JP7140914B2 - バリシチニブを用いた原発性胆汁性胆管炎および原発性硬化性胆管炎の治療 - Google Patents

Description

本発明は、医薬の分野に関する。より具体的には、本発明は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の治療に関する。

バリシチニブは、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤の薬理学的クラスに属する承認された薬剤である。ヤヌスキナーゼは、サイトカインシグナル伝達において役割を果たす４種のプロテインチロシンキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびチロシンキナーゼ２［ＴＹＫ２］）のファミリーである。バリシチニブは、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２に対する選択性およびこれらの阻害を示し、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２の阻害に対しては効力がより低い（Ｆｒｉｄｍａｎ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＪＡＫ１ ａｎｄ ＪＡＫ２ ｉｓ ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＮＣＢ０２８０５０，”Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；１８４（９）：５２９８－５３０７．）単離酵素アッセイにおいては、バリシチニブはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、およびＪＡＫ３の活性を阻害し、最大阻害濃度の半分の値は、それぞれ５．９、５．７、５３、および＞４００ｎＭであった（同上を参照のこと）。

ヤヌスキナーゼは、造血、炎症、および免疫機能に関与する多くのサイトカインおよび成長因子（例えば、ＪＡＫファミリーを介してシグナルを伝達する、インターロイキン［ＩＬ］－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２３、インターフェロン、および顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子）の細胞表面受容体からの細胞内シグナルを伝達する酵素である。（Ｏ’Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ＪＡＫ－ＳＴＡＴ ｐａｔｈｗａｙ：ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ”，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ．２０１５；６６：３１１－２８．）細胞内シグナル伝達経路の中で、ＪＡＫはシグナル伝達物質転写活性化因子（ＳＴＡＴ）をリン酸化および活性化し、これは細胞内の遺伝子発現を活性化する。バリシチニブは、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２の酵素活性を部分的に阻害すること、ＳＴＡＴのリン酸化および活性化を低減させること、ならびに、炎症、細胞活性化、および鍵となる免疫細胞の増殖を低減させることにより、これらのシグナル伝達経路を調節する。（Ｏ’Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，“ＪＡＫｓ ａｎｄ ＳＴＡＴｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．Ｒｅｖｉｅｗ ２０１３ Ｊａｎ １０；３６８（２）：１６１－７０．）

以前は原発性胆汁性肝硬変として知られていたＰＢＣは、本質的に自己免疫性であると考えられている慢性で進行性の胆汁うっ滞性肝疾患であり、小葉内胆管へのＴリンパ球媒介性攻撃を特徴とする（Ｗｅｂｂ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ”、Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．２０１５；６４：４２－５２；Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ／ＵＫ－ＰＢＣ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ”，Ｇｕｔ．２０１８ Ｍａｒ ２８．［印刷前の電子公開］（以下「Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ２０１８」））。肝臓の肝内管が破壊されると、肝臓に胆汁が蓄積し、炎症および線維症の一因となる。（Ｇ．Ｍ．Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｅ．Ｇｅｒｓｈｗｉｎ，“ｈｅ ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，”Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｃｈ．Ｄｉｓ．８（１）（２０１３），ｐｐ．３０３－３３０．）患者が掻痒または倦怠感の治療を求めるときに、患者がまだ無症候性または早期であるが、ＰＢＣは、他の理由（すなわち、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の増加）について得られた定期的な肝臓生化学的検査から、診断されることがよくある（Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ２０１８）。未治療のＰＢＣは典型的には、数年かけて肝硬変に進行し、肝移植または死亡に至る。

Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ２０１８は、ＰＢＣを治療するために提案された２つのアプローチの概要を示している。第１のアプローチは、慢性炎症によって引き起こされる胆管の進行性の破壊および機能障害のために肝臓に蓄積する胆汁酸の産生および廃棄を管理することである。（Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ２０１８）。第２のアプローチは、疾患を引き起こす自己免疫プロセスを改変することである。（Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ２０１８）。今日まで、この第２のアプローチを通してＰＢＣを治療する効果的で承認された方法（例えば、疾患を引き起こす自己免疫プロセスを改変する方法）はなかった。ＰＢＣを治療するための第１のアプローチは、一般的にウルソデオキシコール酸（「ＵＤＣＡ」）の使用を含む。ＵＤＣＡは１９９７年にＰＢＣの治療のために承認され、現在この疾患を治療するための標準治療となっている（Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ２０１８）。ＵＤＣＡは、肝臓を通る胆汁の流れを促進し、肝臓細胞を保護することによって作用する。病期に関係なく、ＰＢＣの診断に際して、ＵＤＣＡを用いる治療が推奨されている。

