치료 (이중-맹검 치료 기간), 28 주의 활성 연장 치료 (연장 치료 기간), 및 4 주의 추적 (안전성 추적 기간)으로 이루어질 것이다.
적격한 대상체는 이중-맹검 치료 기간 및 연장 치료 기간 동안 1 mg의 화합물 1, 2 mg의 화합물 1, 또는 상응하는 위약의 경구 정제를 1일 1회 제공받기 위해 이중-맹검 방식으로 무작위화될 것이다 (3:3:2 비). 1 mg 또는 2 mg의 화합물 1이 제공된 제형은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 것이다. 1 개의 정제를 물과 함께 (식품과 함께 또는 없이) 매일 동일한 시간에, 바람직하게는 아침에 1일 1회 복용할 것이다.
이중-맹검 치료 기간을 완료하고 연장 치료 기간에 대한 적격성 기준을 충족하는 모든 대상체는 연장 치료 기간에 들어갈 수 있다. 이중-맹검 치료 기간에서 1 mg 또는 2 mg의 화합물 1 그룹에 있었던 대상체는 연장 치료 기간에 동일한 용량의 화합물 1을 계속할 것이다. 이중-맹검 치료 기간 동안에 위약 그룹에 있었던 대상체는 연장 치료 기간에 들어갈 때 1 mg 또는 2 mg의 화합물 1로 다시 무작위화될 것이다 (1:1 비). 연구 치료 (1 mg 또는 2 mg의 화합물 1)는 맹검으로 유지될 것이다.
24 주째에 이중-맹검 치료 기간 용량 선택 분석 후에, 화합물 1의 용량 (1 mg 또는 2 mg)이 연장 치료 기간에 중단될 수 있다. 이 시나리오에서, 연장 치료 기간에 중단된 용량을 제공받은 대상체는 다은 연구 방문시에 선택된 화합물 1 용량으로 전환될 것이다.
포함 기준
ㆍ 사전 동의 (IC) 당시 18 내지 65세의 남성 또는 여성
ㆍ 식도 위 십이지장 내시경 (EGD) 스크리닝에서 식도의 임의의 수준 (근위, 중간 또는 원위)으로부터 ≥ 15 개의 호산구 (eos)/고배율 시야 (hpf) (~60 eos/mm2)의 식도 최대 호산구 카운트 (PEC)를 갖는 조직학적으로 활성인 EoE를 갖는다. 호산구 증가증은 식도로 분리되어야 한다.
ㆍ 2 주에 걸쳐 ≥ 2 회 에피소드/주의 평균 빈도로 고형 식품이 천천히 내려가거나 또는 목구멍에 걸리는 것으로 정의되는 연하곤란을 갖는다 (스크리닝 기간 동안에 연하곤란 증상 설문지 (DSQ)를 사용하여 문서화됨)
배제 기준
ㆍ 연구의 조직학적, 내시경적 또는 증상 종점에 영향을 미치거나 또는 그의 평가를 방해할 수 있는 하기 임의의 비-EoE 상태 또는 절차의 이력: a. 식도 호산구 증가증 (예를 들어, 호산구성 위염 [EG], 위장염, 또는 식도 침범이 있는 대장염, 중증 위식도 역류 질환 [GERD], 이완불능 및 식도 운동장애의 다른 장애, 과다호산구 증후군, 식도 침범이 있는 크론 질환 [CD], 식도 감염 [진균, 바이러스], 결합 조직 질환, 과가동성 증후군, 자가면역 장애 및 맥관염, 식도 침범이 있는 피부 질환 [즉, 천포창], 약물 과민 반응, 알약 식도염, 이식편 대 숙주 질환, 멘델(Mendelian) 장애 [예를 들어, 마르판(Marfan) 증후군 유형 II, 과다이뮤노글로불린 E (IgE) 증후군, 포스파타제 및 텐신 동족체 과오종 종양 증후군, 네더톤(Netherton) 증후군, 중증 아토피 대사 소모 증후군])을 유발하거나 또는 잠재적으로 기여하는 상태
ㆍ b. 식도 평가를 방해하는 상태 (예를 들어, EGD 스크리닝시에 8 내지 10 mm 내시경이 확장없이는 협착을 통과할 수 없는 자발 출혈 고등급 식도 협착의 위험을 갖는 식도 정맥류)
ㆍ c. 연하곤란을 유발하거나 또는 잠재적으로 기여하는 상태 또는 절차 (예를 들어, 바렛(Barrett) 식도, 미란성 식도염 로스 앤젤레스 등급 B 이상, 유의한 열공 탈장 [≥ 4 cm], 식도 절제술, 위저부주름술, 위 소매 수술)
ㆍ EGD 스크리닝 전 12 주 내에 식도 협착의 확장을 받았음.
