CN112823007A - 用巴瑞替尼治疗原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎 - Google Patents
用巴瑞替尼治疗原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112823007A CN112823007A CN201980068527.9A CN201980068527A CN112823007A CN 112823007 A CN112823007 A CN 112823007A CN 201980068527 A CN201980068527 A CN 201980068527A CN 112823007 A CN112823007 A CN 112823007A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- patient
- baricitinib
- assessed
- use according
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 36
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 6
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 4
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 22
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 22
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 17
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 9
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 6
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 5
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 5
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 4
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 3
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 3
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 3
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940055679 ocaliva Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- -1 7H-pyrrolo [2,3-d]Pyrimidin-4-yl Chemical group 0.000 description 2
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011867 re-evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000013189 cholangiography Methods 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002674 endoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
用巴瑞替尼治疗原发性胆汁性胆管炎和/或原发性硬化性胆管炎的方法，包括制剂和剂量方案。巴瑞替尼的量可以作为4 mg片剂或丸剂施用，所述片剂或丸剂包括一种或多种赋形剂。巴瑞替尼的量可以每天或以一些其它频率进行施用。
Description
本发明涉及医学领域。更具体而言，本发明涉及原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）的治疗。
巴瑞替尼是属于Janus激酶（JAK）抑制剂的药理学类别的获批药物。Janus激酶是四（4）种蛋白酪氨酸激酶（JAK1，JAK2，JAK3和酪氨酸激酶2 [TYK2]）的家族，其在细胞因子信号转导中起作用。巴瑞替尼证实了对于JAK1和JAK2的选择性和抑制作用，伴随针对JAK3或TYK2抑制的较低效力（Fridman JS等人，“Selective inhibition of JAK1 and JAK2 isefficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization ofINCB028050,” J Immunol. 2010；184（9）:5298-5307.）。在分离的酶测定中，巴瑞替尼抑制JAK1、JAK2、TYK2和JAK3的活性，其半数最大抑制浓度值分别为5.9、5.7、53和>400 nM（参见同上）。
Janus激酶是转导来自细胞表面受体的细胞内信号的酶，用于转导涉及造血、炎症和免疫功能的许多细胞因子和生长因子（例如，白介素[IL]-2、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23、干扰素和通过JAK家族的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子信号），。（O’Shea等人，“The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention,” Annu Rev Med. 2015；66:311-28.）在细胞内信号传导途径内，JAK使信号转导及转录激活蛋白（STAT）磷酸化并活化，所述STAT激活细胞内的基因表达。巴瑞替尼通过部分抑制JAK1和JAK2的酶促活性，减少STAT的磷酸化和活化，并且减少炎症、细胞活化和关键免疫细胞的增殖，来调节这些信号传导途径。（O’Shea等人，“JAKs and STATs in immunity，immunodeficiency，and cancer,” N Engl J Med. Review 2013 Jan 10；368（2）:161-70.）。