オベチコール酸（商標ＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標）で販売）は、ＵＤＣＡに対する応答が不十分な患者では、ＵＤＣＡのアドオンとして、またはＵＤＣＡに対して不耐容性の患者では単剤療法として承認された。（Ｎｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＯＩＳＥ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，“Ａ Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ Ａｃｉｄ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，”Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１６ Ａｕｇ １８；３７５（７）：６３１－４３）。しかしながら、ＵＤＣＡもＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標）も、かゆみまたは倦怠感など、ＰＢＣの他の主要な症状に効果的に対処はしていない。実際、オベチコール酸（ＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標））は掻痒症の増加と関連しており、有効用量の達成および維持はこの副作用によって制限される（Ｎｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．２０１６）。さらに、オベチコール酸の使用は、患者人口の５５％程度でしか効果がないようである。

したがって、ＵＤＣＡに応答せず、オベチコール酸（単独またはＵＤＣＡとの組み合わせのいずれか）によって適切に治療されていない患者集団のセグメントがまだ存在している。なおさらに、ＰＢＣに関連する、かゆみ、倦怠感、痛みは、これらの現在の薬剤によっては治療されていない。加えて、ＵＤＣＡおよびオベチコール酸の両方は、肝臓での胆汁酸の産生および廃棄を調整することによって機能するが、根底にある状態、例えば小葉内胆管へのＴリンパ球媒介性攻撃を引き起こす自己免疫反応は治療しない。これらおよび他の理由により、ＰＢＣの新しい治療が必要とされている。したがって、オベチコール酸の承認に関連する当該分野における進歩にもかかわらず、ＰＢＣの新しい治療が必要とされていることは明らかである。

ＰＳＣはＰＢＣとは異なる。ＰＳＣは、胆管線維症を伴う、肝内または肝外の狭窄、あるいはその両方を特徴とするまれな慢性胆汁うっ滞性肝疾患である。ＰＳＣは、胆汁の形成または流れの障害および進行性の肝機能障害の結果として、胆管および肝臓の炎症および線維症を伴う可能性がある。（Ｊｅｓｓｉｃａ Ｋ Ｄｙｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１８；３９１：２５４７－５９．）鍵となる診断要素は、胆汁うっ滞性肝生化学および胆管造影での胆管狭窄である。遺伝的要因および環境的要因は疾患の原因において重要であり、腸内微生物叢はますます病原性の役割を果たすと考えられている。患者の約７０％が炎症性腸疾患を併発しており、患者は結腸内視鏡によるスクリーニングおよびサーベイランスを必要としている（Ｄｙｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１８；３９１：２５４７－５９）。ＰＳＣ患者は、リスクのある患者（典型的には炎症性腸疾患）のスクリーニングまたは一般的な健康診断のいずれかを行った後、胆汁うっ滞（ＡＬＰおよびγ－グルタミルトランスフェラーゼの上昇）を呈する可能性がある。あるいは、特に炎症性腸疾患の患者では、正常な血清生化学を伴う患者においてさえ、矛盾のない胆管造影特徴の存在を通してＰＳＣを特定できる。（Ｌｕｎｄｅｒ ＡＫ，ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１６；１５１：６６０－６．）

現在、ＰＳＣの有効な治療は知られておらず、むしろ、ＰＳＣに罹患している患者は最終的に肝移植を必要とする可能性がある。ＵＤＣＡはＰＳＣの治療として試みられてきたが、肝臓の主要な胆管の閉塞は依然として大多数の患者で発生した。（Ｓｔｉｅｈｌ Ａ，ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｓｔｅｎｏｓｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ：ｏｕｔｃｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．；３６：１５１－５６，２００２．）したがって、ＰＳＣの新たな、承認され、かつ臨床的に効果的な治療に対する医学的な満たされていない必要性が存在している。