ㆍ EGD 스크리닝 전 8 주 내에 EoE의 치료를 위해 코르티코스테로이드의 사용.
ㆍ EGD 스크리닝 전 8 주 내에 EoE를 위해 하기 요법의 중단, 개시 또는 용량 변화 (용량/빈도). 하기 임의의 요법을 받은 대상체는 연구 참여 동안에 안정한 레지멘을 유지할 필요가 있다:
a. 기본 식이
b. EoE 식품 촉발제 제거 식이
c. PPI 요법
ㆍ EGD 스크리닝 전 12 개월 내에 경구 면역요법 (OIT) 또는 설하 면역요법 (SLIT)을 비롯한 임의의 면역요법/탈감작화의 사용, 참고: 안정한 (즉, EGD 스크리닝 전 ≥ 6 개월) 피하 면역요법 (SCIT)은 허용된다. SCIT 중인 대상체는 연구 참여 동안에 안정한 치료를 유지할 필요가 있다.
ㆍ 하기 나타낸 바와 같이 기준선 이전의 기간 내에 하기 임의의 면역조절 요법을 사용함. 2 주 내에, 항대사물 (예를 들어, AZA, 6-MP, MTX, 6-TG), 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 시클로스포린, 타크롤리무스), MMF; 12 주 내에 (항-IL-5 항체 (예를 들어, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙), 항-IL-4/13 항체 (예를 들어, 두필루맙), 항-IgE 항체 (예를 들어, 오말리주맙), TNFα 억제제 (예를 들어, 인플릭시맙), JAK 억제제 (예를 들어, 토파시티닙, 오클라시티닙); 24 주 내에 (항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙, 오크렐리주맙), 항-CD52 항체 (예를 들어, 알렘투주맙), 다른 세포-고갈 요법 (예를 들어, 골수 이식, 전신 방사선 조사); 또는 기준선 측정 전 임의의 시점에 복용한 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제 (예를 들어, 핀골리모드, 시포니모드, 오자니모드) 또는 나탈리주맙은 연구에 고려된다.
대상체는 52 주째 또는 조기 종료 (ET) 방문 이후 연구 치료의 마지막 용량 2 및 4 주 후에 추적 방문을 가질 것이다.
효능 종점:
이 연구에서 평가될 효능 측정에는 식도 최대 호산구 카운트 (PEC), EoE 조직학 평점 시스템 (HSS), DSQ, 식품 회피 질문 (FAQ); 호산구성 식도염 내시경 참고 점수 (EREFS), 성인 호산구성 식도염 삶의 질 (EoE-QOL-A), 전반적 환자 변화 인상 (PGIC), 및 전반적 환자 중증도 인상 (PGIS)이 포함된다.
일차 효능 종점에는 다음이 포함된다:
ㆍ 16 주째에 식도 PEC에서 기준선으로부터 % 변화
이차 효능 종점에는 다음이 포함된다:
ㆍ 16 주째에 DSQ에서 기준선으로부터 절대 변화
ㆍ 16 주째에 식도 PEC에서 기준선으로부터 절대 변화
ㆍ 16 주째에 식도 PEC < 15 개 eos/hpf를 갖는 대상체의 비율
ㆍ 16 주째에 식도 PEC ≤ 6 개 eos/hpf를 갖는 대상체의 비율
안전성은 유해 사건 (AE) 발생, 임상 실험실 소견, 12-리드 심전도 (ECG) (제1-용량 모니터링을 위해, 정의된 치료 중단 기간 후 치료 재개시, 및 연장 치료 기간의 시작시, 투여 전 및 제1 용량 후 4 시간째에 수행됨), 신체 검사, 활력 징후 (제1 용량 후 적어도 4 시간 동안 매시간 측정됨), 폐 기능 검사 (PFT), 검안경 검사 및 광간섭 단층촬영 (OCT)을 통해 평가될 것이다.