PBC，以前称为原发性胆汁性肝硬化，是在性质中被认为是自身免疫性的慢性和进行性胆汁淤积性肝病，并且特征在于T淋巴细胞介导的对小叶内胆管的攻击（Webb等人，“The immunogenetics of primary biliary cirrhosis: A comprehensive review,” J Autoimmun. 2015；64:42-52.；Hirschfield等人，“The British Society ofGastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and managementguidelines,” Gut. 2018 Mar 28.[Epub ahead of print]（下文“Hirschfield 2018”）。）当肝脏中的肝内导管被破坏时，胆汁在肝脏中积聚，促成炎症和纤维化。（G.M.Hirschfield，M.E. Gershwin，“The immunobiology and pathophysiology of primarybiliary cirrhosis,” Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 8（1）（2013），第303-330页。）PBC经常根据出于其它原因获得的常规肝生物化学测试得到诊断（即，增加的碱性磷酸酶（ALP）），而患者仍然无症状或当患者寻求用于瘙痒症或疲劳治疗时处于早期疾病（Hirschfield 2018）。未治疗的PBC通常经过数年进展为肝硬化，导致肝移植或死亡。
Hirschfield 2018概述了用于治疗PBC的两种提议方法。第一种是管理由于通过慢性炎症引起的胆管进行性破坏和功能受损，而在肝脏中累积的胆汁酸的产生和处置。（Hirschfield 2018）。第二种方法是改变驱动疾病的自身免疫过程。（Hirschfield 2018）。迄今为止，不存在通过该第二种方法（例如，其改变引起疾病的自身免疫过程）治疗PBC的有效的、批准的方法。治疗PBC的第一种方法一般涉及使用熊去氧胆酸（“UDCA”）。UDCA于1997年被批准用于治疗PBC，并且目前是用于治疗该疾病的标准治疗（Hirschfield 2018）。UDCA通过促进胆汁流经肝脏和保护肝细胞而起作用。不管疾病阶段如何，在诊断PBC时，都推荐用UDCA的治疗。
奥贝胆酸（以商标OCALIVA®出售）被批准作为对UDCA具有不充分应答的患者中UDCA的附加药物，或作为对UDCA不耐受的患者的单一疗法。（Nevens等人，POISE StudyGroup，“A Placebo-Controlled Trial of obeticholic Acid in Primary BiliaryCholangitis,” N Engl J Med. 2016 Aug 18；375（7）:631-43）。然而，UDCA和OCALIVA®均无法有效地解决PBC的其它主要症状，例如瘙痒或疲劳。事实上，奥贝胆酸（OCALIVA®）与瘙痒症增加相关，并且达到和维持有效剂量受到这种不良作用的限制（Nevens等人2016）。此外，奥贝胆酸的使用似乎仅在55%左右的患者群体中是有效的。
因此，仍存在部分患者群体，其不响应UDCA，并且无法通过奥贝胆酸（或单独或与UDCA组合）充分地治疗。更进一步地，与PBC相关的瘙痒、疲劳和疼痛无法通过这些当前药物进行治疗。另外，UDCA和奥贝胆酸均通过调节肝脏中胆汁酸的产生和处置来起作用，但无法治疗潜在状况—例如，引起T淋巴细胞介导的对小叶内胆管的攻击的自身免疫应答。出于这些和其它原因，需要用于PBC的新治疗。相应地，尽管在与奥贝胆酸的批准相关的领域中有所进展，显然仍需要用于PBC的新治疗。
PSC不同于PBC。PSC是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，其特征在于肝内狭窄或肝外狭窄或两者，伴有胆管纤维化。由于胆汁形成或流动受损以及进行性肝功能障碍，PSC可以涉及胆管和肝脏的炎症和纤维化。（Jessica K Dyson等人， Lancet 2018；391: 2547–59.）关键的诊断要素是胆汁淤积性肝脏生物化学，以及在胆管造影术时的胆管狭窄。遗传和环境因素在该疾病的原因中是重要的，其中肠道微生物组越来越多地被认为发挥致病作用。大约70%的患者患有并发性炎性肠病，并且患者需要结肠镜筛查和监测（Dyson等人，Lancet 2018；391: 2547–59）。在高危患者（通常患有炎性肠病）中的筛查或一般健康筛查后，PSC患者可能存在胆汁淤积（ALP和γ-谷氨酰转移酶升高）。可替代地且特别是在炎性肠病的患者中，即使在具有正常血清生物化学的患者中，也可以通过相容性胆管造影特点的存在来鉴定PSC。（Lunder AK等人Gastroenterology 2016；151: 660–6.）。
当前不存在用于PSC的已知有效治疗；相反，患有PSC的患者可能最终需要肝脏移植。UDCA已尝试作为用于PSC的治疗，但大多数患者中仍发生肝脏中的主要胆管闭塞。（Stiehl A等人， “Development of dominant bile duct stenoses in patients withprimary sclerosing cholangitis treated with ursodeoxycholic acid: outcomeafter endoscopic treatment,” J Hepatol.；36: 151–56，2002.）因此，存在关于新的、批准的和临床上有效的PSC治疗的未满足的医学需要。
至少由于本文提供的原因，存在用于PBC和PSC两者的改善治疗的未满足需要。此类治疗应该解决PBC和PSC的自身免疫原因，且优选地预防或治疗引起肝脏中的PSC或PBC的自身免疫应答。另外，用于PBC的此类治疗应该治疗对UDCA的无应答者。进一步地，（尤其是对于PBC），治疗应该解决与这些状况相关的瘙痒（瘙痒症）、疲劳和/或疼痛。与所有治疗性处理一样，安全性和毒性仍然是一种限制，因此，任何改善的治疗都不得伴随着不可接受的安全性和毒性概况，并且提供临床益处（尤其是对于其中不存在批准的治疗的PSC）。本发明提供了用于治疗PBC和/或PSC的治疗性处理，其克服了上文认识到的一个或多个挑战。