少なくとも本明細書で提供される理由により、ＰＢＣおよびＰＳＣの両方の治療を改善するという満たされていない必要性が存在している。このような治療は、ＰＢＣおよびＰＳＣの自己免疫の原因に対処するべきであり、好ましくは、肝臓においてＰＳＣまたはＰＢＣを引き起こす自己免疫反応を予防または治療するべきである。加えて、ＰＢＣのそのような治療は、ＵＤＣＡに対する非応答者を治療するべきである。さらに（とりわけＰＢＣについて）、治療はこれらの状態に関連するかゆみ（掻痒症）、倦怠感および／または痛みに対処するべきである。すべての治療的処置と同様に、安全性および毒性には依然として限界があるため、いかなる改善された治療も、許容できない安全性および毒性プロファイルに付随してはならず、臨床的利益を提供する（特に承認された治療がないＰＳＣについて）。本発明は、上記で認識された課題の１つ以上を克服する、ＰＢＣおよび／またはＰＳＣの治療のための治療的処置を提供する。

いくつかの実施形態において、一定量のバリシチニブまたはその医薬製剤を、ＰＢＣまたはＰＳＣのうちの１つの治療を必要とする患者に投与することを含む、上記患者を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、一定量のバリシチニブは経口投与される。例えば、経口投与は、１種以上の賦形剤を含むタブレットまたは錠剤を患者に与えることを含み得る。さらなる実施形態において、上記錠剤は４ｍｇのバリシチニブを含むが、他の量のバリシチニブもまた使用され得る。いくつかの実施形態において、ＰＢＣまたはＰＳＣの治療を必要としている患者は、ＵＤＣＡ治療に応答しない患者である。

さらなる実施形態は、ＰＢＣまたはＰＳＣのうちの１つの治療を必要とする患者に、一定量のバリシチニブまたはその医薬製剤を投与することによって、上記患者を治療する方法を含み、患者のかゆみＮＲＳスコアが０日目に評価され、次いでバリシチニブを用いる治療が投与され、次いで患者のかゆみＮＲＳスコアが再評価される。いくつかの実施形態において、かゆみＮＲＳスコアが再評価された後、患者のかゆみＮＲＳスコアは減少している。さらなる実施形態において、かゆみＮＲＳスコアは、バリシチニブを用いる治療の第１２週の間またはその後に再評価される。いくつかの実施形態の間、この治療は、バリシチニブを１日用量（例えば、４ｍｇまたはいくらかの他の用量）で投与することを含む。

追加の実施形態は、一定量のバリシチニブまたはその医薬製剤を、ＰＢＣまたはＰＳＣのうちの１つの治療を必要とする患者に投与することによって、上記患者を治療する方法を含み、患者の倦怠感ＮＲＳスコアが０日目に評価され、次いで、バリシチニブを用いる治療が投与され、次いで患者の倦怠感ＮＲＳスコアが再評価される。いくつかの実施形態において、倦怠感ＮＲＳスコアが再評価された後、患者の倦怠感ＮＲＳスコアは減少している。これらの実施形態のいくつかにおいて、倦怠感ＮＲＳスコアは、バリシチニブを用いる治療の第１２週の間またはその後に再評価される。いくつかの実施形態において、この治療は、バリシチニブを１日用量（例えば、４ｍｇまたはいくらかの他の用量）で投与することを含む。

実施形態はまた、バリシチニブまたはその医薬製剤を、ＰＢＣまたはＰＳＣのうちの１つの治療を必要とする患者に投与することによって、上記患者を治療する方法を含み、患者のＡＬＰが０日目に評価され、次いでバリシチニブを用いる治療が投与され、次いで患者のＡＬＰが再評価される。いくつかの実施形態において、ＡＬＰが再評価された後、患者のＡＬＰは減少している（例えば、少なくとも１５％の減少など）。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＡＬＰはバリシチニブを用いる治療の第１２週の間またはその後に再評価される。いくつかの実施形態の間、この治療は、バリシチニブを１日用量（例えば、４ｍｇで）で投与することを含む。追加の実施形態において、ＡＬＰが再評価された後、ＡＬＰは、１．６７^＊ＵＬＮ（正常の上限）未満である。さらなる実施形態は、ＡＬＰが再評価された後、患者のビリルビンがＵＬＮよりも少ない。

他の実施形態によれば、一定量のバリシチニブまたはその医薬製剤は、ＰＢＣおよびＰＳＣのうちの少なくとも１つを治療するための薬剤の製造における使用のために提供される。これらの実施形態の多くにおいて、バリシチニブの量は４ｍｇの錠剤を含む。