개시된 방법의 다른 용도는 특히 본 특허 문서의 검토를 기반으로 하여 관련 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다.

Claims (68)

  1. 호산구성 GI 질환의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 호산구성 GI 질환의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 또는 개선시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 호산구성 GI 질환이 호산구성 식도염 (EoE), 호산구성 위염 (EG), 호산구성 위장염 (EGE), 및 호산구성 대장염 (EC)으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 또는 개선시키는 방법.
  4. 호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 나타내는 개체를 선택하고, 개체는 식도 호산구, 에오탁신-3, 페리오스틴, 혈청 IgE (총 및 알러젠-특이적), IL-13, IL-5, TARC, TSLP, 혈청 ECP, 및 EDN으로부터 선택된 바이오마커의 상승된 수준을 가지며;
    EoE의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는,
    호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 개체가 치료 전에 또는 치료시에 ("기준선") 식도에서 고배율 시야 (hpf)당 ≥15 개의 호산구를 나타내는 것에 기초하여 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 10 일째에 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 50% 감소를 나타내는 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 개체가 치료의 시작 전에 또는 시작시에 ("기준선") 약 50 pg/mL 초과의 에오탁신-3 수준을 나타내는 것에 기초하여 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 개체가 투여 후 10 일째에 기준선으로부터 에오탁신-3 수준에서 적어도 50% 감소를 나타내는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 유제품, 난류, 밀, 대두, 옥수수, 어류, 조개류, 땅콩, 나무 견과류, 소고기, 닭고기, 귀리, 보리, 돼지고기, 그린 빈스, 사과 및 파인애플로부터 선택된 식품에 함유된 식품 알러젠에 대한 알러지 반응을 나타내는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 먼지, 꽃가루, 곰팡이, 식물, 고양이, 개 또는 곤충 중 하나로부터 유래된 비-식품 알러젠에 대한 알러지 반응을 나타내는 것인 방법.
  11. 개체가 호산구성 식도염 (EoE)에 민감하게 만드는 알러젠에 대한 알러지 반응을 갖는 개체를 선택하고;
    EoE의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는,
    호산구성 식도염 (EoE)의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 알러젠이 유제품, 난류, 밀, 대두, 옥수수, 어류, 조개류, 땅콩, 나무 견과류, 소고기, 닭고기, 귀리, 보리, 돼지고기, 그린 빈스, 사과 및 파인애플로부터 선택된 식품에 함유된 식품 알러젠인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 알러젠이 먼지, 꽃가루, 곰팡이, 식물, 고양이, 개 또는 곤충 중 하나로부터 유래된 비-식품 알러젠인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, EoE의 증상 또는 징후가 식도의 호산구성 침윤, 식도 벽의 비후, 음식 거부, 구토, 복통, 속쓰림, 역류, 연하곤란 및 식편 압입으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여가 개체에서 EoE-연관된 바이오마커의 수준을 감소시키는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, EoE-연관된 바이오마커가 식도 호산구, 에오탁신-3, 페리오스틴, 혈청 IgE (총 및 알러젠-특이적), IL-13, IL-5, 혈청 흉선 및 활성화 조절된 케모카인 (TARC), 흉선 간질 림포포이에틴 (TSLP), 혈청 호산구성 양이온성 단백질 (ECP), 및 호산구-유래된 신경독 (EDN)으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제2 치료제 또는 요법과 조합되어 투여되고, 제2 치료제 또는 요법이 IL-1베타 억제제, IL-5 억제제, IL-9 억제제, IL-13 억제제, IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제, 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 면역억제제, 글루코코르티코이드, 양성자 펌프 억제제, NSAID, 알러젠 제거 및 식이 관리로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 전에 또는 투여시에, 개체가 아토피성 피부염, 천식, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염으로부터 선택된 질환 또는 장애를 갖거나 또는 가진 것으로 진단된 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응, 반응 상실 또는 불내성을 입증한 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 공복 상태에서 투여되는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 섭식 상태에서 투여되는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.5 내지 약 5.0 mg의 화합물 1과 등가인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 치료 유효량이 2 mg의 화합물 1과 등가인 양인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 개체가 제1 기간 동안 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여되고, 후속적으로 제2 기간 동안 3 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여되는 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 치료 유효량이 3 mg의 화합물 1과 등가인 양인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 적정하지 않고 투여되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제형화되는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 하기로부터 선택되는 것인 방법:
    화합물 1;
    화합물 1의 칼슘 염; 및
    화합물 1의 L-아르기닌 염.