在一些实施方案中，提供了治疗需要治疗PBC或PSC之一的患者的方法，其包括向所述患者施用一定量的巴瑞替尼或其药物制剂。在一些实施方案中，一定量的巴瑞替尼是经口施用的。例如，经口施用可以包括给予患者包括一种或多种赋形剂的片剂或丸剂。在进一步的实施方案中，所述丸剂包含4 mg的巴瑞替尼，尽管也可以使用巴瑞替尼的其它量。在一些实施方案中，需要治疗PBC或PSC的患者是不响应UDCA治疗的患者。
进一步的实施方案包括通过向所述患者施用一定量的巴瑞替尼或其药物制剂，来治疗需要治疗PBC或PSC之一的患者的方法，其中在第0天评估患者的瘙痒NRS评分，然后施用由巴瑞替尼的治疗，然后重新评估患者的瘙痒NRS评分。在一些实施方案中，在重新评估瘙痒NRS评分后，患者的瘙痒NRS评分已降低。在进一步的实施方案中，在用巴瑞替尼治疗的第12周期间或之后，重新评估瘙痒NRS评分。在一些实施方案期间，这种治疗涉及以日剂量（例如4 mg或一些其它剂量）施用巴瑞替尼。
另外的实施方案包括通过向所述患者施用一定量的巴瑞替尼或其药物制剂，来治疗需要治疗PBC或PSC之一的患者的方法，其中在第0天评估患者的疲劳NRS评分，然后施用由巴瑞替尼的治疗，然后重新评估患者的疲劳NRS评分。在一些实施方案中，在重新评估疲劳NRS评分后，患者的疲劳NRS评分已降低。在这些实施方案的一些中，在用巴瑞替尼治疗的第12周期间或之后，重新评估疲劳NRS评分。在一些实施方案期间，这种治疗涉及以日剂量（例如4 mg或一些其它剂量）施用巴瑞替尼。
实施方案还可以包括通过向所述患者施用巴瑞替尼或其药物制剂，来治疗需要治疗PBC或PSC之一的患者的方法，其中在第0天评估患者的ALP，然后施用由巴瑞替尼的治疗，然后重新评估患者的ALP。在一些实施方案中，在重新评估ALP后，患者的ALP已降低（例如，至少15%的降低）。在这些实施方案的一些中，在用巴瑞替尼治疗的第12周期间或之后，重新评估ALP。在一些实施方案期间，这种治疗涉及以日剂量（例如4 mg）施用巴瑞替尼。在另外的实施方案中，在重新评估ALP后，ALP小于1.67 * ULN（正常上限）。进一步的实施方案是在重新评估ALP后，患者的胆红素小于ULN。
根据其它实施方案，提供了一定量的巴瑞替尼或其药物制剂，用于制备用于治疗PBC和PSC中的至少一种的药物。在这些实施方案的许多中，巴瑞替尼的量包含4 mg丸剂。
此外，本发明提供了用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂。本发明还提供了用于治疗原发性硬化性胆管炎中的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂。在一些实施方案中，用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂为包括一种或多种赋形剂的丸剂形式。在其它实施方案中，用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，待施用于对熊去氧胆酸具有不充分应答或不耐受的患者。另外的实施方案具有用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中在第0天评估患者的瘙痒NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。再进一步的实施方案具有用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中在第0天评估患者的疲劳NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。另外，用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂具有在第0天评估的患者的ALP评分、NRS疲劳评分或NRS瘙痒评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。另外，用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，具有在第12周期间或之后发生的ALP的重新评估。巴瑞替尼可以以例如4 mg剂量每天施用。
本文实施方案涉及巴瑞替尼在制备用于治疗PBC的药物中的用途。本文实施方案还涉及巴瑞替尼在制备用于治疗PSC的药物中的用途。这种用途可以具有以丸剂形式的巴瑞替尼，所述丸剂包括一种或多种赋形剂。这种用途还可以具有待施用于患者的巴瑞替尼，所述患者对熊去氧胆酸具有不充分应答或不耐受。用途还可以是这样的，使得在第0天评估患者的瘙痒NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。用途可以进一步是这样的，使得在第0天评估患者的疲劳NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。用途还可以进一步是这样的，使得在第0天评估患者的ALP评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。用途可以进一步是这样的，使得在第12周期间或之后发生重新评估。用途可以进一步是这样的，使得巴瑞替尼例如以4 mg的日剂量每天施用。
巴瑞替尼是Janus激酶（JAK）抑制剂（且更具体而言，选择性JAK 1和JAK 2抑制剂），其化学名称为{1-（乙基磺酰基）-3-[4-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈。巴瑞替尼具有下述结构式：
关于巴瑞替尼的另外信息，包括制备该化合物的方法，可以在美国专利号8,158,616和8,420,629中找到。用于制备巴瑞替尼的另外方法在美国专利申请公开号2018/0134713中找到。
巴瑞替尼是已知的药物，其在美国和欧洲（和其它国家）批准用于治疗类风湿性关节炎，并且以商标OLUMIANT®商购可得。在某些辖区，OLUMIANT®可以丸剂形式获得，其中所述丸剂包括指定量的巴瑞替尼和下述赋形剂：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、甘露糖醇、微晶纤维素、三氧化二铁、卵磷脂（大豆）、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石和二氧化钛。在本发明的优选实施方案中，用于治疗患者的巴瑞替尼的量通过向患者给予一个或多个OLUMIANT®丸剂来施用。当然，也可以使用巴瑞替尼的其它剂型、药物组合物等。已进行了巴瑞替尼对于肝病患者的I期研究。