さらに、本発明は、原発性胆汁性胆管炎の治療に使用するためのバリシチニブ、またはバリシチニブを含む医薬製剤を提供する。本発明はまた、原発性硬化性胆管炎の治療に使用するためのバリシチニブ、またはバリシチニブを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、使用するためのバリシチニブ、またはバリシチニブを含む医薬製剤は、１種以上の賦形剤を含む錠剤の形態である。他の実施形態において、使用するためのバリシチニブ、またはバリシチニブを含む医薬製剤は、ウルソデオキシコール酸に対して不十分な応答を有したか、または不耐容性である患者に投与される。追加の実施形態は、患者のかゆみＮＲＳスコアが０日目に評価され、バリシチニブの投与後に再評価される、使用のためのバリシチニブ、またはバリシチニブを含む医薬製剤を有する。なおさらに別の実施形態は、患者の倦怠感ＮＲＳスコアが０日目に評価され、バリシチニブの投与後に再評価される、使用のためのバリシチニブ、またはバリシチニブを含む医薬製剤を有する。加えて、使用するためのバリシチニブ、またはバリシチニブを含む医薬製剤は、患者のＡＬＰスコア、ＮＲＳ倦怠感スコア、またはＮＲＳかゆみスコアを０日目に評価し、バリシチニブの投与後に再評価する。加えて、使用するためのバリシチニブ、またはバリシチニブを含む医薬製剤は、第１２週の間またはその後にＡＬＰの再評価が行われる。バリシチニブは、例えば、４ｍｇの用量で毎日投与することができる。

本実施形態は、ＰＢＣの治療のための薬剤の製造におけるバリシチニブの使用に関する。本実施形態はまた、ＰＳＣの治療のための薬剤の製造におけるバリシチニブの使用に関する。この使用は、１種以上の賦形剤を含む錠剤の形態のバリシチニブを有し得る。この使用はまた、ウルソデオキシコール酸に対して不十分な応答を有したか、または不耐容性である患者に投与されるバリシチニブを有する可能性がある。この使用はまた、患者のかゆみＮＲＳスコアが０日目に評価され、バリシチニブの投与後に再評価されるようなものであり得る。この使用はさらに、患者の倦怠感ＮＲＳスコアが０日目に評価され、バリシチニブの投与後に再評価されるようなものであり得る。この使用はまた、患者のＡＬＰスコアが０日目に評価され、バリシチニブの投与後に再評価されるようなものであり得る。この使用はさらに、第１２週の間またはその後に再評価が行われるようなものであり得る。この使用はさらに、バリシチニブが、例えば、１日４ｍｇの用量でなど、毎日投与されるようなものであり得る。

バリシチニブは、化学名｛１－（エチルスルホニル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル）を有するヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（より具体的には選択的ＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤）である。バリシチニブの構造式は次のとおりである。

化合物の作製方法を含むバリシチニブに関する追加情報は、米国特許第８，１５８，６１６号および同第８，４２０，６２９号において見出すことができる。バリシチニブを作製するための追加の方法は、米国特許出願公開第２０１８／０１３４７１３号において見出すことができる。

バリシチニブは、関節リウマチの治療のために米国およびヨーロッパ（およびその他の国）で承認されている既知の医薬品であり、商標ＯＬＵＭＩＡＮＴ（登録商標）の下で市販されている。一部の法域では、ＯＬＵＭＩＡＮＴ（登録商標）は錠剤の形態で入手可能であり、錠剤には指定された量のバリシチニブならびに以下の賦形剤：クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、酸化第二鉄、レシチン（大豆）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルクおよび二酸化チタンが含まれている。本発明の好ましい実施形態において、患者を治療するために使用される一定量のバリシチニブは、患者にＯＬＵＭＩＡＮＴ（登録商標）の１つ以上の錠剤を与えることによって投与される。もちろん、他の投薬形態、バリシチニブの医薬組成物なども使用することができる。肝疾患を有する患者を対象としたバリシチニブの第Ｉ相試験が実施された。

本明細書で言及されているように、また当該分野で一般的に知られているように、「用量」という用語は、対象に投与されるバリシチニブの量を指す。当該分野で一般に知られており、本明細書で互換的に言及され得る「用量計画」または「投与計画」は、ある期間にわたって患者に投与される用量のセット（すなわち、連続または配列）を投与するための治療スケジュールを含む。