  30. 제29항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 화합물 1의 L-아르기닌 염인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수의 비-용매화된 결정질 형태인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 화합물 1의 무수의 비-용매화된 결정질 형태인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량이 개체에게 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 비-성별 특이적인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에게 적어도 하나의 치료제 또는 요법이 이전에 투여되었던 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 개체가 적어도 하나의 치료제 또는 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나, 반응을 상실하였거나, 또는 불내성이었던 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 임상적 반응의 유도 및/또는 유지 및/또는 임상적 관해의 유도 및/또는 유지를 포함하는 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 ≤6의 고배율 시야당 호산구를 통한 조직학적 반응의 유도 및/또는 유지를 포함하는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 중증 유해 사건을 초래하지 않는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 개체에서 급성 심박수 감소 또는 심장 차단을 실질적으로 유도하지 않고 투여되는 것인 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 동안에 유해 사건을 모니터링하고, 임의적으로 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여를 중단하거나 또는 종결하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  42. 호산구성 식도염 (EoE)의 치료를 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 호산구성 식도염 (EoE)을 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 치료를 필요로 하는 개체가 치료 전에 또는 치료시에 ("기준선") 개체의 식도에서 고배율 시야 (hpf)당 ≥15 개의 호산구를 나타내는 것인 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 치료를 필요로 하는 개체가 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 16 주째에 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 30% 감소를 나타내는 것인 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 공복 상태에서 투여되는 것인 방법.
  46. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 섭식 상태에서 투여되는 것인 방법.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.5 내지 약 5.0 mg의 화합물 1과 등가인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 치료 유효량이 2 mg의 화합물 1과 등가인 양인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 치료 유효량이 1 mg의 화합물 1과 등가인 양인 방법.
  50. 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 1일 1회의 빈도로 투여되는 것인 방법.
  51. 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 아침에 투여되는 것인 방법.
  52. 제42항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 기준선으로부터 15 개 미만의 eos/hpf의 식도 PEC를 나타내는 것인 방법.
  53. 제42항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 기준선으로부터 6 개 미만의 eos/hpf의 식도 PEC를 나타내는 것인 방법.
  54. 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 16 주째에 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 30% 감소를 나타내는 것인 방법.
  55. 제42항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 16 주째에 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 40% 감소를 나타내는 것인 방법.
  56. 제42항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 16 주째에 기준선으로부터 hpf당 호산구의 수에서 적어도 50% 감소를 나타내는 것인 방법.
  57. 제42항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 중증 유해 사건을 초래하지 않는 것인 방법.
  58. 제42항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 개체에서 급성 심박수 감소 또는 심장 차단을 실질적으로 유도하지 않고 투여되는 것인 방법.
  59. 호산구성 식도염 (EoE)의 치료를 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는,
    개체에서 호산구성 식도염 (EoE)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.5 내지 약 5.0 mg의 화합물 1과 등가인 화합물.
  61. 제60항에 있어서, 치료 유효량이 1 mg의 화합물 1과 등가인 화합물.
  62. 제60항에 있어서, 치료 유효량이 2 mg의 화합물 1과 등가인 화합물.
  63. 제60항에 있어서, 치료 유효량이 3 mg의 화합물 1과 등가인 화합물.
  64. 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 1일 1회의 빈도로 투여되는 것인 화합물.
  65. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 필요한 개체가 치료 전에 또는 치료시에 ("기준선") 개체의 식도에서 고배율 시야 (hpf)당 ≥15 개의 호산구를 나타내는 것인 화합물.
  66. 제59항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 기준선으로부터 15 개 미만의 eos/hpf의 식도 PEC를 나타내는 것인 화합물.
  67. 제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 중증 유해 사건을 초래하지 않는 것인 화합물.
  68. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 개체에서 급성 심박수 감소 또는 심장 차단을 실질적으로 유도하지 않고 투여되는 것인 화합물.
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