如本文提及的并且如本领域一般已知的，术语“剂量”指施用于受试者的巴瑞替尼的量。如本领域一般已知的并且如本文可互换地提及的，“剂量方案（dose regimen）”或“剂量方案（dosage regimen）”包括在一段时间内，关于施用待施用于患者的一组（即，系列或序贯）剂量的治疗时间表。
本发明包括本发明的PBS或PBC治疗的剂量方案。具体地，在接受用巴瑞替尼的治疗之前（其被称为“第0天”），评估患者的状况。这种评估可能涉及确定下述中的一种或多种：患者的NRS瘙痒评分、患者的ALP、患者的胆红素测量和/或患者的疲劳NRS评分。在一些实施方案中，可以进行所有这些测量（和其它测量）。应该注意的是，第0天指在实际开始接受巴瑞替尼治疗之前的测量。取决于特定的实施方案，可以在开始接受巴瑞替尼的前一天、前一周等完成这种测量。在一些实施方案中，第0天可以是在开始疗法之前至多6周（42天）。在其它实施方案中，第0天可以是其中患者接受用巴瑞替尼的治疗的第一天。
在一些实施方案中，在第1天，患者将开始接受用巴瑞替尼的治疗。根据一些实施方案，这种巴瑞替尼施用可以每天发生（或以一些其它指定的给药时间段），并且以4 mg 巴瑞替尼的剂量（例如，通过指导患者施用巴瑞替尼的4 mg丸剂）。在一些目前优选的实施方案中，在整个12周时期的每一天，指导患者服用巴瑞替尼的日剂量。巴瑞替尼的量可能不同。在一些实施方案中，患者服用4 mg/天，而在其它实施方案中，如通过患者和/或他或她的医生确定的，给予不同剂量的巴瑞替尼（例如2 mg、8 mg等）。
然后，在将来的某个时候（例如，在第1天后），重新评估患者的状况，其涉及确定在第0天进行的一项或多项测量。在一些目前优选的实施方案中，这种重新评估在患者已接受巴瑞替尼治疗12周期间或之后发生。在其它实施方案中，重新评估将在不同的时间间隔时或之后发生，例如在第24周、第36周、第52周等期间或之后。在一些实施方案中，当对患者进行重新评估时，患者的瘙痒NRS评分已降低。在其它实施方案中，当对患者进行重新评估时，患者的疲劳NRS评分已降低。这种疲劳NRS评分和/或瘙痒NRS评分的降低可能是统计上显著的。在进一步的实施方案中，当对患者进行重新评估时，患者的ALP已降低了例如10%、15%、20%。在一些此类实施方案中，患者的ALP评分已降低至小于1.67 * ULN的值。进一步的实施方案是，在重新评估时，患者的胆红素已降低。患者的胆红素的这种降低可能是这样的，使得患者的胆红素的测量小于ULN。（根据一些实施方案，可以按Nevens等人，POISE StudyGroup，“A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary BiliaryCholangitis,” N Engl J Med. 2016 Aug 18；375（7）:631-43中概述的方式，评估和/或重新评估患者的ALP水平。））。
在一些实施方案中，在患者接受治疗之前，他或她的ALP值可以是2.5、正常的三倍、正常的四倍、正常的六倍等。然而，在以本文概述的方式的巴瑞替尼疗法后，患者的ALP可以降低到小于或等于1.67 * ULN的值。实际上，巴瑞替尼的3期试验显示了，患者的ALP在治疗后降低。（参见EMA Committee for Medicinal Products for Human Use“Assessment Report” for Olumiant）。
当对患者进行重新评估（并且进行各种测量）时，可以调整患者的剂量和/或治疗。例如，可以调整患者服用的巴瑞替尼的量（例如，至每天2 mg或更高的量）。同样地，可以调整药物施用的频率（例如每天），使得患者更频繁或更不频繁地服用药物。在其它实施方案中，患者可以保持在相同的治疗剂量和/或时间表下。在其它实施方案中，患者可以在重新评估之后脱离药物。
如应当理解的，如本文使用的，“第1天”指在其下施用巴瑞替尼的第一剂量的当天。如本文提及的，“周”指7天的日历。因此，如果第1天是在星期一时，则该周（例如，星期一– 星期日）构成“第1周”，而“第2周”则从下一个星期一开始。
如本文使用的，瘙痒NRS评分指患者评估的评分。该评分是固定在零（0）和十（10）下的十一点水平量表，其中零表示“无瘙痒”，而10表示“可想象的最糟糕的瘙痒”。通过选择描述过去7天中最糟糕的瘙痒水平的数字，指示患者瘙痒的总体严重程度。患者将每周评估其评分，并且如上文指出的，在一段时间（例如12周）后，与初始瘙痒NRS评分相比，总体瘙痒NRS评分将下降。在一些实施方案中，当患者正在接受用巴瑞替尼治疗其瘙痒时，除巴瑞替尼治疗之外，患者还可以维持其通常的PBC用药方案，包括由皮质类固醇和/或抗瘙痒疗法组成的背景疗法。
如本文使用的，疲劳NRS评分指患者施用和患者评估的评分。该评分是固定在零（0）和十（10）下的十一点水平量表，其中0表示“无疲劳”，而10表示“就像你可以想像的那样糟糕”。通过选择描述在过去7天期间最糟糕的疲劳水平的数字，指示患者疲劳的总体严重程度。患者将每周评估其评分，并且如上文指出的，在一段时间（例如12周）后，与初始疲劳NRS评分相比，总体疲劳NRS评分将下降。
除确定在指定时间点的瘙痒或疲劳NRS评分之外，替代实施方案还可以基于其它已知的病理生理终点。这包括测试、评估和重新评估患者的FACIT-F评分。FACIT-F测量在过去7天内（或在一些其它7天时期（或一些其它时间段）内），个体在其通常的日常活动期间自我报告的疲劳水平。该量表由在4点量表上测量的13个项目组成（4 = 非常多至0 = 完全没有）。总评分范围为0至52，并且较高的评分表示较少的疲劳。低于30的评分指示严重疲劳（关于这种FACIT-F调查及其评分的另外信息，参见Webster K.等人，“The FunctionalAssessment of Chronic Illness Therapy（FACIT）measurement system: properties，applications，and interpretation,” Health Qual Life Outcomes 2003；1:79.）。同样地，也可以评估并重新评估患者的“PBC-40”调查评分。PBC-40是特定疾病的40项的患者报告调查，其含有6个区域：总体症状、瘙痒、疲劳、认知、社交和情感。关于总体症状、瘙痒、疲劳和认知的应答选项采用5点量表：“从不”、“很少”、“有时”、“大部分时间”和“始终”。关于社交和情感的应答选项也采用5点量表：“一点也不”、“一点点”、“有些”，“相当多”和“非常多”。项目从1到5进行评分，并且将各个项目的评分相加，以给出总区域评分，其中高评分代表PBC对生活质量的高影响（关于这种PBC-40调查及其评分的另外信息，参见Jacoby A.等人， “Development，validation，and evaluation of the PBC-40，a disease specifichealth related quality of life measure for primary biliary cirrhosis,” Gut，2005；54:1622-1629.）。还可以评估并重新评估由患者提供的其它信息，如通过医生、临床医生和/或患者确定的，包括患者与PSC或PBC相关的疼痛水平或不适水平，以及用巴瑞替尼的治疗是否减少/减轻疼痛。