本発明は、本発明のＰＢＳまたはＰＢＣ治療の用量計画を含む。具体的には、バリシチニブを用いる治療を受ける前に（「０日目」と呼ばれる）、患者の状態が評価される。この評価には、患者のＮＲＳかゆみスコア、患者のＡＬＰ、患者のビリルビン測定値、および／または患者の倦怠感ＮＲＳスコアのうちの１つ以上を決定することが含まれる場合がある。いくつかの実施形態において、これらの測定値（および他の測定値）のすべてを取得することができる。０日目は実際にバリシチニブ治療を受け始める前に測定することを指すことに注意するべきである。そのような測定は、特定の実施形態に依存して、バリシチニブの受容を開始する前日、前の週などに行うことができる。いくつかの実施形態において、０日目は、療法を開始する前の最大６週間（４２日）であり得る。他の実施形態において、０日目は、患者がバリシチニブを用いる治療を受ける最初の日であり得る。

いくつかの実施形態において、１日目に、患者はバリシチニブを用いる治療を受け始める。いくつかの実施形態によれば、バリシチニブのこの投与は、毎日（または何らかの他の特定の投与期間で）行われ得、そして４ｍｇのバリシチニブの用量であり得る（例えば、患者に４ｍｇのバリシチニブの錠剤を投与するように指示することによる）。現在好ましい実施形態のいくつかにおいて、１２週間の期間を通して毎日、患者は、バリシチニブの１日用量を服用するように指示される。バリシチニブの量は異なる場合がある。いくつかの実施形態において、患者は１日あたり４ｍｇを服用するが、他の実施形態において、患者および／または彼または彼女の医師によって決定されるように、異なる用量のバリシチニブ（例えば、２ｍｇ、８ｍｇなど）が与えられる。

次に、将来のある時点で（例えば、１日目以降）、患者の状態が再評価され、これには、０日目に行われた１つ以上の測定値を決定することが含まれる。現在好ましい実施形態のいくつかにおいて、この再評価は、患者がバリシチニブ治療を１２週間受けている間またはその後に行われる。他の実施形態において、再評価は、例えば、第２４週、第３６週、第５２週などの間またはその後など、異なる時間間隔でまたはその後に行われる。いくつかの実施形態において、患者が再評価されるとき、患者のかゆみＮＲＳスコアは減少した。他の実施形態において、患者が再評価されるとき、患者の倦怠感ＮＲＳスコアは減少した。倦怠感ＮＲＳスコアおよび／またはかゆみＮＲＳスコアのそのような減少は統計的に有意である可能性がある。さらなる実施形態において、患者が再評価されると、患者のＡＬＰは、例えば、１０％、１５％、２０％など減少している。いくつかのそのような実施形態において、患者のＡＬＰスコアは、１．６７＊ＵＬＮ未満の値まで減少している。さらなる実施形態は、再評価時に、患者のビリルビンが減少した場合である。患者のビリルビンのそのような低下は、患者のビリルビンの測定値がＵＬＮよりも小さくなるようなものである可能性がある。（いくつかの実施形態によれば、患者のＡＬＰレベルは、Ｎｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＯＩＳＥ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，“Ａ Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ Ａｃｉｄ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，”Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１６ Ａｕｇ １８；３７５（７）：６３１－４３．）に要約される様式で評価または再評価できる）

いくつかの実施形態において、患者が治療を受ける前に、彼または彼女のＡＬＰ値は、正常の２．５倍、正常の３倍、正常の４倍、正常の６倍などであり得る。しかしながら、バリシチニブの療法後、本明細書に概説された方法では、患者のＡＬＰは、１．６７^＊ＵＬＮ以下の値まで減少する可能性がある。実際、バリシチニブの第３相試験は、治療後に患者のＡＬＰが減少することを示した。（ヒト用医薬品に関するＥＭＡ委員会のＯｌｕｍｉａｎｔについての「評価レポート」を参照のこと。）

患者が再評価される（および様々な測定が行われる）とき、患者の用量および／または治療は調整され得る。例えば、患者が服用しているバリシチニブの量を調整することができる（１日２ｍｇ以上に調整するなど）。同様に、薬物投与の頻度（例えば、毎日）は、患者がより頻繁にまたはより少ない頻度で薬を服用するように調整され得る。他の実施形態において、患者は、同じ治療用量および／またはスケジュールを維持することができる。他の実施形態において、患者は、再評価後に薬物から外されてもよい。

理解されるべきであるように、本明細書で使用される「１日目」は、バリシチニブの初回用量が投与される日を指す。本明細書で言及される場合、「週」は７日間のカレンダーを指す。したがって、１日目が月曜日の場合、その週（例えば、月曜日から日曜日）は「第１週」を構成し、「第２週」は次の月曜日に始まる。

本明細書で使用されるかゆみＮＲＳスコアは、患者が評価するスコアを指す。このスコアは、ゼロ（０）と１０に固定された１１ポイントの水平スケールであり、ゼロは「かゆみなし」を表し、１０は「考えられる最悪のかゆみ」を表す。患者のかゆみの全体的な重症度は、過去７日間のかゆみの最悪のレベルを表す数値を選択することによって示される。患者は毎週スコアを評価し、上記のように、一定期間後（例えば、１２週間など）、最初のかゆみＮＲＳスコアと比較して全体的なかゆみＮＲＳスコアが低下する。いくつかの実施形態において、患者は、かゆみのためにバリシチニブを用いる治療を受けているので、バリシチニブ治療に加えて、患者はまた、コルチコステロイドからなるバックグラウンド療法、および／またはかゆみ止め療法を含む、ＰＢＣのための通常の投薬計画を維持し得る。

本明細書で使用される倦怠感ＮＲＳスコアは、患者が管理し、患者が評価したスコアを指す。このスコアは、０と１０に固定された１１ポイントの水平スケールであり、０は「倦怠感なし」を表し、１０は「想像できる限り悪い」を表す。患者の倦怠感の全体的な重症度は、過去７日間の倦怠感の最悪のレベルを表す数値を選択することによって示される。毎週スコアを評価し、上記のように、一定期間後（例えば、１２週間など）、最初の倦怠感ＮＲＳスコアと比較して全体的な倦怠感ＮＲＳスコアが低下する。

特定の時点でのかゆみまたは倦怠感ＮＲＳスコアを決定することに加えて、代替の実施形態は、他の既知の病態生理学的エンドポイントに基づくことができる。これには、患者のＦＡＣＩＴ－Ｆスコアのテスト、評価、および再評価が含まれる。ＦＡＣＩＴ－Ｆは、過去７日間（または何らかの他の７日間（または何らかの他の期間））の通常の日常活動中の個人の自己申告による倦怠感のレベルを測定する。スケールは、４ポイントスケールで測定された１３項目で構成されている（４＝非常に多いから０＝まったくないまで）。合計スコアは０から５２の範囲で、スコアが高いほど倦怠感が少ないことを表す。３０未満のスコアは、重度の倦怠感を示す（このＦＡＣＩＴ－Ｆ調査およびそのスコア付けの詳細については、Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ） ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ，”Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ２００３；１：７９．を参照のこと）。同様に、患者の「ＰＢＣ－４０」調査スコアも評価および再評価される場合がある。ＰＢＣ－４０は、全体的な症状、かゆみ、倦怠感、認知、社会的、感情的な６つの領域を含む、疾患固有の４０項目の患者報告調査である。全体的な症状、かゆみ、倦怠感、および認知に対する応答の選択肢は、「まったくない」、「まれに」、「時々」、「ほとんどの場合」、および「常に」の５段階スケールである。応答の選択肢はまた、社会的および感情的な５段階スケールでもある、「まったくない」、「少し」、「やや」、「かなり」、および「非常に多い」である。項目は１から５までスコア付けされ、個々の項目のスコアを合計して合計ドメインスコアが得られる。ここで、高いスコアはＰＢＣが生活の質に与える影響が大きいことを表す（このＰＢＣ－４０調査およびそのスコアの詳細については、Ｊａｃｏｂｙ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＰＢＣ－４０，ａ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，”Ｇｕｔ，２００５；５４：１６２２－１６２９．を参照のこと）。医師、臨床医、および／または患者によって決定されるような、患者によって提供される他の情報もまた評価および再評価される可能性があり、これには、ＰＳＣまたはＰＢＣに関連する患者の痛みのレベルまたは不快感のレベル、およびバリシチニブを用いる治療が痛みを低減／緩和しているかどうかが含まれる。