在一些本文的实施方案中，用巴瑞替尼治疗的患者在接受巴瑞替尼之前已接受了UDCA。在一些实施方案中，患者在开始用巴瑞替尼的疗法之前已接受了UCDA共52周或更长时间。在其它实施方案中，患者在开始用巴瑞替尼的疗法之前已接受了UDCA至少12周。在进一步的实施方案中，接受用于PBC或PSC的巴瑞替尼疗法的患者是对UDCA具有不充分应答或不耐受的患者。为了确定患者是否对UDCA具有不充分应答或不耐受，如通过下述两（2）篇文章中教导的方法概述的，对患者进行评估并确定为具有肝脏生物化学中的改善缺乏：
● Corpechot C.等人，“Biochemical response to ursodeoxycholic acid andlong-term prognosis in primary biliary cirrhosis,” Hepatology，2008；48（3）:871-877；和
● Carbone M.等人，“Sex and age are determinants of the clinicalphenotype of primary biliary cirrhosis and response to ursodeoxycholic acid,”Gastroenterology，2013；144（3）:560-569.e7。
如本文提及的，本文可互换使用的术语“个体”、“受试者”和“患者”指人。在某些实施方案中，受试者进一步表征为患有受益于JAK 1或JAK 2的生物活性降低的疾病、病症或状况。
如本文可互换使用的，“治疗（treatment）”和/或“治疗（treating）”和/或“治疗（treat）”预期指其中可能存在减缓、中断、阻止、控制、停止或逆转本文所述病症的进展的所有过程，但不一定指示所有病症症状的完全消除。治疗包括施用巴瑞替尼用于治疗PBC或PSC，并且包括：（a）抑制PBC或PSC的进一步进展，即阻止其发展；以及（b）缓解PBC或PSC，即引起PBC或PSC消退或者减轻其症状或并发症。治疗还包括预防PBC或PSC的发作，预防PBC或PSC发作的可能性，和/或减少PBC或PSC的严重程度。治疗还包括预防PBC或PSC的发作（episode或“attack”），和/或减少这种“发作”发生的可能性。
在进一步的实施方案中，接受巴瑞替尼的患者（例如患有PBC和/或PSC的患者并不患有类风湿性关节炎、狼疮或特应性皮炎。
还应该指出的是，在美国，巴瑞替尼的标签指示下述：
肝酶升高 – 与安慰剂相比，用OLUMIANT的治疗与肝酶升高的发生率增加相关。在OLUMIANT临床试验中的患者中，对于ALT和AST均观察到至大于或等于正常上限（ULN）的5x、或者大于或等于10x的增加。在基线时以及其后根据常规患者管理进行估计。推荐肝酶升高原因的及时调查，以鉴定药物诱发性肝损伤的潜在情况。如果观察到ALT或AST中的增加并且怀疑药物诱发性肝损伤，则中断OLUMIANT直至排除该诊断[参见不良反应（6.1）]。
然而，尽管这种肝酶升高，巴瑞替尼可能是用于PBC和/或PSC的有效治疗。
体内研究
将患者分成由双盲安慰剂和巴瑞替尼疗法组组成的治疗组。巴瑞替尼疗法组施用一定量的巴瑞替尼（例如，以本文概述的方式的4 mg丸剂或片剂），而安慰剂组施用仅具有安慰剂的丸剂（例如，安慰剂的4 mg丸剂或片剂）。
研究中一般存在3个时期，例如“筛查期”、“治疗期”和“随访期”。所有患者都经历这些时期中的每一个。
在治疗开始前发生的筛查期内，患者就下述中的一种或多种进行评估：胆红素水平、ALP、瘙痒NRS评分、疲劳NRS评分和/或其它测量。该筛查期可能构成“第0天”。这些评估在患者接受治疗之前完成。
在治疗期过程中，患者给予安慰剂或巴瑞替尼（取决于他们所在的研究组）。在一些情形下，随机化的患者将在诊所服用第一剂量的调查产品，并且在剂量后15分钟和1小时抽取药代动力学（PK）样品。巴瑞替尼可能每天一次，共12周。在治疗期过程中，在预定就诊时获得临床评估和实验室样品，包括另外的PK采样。在治疗期过程中，除随机化治疗之外，患者还将维持其用于PBC的通常用药方案，包括由皮质类固醇和/或止痒疗法组成的背景疗法。在治疗期过程中的任何时间都可能发生患者的测量（例如上述那些测量）的重新评估。
在治疗期（其可能持续例如12周）后，患者进入随访期。在该时期过程中，将重新评估（或进一步重新评估）患者的测量。
Claims (30)
1.一种治疗需要治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的患者的方法，其包括向所述患者施用一定量的巴瑞替尼或其药物制剂。
2.一种治疗需要治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）的患者的方法，其包括向所述患者施用一定量的巴瑞替尼或其药物制剂。
3.权利要求1或2的方法，其中所述一定量的巴瑞替尼是经口施用的。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述患者先前对熊去氧胆酸具有不充分应答或不耐受。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其进一步包括：
在第0天评估患者的瘙痒NRS评分；和
在所述施用巴瑞替尼的步骤之后，重新评估患者的瘙痒NRS评分。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其进一步包括：
在第0天评估患者的疲劳NRS评分；和
在所述施用巴瑞替尼的步骤之后，重新评估患者的疲劳NRS评分。