本実施形態のいくつかにおいて、バリシチニブで治療されている患者は、バリシチニブを受容する前にＵＤＣＡを受容している。いくつかの実施形態において、患者は、バリシチニブの療法を開始する前に、５２週間以上ＵＣＤＡを受容している。他の実施形態において、患者は、バリシチニブの療法を開始する前に、少なくとも１２週間、ＵＤＣＡを受容している。さらなる実施形態において、ＰＢＣまたはＰＳＣのためのバリシチニブ療法を受ける患者は、ＵＤＣＡに対して不十分な応答を有したか、または不耐容性である患者である。患者がＵＤＣＡに対して不十分な応答を有するか、または不耐容性であるかを決定するために、次の２つの記事に教示されている方法によって概説されているように、患者は肝生化学の改善がないかどうかを評価および決定される。
・Ｃｏｒｐｅｃｈｏｔ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，”Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００８；４８（３）：８７１－８７７；および
・Ｃａｒｂｏｎｅ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｘ ａｎｄ ａｇｅ ａｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１３；１４４（３）：５６０－５６９．ｅ７．

本明細書で言及される場合、本明細書で互換的に使用される「個体」、「対象」、および「患者」という用語は、ヒトを指す。特定の実施形態において、対象は、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２の生物活性の減少から恩恵を受ける疾患、障害、または状態をさらに特徴とする。

本明細書で互換的に使用される場合、「治療」および／または「治療すること」および／または「治療する」は、本明細書に記載の障害の進行の緩徐化、妨害、抑止、制御、停止、または逆転が存在し得るすべてのプロセスを指すことが意図されるが、すべての障害の症状の完全な排除を必ずしも示すものではない。治療には、ＰＢＣまたはＰＳＣの治療のためのバリシチニブの投与が含まれ、これには、（ａ）ＰＢＣまたはＰＳＣのさらなる進行を阻害すること、すなわち、その発症を抑止すること、および（ｂ）ＰＢＣまたはＰＳＣを軽減すること、すなわち、ＰＢＣまたはＰＳＣの退行を引き起こすこと、またはその症状もしくは合併症を軽減することが含まれる。治療には、ＰＢＣまたはＰＳＣの発病の予防、ＰＢＣもしくはＰＳＣの発病の可能性の予防、および／またはＰＢＣもしくはＰＳＣの重症度の低減もまた含まれる。治療には、ＰＢＣまたはＰＳＣのエピソードまたは「攻撃」を予防すること、および／あるいはそのような「攻撃」が発生する可能性を低減することもまた含まれる。

さらなる実施形態において、バリシチニブを投与される患者（例えば、ＰＢＣおよび／またはＰＳＣを有する患者は、関節リウマチ、狼瘡またはアトピー性皮膚炎を有しない。

米国のバリシチニブのラベルは次のことを示していることにも注意するべきである。
肝酵素の上昇－ＯＬＵＭＩＡＮＴを用いる治療は、プラセボと比較して肝酵素の上昇の発生率の増加と関連していた。ＯＬＵＭＩＡＮＴ臨床試験の患者において、ＡＬＴおよびＡＳＴの両方で、正常上限（ＵＬＮ）の５倍以上および１０倍以上の増加が観察された。ベースライン時およびその後の日常的な患者管理に従って評価する。薬物誘発性肝傷害の潜在的な症例を特定するために、肝酵素上昇の原因を迅速に調査することを推奨する。ＡＬＴまたはＡＳＴの増加が観察され、薬物誘発性肝傷害が疑われる場合は、この診断が除外されるまでＯＬＵＭＩＡＮＴを中断する［副作用（６．１）を参照のこと］。

しかし、この肝酵素の上昇にもかかわらず、バリシチニブはＰＢＣおよび／またはＰＳＣの効果的な治療である可能性がある。

インビボ研究
患者は、二重盲検プラセボ群およびバリシチニブ療法群からなる治療群に分けられる。バリシチニブ療法群には一定量のバリシチニブ（例えば、本明細書に概説される様式での４ｍｇの錠剤またはタブレット）が投与され、一方、プラセボ群には、プラセボのみを含む錠剤（例えば、プラセボの４ｍｇの錠剤またはタブレット）が投与される。