7.权利要求1-4中任一项的方法，其进一步包括：
在第0天评估患者的ALP；和
在所述施用巴瑞替尼的步骤之后，重新评估患者的ALP。
8.权利要求5-7中任一项的方法，其中重新评估患者的瘙痒NRS评分或疲劳NRS评分或ALP的步骤在第12周期间或之后发生。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述施用巴瑞替尼的步骤包括以日剂量向患者施用巴瑞替尼。
10.权利要求9的方法，其中所述日剂量为4 mg。
11.巴瑞替尼在制备用于治疗PBC的药物中的用途。
12.巴瑞替尼在制备用于治疗PSC的药物中的用途。
13.根据权利要求11或权利要求12的用途，其中所述巴瑞替尼为包括一种或多种赋形剂的丸剂形式。
14.根据权利要求11至13中任一项的用途，其中所述巴瑞替尼待施用于对熊去氧胆酸具有不充分应答或不耐受的患者。
15.根据权利要求11至14中任一项的用途，其中在第0天评估所述患者的瘙痒NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。
16.根据权利要求11至14中任一项的用途，其中在第0天评估所述患者的疲劳NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。
17.根据权利要求11至14中任一项的用途，其中在第0天评估所述患者的ALP评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。
18.根据权利要求15至17中任一项的用途，其中所述重新评估在第12周期间或之后发生。
19.根据权利要求11至18中任一项的用途，其中所述巴瑞替尼待每天施用。
20.根据权利要求19的用途，其中所述日剂量为4mg。
21.巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其用于治疗原发性硬化性胆管炎。
22.巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其用于治疗原发性胆汁性胆管炎。
23.用于根据权利要求21或权利要求22使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中所述巴瑞替尼为包括一种或多种赋形剂的丸剂形式。
24.用于根据权利要求21至23中任一项使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中所述巴瑞替尼待施用于对熊去氧胆酸具有不充分应答或不耐受的患者。
25.用于根据权利要求21至24中任一项使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中在第0天评估所述患者的瘙痒NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。
26.用于根据权利要求21至24中任一项使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中在第0天评估所述患者的疲劳NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。
27.用于根据权利要求21至24中任一项使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中在第0天评估所述患者的ALP评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。
28.用于根据权利要求25至27中任一项使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中所述重新评估在第12周期间或之后发生。
29.用于根据权利要求25至28中任一项使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中所述巴瑞替尼待每天施用。
30.用于根据权利要求29使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中所述日剂量为4 mg。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862746589P | 2018-10-17 | 2018-10-17 | |
| US62/746589 | 2018-10-17 | ||
| PCT/US2019/055566 WO2020081346A1 (en) | 2018-10-17 | 2019-10-10 | Treatment of primary biliary cholangitis and primary sclerosing cholangitis with baricitinib |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112823007A true CN112823007A (zh) | 2021-05-18 |
| CN112823007B CN112823007B (zh) | 2024-01-05 |
Family
ID=68345083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980068527.9A Active CN112823007B (zh) | 2018-10-17 | 2019-10-10 | 用巴瑞替尼治疗原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11197860B2 (zh) |
| EP (1) | EP3866806A1 (zh) |
| JP (1) | JP7140914B2 (zh) |
| CN (1) | CN112823007B (zh) |
| AR (1) | AR116592A1 (zh) |
| AU (1) | AU2019361766B2 (zh) |
| CA (1) | CA3116338C (zh) |
| TW (1) | TW202033198A (zh) |
| WO (1) | WO2020081346A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113827597A (zh) * | 2021-06-07 | 2021-12-24 | 天津济坤医药科技有限公司 | 化合物在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160052930A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Pfizer Inc. | Aminopyrimidinyl compounds |
| CN106946917A (zh) * | 2017-03-20 | 2017-07-14 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 |
| US20180117148A1 (en) * | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Andrew J. Holman | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of treatments of immune related diseases and disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2288610T (pt) | 2008-03-11 | 2016-10-17 | Incyte Holdings Corp | Derivados de azetidina e de ciclobutano como inibidores de jak |
| AR104918A1 (es) | 2015-06-19 | 2017-08-23 | Lilly Co Eli | Procesos e intermediarios para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo |
| DK3419978T3 (da) | 2016-02-24 | 2020-06-02 | Pfizer | Pyrazolo[1,5-A]pyrazin-4-yl-derivater som JAK-hæmmere |
-
2019
- 2019-10-03 TW TW108135837A patent/TW202033198A/zh unknown
- 2019-10-03 AR ARP190102822A patent/AR116592A1/es unknown
- 2019-10-10 CN CN201980068527.9A patent/CN112823007B/zh active Active
- 2019-10-10 US US16/598,241 patent/US11197860B2/en active Active
- 2019-10-10 AU AU2019361766A patent/AU2019361766B2/en active Active
- 2019-10-10 EP EP19794841.7A patent/EP3866806A1/en active Pending
- 2019-10-10 CA CA3116338A patent/CA3116338C/en active Active
- 2019-10-10 JP JP2021520400A patent/JP7140914B2/ja active Active
- 2019-10-10 WO PCT/US2019/055566 patent/WO2020081346A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160052930A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Pfizer Inc. | Aminopyrimidinyl compounds |
| US20180117148A1 (en) * | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Andrew J. Holman | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of treatments of immune related diseases and disorders |
| CN106946917A (zh) * | 2017-03-20 | 2017-07-14 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GWILYM J WEBB ET AL: "Work in Progress: Drugs in Development", CLIN LIVER DIS * |
| JACK G SHI ET AL: "The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers", J CLIN PHARMACOL * |
| PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS AND PRIMARY SCLEROSING CHOLANGITIS: A REVIEW FEATURING A WOMEN\'S HEALTH PERSPECTIVE: "Primary Biliary Cirrhosis and Primary Sclerosing Cholangitis: a Review Featuring a Women\'s Health Perspective", RENÉE M MARCHIONI BEERY * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113827597A (zh) * | 2021-06-07 | 2021-12-24 | 天津济坤医药科技有限公司 | 化合物在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200121685A1 (en) | 2020-04-23 |
| AR116592A1 (es) | 2021-05-26 |
| US11197860B2 (en) | 2021-12-14 |
| CA3116338A1 (en) | 2020-04-23 |
| JP7140914B2 (ja) | 2022-09-21 |