研究には一般に、「スクリーニング期間」、「治療期間」、「フォローアップ期間」の３つの期間がある。すべての患者はこれらの各期間を通過する。

治療開始前に行われるスクリーニング期間において、患者は、ビリルビンレベル、ＡＬＰ、かゆみＮＲＳスコア、倦怠感ＮＲＳスコアおよび／または他の測定値の１つ以上について評価される。このスクリーニング期間は「０日目」を構成する場合がある。これらの評価は、患者が治療を受ける前に行われる。

治療期間の間、患者にはプラセボまたはバリシチニブのいずれかが与えられる（彼らがどの研究の群にいるかに依存する）。状況によっては、無作為化された患者がクリニックで治験薬の初回用量を服用し、薬物動態（ＰＫ）サンプルが投与の１５分後および１時間後に採取される。バリシチニブは１２週間毎日である場合がある。追加のＰＫサンプリングを含む臨床評価および検査サンプルは、治療期間の間の予定された訪問時に取得される。治療期間の間、無作為化治療に加えて、患者は、コルチコステロイドからなるバックグラウンド療法、および／またはかゆみ止め療法を含む、ＰＢＣの通常の投薬計画もまた維持する。患者の測定値（上記の測定値など）の再評価は、治療期間の間いつでも行うことができる。

治療期間（例えば、１２週間続く場合がある）の後、患者はフォローアップ期間に入る。この期間の間に、患者の測定値が再評価される（またはさらに再評価される）。

Claims (27)

1. バリシチニブを含む、患者の原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）の治療用医薬組成物。
2. 前記組成物は経口投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記患者が以前にウルソデオキシコール酸に対して不十分な応答を有したか、または不耐容性である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記患者のかゆみＮＲＳスコアが０日目に評価され、前記医薬組成物の投与後に再評価される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記患者の倦怠感ＮＲＳスコアが０日目に評価され、前記医薬組成物の投与後に再評価される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記患者のＡＬＰスコアが０日目に評価され、前記医薬組成物の投与後に再評価される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記患者のかゆみＮＲＳスコアまたは倦怠感ＮＲＳスコアまたはＡＬＰの再評価が、第１２週の間またはその後に行われる、請求項４～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記組成物は、１日用量のバリシチニブを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記１日用量が４ｍｇである、請求項８に記載の医薬組成物。
10. ＰＢＣの治療のための薬剤の製造におけるバリシチニブの使用。
11. 前記薬剤が、１種以上の賦形剤を含む錠剤の形態である、請求項１０に記載の使用。
12. 前記薬剤が、ウルソデオキシコール酸に対して不十分な応答を有したか、または不耐容性である患者に投与される、請求項１０または１１に記載の使用。
13. 前記患者のかゆみＮＲＳスコアが０日目に評価され、前記薬剤の投与後に再評価される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用。
14. 前記患者の倦怠感ＮＲＳスコアが０日目に評価され、前記薬剤の投与後に再評価される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用。
15. 前記患者のＡＬＰスコアが０日目に評価され、前記薬剤の投与後に再評価される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用。
16. 前記再評価が第１２週の間またはその後に行われる、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の使用。
17. 前記薬剤が１日用量のバリシチニブを含む、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の使用。
18. 前記１日用量が４ｍｇである、請求項１７に記載の使用。
19. 原発性胆汁性胆管炎の治療に使用するためのバリシチニブを含む医薬製剤。
20. 前記医薬製剤が１種以上の賦形剤を含む錠剤の形態である、請求項１９に記載の医薬製剤。
21. 前記医薬製剤が、ウルソデオキシコール酸に対して不十分な応答を有したか、または不耐容性である患者に投与される、請求項１９または２０に記載の医薬製剤。
22. 前記患者のかゆみＮＲＳスコアが０日目に評価され、前記医薬製剤の投与後に再評価される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
23. 前記患者の倦怠感ＮＲＳスコアが０日目に評価され、前記医薬製剤の投与後に再評価される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
24. 前記患者のＡＬＰスコアが０日目に評価され、前記医薬製剤の投与後に再評価される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の使用の医薬製剤。
25. 前記再評価が第１２週の間またはその後に行われる、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
26. 前記医薬製剤が１日用量のバリシチニブを含む、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
27. 前記１日用量が４ｍｇである、請求項２６に記載の医薬製剤。