| CA3116338C (en) | 2023-12-19 |
| AU2019361766A1 (en) | 2021-04-01 |
| WO2020081346A1 (en) | 2020-04-23 |
| CN112823007B (zh) | 2024-01-05 |
| TW202033198A (zh) | 2020-09-16 |
| EP3866806A1 (en) | 2021-08-25 |
| JP2022504903A (ja) | 2022-01-13 |
| AU2019361766B2 (en) | 2023-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kivitz et al. | Peficitinib, a JAK inhibitor, in the treatment of moderate‐to‐severe rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to methotrexate | |
| Asano et al. | Adult‐onset eosinophilic airway diseases | |
| Wu et al. | Juvenile dermatomyositis: advances in clinical presentation, myositis-specific antibodies and treatment | |
| CN107669668A (zh) | 治疗多发性硬化症的组合疗法 | |
| TW201709912A (zh) | 用於治療ｈｂｖ感染的組成物及方法 | |
| Barritt et al. | Patient determinants for histologic diagnosis of NAFLD in the real world: a TARGET‐NASH study | |
| KR20190104542A (ko) | 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및 치료약 | |
| Chen et al. | A natural plant ingredient, menthone, regulates T cell subtypes and lowers pro-inflammatory cytokines of rheumatoid arthritis | |
| AU2017363970A1 (en) | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both | |
| CN112823007B (zh) | 用巴瑞替尼治疗原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎 | |
| Jung et al. | Efficacy and drug retention of tofacitinib in rheumatoid arthritis: From the nationwide Korean College of Rheumatology Biologics registry | |
| CN107405403A (zh) | 用于治疗纤维化的塞尼克韦罗 | |
| JP2023502355A (ja) | Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を処置する方法 | |
| US20210290604A1 (en) | Compounds for treatment of inflammatory bowel disease and methods thereof | |
| Guo et al. | Inappropriate treatment response to DMARDs: A pathway to difficult-to-treat rheumatoid arthritis | |
| Marafini et al. | TGF-β activity restoration and phosphodiesterase 4 inhibition as therapeutic options for inflammatory bowel diseases | |
| Panés et al. | JAK inhibitors: back to small molecules for the treatment of IBD | |
| US10226470B2 (en) | DGAT1 inhibition for treatment of demyelinating inflammatory disease | |
| JP2019511495A (ja) | ＧＳＫ３β阻害薬チデグルシブによるＣＤＫＬ５障害の治療 | |
| Boopathi et al. | Prolonged Isoniazid-induced Psychosis in a patient on DOTS Therapy–A Case Report | |
| WO2024041633A1 (zh) | 一种稠环嘧啶类化合物的用途 | |
| WO2023034718A1 (en) | Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant | |
| Addolorato et al. | Safety and compliance of long-term low-dose ondansetron in alcohol use disorder treatment. | |
| WO2021124095A1 (en) | Treatment of ulcerative colitis with kinase inhibitors | |
| Andersson et al. | FRI0076 Chronic widespread pain in patients with rheumatoid arthritis: a seven year follow-up of pain distribution and factors for improvement |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |