TW201622727A

TW201622727A - 以延遲釋放型６－巰基嘌呤治療克隆氏症

Info

Publication number: TW201622727A
Application number: TW104113990A
Authority: TW
Inventors: 布蘭達科拉奇; 莎洛莫安娜霍托維利
Original assignee: 泰瓦藥品工業有限公司
Priority date: 2014-05-02
Filing date: 2015-04-30
Publication date: 2016-07-01
Also published as: IL248592A0; MX2016014346A; EP3137063A1; JP2017514837A; EP3137063A4; US20180015094A1; US20150313904A1; WO2015168448A1; CA2947291A1

Abstract

本發明揭示藉由投與包含6-巰基嘌昤之延遲釋放型醫藥組合物治療罹患克隆氏症或潰瘍性結腸炎之患者的方法，該等患者未經歷先前硫代嘌呤投與的臨床反應或遭受先前硫代嘌呤投與的副作用。本發明亦揭示藉由輔助投與包含6-巰基嘌呤之延遲釋放型醫藥組合物治療罹患克隆氏症或潰瘍性結腸炎之患者的方法，該等患者亦被投與類固醇、5-胺基水楊酸或抗生素。

Description

以延遲釋放型6-巰基嘌呤治療克隆氏症

本申請案主張2014年5月2日提交的美國臨時申請案第61/988,068號及2014年12月17日提交的美國臨時申請案第62/093,210號的權益或優先權，該兩個臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。

在本申請案通篇，提及某些公開案及專利申請公開案。可緊接在申請專利範圍之前發現該等公開案的完整引用。此等公開案及專利申請公開案之全部揭示內容特此以引用之方式併入本申請案中以便更充分地描述本發明相關的技術現狀。

克隆氏症(CD)為在美國具有26-128/100,000之流行率的特發性及慢性復發性、緩解性胃腸道(GI)發炎疾病。克隆氏症發作之峰值年齡出現在15歲與30歲之間，第二峰值在60-80歲之間，性別之間無顯著差異。阿什肯納茲猶太人(Ashkenazi Jews)具有四倍增長的CD頻率。生活在北方氣候、高社會經濟等級、遺傳因素、抽菸及避孕藥亦與CD的風險增加相關聯[Braunwald等人2001]。

CD為不連續地影響自嘴至肛門之胃腸道的任何部分的局部疾病，但該疾病最常位於迴腸及結腸(40%)，繼之以疾病僅在小腸中(30%)及僅在結腸中(25%)。在患有小腸疾病之患者中，末端迴腸包含在90%的情況中。CD造成跨越整個腸壁厚度的透壁性腸道損傷，區段性「跳過」穿插在健康組織之間的患病腸斑樣病變。

該疾病分類成三個不同亞型：活動性炎性、狹窄性或纖維狹窄性、及造瘺性/穿孔性。活動性CD之特徵在於局灶性炎且有時形成瘺管，可能導致膿腫形成。隨後，腸壁變厚且變得狹窄及纖維化，導致慢性復發性腸梗阻。僅發炎性CD回應於醫學(醫藥)治療；其他類型需要侵入性手術干預[Braunwald等人2001]。

雖然CD之整體死亡率低，但發病顯著影響CD患者之生活品質，該等患者大多處於其青壯年。CD療法旨在經由在急性發作後誘導緩解及維持緩解而減少發炎，一旦實現，儘可能長的允許患者使其生活品質標準化[Lichtenstein等人2004]。

常用治療為皮質類固醇，包括布地奈德(budesonide)[Simms等人2001；Summers等人1979；Steinhart等人2003]、免疫抑制藥物(硫代嘌呤：硫唑嘌呤(AZA)及其代謝物、6-巰基嘌呤(6-MP)[Brooke等人1969；Present等人1980]或抗葉酸劑甲胺喋呤)；抗TNFα劑(英利昔單抗(infliximab))[Hanauer等人2002；Targan等人1997]胺基水楊酸鹽(5-ASA)[Summers等人1979]及抗生素。此等療法由於種種副作用而具有不同程度的功效及安全性；因此，常常出現療法中斷[Higgins等人2004]。類固醇用作一線療法，而抗TNFα用於治療展現重度疾病之慢性患者或類固醇難治性患者。

6-巰基嘌呤(6-MP)及其前藥硫唑嘌呤(AZA)已用於治療CD超過45年[Fiser 2006]且視為相對安全以及有效的[Kim等人1999；Lewis等人2001；Francella等人2003]。硫唑嘌昤及6MP干擾DNA及RNA合成及染色體複製，使得迅速分裂細胞的增殖降低。特定言之，其阻斷有效淋巴細胞純系之基因活化。在循環中，減小殺手細胞活性，且在黏膜固有層(LP)中，降低漿細胞的絕對數。

標準6-MP通常用作維持療法，而非用於誘導緩解，因為其具有緩慢起始作用時間且在其CD治療效應變得顯而易見之前需要至少12週及至多數月投與。因此，其通常添加至初始類固醇以便於類固醇在緩解誘導中減量且繼續作為維持，常常持續數年[Lichtenstein等人2006]。其劑量必須基於患者體重進行滴定及監測。

與6-MP使用相關聯之副作用包括發熱、皮疹、噁心及頭痛。嚴重不良事件包括白血球減少症、肝毒性、胰臟炎、重度感染及骨髓抑制。當此等事件發生時，降低6-MP劑量或必要時中斷治療。

根據使疾病活動性與患者罹患結腸直腸癌之整體風險關聯的最新報導，發炎性腸病中黏膜組織癒合的重要性大體已變得臨床上相關的。目前，如內視鏡檢所評定之黏膜發炎的嚴重程度視為CD疾病活動性之最高準則，與減少住院治療、較少手術干預及改良之患者結果有關[Rutgeerts等人2006；Pineton de Chambrun等人2009；Baert等人2010]。黏膜癒合的內視鏡及組織學證據與炎症標記表現的持續減少相關聯。

儘管類固醇通常作為用於誘導CD緩解之標準治療而給與，但其使用尚未與內視鏡可見病變之好轉有關且其作為維持療法為無效的[Mantzaris等人2009；Sninsky 2001；Rutgeerts 2004；2001]。

潰瘍性結腸炎為大腸(亦稱為結腸)的慢性疾病，其中結腸內壁變得發炎且出現微小瘡口或潰瘍，產生膿及黏液。發炎及潰瘍之組合可能造成腹部不適及結腸之頻繁排空。雖然克隆氏症可能影響胃腸(GI)道之任何部分，但潰瘍性結腸炎僅影響結腸。此外，雖然克隆氏症可能影響腸壁的全部層，但潰瘍性結腸炎僅影響結腸內壁[CCFA 2015]。

Mayo評分已是用於判定關於潰瘍性結腸炎(UC)之藥物功效的主要臨床評定。其提供用於量測疾病活動性之標準化指數且為UC臨床試驗最廣泛使用的工具。評分由自0-3評級之四個類別(出血、排便頻率、醫師評定及內視鏡表現)組成，總計得到介於0-12範圍內的總評分[Travis 2011]。

以全文引用的方式併入本文中的美國專利申請案第2006/0008520號及第2006/0009473號揭示包含6-MP之延遲釋放型醫藥組合物。以全文引用的方式併入本文中的美國專利申請公開案第2009/0263482號及第2013/0280328號揭示使用此類醫藥組合物治療某些患有克隆氏症之患者的方法。然而，兩者中無一揭示本申請案中所揭示之患者群的治療。

本發明提供一種治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)之人類患者的方法，該人類患者未經歷先前硫代嘌呤投與的臨床反應，該方法包含向該人類患者定期投與包含醫藥學上可接受之載劑及有效治療該人類患者之量的6-巰基嘌呤(6-MP)的延遲釋放型醫藥組合物。

本發明亦提供一種治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)之人類患者的方法，該人類患者已經歷回應於先前硫代嘌呤投與的不良事件，該方法包含定期向該人類患者投與包含醫藥學上可接受之載劑及有效治療該人類患者之量的6-巰基嘌呤(6-MP)的延遲釋放型醫藥組合物，其中若所投與之硫代嘌昤為6-MP，則該不良事件不為肝功能試驗結果(LFT)升高。

本發明亦提供一種治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)之人類患者的方法，該人類患者為正接受類固醇投與之患者及具有類固醇依賴性之患者，該方法包含定期向該人類患者輔助投與包含醫藥學上可接受之載劑及有效治療該人類患者之量的6-巰基嘌呤(6-MP)之延遲釋放型醫藥組合物。

本發明亦提供一種治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)之人類患者的方法，該人類患者正被投與抗生素，該方法包含定期向該人類患者輔助投與包含醫藥學上可接受之載劑及有效治療該人類患者之量的6-巰基嘌昤(6-MP)的延遲釋放型醫藥組合物。

本發明亦提供一種治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)之人類患者的方法，該人類患者正被投與5-胺基水楊酸(5-ASA)，該方法包含定期向該人類患者輔助投與包含醫藥學上可接受之載劑及有效治療該人類患者之量的6-巰基嘌呤(6-MP)的延遲釋放型醫藥組合物。

圖1：接受個體研究號、簽署知情同意書且接受至少一個劑量的研究藥物(「意向治療」(ITT)群體)之全部個體關於延遲釋放型6-巰基嘌呤(DR 6-MP)及PURINETHOL®治療劑之以週計的克隆氏症活動性指數(CDAI)評分。

圖2：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之以週計的自基線的CDAI變化(ITT群體)。

圖3：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之在8及12週自基線的CDAI相對變化(%)(ITT群體)。

圖4：根據方案完成研究之全部隨機分組個體(「按照方案」(PP)群體)關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之以週計的CDAI評分。

圖5：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之每一週自基線的CDAI變化(PP群體)。

圖6：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之以週計的自基線的CDAI相對變化(%)(PP群體)。

圖7：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之在第12週經歷反應(CDAI評分降低100點)、緩解(CDAI評分<150)或臨床反應(反應或緩解)之個體的頻率(ITT群體)。

圖8：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之在第12週經歷反應、緩解或臨床反應之個體的頻率(PP群體)。

圖9：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之在第8週經歷反應、緩解或臨床反應之個體的比例(ITT群體)。

圖10：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之在第6週及第8週與在第8週及第12週連續經歷緩解之個體的比例。

圖11：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之在基線與第12週之間的發炎性腸病問卷(IBDQ)評分的變化(ITT群體)。

圖12：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之在第12週IBDQ變化與CDAI變化之間的相關性。

圖13：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之在第8週IBDQ變化與CDAI變化之間的相關性。

圖14：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之治療及問診之C反應蛋白(CRP)(ITT群體)。

圖15：治療及問診之紅血球沈降速率(ESR)水準(ITT群體)。

圖16：干擾素γ分泌T細胞純系自基線至治療第12週之變化(ITT群體)。

圖17：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之螢光活化細胞分選儀(FACS)免疫學參數自基線至治療第12週的變化(ITT群體)。

圖18：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之自基線至第12週之相對體重變化(ITT群體)。

圖19：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之自基線至第8週及第12週之相對身體質量指數(BMI)變化(中位值)(ITT群體)。

圖20：以週計的平均PURINETHOL®劑量。

圖21：每次問診按照PURINETHOL®劑量之個體數。

圖22：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之以治療組計具有至少一個不良事件之個體的比例。

圖23：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之以治療組計具有至少一個藥物相關不良事件之個體的比例。

圖24：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之在基線及第12週白血球(WBC)結果在正常範圍內之患者(%)(ITT群體)。

圖25：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之自基線至第12週之WBC變化(ITT群體)。

圖26：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之以藉由基線體重匹配之治療亞組計之自基線的WBC變化。

圖27：一個患者在用DR-6MP 80mg酌情護理治療期間之丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)含量。

圖28：圖27之同一患者在用DR-6MP 80mg酌情護理治療期間之膽紅素及直接膽紅素含量。

圖29：第二患者在用DR-6MP 80mg酌情護理治療期間之ALT及AST含量。

圖30：圖29之同一患者在用DR-6MP 80mg酌情護理治療期間之膽紅素及直接膽紅素含量。

圖31：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之自基線至治療第12週之ALT變化。

圖32：關於DR-6MP及PURINETHOL®治療劑之自基線至治療第12週之直接膽紅素變化(ITT群體)。

在本發明方法之一個實施例中，患者在4週先前硫代嘌呤投與之後未經歷臨床反應。在另一個實施例中，患者在12週先前硫代嘌呤投與之後未經歷臨床反應。

在本發明方法之一個實施例中，每日投與延遲釋放型醫藥組合物，持續至多12週之時間段。在另一個實施例中，每日投與延遲釋放型醫藥組合物，持續至多8週之時間段。

在本發明方法之一個實施例中，每日投與延遲釋放型醫藥組合物且自開始投與起8週實現最大臨床反應。在另一個實施例中，自開始投與起8週實現最大臨床反應。

在本發明方法之一個實施例中，其中該患者罹患CD且該患者在治療前之克隆氏症活動性指數(CDAI)評分為約220或220以上。在另一個實施例中，該患者在治療前之CDAI評分為約220至約450。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且向該患者投與延遲釋放型醫藥組合物引起臨床反應。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且向該患者投與延遲釋放型醫藥組合物引起CD緩解。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且向該患者投與延遲釋放型醫藥組合物引起黏膜癒合。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且向該患者投與延遲釋放型醫藥組合物與投與6-MP之立即釋放型調配物相比引起改良之副作用概況。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患UC且向該患者投與延遲釋放型醫藥組合物引起UC緩解。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之CDEIS評分相對於基線減少20%。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之發炎性腸病問卷(IBDQ)評分相對於基線增加10點。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之發炎性腸病問卷(IBDQ)評分相對於基線增加20點。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之紅血球沈降速率(ESR)相對於基線降低1%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之紅血球沈降速率(ESR)相對於基線降低2%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後導致該患者之ESR相對於基線較大降低。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之CD62+表現相對於基線降低1.0%。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者相對於基線增重0.1%。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後並未導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，導致胰臟炎、肝炎或骨髓抑制之發病率降低。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患UC且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者相對於基線增重0.1%。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患UC且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後並未導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患UC且投與延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，導致胰臟炎、肝炎或骨髓抑制之發病率降低。

在本發明方法之一個實施例中，向患者投與之延遲釋放型醫藥組合物含有40mg至120mg 6-MP。在另一個實施例中，向患者投與之延遲釋放型醫藥組合物含有40mg至100mg 6-MP。在另一個實施例中，向患者投與之延遲釋放型醫藥組合物含有60mg至80mg 6-MP。在另一個實施例中，向患者投與之延遲釋放型醫藥組合物含有80mg 6-MP。在另一個實施例中，向患者投與之延遲釋放型醫藥組合物含有120mg 6-MP。

在本發明方法之一個實施例中，延遲釋放型醫藥組合物每天投與一次。在另一個實施例中，該投與為經口投與。

本發明亦提供一種治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)之人類患者的方法，該人類患者已經歷回應於先前硫代嘌呤投與的不良事件，該方法包含定期向該人類患者投與包含醫藥學上可接受之載劑及有效治療該人類患者之量的6-巰基嘌呤(6-MP)的延遲釋放型醫藥組合物，其中若所投與之硫代嘌呤為6-MP，則該不良事件不為肝功能試驗結果(LFT)升高。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且該患者在治療前之克隆氏症活動性指數(CDAI)評分為約220或220以上。在另一個實施例中，該患者在治療前之CDAI評分為約220至約450。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之干擾素γ含量相對於基線降低10%。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之干擾素γ含量相對於基線降低25%。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低2.5%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低5%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後導致CRP含量相對於基線較大降低。

在本發明方法之一個實施例中，類固醇為口服類固醇。在另一個實施例中，類固醇為低劑量口服類固醇。在另一個實施例中，類固醇為潑尼龍(prednisolone)。在另一個實施例中，患者每天接受15mg潑尼松(prednisone)。在另一個實施例中，類固醇為布地奈德。在另一個實施例中，患者每天接受6mg布地奈德。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之發炎性腸病問卷(IBDQ)評分相對於基線增加20點。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之發炎性腸病問卷(IBDQ)評分相對於基線增加30點。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之干擾素γ含量相對於基線降低10%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之干擾素γ含量相對於基線降低25%。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低10%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低25%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後導致CRP含量相對於基線較大降低。

在本發明方法之一個實施例中，一定量延遲釋放型醫藥組合物及一定量類固醇在合起來時比在單獨投與每一藥劑時更有效治療患者。

本發明亦提供一種治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)之人類患者的方法，該人類患者正被投與抗生素，該方法包含定期向該人類患者輔助投與包含醫藥學上可接受之載劑及有效治療該人類患者之量的6-巰基嘌呤(6-MP)的延遲釋放型醫藥組合物。

在本發明方法之一個實施例中，每日投與醫藥組合物，持續至多12週之時間段。在另一個實施例中，每日投與延遲釋放型醫藥組合物，持續至多8週之時間段。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之干擾素γ含量相對於基線降低5%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之干擾素γ含量相對於基線降低15%。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低5%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低15%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後導致CRP含量相對於基線較大降低。

在本發明方法之一個實施例中，該患者罹患CD且投與延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%。在另一個實施例中，投與延遲釋放型醫藥組合物與藉由6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物治療相比，在自開始投與起12週後導致WBC計數相對於基線較小降低。

在本發明方法之一個實施例中，一定量延遲釋放型醫藥組合物及一定量5-ASA或抗生素在合起來時比在單獨投與每一藥劑時更有效治療患者。

本發明亦提供一種包含6-巰基嘌呤之延遲釋放型醫藥組合物，其用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且未經歷先前硫代嘌呤投與之臨床反應的人類患者。

本發明亦提供一種包含6-巰基嘌呤之延遲釋放型醫藥組合物，其用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且已經歷回應於先前硫代嘌昤投與之不良事件的人類患者。

本發明亦提供一種包含6-巰基嘌呤之延遲釋放型醫藥組合物，其用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且正接受類固醇投與及具有類固醇依賴性的人類患者。

本發明亦提供一種包含6-巰基嘌呤之延遲釋放型醫藥組合物，其用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且正被投與抗生素的人類患者。

本發明亦提供包含6-巰基嘌呤之延遲釋放型醫藥組合物，其用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且正被投與5-胺基水楊酸(5-ASA)的人類患者。

本發明亦提供6-巰基嘌呤用於製備藥品之用途，該藥品用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且未經歷先前硫代嘌呤投與之臨床反應的人類患者，其中該藥品為延遲釋放型藥品。

本發明亦提供6-巰基嘌呤用於製備藥品之用途，該藥品用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且已經歷回應於先前硫代嘌呤投與之不良事件的人類患者，其中該藥品為延遲釋放型藥品。

本發明亦提供6-巰基嘌呤用於製備藥品之用途，該藥品用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且正接受類固醇投與及具有類固醇依賴性的人類患者，其中該藥品為延遲釋放型藥品。

本發明亦提供6-巰基嘌呤用於製備藥品之用途，該藥品用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且正被投與抗生素的人類患者，其中該藥品為延遲釋放型藥品。

本發明亦提供6-巰基嘌呤用於製備藥品之用途，該藥品用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且正被投與5-胺基水楊酸(5-ASA)的人類患者，其中該藥品為延遲釋放型藥品。

關於前述實施例，本文所揭示之各實施例預期適用於其他所揭示之實施例中之每一者。

設想本文所述方法之多種要素的全部組合、子組合及排列且均在本發明之範疇內。舉例而言，由於揭示先前經歷不良事件同時正進行硫代嘌呤投與之患者的治療且揭示正輔助接受類固醇之患者的治療，故先前經歷不良事件同時正進行硫代嘌呤投與且亦正輔助接受類固醇之患者的治療在本發明之範疇內。

本文所揭示之任何範圍意謂該範圍內之所有百分之一、十分之一及整數單位量均作為本發明之一部分而被特定揭示。因此，例如40mg至120mg意謂40.01、40.02……40.09；40.1、40.2……40.9；以及41、42……119mg單位量均作為本發明之實施例而被包括。

術語

如本文所用且除非另外說明，否則以下術語中之每一者應具有以下所闡述之定義。

冠詞「一(a/an)」及「該(the)」為非限制性的。舉例而言，「方法」包括該片語之含義的最廣泛定義，其可為一種以上方法。

如本文所用，「約」在數值或範圍之情況下意謂所述或所主張的數值或範圍之±10%。

如本文所用，處於「基線」之個體或患者為在如本文所述之療法中以延遲釋放或標準釋放形式投與6-巰基嘌呤之前的個體。

如本文所用，向個體「投與」意指向個體給與、施配或塗覆藥品、藥物或治療物以減輕或治癒病理性病狀。經口投與為用於本發明方法之投與的實例。

如本文所用，「定期投與」意謂由一段時間分隔的重複/反覆投與。投與之間的時間段較佳時常一致。定期投與可包括例如每日一次、每日兩次、每日三次、每日四次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次等投與。

如本文所用，「延遲釋放型6-MP醫藥組合物」或「包含6-MP之延遲釋放型醫藥組合物」係指包含6-MP之醫藥組合物，其中6-MP之釋放出現在醫藥組合物通過胃之後。

如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」係指適用於人類及/或動物而無不當的不良副作用(諸如毒性、刺激及過敏反應)且與合理的效益/風險比率相匹配之載劑或賦形劑。其可為醫藥學上可接受之溶劑、懸浮劑或媒劑，用於將本發明方法中所述之化合物遞送至個體。

如本文所用，「不良事件」或「AE」意指投與藥物之臨床試驗個體中任何不適當的醫療事件。因此，不良事件可為任何不利的且非計劃中之跡象，無論是否認為與研究用藥品相關，該跡象均包括與研究用藥品之使用暫時相關之異常的實驗室發現、症狀或疾病。不良事件可分類為輕度(易於忍受)、中度(不適足以干擾每日活動)或重度(妨礙正常每日活動)

不良事件之實例包括發熱、皮疹、噁心及頭痛。嚴重不良事件包括白血球減少症、肝毒性、胰臟炎、重度感染及骨髓抑制。

如本文所用，「治療(treat或treating)」涵蓋例如誘導病症及/或疾病抑制、消退或停滯。如本文所用，「抑制」個體之疾病進展或疾病併發症意指預防或減少個體之疾病進展及/或疾病併發症。

如本文所用，已經歷「硫代嘌呤失效」之個體已用硫代嘌呤(包括例如6-巰基嘌呤或硫唑嘌呤)治療且遭受不良副作用或未經歷臨床反應或臨床效益。

如本文所用，罹患克隆氏症之個體或患者之「緩解」係指當其CDAI評分<150時。罹患潰瘍性結腸炎之個體或患者之「緩解」係指當其總Mayo評分為0時、當其總Mayo評分小於或等於2時，或當其總Mayo評分小於或等於2且無類別評分超過1時。

如本文所用，「反應」係指當個體或患者之CDAI評分自基線降低100點或100點以上時。

如本文所用，「臨床反應」或「臨床效益」係指當個體之CDAI評分自基線降低100點或100點以上時，或當個體之CDAI評分<150時(亦即反應或緩解)。「無反應的」患者未經歷臨床反應。

如本文所用，「最大臨床反應」係指當患者之CDAI評分處於或約處於在個體治療過程期間將達到的最低評分時的點。

如本文所用，「黏膜癒合」係指克隆氏症所牽涉之發炎腸道組織中的任何好轉。作為非限制性實例，此可包括組織之發炎、潰瘍及糜爛的減少或消除。

如本文所用，「投與類固醇」之患者係指投與一或多種類型之類固醇的患者。「投與抗生素」之患者係指投與一或多種類型之抗生素的患者。

如本文所用，「未經歷先前硫代嘌呤投與之臨床反應」的個體係指先前投與硫代嘌呤但未經歷該投與之臨床反應的個體。

如本文所用，「類固醇依賴性」係指例如儘管持續類固醇治療，在篩選時仍患有活動性克隆氏症且CDAI評分在220-450之間的個體。

如本文所用，「意向治療」(ITT)群體包括接受個體研究號、簽署知情同意書(ICF)且接受至少一個劑量之研究藥療的全部隨機分組/登記的患者。ITT群體包括64名個體(40名個體在DR-6MP 80mg治療組中及24名個體在Purinethol治療組中)。

如本文所用，「安全群體」為ITT群體。

如本文所用，「按照方案」(PP)群體包括根據方案完成研究之全部隨機分組個體。PP群體包括37名個體(25名個體在DR-6MP 80mg治療組中及12名個體在Purinethol治療組中)。

如本文所用，「修正意向治療」(mITT)群體包括全部PP個體以及在第6週(問診7)時/之後及在第8週(問診8)時/之後退出並以末次觀察推進(LOCF)作為其最終觀察結果的彼等患者。該等群體命名為mITT1(第6週)及mITT2(第8週)。

實驗詳情及論述 研究計劃 整體研究設計及計劃：描述

此為評估80mg經口延遲釋放型6-巰基嘌呤(DR-6MP)與PURINETHOL®(標準劑量為1-1.5毫克/公斤/天)在患有中度活動性(CDAI 220-450，包括端點)克隆氏症之個體中持續12週之臨床功效及安全性的IIa期、多中心、隨機分組、雙盲、雙模擬、平行組、兩組、12週研究。

在基線前1-2週內篩選一百零一(101)名個體且登記70名符合條件的個體並以2：1隨機分組方案隨機分成DR-6MP或PURINETHOL®：

測試：在就寢時間以2×40mg延遲釋放型6-MP錠劑形式經口投與DR-6MP 80mg，Q.D.(每日一次)。

參考：在清晨時間以錠劑(50mg)形式經口投與PURINETHOL® 1-1.5mg/kg(DSM,Gates Pharmaceuticals)，Q.D.(每日一次)。隨機分入此治療之全部個體將服用3個錠劑；然而，視劑量而定，活性錠劑之數量可在每天1-3個活性錠劑之範圍內變化。

由於(a)DR-6MP錠劑及PURINETHOL®錠劑僅分別可以40mg及50mg之單一單位使用，而欲投與之每一者的劑量較高(亦即分別80mg或50-150mg)、(b)DR-6MP錠劑及PURINETHOL®錠劑外觀並不相似及(c)可投與數個不同劑量之PURINETHOL®，故雙盲、雙模擬盲法方案為必需的。因此，為提供全部可能的研究劑量且仍維持盲法，全部個體(與治療分配無關)需要服用兩(2)個DR-6MP錠劑(活性劑或安慰劑)，每夜一次，及在清晨時間服用三(3)個PURINETHOL®錠劑(活性劑或安慰劑)，每日一次。

慮及每一治療組及PURINETHOL®組內之每一劑量排列的可能研究藥物分配列表如下，其中每一列描繪日劑量，「A」為活性劑且「P」為安慰劑：表1：研究劑量方案

全部個體需要完成每日劑量日誌。

預定臨床問診在篩選、基線、第1週、第2週、每兩週一次直至第8週及最終問診(第12週)時進行。出於安全性或任何其他原因的不定期問診在研究期間的任何時間進行。

在研究時段期間，在篩選、基線及每次問診(第1週除外)時評定CDAI評分。個體需要在評定CDAI之預定臨床問診之前七天的每一天清晨完成每日CDAI問卷。

在研究時段期間評估全身性免疫改良：在基線及第2週、第4週、第6週、第8週及第12週評估常用全身性免疫標記CRP及ESR。在基線及第12週評估IFN-γ(個體子集)及外周淋巴細胞上之免疫標記(CD4；CD8；CD4、CD25、FOXP3；CD3、CD56；及CD4、CD62、CD127)(FACS分析：全部個體)的表面標記表現量。

在篩選/基線之兩週時段期間進行一次結腸鏡檢及迴腸鏡檢(在所有地點對同意該程序之個體子集)，藉由CDEIS評估腸道組織，且在第12週再進行一次。

在研究開始及整個研究期間所允許的先前標準護理治療為穩定給與5-胺基水楊酸(5-ASA)(在篩選之前2週)。此外，由主要研究者(PI)視為類固醇依賴性或抗生素依賴性之個體(亦即，儘管持續類固醇或抗生素治療，在篩選時仍患有活動性克隆氏症且CDAI評分在220- 450之間的個體)允許在研究中登記於低劑量口服類固醇或抗生素，限制條件為其處於穩定給與(在篩選之前2週)且在整個研究期間保持該給與。對於口服類固醇，低劑量為每日15mg潑尼龍或每日6mg布地奈德。

此外，在研究期間若需要症狀緩解，則允許類固醇救援療法，由PI決定。允許自第2週開始直至第6週為止以40-60毫克/天之起始劑量及逐漸減少的變化劑量口服潑尼龍，以在第12週實現無類固醇緩解。

研究群體之論述 研究群體之選擇

將符合合格準則之個體以2：1隨機分組方案隨機分入以下治療組中之一者：80mg DR-6MP(測試)或1-1.5毫克/公斤/日PURINETHOL®(參考)。將總共70名個體隨機分組，其中46名個體隨機分入DR-6MP治療組且24名個體隨機分入PURINETHOL®組。

納入準則

個體必須符合全部以下納入準則才合格：

1.在篩選時年齡為18-75歲(包括端點)之男性及(非懷孕)女性個體。

2.具有由內視鏡檢或放射學適當記錄及支持的CD診斷的個體。

3.患有當前中度活動性CD且篩選CDAI評分為220-450(包括端點)之個體。

4.篩選實驗室測試必須符合以下準則：

-血紅蛋白(HGB)8.5g/dL

-血小板100,000/mm³

-WBC3500mm³

-血清白蛋白>2.5g/dL

-丙胺酸轉胺酶(ALT)、(天冬胺酸轉胺酶)AST、鹼性磷酸酶(ALKP)、γ麩胺醯轉肽酶(GGTP)、總膽紅素及直接膽紅素<2×正常值上限(ULN)

5.個體可穩定給與(在篩選之前至少2週)5-胺基水楊酸(5-ASA)、長期抗生素或低劑量口服類固醇(潑尼龍-每日至多15mg；布地奈德-每日至多6mg)且在整個研究期間保持給與該劑量之藥物。

6.願意並且能夠提供書面知情同意書的個體。

排除準則

在篩選時排除具有以下條件中之任一者的個體進入研究：

1.患有潰瘍性結腸炎或具有未確定型結腸炎診斷的個體。

2.先前因CD進行腸切除導致臨床上顯著之短腸症候群的個體。

3.患有造瘺性CD且具有膿腫之臨床或放射學證據的個體。

4.具有臨床上顯著之GI阻塞性症狀(亦即症狀性狹窄或迴腸狹窄)或纖維化腸之x射線證據的個體。

5.具有關於腸道病原體(沙門氏菌屬(Salmonella)、志賀桿菌屬(Shigella)、曲狀桿菌屬(Campylobacter))及難養芽胞梭菌(Clostridium difficile)毒素分析之篩選糞便培養之陽性結果的個體。

6.具有持續性腸梗阻、腸穿孔、不受控胃腸道出血或腹部膿腫或感染或中毒性巨結腸病史的個體。

7.具有腸胃道惡性病或IBD相關惡性腸變化病史的個體。

8.在首次研究給藥之前4週進行手術/重大程序的個體。

9.正接受要素膳食或非經腸營養的個體。

10.當前病徵或症狀為在研究者意見中將妨礙安全且完整的研究參與的臨床上顯著或不穩定的醫學或手術病狀的個體，如由病史、身體檢查、ECG、實驗室測試或影像所決定。此類病狀可包括重度、進行性或不受控腎病、代謝疾病、肝病、血液病、內分泌疾病、肺病、心血管病、精神病、神經病、腦病或自體免疫疾病。

11.在首次研究給藥之前12週內患有嚴重感染(諸如肝炎、肺炎、腎盂腎炎)的個體。在首次研究給藥之前12週內較不嚴重的感染，諸如急性上呼吸道感染(感冒)或無併發症的泌尿道感染無需視為排除項-由主要研究者酌情處理。

12.在過去5年內具有任何目前已知的惡性病或癌前病變或任何惡性病病史(基底細胞癌除外)的個體。

13.具有凝血病病史的個體。

14.患有卟啉症(porphyria)的個體，因為其可能干擾CD腹痛的評定。

15.具有先前硫代嘌呤失效導致嚴重不良反應(諸如重度胰臟炎、重度白血球減少症、重度肝毒性或骨髓抑制)以致妨礙用任何劑量的6-巰基嘌呤額外治療病史的個體。

16.在首次研究給藥之前6個月內(及在研究期間之任何時間)已接受以下的個體：

-活性疫苗接種，亦即活的減毒細菌/病毒病原體

17.在首次研究給藥之前6週內(及在整個研究期間)已接受以下的個體：

-抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)(英利昔單抗、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab))

-抗整合素(那他珠單抗(natalizumab))

-抗腫瘤劑，包括甲胺喋呤、鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)

18.在首次研究給藥之前4週內(及在整個研究期間)已接受以下的個體：

-免疫抑制劑，諸如硫唑嘌昤、6-MP(亦即在研究期間指定的 6MP研究藥物除外)、環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)或沙立度胺(thalidomide)。

-用任何已知誘導或抑制內源性肝臟藥物代謝的藥物(諸如巴比妥酸鹽(barbiturate)、吩噻嗪(phenothiazine)、西咪替丁(cimetidine)、卡馬西平(carbamazepine)等)治療

-抗凝血療法，諸如：肝素、華法林(warfarin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)。

-誘發血液惡質病或具有免疫功能障礙、骨髓抑制及/或CD症狀(腹瀉、腹痛)之可能性的藥品。

-涉及滅活形式之病原體或經純化之抗原蛋白的疫苗接種。注意：涉及抗體接種之被動免疫在任何時間均為允許的。

19.在首次研究給藥之前2週內(及在整個研究期間)服用以下的個體：

-IV或口服類固醇(潑尼龍或布地奈德)

-抗生素

注意：此準則存在兩個重要例外：(a)口服類固醇或具有抗生素依賴性且儘管正給與此等治療仍具有活動性CD(CDAI評分為220-450)的個體可保持給與此等療法，限制條件為其處於穩定給與(在篩選時2週)且在整個研究期間保持該給與(參見納入準則#5)；(b)在研究期間需要「類固醇救援」療法的個體。

20.在首次研究給藥之前7天內(及在整個研究期間)服用以下的個體：

-抗膽鹼激導性藥物或已知影響胃腸動力的其他藥物

-質子泵抑制劑或已知影響胃酸的其他藥物

-別嘌呤醇(Allopurinol)

21.體重低於42.5公斤的個體。

22.在篩選時懷孕或哺乳或在研究時段期間意欲懷孕或哺乳的女性。

23.有生育能力且未實踐可接受的避孕方法[可接受的避孕方法為：手術絕育、子宮內避孕器、口服避孕藥、避孕貼、長效可注射避孕藥、對象輸精管切除術、雙倍保護法(具有殺精子劑的避孕套或子宮帽)或禁慾]的女性。

24.當前藥物及/或酒精濫用或具有藥物及/或酒精濫用病史的個體。

25.基本上或完全臥床且幾乎無自理能力的個體。

26.已知對6-MP或研究藥物之任何非活性組分過敏或超敏的個體(例如乳糖不耐的個體)。

27.在首次研究給藥之前12週內參與使用研究藥物之另一臨床試驗的個體。

28.在研究過程期間具有計劃選擇性手術或住院(可能干擾研究順應性或結果)的個體。

29.不能與研究者及工作人員良好溝通(亦即語言問題、心智發展不良或大腦功能受損)的個體。

30.無法獲得試驗持續時間、不能遵守研究問診的計劃時程、可能不同意協定或研究者出於任何其他原因研究者感覺不適合的個體。

自療法或評定移除個體

-每一個體被告知他/她在任何時間及出於任何原因退出研究的權力。研究者可在任何時間使個體退出研究，若他/她認為剩餘研究損害個體健康或個體不充分合作。任何個體退出的原因記錄在CRF之研究完成表格上。

-懷孕或哺乳個體必須退出試驗。

-當個體退出研究時，若可能，獲得在研究結束時正常需要的全部安全資料。不替換中途退出者。

治療 將個體分配至治療組的方法

在確定合格後，由站點PI或其指定人員完成每一合格個體的「隨機分組合格表格」且包括以下資訊：1)篩選編號/縮寫；2)性別；3)出生日期；4)體重；5)新診斷的CD(是/否)；6)篩選/隨機分組CDAI評分；7)預期基線問診日期；8)歸因於缺乏臨床效益或發生非嚴重性不良事件的先前硫代嘌呤失效(是/否)。

要素2-5旨在確保兩個治療組存在平衡表示；然而，由於隨機分組算法的限制，僅使用性別、年齡及體重。為了確保個體安全性，考慮要素8；此類個體僅隨機分入DR-6MP治療組。

每一個體之選擇及給藥時序

全部研究藥物均在室溫下用240ml水投與。

DR-6MP 80mg

隨機分入DR-6MP之個體在基線接受80mg且保持在該劑量下12週。由於DR-6MP錠劑僅以單個40mg錠劑形式可用，故以兩個錠劑形式提供DR-6MP治療組。

PURINETHOL®

隨機分入PURINETHOL®治療之個體遵循以下給藥範式：

1.初始劑量：1.0mg/kg(在篩選時的體重)。基於由站點在「隨機分組表格」上對個體完成的體重資訊且根據下表，由Medistat設定劑量：

初始劑量一般維持4週的時段。

2.滴定劑量：基於第1週及第2週之實驗室資料，研究安全性醫師可在第4週根據下表3將個體之PURINETHOL®劑量增加至1.5mg/kg體重。

或者，研究安全性醫師可基於個體之實驗室測試結果決定不增加劑量且使個體維持在1.0mg/kg體重下較長時間段。此決定由研究安全性醫師按照每一個體之實驗室測試結果在每次問診時審查。

3.滴定後劑量變化：若個體在1.5mg/kg劑量下的實驗室測試結果指示無法耐受較高劑量，則研究安全性醫師可將PURINETHOL®劑量降低至1.0mg/kg。一旦降低，個體劑量不可在剩餘研究期間再次增加回至最大1.5mg/kg。

為維持盲法，與治療分配無關的全部個體需要每日服用5個錠劑：在晚上就寢時間之前服用兩個DR-6MP(活性劑或安慰劑)錠劑(個體應在劑量攝入後10分鐘保持豎直位置)及在清晨時間服用三個PURINETHOL®(活性劑或安慰劑)錠劑。對於隨機分入DR-6MP組的彼等個體，DR-6MP為活性劑，而「PURINETHOL®」為安慰劑。類似地，對於隨機分入PURINETHOL®組的彼等個體，PURINETHOL®為活性劑，而「DR-6MP」為安慰劑。

上述藥物投與時間對應於標準臨床實踐，其中大部分個體在清晨時間服用PURINETHOL®，而DR-6MP的夜間給藥基於在夜間給藥後顯示功效的先前臨床研究。此外，將劑量分成夜間及清晨投藥以增強個體便利性及順應性。然而，若個體在服用清晨錠劑時遭受噁心或其他不適，則PI可建議個體在夜晚就寢時間之前服用全部5個錠劑。全部劑量投與(日期及時間)記錄在每一劑量卡的個體給藥日誌上。自第1週及向前，研究安全性醫師審查每一個體之非盲法實驗室測試結果且在接收中心實驗室(AML)之結果的24小時內作出恰當治療決定，如下表所呈現：

研究安全性醫師關於恰當治療之決定基於以下安全考慮因素：

-在登記後之實驗室測試參數

研究安全性醫師自AML實驗室接收全部登記個體之篩選及基線實驗室測試結果的資料，且建立個體資料資料庫以監測與重要實驗室測試參數相關之個體狀態，即使在個體已開始藥物治療之前。

-有待降低的藥物劑量

在基線後之任何問診時個體出現以下實驗室測試結果中之任一者引起研究安全性醫師降低藥物劑量恰當治療決定：

‧WBC <3000mm³

‧ALT >2×ULN(正常值上限)

‧AST >2×ULN(正常值上限)

‧總膽紅素 >2×ULN(正常值上限)

‧直接膽紅素 >2×ULN(正常值上限)

此恰當治療決定適用於給與PURINETHOL®的個體。由於給與80mg DR-6MP之個體不可能進一步降低劑量，故臨時中斷任一治療組之藥物亦視為在研究安全性醫師的判斷下。

‧「緊急警報」：停止藥物治療

在基線後之任何問診時個體出現以下實驗室測試結果中之任一者使得研究安全性醫師立即停止藥物治療：

先前及伴隨療法 - 在研究開始及在研究期間允許的藥品

‧在研究開始及在研究期間允許穩定給與(在篩選之前2週)5-ASA化合物。在使用DR-6MP測試錠劑進行的全部先前研究(預備研究、概念驗證臨床功效研究及PK研究)中允許輔助使用5-ASA。儘管未指示用於CD治療，但5-ASA化合物通常在臨床實踐中用於治療活動性CD。由於功效有限，5-ASA被認為應不大可能干擾研究中之功效評定，但此療法可在個體等待判定篩選合格時提供一些緩解。

‧在研究開始及在研究期間允許穩定給與低劑量類固醇或抗生素。由PI視為類固醇依賴性或抗生素依賴性的個體允許登記在研究中之低劑量口服類固醇或抗生素，限制條件為其處於穩定給與(在篩選之前2週)且在整個研究期間保持該給與。對於口服類固醇，低劑量為每日15mg潑尼龍或每日6mg布地奈德。儘管持續類固醇或抗生素治療，但進入研究之此等個體患有活動性CD且CDAI評分在220-450 之間的事實表明，在此等個體中，此等治療已不為誘導緩解的因素。實際上，在添加任一治療組(DR-6MP或PURINETHOL®)作為附加療法後，評定在此等個體中誘導緩解或臨床反應的臨床功效。

- 允許在研究期間開始之額外治療方案

‧類固醇救援療法：在進行研究至少2週後，允許彼等需要症狀緩解之個體在研究期間進行救援療法。類固醇救援治療(40-60毫克/天的起始劑量)可在自第2週及直至第6週之時段開始，因此在類固醇逐漸減少的方案後，全部需要類固醇救援之個體必須在第12週最終問診時無類固醇。

‧在研究開始及在研究期間允許用於緩解腹瀉症狀之治療(例如，使用地芬諾酯(diphenoxulate)、洛哌丁胺(loperamide)或用於腹瀉之其他類鴉片)。

不允許伴隨的藥品

參見上述排除準則。

若使用任何不允許的藥物，則可將個體自研究中除去。

‧疫苗接種-由於增加免疫功能不全個體感染活疫苗的風險，故在首次研究給藥之前六個月及在整個研究期間不允許此類疫苗接種。在首次研究給藥之前4週及整個研究期間不允許涉及用經殺滅或滅活致病形式免疫的疫苗接種。涉及抗體接種之被動免疫不存在清除期；在研究之前及研究期間之任何時間允許此類型疫苗接種。

- 治療順應性

在每次臨床評估問診時給與個體供應品。全部研究藥物在研究期間必須記賬。藥物施配及藥療回復由站點研究人員記錄在個人情況報導表格及監控者的藥物責任記錄。此外，在整個治療時段期間，個體需要維持日劑量日誌卡以驗證攝入劑量。

個體亦需要將其空劑量卡以及未使用的錠劑一起帶回診所。藉由計數返回的錠劑及檢查個體日誌檢查研究方案順應性。

功效及安全性變數 CDAI評分

在試用時段(篩選)、基線及全部後續問診(第1週問診除外)期間，在所有站點量測全部個體之CDAI評分。

CDAI評分為用於判定藥物功效之主要臨床評定[Best等人1976；Sandborn等人2002]；其提供量測疾病活動性之標準化指數且為CD臨床試驗中最廣泛使用的工具。其為基於CD之病徵及症狀、身體檢查及血容比量測的經驗證的加權指數。其包含8個變數：每天溏便/軟便的次數、腹痛程度(無、輕度、中度、重度)、一般健康狀況(一般良好、略微不佳、不佳、極其不佳、糟糕)、需要抗腹瀉藥物(使用地芬諾酯、洛哌丁胺，或用於腹瀉之其他類鴉片)、在過去一週期間出現的額外腸道症狀(包括關節炎、虹膜炎、發熱等之併發症)、腹部腫塊的存在(不存在、可疑、確診)、血容比及體重。此等變數之前4者及存在高於37.8℃之發熱自我報導在個體日誌中；其餘4者在研究問診時評定。高度及標準體重評定基於標準高度-體重表。

總CDAI評分範圍介於0至約600，其中評分愈高，疾病愈活躍。CDAI評分小於150點表示緩解；在150至219點之間表示輕度活動性疾病；在220至450點之間表示中度活動性疾病；及大於450點表示重度疾病。緩解定義為CDAI評分減少至總評分低於150點，且反應定義為緩解或在治療時段結束時之總CDAI評分與基線相比減少至少100點[EMEA 2007]。

個體需要在整個研究時段(篩選時段[至多2週]及治療時段[12週])期間維持每日CDAI日誌表格。由在基線問診之前及在第2週、第4週、第6週、第8週及第12週中之每一者之前完成的七個每日連續日誌獲得的評分提供在此等時間點中之每一者的總CDAI評分。

發炎性腸病問卷(IBDQ)

IBDQ使用社交、全身性症狀及情緒症狀以及腸相關症狀之要素評估患者的生活品質。問卷含有32個問題評估日常生活的一般活動、腸道功能(諸如腸道習性及腹痛)、以及社交表現、人際互動及情緒狀態。反應按七點李克特量表自7(完全沒問題)至1(極其嚴重的問題)分級。評分愈高表明生活品質愈佳。反應亦分成四個類別，亦即腸道方面(10項)、全身性方面(5項)、社交方面(5項)及情緒方面(12項)[Guyatt等人1989]。

CDEIS評分(結腸鏡檢/迴腸鏡檢)

在以下兩個時間點，對同意進行程序之個體子集進行結腸鏡檢/迴腸鏡檢：在治療前(在篩選/基線時段期間)及在第12週。

克隆氏症內視鏡嚴重程度指數(「CDEIS」)為普遍接受的CD黏膜癒合的臨床量度。其基於是否存在4種類型的病變：表面潰瘍、深部潰瘍、潰瘍狹窄或非潰瘍狹窄，其全部分5個不同區段記錄：末端迴腸、升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸、及直腸。另外，對於此5個區段中之每一者，患病及/或潰瘍個別區段之表面積以cm為單位來量測(一般報導1-10cm)，提供患病及/或潰瘍表面積以cm為單位之總和。值的組合允許計算評分嚴重程度[Sostegni等人2003]。

免疫學

在基線及全部後續問診(第1週問診除外)對全部個體進行以下常用炎症標記之免疫學測試：CRP及ESR。

依據CDAI評分之研究合格性基於篩選問診CDAI。基於基線血容比結果或其他CDAI參數未能符合CDAI納入準則之個體退出研究或經替換。儘管如此，但當進行研究分析時，基線CDAI仍用作治療前參考值。

在基線及問診第12週，藉由FACS分析對全部個體進行外周淋巴細胞的評估。在基線及第12週，僅在進行結腸鏡檢/迴腸鏡檢程序之個體子集中進行外周淋巴細胞中IFN-γ的評估。除IFN-γ分析所需的血液樣品之外，需要在結腸鏡檢/迴腸鏡檢程序期間獲取之4個生物檢體樣品用於個體特異性抗原測定之分析。

CRP

C反應蛋白(CRP)為發炎介質，其含量在急性炎症復發條件下升高且一旦炎症減弱迅速正常。CRP可充當監測發炎疾病活動性及治療反應之代替標記。

CD可根據以下疾病行為表徵：主要非狹窄性、非穿透性(發炎性)、狹窄性或穿透性。主要非狹窄性、非穿透性(發炎性)CD可藉由高CRP含量表徵。

文獻中報導之先前關鍵試驗中中度至重度CD個體的CRP中位濃度為9-12mg/L，而平均濃度達到20-23mg/L之值[Colombel等人2007；Sandborn等人2007]。

ESR

紅血球沈降速率(ESR)為紅血球在1小時時段中沈澱之速率。其為非特異性量測炎症之普通血液學測試。ESR用於量測急性期反應以篩選感染或炎症的存在及監測疾病活動性[Vermeire等人2006]。

干擾素γ(IFN-γ)

在CD中，異常免疫反應由1型T輔助細胞調節，導致T細胞增殖及分化成效應T細胞，產生放大免疫反應之細胞激素。此類細胞激素可包括IFN-γ、介白素2(IL-2)及IL-18。由於缺陷性細胞凋亡，故免疫反應之反應並未終止且引起持續進行的誇大T細胞反應。一系列廣泛發炎介質(諸如TNF-α)為可定量的。

因此，CD臨床好轉之另一指數為全身性免疫細胞(包括血清及胞內細胞激素、T細胞亞群且特定言之IFN-γ)之循環血液含量的改變 [Fuss等人1996]。鑒於潰瘍性結腸炎腸道LP細胞顯示IL-5分泌增加，CD LP細胞顯示IFN-γ分泌增加。因此，作為監測免疫反應之代替標記，如使用高度靈敏之酶聯結免疫吸附劑斑點(ELISPOT)所量測，IFN-γ含量減少表明CD患者的免疫狀態好轉。測試量測回應於來源於患者之腸道蛋白分泌IFN-γ之T細胞純系之數量。

自外周血液分離之淋巴細胞的FACS分析

Treg在CD發病機制中起重要作用。Treg主動抑制腸抗原反應細胞且有助於維持腸道免疫恆定性。不同Treg亞群共存於腸道黏膜且已顯示對預防及/或治癒結腸炎而言至關重要。控制此等反應失敗擾亂耐受性，且此被提議為罹患發炎性腸病所涉及之機制之一[Roncarolo等人2007；Shevach等人2006；Ochi等人2006；Schurmann等人1995]。

全身性免疫細胞(包括血清及胞內細胞激素、T細胞亞群且特定言之IFN-γ)之循環血液含量的改變提供CD臨床好轉的指數。

存在來自動物及人類研究之最新證據表明，經口投與低劑量投與之免疫調節劑為活化此等調節性T細胞之有效方式[Ilan等人PNAS 2010；Ilan等人JCI 2010；da Cunha等人2012；Wu等人2009]。

為了測定DR-6MP與PURINETHOL®相比之免疫效應，對在基線及第12週對全部個體採集之外周血液淋巴細胞進行FACS分析。在哈達莎醫療中心免疫學實驗室(Hadassah Medical Center Immunology Laboratory)測試淋巴細胞之表面標記表現，包括以下各者的含量：

- CD4

- CD8

- CD4、CD25

- CD4、CD25、FOXP3

- CD3、CD56

- CD4、CD62、CD127

安全性量測 不良事件(AE)

自簽署ICF開始，不論由主要研究者或其指定人員觀察到、由個體透露或由個體主動提供的全部不良經歷均記錄在個體之CRF，不管其是否視為與研究藥療相關。在每次後續問診時及在與個體的任何電話聯繫期間對AE進行審查及更新。

AE因果關係

以下定義由研究醫師用以描述AE與研究藥物(測試或參考)之間的關係。

- 無合理可能性：此類別適用於在謹慎考慮後明確歸因於外來原因(疾病、環境等)之彼等AE，或在謹慎醫學考慮後在評估時判定為與研究藥物(測試或參考)無關之彼等AE。

說明：不良經歷可視為「無合理可能性」，若其明確歸因於外來原因或當如下(以下中之至少兩個)時：

- 其未按照合理的時間順序投與研究藥物。

- 其可易於由個體之臨床狀態、環境或毒性因素，或向個體投與之其他療法模式引起。

- 其未按照研究藥物之已知反應模式。

- 當再投與研究藥物時，其未再出現或惡化。

- 合理可能性：此類別適用於在謹慎醫學考慮後在評估時，無法肯定排除與研究藥物(測試或參考)之聯繫或感覺高度肯定與研究藥物相關的彼等AE。

說明：不良經歷可視為「合理可能性」相關，若如下或當如下時(以下中之至少兩個)：

- 其按照合理的時間順序投與研究藥物。

- 其無法由個體之臨床狀態、環境或毒性因素，或向個體投與之其他療法模式的已知特徵合理地解釋。

- 其在停止或減少劑量時消失或降低。存在當研究藥物中斷後AE並未消失的重要例外，然而藥物相關性明確存在。

- 其按照研究藥物之已知反應模式。

安全性實驗室評估

全部實驗室測試由主持者選擇之中心實驗室設施AML進行。實驗室測試在每次預定研究問診(除非另外規定)時及在不定期問診(根據需要)時進行。

進行以下實驗室測試：

血清化學：葡萄糖、鈉、磷、鉀、尿素、肌酐、AST、ALT、GGTP、乳酸脫氫酶(LDH)、白蛋白、總蛋白質、鈣、鹼性磷酸酶、澱粉酶、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐磷酸激酶(CPK)

血液學：紅血球計數(CBC)、血紅蛋白(Hgb)、血容比(Hct)、平均細胞血紅蛋白(MCH)、平均細胞血紅蛋白濃度(MCHC)、平均紅血球體積(MCV)、紅血球分佈寬度(RDW)、白血球(WBC)計數及差示、血小板

凝血板塊(僅篩選問診)：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(aPTT)、國際標準化比值(INR)

一般免疫學(除篩選及第1週之外的全部問診)：CRP、ESR

尿分析：蛋白質、葡萄糖、比重、酮類、尿膽素原、膽紅素、pH、紅血球、白血球、亞硝酸鹽

糞便培養(僅篩選問診)：關於腸道病原體(沙門氏菌屬、志賀桿菌屬、曲狀桿菌屬)及難養芽胞梭菌毒素分析之糞便培養

妊娠測試(篩選、基線及第12週)：有生育能力之女性的血清β-人類絨膜促性腺激素(HCG)。

生命體徵

在全部研究問診時記錄生命體徵(溫度、脈博、收縮及舒張血壓)及體重。在個體舒適休息五分鐘後，量測血壓及脈博率。將始終自同一臂(常規右臂)獲取血壓。

心電圖(ECG)

在篩選、基線及第12週時進行ECG。由研究者或有資格的指定人員在履行期限(署名且註明日期)評估12導聯ECG，且將印出物保存在源文檔文件中。

身體檢查

在全部研究問診時，由研究者或有資格的指定人員進行全面身體檢查並記錄。

6MP藥物安全性

全部實驗室結果由6MP藥物安全性醫師繼續審查，特別關注WBC、ANC、ALT、AST、直接膽紅素含量及總膽紅素含量。

量測的適當性 CDAI評分

CDAI評分為用於判定藥物功效之主要臨床評定[Best等人1976；Sandborn等人2002]；其提供量測疾病活動性之標準化指數且為CD臨床試驗中最廣泛使用的工具。其為基於CD之病徵及症狀、身體檢查及血容比量測的經驗證的加權指數。

CDEIS

CDEIS為普遍接受的CD黏膜癒合的臨床量度。如藉由結腸鏡檢/迴腸鏡檢所評定之黏膜炎症的嚴重程度已被捧為臨床試驗功效評定之附加主體參數。此外，鑒於疾病活動性與患者罹患結腸直腸癌之整體風險相關的最新報導，治療誘使發炎性腸病之黏膜組織癒合的必要性大體已變得臨床上相關的。因此，願意進行結腸鏡檢/迴腸鏡檢之患者子集的黏膜癒合的評定已作為次要功效參數之一包括在此研究中。此功效基準在先前預備可行性研究、DR-6MP個體之CDEIS評分及結腸鏡檢敍述報導中清楚明顯。

免疫生物標記

安全性評定

研究所選之安全性參數為此適應症/患者群體之標準。除標準AE及SAE之外，吾等查看CD特異性肝毒性、白血球減少症、胰臟炎及其相關實驗室、以及體重變化。

主要功效變數

主要功效變數為第12週的臨床反應。選擇12週作為主要端點時間點背離標準研究設計，應研究主要研究者的要求專門進行以滿足PURINETHOL®預計的治療反應時間。基於測試藥物之藥物效應動力學特性，在約4至8週之時段內實現臨床緩解(亦即CDAI<150維持2週)之患者的比例為證明活動性CD之短期治療有效的恰當主要端點。儘管如此，仍選擇12週治療時段用於此研究，因為標準6MP(PURINETHOL®)通常具有緩慢起始作用時間且在其CD治療效應變得明顯之前需要約3-4個月的投與。研究因此經適當設計以評估兩次治療之間的治療增益(緩解/臨床反應)的差異以及每一治療組實現治療增益的時間。

研究個體 個體安排

個體安排展示於表5中。七十名個體登記在此研究中且隨機分組。46名個體隨機分入DR-6MP治療組且24名分入PURINETHOL®治療組。分別來自DR-6MP及PURINETHOL®治療組的26(56.5%)及13 (54.2%)名個體完成研究。自研究排除來自DR-6MP治療組之6名個體-2名個體(4.3%)由於其接受並非80mg之DR-6MP劑量而被排除。4名個體(8.7%)由於其未曾開始治療而被排除。

來自DR-6MP治療組之14名個體(30.4%)及來自PURINETHOL®治療組之11名個體(45.8%)提前退出研究。其中，分別來自DR-6MP及PURINETHOL®治療組之10名個體(25.0%)及7名個體(29.2%)由於AE退出；來自PURINETHOL®治療組之1名個體(4.2%)由於非順應性退出；來自每一治療組之1名個體失去隨訪；分別來自DR-6MP及PURINETHOL®治療組之3名個體(7.5%)及2名個體(8.3%)撤回其參與研究之同意書(表6)。

資料集分析

定義以下群體用於統計學分析：

- 意向治療(ITT)群體：64名個體(40名個體在DR-6MP治療組中且24名個體在PURINETHOL®治療組中；表7)。

- 安全性群體定義為ITT群體。

- 按照方案群體(PP)：37名個體(25名個體在DR-6MP治療組中且 12名個體在PURINETHOL®治療組中；表7)。

- 修正意向治療群體(mITT)包括全部PP個體以及在第6週(問診7)時/之後及在第8週(問診8)時/之後退出並以末次觀察推進(LOCF)作為其最終觀察結果的彼等患者。該等群體命名為mITT1(第6週)及mITT2(第8週)。

人口統計特徵及其他基線特徵

研究個體之人口統計特徵及基線特徵在兩個治療組之間為相似的(表8)。除來自DR-6MP治療組之一名為黑人以外，全部研究個體為白種人。在篩選時研究個體之平均年齡為DR-6MP治療組中35.5±11.4歲(範圍：18.4-54.6)及PURINETHOL®治療組中33.7±12.5歲(範圍：19-64.1)。來自DR-6MP治療組之19名個體(47.5%)及來自PURINETHOL®治療組之15名個體(62.5%)為女性。先前發病率研究中記錄此CD中女性居多。大部分女性個體為絕經前且全部絕經前女性使用避孕方法。

CD病史

在診斷CD時的平均年齡為DR-6MP治療組之個體27.6±11.6歲(範圍8.6-53.7)及PURINETHOL®治療組之個體28.2±13.1歲(範圍10.8-61.9)。與PURINETHOL®治療組相比，DR-6MP治療組中較高百分比的患者為新診斷患者(分別為37.5%對比25.0%)以及已患有該疾病超過10年的患者(分別為35.0%對比20.8%；表9)。

DR-6MP治療組及PURINETHOL®治療組中相似比例的患者伴隨用5-胺基水楊酸(5-ASA)治療(分別為35.0%及37.5%)。DR-6MP治療組中之1名患者具有抗生素依賴性且來自每一治療組之5名患者(DR-6MP治療組中12.5%的患者及PURINETHOL®治療組中20.8%的患者)具有類固醇依賴性(表10)。

治療順應性之量測

整體順應率為DR-6MP治療組中的97.4%±4.9(N=35)及PURINETHOL®治療組中的97.5%±4.2(N=23)。

功效評估 功效分析 主要功效端點

在研究期間之CDAI評分-ITT群體

ITT群體包括全部64名隨機分組/登記的患者(40名個體在DR-6MP治療組中且24名個體在PURINETHOL®治療組中；表7)，該等患者接受個體研究號、簽署ICF且接受至少一個劑量的研究藥療。

在研究問診期間ITT群體的平均CDAI評分呈現在表11及圖1中。在兩個治療組中觀察到CDAI評分自基線降低。在第8週，在治療組之間觀察到顯著的CDAI評分差異(藉由相對於基線CDAI調整之ANCOVA，p=0.0178)。

在DR-6MP治療組中，自基線至第8週(-36.7%±24.5,p<0.0001)及自基線至第12週(-36.4%±32.6,p<0.0001)觀察到統計學上顯著之CDAI評分的相對降低。在PURINETHOL®治療組中，CDAI評分自基線至第8週的相對降低並非統計學上顯著的，但自基線至第12週的相對降低為統計學上顯著的(-35.8%±31.2,p=0.0034)。兩個治療組之間的比較顯示，在全部研究問診(第8週除外)期間CDAI變化及自基線之相對變化為相似的，其中與PURINETHOL®治療組相比，DR-6MP治療組中CDAI評分之變化及相對變化較大(藉由相對於基線CDAI、年齡、性別及基線體重調整之ANCOVA，自基線至第8週之CDAI評分的絕對變化及相對變化的差異分別為p=0.0424及p=0.0130；表12及圖2 及3)。

在研究期間之CDAI評分-PP群體

在研究問診期間，PP群體之平均CDAI評分呈現於圖4中。在兩個治療組中觀察到CDAI評分自基線降低。

PP群體自基線至每次研究問診之CDAI評分的變化呈現於圖5中，且PP群體自基線至每次研究問診之CDAI評分的相對變化呈現於圖6中。兩個治療組之間的比較顯示，在全部研究問診(第8週除外)期間PP群體的CDAI變化及自基線之相對變化為相似的，其中CDAI評分自基線之相對變化的差異顯示DR-6MP治療組與PURINETHOL®治療組相比變化較大的趨勢(p=0.0703；圖6)。

主要功效端點 在第12週具有臨床反應的個體的比例-ITT群體

在12週治療後，相似比例的來自DR-6MP及PURINETHOL®治療組的個體具有臨床反應(分別為53.6%及61.5%，p=0.6324)、反應(分別為50.0%及53.8%，p=0.8187)及緩解(分別為46.4%及38.5%，p=0.6324) (表13及圖7)，證實DR-6MP 80mg相對於PURINETHOL®的臨床非劣等性。

在第12週具有臨床反應的個體的比例-PP群體

在12週治療後，DR-6MP及PURINETHOL®治療組中相似比例的個體具有臨床反應(分別為60.9%及66.7%)、反應(分別為56.5%及58.3%)及緩解(分別為52.2%及41.7%)(表14及圖8)。

在第12週具有臨床反應的個體的比例-mITT1群體

mITT1群體定義為PP群體及在第6週時/之後退出並以LOCF作為其最終觀察結果的患者。

在12週治療後，來自DR-6MP及PURINETHOL®治療組的相同比例的個體具有臨床反應(62.5%)，且相似比例的個體具有反應(分別為58.3%及56.3%)及緩解(分別為50.0%及43.8%)(表15)。

在第12週具有臨床反應的個體的比例-mITT2群體

mITT2群體定義為PP群體及在第8週時/之後退出並以LOCF作為其最終觀察結果的患者。

在12週治療後，來自DR-6MP及PURINETHOL®治療組的相似比例的個體具有臨床反應(分別為62.5%及61.5%)、反應(分別為58.3%及53.8%)及緩解(分別為50.0%及38.5%)(表16)。

次要功效端點 達至臨床反應之時間-ITT群體

在第2週、第4週、第6週及第12週，兩個治療組中首次實現臨床反應(CDAI減少100點或CDAI評分<150)的個體的比例相似。在第8週，觀察到DR-6MP治療組中具有臨床反應的個體與PURINETHOL®治療組相比的比例較大的趨勢(分別為48.3%對比21.4%，p=0.0915；表17、圖9)。因此，DR-6MP比PURINETHOL®早4週誘導臨床效應。

達至反應之時間-ITT群體

在第4週、第6週及第12週，兩個治療組中首次實現反應(CDAI減少100點)的個體比例相似。在第2週及第8週，觀察到DR-6MP治療組中具有反應的個體與PURINETHOL®治療組相比的比例較大的趨勢(在第2週分別為15.2%對比0%，p=0.0515；在第8週分別為48.3%對比21.4%，p=0.0915；表18，圖9)。因此，DR-6MP與PURINETHOL®相比誘導較早反應。

在第2週、第4週、第6週、第8週及第12週達至臨床緩解(CDAI評分<150)之時間-ITT群體

在第2週、第4週、第6週及第12週，兩個治療組中具有臨床緩解(CDAI評分<150)的個體的比例相似。在第8週，DR-6MP治療組中具有臨床緩解的個體的比例與治療組相比統計學上顯著較大(分別為34.5%對比無，p=0.0121；表19及圖9)。

維持緩解持續兩次連續問診的患者的比例

基於測試藥物之藥物效應動力學特性，在約4至8週之時段內維持緩解(亦即CDAI<150維持2週)的患者的比例為證明活動性CD之短期治療有效的恰當主要端點。

如下表中所呈現，DR-6MP治療組中實現緩解持續兩次連續問診(第6週及第8週以及第8週及第12週)的患者的比例統計學上顯著高於PURINETHOL®治療組中在同一時間段期間實現緩解的患者比例(分別為0.0445及0.0477；表20及圖10)。

在第4週、第6週、第8週及第12週無需類固醇救援療法實現臨床緩解或反應的個體的比例

在研究期間，如由PI所決定，在研究至少2週後允許需要症狀緩解之彼等個體進行救援療法。允許自第2週開始直至第6週為止之類固醇救援治療(以40-60毫克/天之起始劑量口服潑尼松)，因此在類固醇逐漸減少的方案後，全部需要類固醇救援之個體將在第12週最終問診時無類固醇。DR-6MP 80mg治療組中僅一名個體使用類固醇救援選項。PURINETHOL®治療組中之另一名個體被開以類固醇救援療法處方，但未服用類固醇。在第4週、第6週、第8週及第12週無需類固醇救援療法實現臨床緩解或反應的個體的比例與ITT群體保持相同：在第2週、第4週、第6週及第12週，兩個治療組中首次實現臨床反應的個體的比例相似。在第8週，觀察到DR-6MP治療組中具有臨床反應的個體與PURINETHOL®治療組相比的比例較大的趨勢(分別為48.3%對比21.4%，p=0.0915；表17、圖9)。

以下部分描述患者子集中CDAI評分自基線至第12週之變化的分析。

先前用巰基嘌呤治療失效對第12週CDAI評分的影響

在先前硫代嘌昤治療經歷嚴重不良事件(例如重度胰臟炎、重度白血球減少症、重度肝毒性或骨髓抑制)的患者未包括在研究中以確保患者安全；如排除準則#17所指出，此類患者將自在任何劑量下之任何附加6-巰基嘌呤治療排除。然而，由於缺乏臨床效益或出現非嚴重性不良事件而經歷先前硫代嘌呤失效的患者包括於研究中。為確保個體安全，先前硫代嘌昤失效歸因於缺乏臨床效益或出現非嚴重性不良事件的患者僅分配至DR-6MP治療組。此基於以下推測：DR-6MP即使具有可忽略的全身性含量仍有效，且因此其作用機制不同於必需足夠高的全身性累積含量以獲得功效的標準6MP(PURINETHOL®)。因此，此類個體僅分配至DR-6MP治療組以便評估即使先前硫代嘌呤失效，其是否可能得益於DR-6MP治療。

DR-6MP 80mg治療組中先前硫代嘌呤治療未失效的患者顯示在基線與第12週之間統計學上顯著之CDAI評分降低(對於CDAI評分之絕對變化，p=0.0002；且對於CDAI評分之相對變化，p=0.0001，表21)。亦在先前硫代嘌呤治療失效之患者子集中觀察到在基線與第12週之間統計學上顯著之降低(p=0.0078，表21)。此兩個患者子集之間自基線至第12週之CDAI評分變化的比較未顯示兩組之間統計學上顯著之差異。此分析結果表明即使先前硫代嘌呤失效之患者可受益於用DR-6MP治療。

在此子集之11名患者中，6名先前已在先前療法嘗試中對PURINETHOL®無反應，1名已顯示對硫唑嘌呤無反應，1名已由於肝功能測試結果(LFT)升高而停止先前PURINETHOL®投與，1名由於LFT升高必須降低其硫唑嘌呤療法的劑量，1名由於對硫唑嘌呤的過敏性反應而停止且1名在給與PURINETHOL®時胰臟炎發作。

表21：先前硫代嘌呤失效之患者與其他DR-6MP患者之間自基線至第

硫代嘌呤失效子集中尚未經歷先前硫代嘌呤治療之臨床反應的一組患者在開始投與後12週，使其IBDQ評分相對於基線平均上升24(N=3)。在此組中可使用同一參考物及時間框獲得資料的此等患者當中，記錄干擾素γ含量增加156%(N=1)、CRP含量提高18%(N=3)、ESR含量降低2%(N=3)且CD62+含量降低1.8%(N=3)。WBC計數增加1.3%(N=3)。

硫代嘌呤失效子集中經歷不良事件的一組患者亦看出陽性結果。一名具有可用資料的患者在開始投與後12週，IBDQ評分相對於基線增加93點。使用同一參考物及時間框自此組患者可獲得的資料亦顯示，干擾素γ含量降低70%(N=1)、CRP含量降低6%(N=2)、ESR含量降低31%且CD62+含量降低1.9%(N=2)。WBC計數增加24.8%。此等結果證明DR-6MP投與的效益並不限於硫代嘌呤失效子集內之單個組。

藉由任何5-ASA藥品治療之患者自基線的CDAI評分變化

給與穩定(在篩選之前持續至少2週)5-ASA之患者可在整個研究期間保持在該藥物劑量下。儘管未指示用於CD治療，但5-ASA化合物通常在臨床實踐中用於治療活動性CD。由於其功效有限，5-ASA將不大可能干擾研究之功效評定。

在此患者子集中，兩個治療組中在基線與12週之間的CDAI評分降低(好轉)，其中在DR-6MP+5-ASA治療組中降低顯著(p=0.0391)且在PURINETHOL®+5-ASA治療組中具有好轉趨勢(p=0.0625)。在此患者子集中，治療組之間在基線與12週之間CDAI評分的變化不為統計學上顯著的(表22)。

對於此小組中之患者，在開始投與12週後，可獲得的資料顯示相對於基線，CDEIS評分降低21(N=20)且IBDQ平均增加33.6點(N=8)。此等患者亦使用同一參考物及時間框記錄以下平均值：干擾素γ含量降低15.5%(N=2)、CRP含量降低15.5%(N=2)、ESR含量降低8.9%(N=8)且CD62+含量增加11.2%(N=8)。WBC計數降低10.6%(N=10)。資料支持CDAI評分結果證明DR-6MP投與對此小組的功效。

在藉由類固醇/長期抗生素藥品治療之患者中自基線至第12週之CDAI評分變化的比較

由PI視為類固醇依賴性或抗生素依賴性的個體允許登記在研究中之低劑量口服類固醇或抗生素，限制條件為其處於穩定給與(在篩選之前2週)且在整個研究期間保持該給與。對於口服類固醇，低劑量為每日15mg潑尼龍或每日6mg布地奈德。儘管持續類固醇或抗生素治療，但進入研究之此等個體患有活動性CD且CDAI評分在220-450之間的事實表明，在此等個體中，此等治療已不為誘導緩解的因素。實際上，在添加任一治療組(DR-6MP或PURINETHOL®)作為附加療法後，評定在此等個體中誘導緩解或臨床反應的臨床功效。

在DR-6MP治療組中觀察到在基線與第12週之間統計學上顯著之CDAI評分降低(對於絕對變化及相對變化，p=0.0313)，其在PURINETHOL®治療組中未看出。然而，治療組之間的差異不為統計學上顯著的(表23)。

對於此子集中輔助投與類固醇之患者，在開始投與12週後，可獲得的資料顯示相對於基線，CDEIS評分降低10.8(N=1)且IBDQ平均增加32點(N=3)。此等患者亦使用同一參考物及時間框記錄干擾素γ含量降低47%(N=1)及以下平均值：CRP含量平均降低49%(N=4)、ESR含量降低36%(N=4)且CD62+含量降低2.3%(N=3)。WBC計數增加1.3%(N=4)。

對於此子集中輔助投與抗生素之患者(N=1)，資料亦指示效益。此患者在開始投與12週後記錄，相對於基線，IBDQ增加95點、干擾素γ含量降低49.7%、CRP含量降低17.9%、ESR含量降低25%且CD62+ 含量降低8%。此患者亦使用同一參考物及時間框記錄WBC降低0.67%。可獲得的資料表明輔助DR-6MP投與有益於輔助投與類固醇或抗生素之患者。

在基線與第12週之間IBDQ評分的變化

IBDQ使用社交、全身性症狀及情緒症狀以及腸相關症狀之要素評估患者的生活品質。評分愈高表明生活品質愈佳。

兩個治療組在基線與第12週之間的IBDQ評分顯著增加(對於DR-6MP及PURINETHOL®分別為p<0.0001及p=0.0134)，其中6MP觀察到較大增加，但兩個治療組的增加相似(表24及圖11)。

藉由治療反應及治療之自基線至第12週之IBDQ評分變化的比較

藉由治療及第12週之治療反應之在基線與第12週之間IBDQ評分的變化的比較揭示，與用PURINETHOL®治療之無反應者相比，在用DR-6MP治療12週後，即使無反應者具有改良之IBDQ評分(p=0.0127)(表25)。

兩個治療組中自基線至第12週的CDAI評分降低與IBDQ評分增加相關聯，亦即，兩個治療組中在基線與第12週之間的CDAI評分變化與IBDQ評分變化負相關(在DR-6MP治療組中，r=-0.6079，p=0.0008且在PURINETHOL®治療組中，r=-0.7036，p=0.0107；圖12)。

類似地，在DR-6MP治療組中，自基線至第8週的CDAI評分降低與IBDQ評分增加相關聯，亦即，在基線與第8週之間的CDAI評分變化與IBDQ評分變化負相關(r=-0.5143，p=0.0061)。另一方面，在PURINETHOL®治療組中未觀察到該相關性(圖13)。

炎症標記變化的分析

免疫系統標記之變化為功效的量度。由於預計PURINETHOL®對免疫系統標記具有影響，故進行局部遞送之DR-6MP對此等標記之影響的評估。

CRP

CRP為發炎介質，其血液含量在急性炎症復發條件下升高且一旦炎症減弱迅速正常。其可充當監測發炎疾病活動性及治療反應之代替標記。

在第6週與第12週之間，DR-6MP治療組中之CRP含量自基線顯著降低。在PURINETHOL®治療組中，CRP含量自基線至每次研究問診(問診8除外)顯著降低。兩個治療組之間CRP含量的減少程度相似(表26及圖14)。此等結果表明，儘管DR-6MP為局部遞送藥物，其具有與全身起效的PURINETHOL®相似的減少CRP全身性含量的效應。

ESR

ESR為用於量測感染或炎症之存在及監測疾病活動性之非特異性炎症量度。

在第6週與第12週之間，DR-6MP治療組中之ESR含量自基線顯著降低，而在PURINETHOL®治療組中，ESR含量僅自基線至問診12顯著降低。兩個治療組之間ESR含量的減少程度相似(表27及圖15)。同樣，此結果表明局部起效的DR-6MP對炎症標記具有全身性效應。

FACS免疫學參數及IFN-γ IFN-γ Elispot分析

IFN-γ充當監測免疫反應之代替標記。由於CD患者一般顯示IFN-γ含量增加，故減少表明CD患者的免疫狀態好轉。IFN-γ Elispot分析量測回應於來源於患者之腸道蛋白分泌IFN-γ之T細胞純系之數量。因此，僅可評估已經歷結腸鏡檢且提供生物檢體樣品以患者特異性抗原之患者的IFN-γ含量。由於每一治療組中此類患者的數目少，故無法在治療組內或在治療組之間進行關於自基線至問診12之變化的統計學評定。然而，在小患者樣本中看出，在基線與第12週之間IFN-γ含量在DR-6MP治療組中降低且在PURINETHOL®治療組中增加(表28及圖16)。

FACS免疫學參數

Treg在CD發病機制中起重要作用。Treg主動抑制腸抗原反應細胞且有助於維持腸道免疫恆定性。不同Treg子集共存於血液及腸道黏膜中且已顯示對預防及/或治癒結腸炎而言至關重要。控制免疫反應失敗擾亂耐受性，且此被提議為罹患發炎性腸病所涉及之機制之一[Fuss等人1996；Foncarolo等人2007；Shevach等人2006；Ochi等人2006]。存在來自動物及人類研究之最新證據表明，經口投與低劑量免疫調節劑為活化此等調節性T細胞及/或改變與免疫介導之病症的致病機制相關的T細胞子集的有效方式[Schurmann等人1995；Ilan等人PNAS 2010；Ilan等人JCI 2010；da Cunha等人2012；Wu等人2009]。為了測定DR-6MP與PURINETHOL®相比之免疫效應，對在基線及第12週對全部個體採集之外周血液淋巴細胞進行FACS分析。

如藉由FACS分析所量測，DR-6MP 80mg導致外周T細胞之CD62+表現降低，意味著黏著至發炎部位的淋巴細胞減少。相比之下，PURINETHOL®引起CD62+表現增加。

用DR-6MP 80mg治療亦引起CD4+CD25+Foxp3+及CD3+CD56+表現降低，而在PURINETHOL®治療組中，此等參數增加。

CD4+CD62+CD127+在DR-6MP治療組中增加且在PURINETHOL®治療組中降低。兩種治療引起CD4+/CD8+比率增加，其中與DR-6MP相比，PURINETHOL®引起略微較大的增加。兩種治療導致CD4+CD25+含量降低，其中與PURINETHOL®相比，DR-6MP引起較大降低(表29及圖17)。

此等結果指示DR-6MP之全身性免疫概況不同於PURINETHOL®，表明其作用機制亦可能不同。

黏膜癒合

如藉由結腸鏡檢/迴腸鏡檢所評定之黏膜炎症的嚴重程度已被捧為臨床試驗功效評定之附加主體參數。臨床緩解及黏膜癒合之組合代表CD治療的主要目標。此外，鑒於疾病活動性與患者罹患結腸直腸癌之整體風險相關的最新報導，治療誘使發炎性腸病之黏膜組織癒合的必要性大體已變得臨床上相關的。因此，黏膜癒合的評定作為次要功效參數之一包括在研究中。在PI同意下，僅答應在基線及第12週進行該程序之個體子集包括在此參數的分析中。

因此，僅4名個體(3名在DR-6MP治療組中且1名在PURINETHOL®治療組中)提供結腸鏡檢前及結腸鏡檢後資料用於比較。另一組個體(11名來自DR-6MP治療組且2名來自PURINETHOL®治療組)提供結腸鏡檢前或結腸鏡檢後資料。因此，由於存在極少以自身為對照之個體及僅可提供彙集之結腸鏡檢前或結腸鏡檢後資料、但不與自身對照相比的個體，故無法對黏膜資料進行統計學分析，且結果僅可如下文所詳述。表30描述具有結腸鏡檢前及結腸鏡檢後資料的4名個體：

對於用DR-6MP治療之3名個體中之2名，存在如CDEIS評分減少所指出之黏膜癒合的證據。在1名PURINETHOL®個體中，在12週治療後亦存在CDEIS評分減少。

對於兩種治療，個體治療前及治療後CDEIS評分的比較及CDAI評分的比較顯示相關性，其中在第12週顯示黏膜癒合的彼等個體亦在第12週顯示臨床反應或緩解，而未顯示黏膜癒合證據的一名個體亦未展現臨床功效。

表31：進行治療前及治療後結腸鏡檢的患者在第12週的CDAI評分及臨床狀態

亦引起關注的是，注意當查看此等個體在第8週之CDAI資料時，DR-6MP組中在第12週之無反應者在較早時間點亦顯示無反應，而DR-6MP群組中在第12週顯示臨床反應(反應或緩解)之彼等個體亦在第8週顯示臨床反應(反應或緩解)。相比之下，儘管PURINETHOL®個體在第12週顯示緩解，但同一個體在第8週不存在臨床反應或緩解(表32)。

彙集之結腸鏡檢資料

DR-6MP治療組-7名個體貢獻治療前CDEIS評分且4名個體貢獻治療後第12週CDEIS評分。

PURINETHOL®治療組-1名個體貢獻治療前CDEIS評分且1名個體貢獻治療後第12週CDEIS評分，如以下列表在表33及表34中。

觀察7名DR-6MP個體治療前CDEIS之平均彙集資料(58.4)對比4名DR-6MP個體治療後之平均彙集資料(15.0)，存在CDEIS好轉的暗示。類似地，觀察此等相同7名DR-6MP個體治療前之平均彙集CDAI資料(290)對比此等相同4名DR-6MP個體治療後之平均彙集資料(140)，存在類似的臨床反應/緩解的暗示。

體重及BMI之變化

儘管體重作為生命體徵之一部分加以量測且通常包括作為安全性參數，但在克隆氏症患者之情況下，其中體重減輕為疾病特性特徵之一，預計體重減輕之變化將視為臨床功效的參數。因此，關於體重及BMI之變化的部分已包括在臨床功效的分析中。體重(表35及圖17)及BMI(表36及圖18)在DR-6MP治療組中在12週治療期間增加，而兩個參數在PURINETHOL®治療組中降低。體重及BMI在基線與每次研究問診之間的變化的治療組之間的比較顯示在問診8兩個治療組之間的統計學上顯著之差異(藉由中位數檢驗，p=0.0121)。

功效結論

在12週治療後，DR-6MP 80mg不遜於PURINETHOL®。CDAI評分在兩個治療組中降低至相似程度且相似比例之個體實現臨床反應、反應及緩解。然而，DR-6MP治療組中較高比例的患者在第8週實現臨床反應及臨床緩解，且DR-6MP之CDAI評分自基線至第8週之變化高於PURINETHOL®。此等結果暗示用DR-6MP 80mg治療之患者比用PURINETHOL®治療之患者早4週達至臨床效應。此外，與用PURINETHOL®治療之患者相比，DR-6MP治療組中顯著較高比例的患者自第6週起之兩次連續問診實現緩解。

作為CDAI臨床功效研究結果之推論，使用IBDQ評估「生活品質」。兩個治療組中在基線與第12週之間顯著改良之IBDQ評分指示患者生活品質之改良，其中與PURINETHOL®相比，DR-6MP組中指出較大變化。此外，即使治療無反應者在用DR-6MP治療12週後具有改良之IBDQ評分(p=0.0127)，相比於用PURINETHOL®治療之無反應者，其IBDQ評分自基線至第12週未顯著變化。

審查第8週之CDAI評分與治療結束時之IBDQ評分的相關性揭示，藉由在第8週觀察到的CDAI改良「預測」在第12週指出DR-6MP治療組之IBDQ改良。PURINETHOL®組未發現該相關性。

數名個體藉由諸如5-ASA或類固醇/長期抗生素之輔助治療劑伴隨測試或參考藥物治療，持續整個研究。在兩個子集中，在DR-6MP治療組中看出自基線至第12週之顯著CDAI降低。此表明DR-6MP無論以組合療法形式或以單藥療法形式給與均顯示功效。

在先前硫代嘌呤治療失效之患者子集中，觀察到在基線與第12週之間CDAI評分的統計學上顯著之降低。此分析結果表明即使先前硫代嘌呤失效之患者可受益於用DR-6MP治療。

類固醇救援為來自每一治療組之一名患者所需，且不影響任一治療組的臨床結果。

由於CD為免疫相關病症，故免疫學概況之變化可與臨床功效相關。儘管在PURINETHOL®組中標註較大降低，但在治療組之間觀察到一般全身性免疫標記(亦即CRP及ESR)之相似降低。此結果為PURINETHOL®治療組中所預計的，但藉由局部遞送藥物看見全身性表現為重要發現。

IFN-γ充當監測免疫反應之代替標記。然而，僅可在已進行結腸鏡檢之患者中評估IFN-γ含量。由於每一治療組中此類患者的數目少，故無法在治療組內或在治療組之間進行關於自基線至問診12之變化的統計學評定。然而，已證明DR-6MP治療組中回應於來源於患者之腸道蛋白分泌IFN-γ之T細胞的數量降低，表明CD患者之免疫狀態好轉，而其在PURINETHOL®治療組中增加。

如藉由FACS分析所量測，DR-6MP誘導與PURINETHOL®不同的 CD特異性免疫標記的免疫概況。舉例而言，DR-6MP引起外周T細胞之CD62+表現降低，意味著黏著至發炎部位的淋巴細胞減少。相比之下，PURINETHOL®引起CD62+表現增加。類似地，DR-6MP引起CD4+CD25+Foxp3+及CD3+CD56+表現降低，而PURINETHOL®引起此等參數表現增加。其他系統性量測結果亦在兩組之間發生不同變化。藉由DR-6MP對比PURINETHOL®展現之免疫概況的差異強調治療最可能經由不同作用機制起作用。

極少患者同意在研究中之兩個時間點進行結腸鏡檢及迴腸鏡檢；因此，無法進行相對於基線評估第12週之黏膜癒合的統計學分析。在兩個時間點經歷此評估之4名患者中，在DR-6MP治療組中之3名個體中之2名及PURINETHOL®治療組中之一名個體中觀察到總CDEIS評分改良。CDEIS減小與CDAI減小相關。

體重及BMI變化儘管一般視為安全性量度，但由於體重減輕為CD之標誌而包括在功效分析中。自基線至每次研究問診，體重及BMI在DR-6MP治療組中增加，而在PURINETHOL®治療組中降低。此外，在第8週觀察到治療組之間的統計學上顯著之差異。此資料表明DR-6MP之臨床功效，證實其藉由阻止CD患者中可見的體重減輕而對疾病活動性具有深入影響。

安全性評估 暴露程度

暴露於測試及參考藥物的程度呈現於表37中。DR-6MP中之個體接受80mg的日劑量，而PURINETHOL®劑量中之個體接受75mg的中位日劑量。經12週研究過程，在研究期間每一個體對於DR-6MP 80mg之平均暴露量為5.69±2.10g且在研究期間每一個體對於PURINETHOL®之平均暴露量為4.91±2.90g。

表37：在研究期間暴露於測試及參考藥物的程度

如圖20及圖21中所呈現，在DR-6MP之日劑量保持相同時，每一患者之PURINETHOL®劑量根據研究安全性醫師在審查個體實驗室資料後之判斷而變化。另外，PURINETHOL®為全身性起效藥物，而DR-6MP為局部起效藥物。儘管單次劑量40mg DR-6MP之資料清楚地證明可忽略的全身性吸收，但其在12週治療後吸收進入血液的程度尚為未知的。因此，兩種藥物之間暴露程度的比較受限。

不良事件 不良事件的簡單彙總

在研究期間報導之AE的彙總呈現在表38中。在DR-6MP治療組中報導總共92個AE。其中，84個為治療出現的且33個視為與研究藥物相關。在PURINETHOL®治療組中，報導總共91個AE，其中85個為治療出現的且31個視為與研究藥物合理地相關。

大部分用PURINETHOL®治療的個體(95.8%)報導至少一個AE，相比於67.5%用DR-6MP治療的個體(p=0.0079；表38及圖22)。幾乎一半用PURINETHOL®治療的個體(45.8%)報導至少一個AE視為與研究藥物合理地相關，相比於DR-6MP治療組中27.5%的個體(p=0.1349，表38及圖23)。

治療出現的不良事件的呈現

存在於5%或5%以上患者中之治療出現的AE(TEAE)的發生率展示於表39中。藥物相關TEAE的發生率呈現在表40中。

不良事件的分析

在研究期間報導之大部分AE為暫時的且嚴重程度為輕度或中度。總體而言，相對於PURINETHOL®個體(95.8%，p=0.0079；圖22)，DR-6MP個體(67.5%)報導統計學上顯著較少之AE。與DR-6MP治療組中之個體(27.5%)相比，PURINETHOL®治療組中較高比例的個體(45.8%)報導藥物相關AE，但兩組之間的差異並非統計學上顯著不同的(p=0.1349，圖23)。

兩個治療組中最常見的藥物相關TEAE為GI病症，其比率在PURINETHOL®治療組中比DR-6MP治療組高(分別為33.3%對比20%)。與DR-6MP治療組相比，PURINETHOL®治療組中具有藥物相關噁心、腹痛、食慾不振、上腹痛、乏力及眩暈的個體的比例較高(表40)。

死亡、其他嚴重不良事件及其他顯著不良事件 死亡、其他嚴重不良事件及某些其他顯著不良事件的清單

總共15名個體在整個報導時段期間(亦即，自簽署知情同意書直至研究完成後30天為止)報導SAE。該等事件由於患者住院而全部標註為SAE。3名個體之SAE出現在研究治療之前、在篩選時段期間且由於患者尚未開始治療而與研究藥物無關(表44)；2名個體之SAE出現在完成後30天內且未視為與研究藥物相關(表44)；10名個體報導SAE出現在12週治療時段期間(表41)，其中4名個體具有與研究藥物相關的SAE。

表41呈現在研究期間報導之SAE的彙總。

表42概述在12週治療時段期間10名個體報導之13個SAE，包括藥物關係、事件持續時間、治療詳情及結果。

表42：嚴重不良事件

表43概述在篩選過程期間出現的SAE。3名個體報導三個SAE。此等個體中無一者用研究藥物治療，但該等個體中之2名已經隨機分入治療組。

表44概述在研究完成30天內出現之SAE。兩名個體報導2個SAE，其出現在研究完成後及結束30天內且視為與研究藥物無關。

死亡、其他嚴重不良事件及某些其他顯著不良事件的分析及論述

在研究期間由10名個體報導總共13個SAE。所報導之大部分SAE為暫時的且在幾天內解決。十一個SAE由DR-6MP治療組中之8名個體(20.0%)報導，其中由3名個體(7.5%)報導之6個視為藥物相關的。特定言之，此等藥物相關SAE中之4個(噁心、腹痛、嘔吐及急性胰臟炎)出現在一名個體中；一名個體報導急性胰臟炎且一名個體報導肛周膿腫。全部SAE在住院及投與藥物後得以解決。在PURINETHOL®治療組中，2名個體(8.2%)各報導一個SAE：中度藥物相關SAE(貧血)，其在研究結束時好轉但未得以解決；及重度無關SAE(CD惡化)，其得以解決。

臨床實驗室評估 每一實驗室參數的評估

與硫代嘌呤使用相關的最重要的安全問題涉及已知的在6MP或硫唑嘌呤治療後白血球減少症(由WBC計數顯著減少證明)、肝毒性(由LFT、ALT、AST及膽紅素顯著增加證明)及胰臟炎(一般與澱粉酶升高相關聯，伴隨腹痛、噁心及嘔吐)的增加。因此，除標準AE報導之外，在研究期間仔細監測此3個事件，其中在每兩週一次臨床問診時以及在基線後一週的專門實驗室安全性評估問診時進行WBC、LFT及澱粉酶的實驗室測試。與此3個重要安全性問題相關之實驗室發現的綜述如下所述。

白血球減少症及血液學測試值

在12週治療後，DR-6MP組中不存在白血球減少症的證據。在12 週治療後，DR-6MP治療組中WBC在正常範圍內之個體的百分比類似於且甚至高於在基線時個體的百分比，而對於PURINETHOL®治療組，在第12週時WBC在正常範圍中之個體的百分比相對於基線下降超過20%。在第12週時，DR-6MP治療組中WBC在正常範圍內之個體的百分比為88.5%，相比於PURINETHOL®組中僅66.7%(圖24)。

實際平均血液學測試值的綜述表明兩種治療之WBC持續降低，在第12週時僅DR-6MP治療中顯而易見自基線之統計學上顯著之變化，而PURINETHOL®治療組早在第4週起開始存在統計學上顯著之降低(表45)。

在研究結束時，在12週治療後，與DR-6MP治療相比，PURINETHOL®組中之個體顯示WBC相對於基線之較大平均降低，但治療之間的差異並非統計學上顯著的(圖25)。然而，引起關注的是，注意在第6週及第8週，當PURINETHOL®劑量滴定直至最大治療含量時，PURINETHOL®組之WBC相對於基線的平均降低處於其最高，且治療之間的差異為統計學上顯著的。

藉由依據基線體重使來自DR-6MP組之個體與來自PURINETHOL®組之個體匹配且隨後評定每一治療自基線之WBC變化來進行每一治療組內WBC變化的附加分析。假定此儘管人造但選擇資料集表示大部分密切匹配的個體各自接受與接受可能局部遞送之80mg固定劑量DR-6MP的一組及與接受全身性遞送之1-1.5mg/kg PURINETHOL®(在50-150mg之間)之其他組相同的硫代嘌呤。評估此資料集將提供(a)每一治療以其對改變WBC含量的影響的安全性概況及(b)藥物如何遞送(全身性或局部)的間接證據。

如圖26可見，DR-6MP小組之對於WBC的效應為不變且穩定的，與PURINETHOL®治療不同，的確並未隨時間推移而實質上變化，意味著DR-6MP不大可能全身性吸收。另一方面，PURINETHOL®治療展現隨時間推移之實質性變化，強調累積給藥為此全身性吸收藥物之臨床功效及可能毒性作用必需的，及WBC降低及增加為劑量依賴性的；進行滴定增加至最大治療劑量以及後續必需降低劑量。此外，DR-6MP組觀察到的WBC降低遠小於PURINETHOL®治療組可見，表明PURINETHOL®之白血球減少症的可能性較大。

肝毒性及化學測試值

與PURINETHOL®組相比，DR-6MP治療組存在較少藥物誘導之肝毒性事件。報導三個LFT升高迫使治療中斷的事件：DR-6MP治療組中之一名患者(2.5%)及PURINETHOL®治療組中之2名患者(8.3%)由於肝毒性必須永久中斷研究。

在DR-6MP治療組中，LFT升高將不會要求研究終止而是僅改變藥物劑量；然而由於該選項在DR-6MP治療組中為不可能的，故個體必須終止研究。

在PURINETHOL®治療組中，兩名個體的LFT(ALT、AST及膽紅素)增加視為與研究藥物相關；其中一者之值為根據研究方案之「緊急警報」，需要立即終止藥物。

然而，在治療終止後，兩名個體在其站點PI請願及其相應IRB批准之後，在「酌情護理」的基礎上接受DR-6MP治療。在兩種情況下，個體之LFT在給與DR-6MP時穩定且保持在正常限度內，持續數月之「酌情護理」時段，如圖27-30所描繪。

實際平均化學實驗室測試值的綜述指示，除PURINETHOL®治療組中在基線與問診2之間觀察到AST含量顯著降低(p=0.043，表46)及DR-6MP治療組中在基線與第4週之間ALT顯著增加(p=0.046，表47)以外，在每一治療組內或在治療組之間未觀察到AST或ALT含量自基線的顯著變化。與DR-6MP組相比，PURINETHOL®組在第12週之ALT相對於基線增加較大，但差異並非統計學上顯著的(表47及圖31)。

在DR-6MP治療組中，在第2週、第6週及第12週觀察到直接膽紅素自基線顯著增加，在PURINETHOL®治療組中，在第1週、第4週及第12週觀察到自基線的顯著增加。在第1週及第12週除外的全部問診時，兩個治療組之直接膽紅素含量自基線的增加程度為相似的，在第1週及第12週期間觀察到DR-6MP與PURINETHOL®治療組之間的統計學上顯著之差異(分別為p=0.0237及p=0.0425；表48及圖32)。

胰臟炎及澱粉酶

在研究期間，在每一治療組內或在治療組之間不存在澱粉酶自基線之顯著變化。然而，報導個別澱粉酶含量升高的胰臟炎事件。如下所述，在DR-6MP治療組之2名患者(5%)中報導兩個胰臟炎事件及在PURINETHOL®治療組之一名患者(4.2%)中報導一個胰臟炎事件。

需要住院的兩個急性胰臟炎SAE出現在DR-6MP組中。第一例出現在進入研究的具有胰臟炎病史的個體中，且因此，作為「硫代嘌呤失效」安置在DR-6MP。此外，此個體以139的高澱粉酶含量進入研究，在第1週增加至187且在終止研究時為349。根據研究安全性醫師，此胰臟炎事件可能已為疾病相關的且該個體最可能在登記時由於高澱粉酶含量而不應包括於研究中。第二個體以90的澱粉酶進入研究。在第1週，澱粉酶增加至522，其最可能指示藥物相關胰臟炎。該個體住院治療且提前終止研究。

在PURINETHOL®組之一名個體報導一例視為藥物相關的胰臟炎。該個體以64的澱粉酶進入研究。在第4週，澱粉酶含量增加至108且在終止研究時為143。此AE未導致住院，但個體中斷研究。

總之，胰臟炎可為藥物反應結果或與潛在疾病相關。在研究中報導三個澱粉酶含量升高的胰臟炎事件，其中兩個治療組的比率類似。在DR-6MP組中，2個事件需要住院且因此報導為SAE，而對於PURINETHOL®組，不需要住院。全部個體提前終止。

生命體徵、體檢結果及其他觀測結果相關的安全性

常規臨床問診包括身體檢查及生命體徵(血壓、脈博、口腔溫度、體重)。亦在篩選問診時量測身高以確定CDAI計算所需的BMI及標準體重。在篩選、基線及第12週時進行ECG。

DR-6MP組中之1名患者(2.5%)及PURINETHOL®治療組中之3名患者(12.5%)報導數個臨床上顯著之體檢結果，但未視為藥物或研究相關的。在研究期間未記錄生命體徵或ECG之臨床上顯著的變化。然而，在研究期間注意到顯示DR-6MP組相對於PURINETHOL®組體重正增長的引起關注的研究結果。如上文臨床功效部分中所詳述，在12週治療期間，DR-6MP治療組中的體重及BMI增加，而PURINETHOL®治療組中之兩個參數降低。在基線與每次研究問診之間體重及BMI變化的治療組之間的比較顯示兩個治療組之間在問診8的統計學上顯著之差異(兩個參數藉由中位數檢驗之p=0.0121)。儘管此參數通常為安全性標記，但其亦證實DR-6MP的臨床功效。

不定期問診

根據方案，在篩選及基線問診後，將自第2週至第8週每兩週觀察個體以便臨床評估及實驗室測試，伴以第1週之附加安全性實驗室問診及第12週之最終末次問診。此外，「不定期問診」可在個體申請下或由研究者認為必需而在研究期間的任何時間進行。與PURINETHOL®治療組中之患者相比，DR-6MP治療組中較小比例的患者(12.5%)因AE而具有不定期問診。

提前終止

PURINETHOL®治療組中由於AE而中斷研究的患者比例與DR-6MP組相比較高(29.2%對比25%)。

安全性結論

總體而言，與DR-6MP治療組相比，PURINETHOL®治療組中存在統計學上顯著較高比例的AE。與DR-6MP治療組相比，PURINETHOL®治療組中具有藥物相關噁心、腹痛、食慾不振、上腹痛、乏力及眩暈的個體的比例較高。在研究期間報導之大部分AE為暫時的且嚴重程度為輕度或中度。

兩個治療組中由於AE而退出研究之個體的比例相似，但在PURINETHOL®治療組中略微較高。DR-6MP治療組中由於藥物相關SAE而退出研究之個體的比例較高。所報導之大部分SAE為暫時的且在幾天內解決。

在12週治療後，DR-6MP組中不存在藥物誘導之白血球減少症的證據。在12週治療後，DR-6MP治療組中WBC在正常範圍內之患者的百分比較高(88.5%)，與PURINETHOL®組中僅66.7%相比。PURINETHOL®組中之患者的WBC在試驗期間持續降低，自基線、自第4週起具有統計學上顯著之降低，而在DR-6MP組中，僅在基線與第12週之間觀察到WBC含量自基線的統計學上顯著之降低。此資料支持藥物不吸收的觀點。

DR-6MP之出現藥物誘導之肝毒性的個體的比例低於PURINETHOL®(2.5%對比8.3%)。與DR-6MP組相比，PURINETHOL® 組在第12週之平均ALT相對於基線增加較大。與DR-6MP治療組相比，PURINETHOL®治療組在第12週之直接膽紅素顯著增加。由於肝毒性而提前退出研究的來自PURINETHOL®治療組的兩名患者在「酌情護理基礎」上接受DR-6MP。在給與DR-6MP時，先前升高的肝功能測試返回至正常含量且維持在彼等含量下，持續觀察時段-直至7個月。

兩個治療組中出現類似百分比的胰臟炎事件(DR-6MP組中之5%對比PURINETHOL®組中之4.2%)。此資料支持以下觀點：DR-6MP儘管可忽視地吸收，但仍全身性地具有生物學活性。與劑量依賴性的肝毒性或白血球減少症不同，胰臟炎可為敏感患者對甚至微量藥物的特質過敏性反應。

在每一治療組內或在治療組之間未觀察到生命體徵、身體檢查或ECG自基線的顯著變化。如功效部分中所指出，中位數體重及BMI在基線與每次研究問診之間的變化的治療組之間的比較顯示在問診8兩個治療組之間的統計學上顯著之差異，以及在整個研究期間，與PURINETHOL®治療組的體重繼續減輕相比，DR-6MP治療組的體重繼續增加。儘管體重變化通常為安全性標記，但在給與DR-6MP的CD患者中看見阻止體重減輕證實藥物調節疾病病程的能力。

總之，DR-6MP比PURINETHOL®更安全且更佳耐受。

論述及總體結論

CD為遵循進行性及破壞性病程的慢性發炎性病症。最終，不受控炎症由疾病相關併發症(諸如狹窄、瘺管及需要手術切除之膿腫)導致腸損傷。總體而言，CD患者具有不良後果；不論向其提供本發明之醫學療法，3/4的患者在其生命中均出現併發症。AZA及6-MP已建議作為類固醇減量的長期治療用於患有慢性活動性疾病且在一年期間重度爆發需要類固醇或多種類固醇治療的患者。儘管此等藥物作為類固醇減量的誘導及維持劑沿用已久，但其與骨髓抑制及肝毒性相關聯，常常需要中斷治療。

CD由針對腸道相關抗原之全身性免疫耐受性崩潰造成。經口免疫調節為免疫介導之病症療法的新平台，其中炎症可在不抑制全身性免疫系統的情況下減輕。此方法/範式為使用胃腸道免疫系統的獨特固有能力藉由以抗原特異性方式調節全身性免疫系統的不同部分，藉此改變特定細胞子集[40-44]而控制及抑制不合需要之全身性免疫反應的有效過程。相比於涉及經口投與疾病相關抗原且經過去二十年在大部分臨床試驗中不成功的經口耐受性技術，經口投與低含量非可吸收免疫調節劑可改變全身性免疫系統而無需對其加以抑制。

靶向迴腸遞送適於在CD中以可能的最大臨床效應調節可改變全身性消炎免疫系統之腸道免疫系統中之效應，同時減少標準全身性療法的失能副作用。

在12週，用DR-6MP治療證明與參考治療相比的非劣效性。兩個治療組中的CDAI評分跨越時間(自基線至第12週)降低至類似程度，其中DR-6MP及PURINETHOL®治療組中相似比例的個體在第12週展現臨床反應(緩解或反應)，證實靶向局部之非可吸收6MP調配物可實現與全身性遞送之PURINETHOL®相同的臨床效應。

然而，DR-6MP與參考藥物相比誘導較快臨床反應。與PURINETHOL®治療組相比，DR-6MP治療組中較大比例的個體在第8週實現反應或在第8週獲得緩解。此外，自第6週起，與PURINETHOL®治療組中之患者相比，DR-6MP 80治療組中統計學上顯著較高比例的患者維持緩解持續兩次連續問診。

因此，結果顯示DR-6MP治療顯示與PURINETHOL®相比較快的功效(提早整整4週)，且正如所預期，至第12週，PURINETHOL®「趕上」。其他研究亦已顯示較早效應；在國家合作CD研究中，硫唑嘌呤治療之患者的平均CDAI評分在9週時降低最大[Summers等人1979]。在另一研究中，硫唑嘌呤與類固醇(經6週遞減至10毫克/天)之組合至第8週顯示硫唑嘌呤之顯著效益[Ewe等人1993]。Sandborn等人[2002]提出硫唑嘌呤或6MP可比先前所認為更快速的起作用，可能經4-8週。

為與CDAI的臨床功效研究結果相關，使用IBDQ評估生活品質。兩個治療組在12週後顯示與CDAI減少相關的生活品質改良。然而，DR-6MP治療組在第12週之生活品質改良與在第8週已經證明之CDAI評分減少相關。此外，在DR-6MP治療組的反應者及無反應者中觀察到生活品質評定的好轉，但在PURINETHOL®治療組中未觀察到。

數個子集的患者允許登記進入研究。第一子集具有先前硫代嘌呤失效經歷的患者(由於缺乏臨床效益或出現非嚴重性不良事件)包括在研究中，但僅分配至DR-6MP治療組以致力於評估即使先前硫代嘌呤失效，其是否可能受益於DR-6MP治療。實際上，此等患者之CDAI評分在基線與第12週之間顯著改良，表明DR-6MP可用於具有先前硫代嘌呤失效病史的患者，提供額外治療選項。

所分析的第二及第三子集的個體為用以下另一CD藥物伴隨治療的個體：5-ASA或類固醇/抗生素。藉由5-ASA伴隨以DR-6MP治療之患者子集顯示第12週之CDAI評分相對於基線的統計學上顯著之好轉，而用PURINETHOL®及5-ASA伴隨治療之個體僅顯示好轉趨勢。用DR-6MP伴隨以低劑量類固醇/抗生素治療之患者在12週治療後顯示CDAI評分自基線之統計學上顯著之好轉，而用PURINETHOL®治療之同一子集的患者未顯示該好轉。因此，可推斷用DR-6MP組合治療可引起在進行使用其他CD治療之單藥療法時未能實現臨床反應的患者的好轉。

DR-6MP為局部遞送的且並非全身性吸收。儘管如此，其似乎發揮與全身性遞送PURINETHOL®所見相當的全身性免疫效應。用局部遞送之DR-6MP治療使得以下一般免疫系統參數減小：CRP及ESR。儘管在DR-6MP治療後CRP及ESR含量減少略微低於PURINETHOL®所見，但非可吸收局部遞送藥物導致與用全身性遞送藥物治療後類似的全身性發炎參數減小的事實為顯著的。

用DR-6MP治療使得回應於來源於患者之腸道蛋白分泌IFN-γ之T細胞純系降低，而PURINETHOL®使得分泌IFN-γ之純系增加。在CD中，異常免疫反應視為由1型T輔助細胞調節，導致T細胞增殖及分化成效應T細胞，產生放大免疫反應之細胞激素(諸如干擾素IFN-γ、介白素IL-2及IL-18)。由於此等患者之缺陷性免疫恆定性，故免疫反應之反應並未終止且引起持續進行的誇大T細胞反應。因此，CD臨床好轉之另一指數為全身性免疫細胞(包括血清及胞內細胞激素、T細胞亞群且特定言之，分泌諸如IFN-γ之促炎性細胞激素的彼等T細胞亞群)之循環血液含量的改變。用DR-6MP治療之患者的IFN-γ含量減少暗示CD患者的免疫狀態好轉。

如藉由FACS分析所量測，DR-6MP引起外周T淋巴細胞上之CD62(黏著蛋白/選擇素)表現降低，意味著黏著至炎症部位的淋巴細胞減少且指示改良之免疫反應。相比之下，PURINETHOL®引起CD62+表現增加。自患有CD或潰瘍性結腸炎之患者手術切除之樣本的免疫組織化學研究已證明高度發炎腸道的靜脈、微靜脈及毛細血管中P-選擇素免疫反應性與正常腸道相比存在統計學上顯著之幾乎4倍的增加。發炎組織中P-選擇素之此顯著上調不利地影響正常淋巴細胞定位及再循環，干擾正常免疫反應。然而，CD62黏著蛋白之減少證實DR-6MP藥物降低不穩定白細胞遷移至腸道炎症部位及恢復免疫恆定性的可能。

對於所評估之其他全身性T淋巴細胞參數，諸如CD4+CD25+Foxp3+、CD3+CD56+、CD4+CD62+CD127+、CD4+/CD8+ 比率及CD4+CD25+，兩個治療組所獲得的結果之間的差異暗示DR-6MP誘導與PURINETHOL®不同的全身性免疫概況。該等結果支持兩種化合物的作用機制不同。

如藉由結腸鏡檢/迴腸鏡檢所評定之黏膜炎症的嚴重程度已被捧為臨床試驗功效評定之附加主體參數。此外，鑒於疾病活動性與患者罹患結腸直腸癌之整體風險相關的最新報導，治療誘使發炎性腸病之黏膜組織癒合的必要性大體已變得臨床上相關的。因此，願意進行結腸鏡檢/迴腸鏡檢之患者子集的黏膜癒合的評定已作為次要功效參數之一包括在此研究中。極少患者同意在研究中之兩個時間點進行結腸鏡檢及迴腸鏡檢；因此，無法進行相對於基線評估第12週之黏膜癒合的統計學分析。在兩個時間點經歷此評估之4名患者中，在DR-6MP組的3名個體中之2名中及PURINETHOL®組的1名個體中觀察到總CDEIS評分好轉。在所有情況下，CDEIS好轉(亦即黏膜癒合)與CDAI評分減少相關。

體重及BMI變化儘管一般視為安全性量度，但由於體重減輕為CD之標誌而包括在功效分析中。自基線至每次研究問診，體重及BMI在DR-6MP治療組中增加，而在PURINETHOL®治療組中降低。在第8週觀察到治療組之間的統計學上顯著之差異。此資料證實DR-6MP之臨床功效，表明其藉由阻止CD患者中可見的體重減輕而對疾病活動性具有深入影響。

與DR-6MP治療組相比，PURINETHOL®治療組中報導統計學上顯著更多的AE。與DR-6MP治療組相比，PURINETHOL®治療組中具有藥物相關噁心、腹痛、食慾不振、上腹痛、乏力及眩暈的個體的比例較高。此表明DR-6MP比PURINETHOL®更佳耐受，使得患者生活品質更佳，亦如此等患者改良之IBDQ所表明。DR-6MP治療組中AE之數目較少可歸因於DR-6MP不存在全身性吸收。

兩個治療組中由於AE而退出研究之個體的比例相似，但在PURINETHOL®治療組中略微較高。DR-6MP治療組中由於藥物相關SAE而退出研究之個體的比例較高。所報導之大部分SAE為暫時的且在幾天內解決。在研究期間未出現死亡。

白血球減少症及肝毒性常常在開始使用硫代嘌呤之後或劑量遞增後出現。在此研究中，在12週治療後，DR-6MP組中不存在藥物誘導之白血球減少症的證據。在12週治療後，DR-6MP治療組中WBC在正常範圍內之患者的百分比較高(88.5%)，與PURINETHOL®組中僅66.7%相比。PURINETHOL®組中之患者的WBC在試驗期間持續降低，自基線、自第4週起具有統計學上顯著之降低，而在DR-6MP組中，僅在基線與第12週之間觀察到WBC含量自基線的統計學上顯著之降低。此資料支持藥物不吸收的觀點。

兩個治療組中出現類似百分比的胰臟炎事件(DR-6MP組中之5%對比PURINETHOL®組中之4.2%)。胰臟炎可為藥物相關或疾病相關的。此外，與劑量相關的肝毒性及白血球減少症不同，胰臟炎為特質過敏性反應且可能甚至在微量藥物存在下出現在敏感患者中。

DR-6MP之出現藥物誘導之肝毒性的個體的比例低於PURINETHOL®(2.5%對比8.3%)。與DR-6MP組相比，PURINETHOL®組在第12週之平均ALT相對於基線增加較大。與DR-6MP治療組相比，PURINETHOL®治療組在第12週之直接膽紅素顯著增加。由於肝毒性而提前退出研究的來自PURINETHOL®治療組的兩名患者在「酌情護理基礎」上接受DR-6MP。在給與DR-6MP時，先前升高的肝功能測試返回至正常含量且維持在彼等含量下，持續觀察時段-直至7個月。因此，DR-6MP可向由於肝毒性而不能耐受PURINETHOL®的患者提供替代方案。

總之，DR-6MP比PURINETHOL®更安全且更佳耐受。

總體而言，此研究中之結果互補且彼此支持。在第8週，治療組之間的CDAI差異由亦在第8週明顯的治療組之間在CRP及WBC含量及體重變化方面的差異支持。此外，DR-6MP治療組中觀察到的體重增加對應於此組患者報導的食慾不振事件與PURINETHOL®治療組相比較少。

完成試驗且繼續給與DR-6MP的12名患者的進行中的酌情護理資料已顯示繼續緩解，而無白血球減少症或肝毒性的跡象。此意味著在8週起觀察到的DR-6MP效應繼續且持續數月。

研究結果表明經口局部遞送之靶向迴腸的DR-6MP藥物提供臨床上有效的全身性免疫調節，同時副作用較少且起始作用時間較快。此外，與個體體重或副作用概況無關的固定給藥方案避免全身性免疫調節劑所要求之個別個體滴定及持續監測的需要。DR-6MP藥物所展現之較佳安全概況表明，治療可持續較長時間段而無需擔憂藥物干擾或中斷。

總之，資料提出DR-6MP經由在腸道免疫系統中施加促進有利消炎全身性免疫反應的局部效應而在無需吸收的情況下發揮深入的全身性臨床反應。此轉化成與PURINETHOL®相比更安全、臨床上更有效同時全身性免疫抑制更少的靶向免疫調節藥物。此平台證明在克隆氏症中之有效性且可能在類似克隆氏症之其他免疫介導之病症中具有功效及安全性。

結論

DR-6MP為

- 非可吸收免疫調節劑

- 局部作用於腸道，但具有全身性消炎免疫效應

- 更安全，AE更少、無白血球減少症、肝毒性更少

- 臨床上有效

- 較快臨床反應

- 生活品質改良

- 所需體重增加

- 可能成為用於其他免疫介導性疾病之寬平台

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Claims

一種6-巰基嘌呤(6-MP)用於製造藥品之用途，該藥品用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且未經歷先前硫代嘌呤投與之臨床反應的人類患者，其中該藥品為用於定期向該人類患者投與之延遲釋放型醫藥組合物。
如請求項1之用途，其中該患者在4週先前硫代嘌呤投與之後或在12週先前硫代嘌呤投與之後未經歷臨床反應。
如請求項1至2中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每日投與，持續至多12週或至多8週之時間段。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每日投與且最大臨床反應自開始投與起8週實現；或其中該最大臨床反應自開始投與起8週實現。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該患者罹患CD且該患者之克隆氏症活動性指數(CDAI)評分為在治療之前約220或220以上，或在治療之前約220至約450。
如請求項1至5中任一項之用途，其中該患者罹患CD且向該患者投與該延遲釋放型醫藥組合物引起臨床反應、CD緩解、黏膜癒合或與投與6-MP之立即釋放型調配物相比改良之副作用概況。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該患者罹患UC且向該患者投與該延遲釋放型醫藥組合物引起UC緩解。
如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者罹患CD；及其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之CDEIS評分相對於基線減少20%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之發炎性腸病問卷(IBDQ)評分相對於基線增加10點，或相對於基線增加20 點；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之紅血球沈降速率(ESR)相對於基線降低1%，或相對於基線降低2%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之紅血球沈降速率(ESR)相對於基線降低1%，或相對於基線降低2%，且投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌昤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後導致該患者之ESR相對於基線較大降低；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之CD62+表現相對於基線降低1.0%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者相對於基線增重0.1%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後並未導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後並未導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%；或其中投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，導致胰臟炎、肝炎或骨髓抑制之發病率降低。
如請求項1至4及7中任一項之用途，其中該患者罹患UC；及其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者相對於基線增重0.1%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後並未導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%；或其中投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，導致胰臟炎、肝炎或骨髓抑制之發病率降低。
如請求項1至9中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物含有40mg至120mg 6-MP、40mg至100mg 6-MP、60mg至80mg 6-MP、80mg 6-MP或120mg 6-MP。
如請求項1至10中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每天投與一次；或其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每天投與一次且該投與為經口投與。
一種6-巰基嘌呤(6-MP)用於製造藥品之用途，該藥品用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且已經歷回應於先前硫代嘌呤投與之不良事件的人類患者，其中該藥品為定期向該人類患者投與之延遲釋放型醫藥組合物，其中若所投與之硫代嘌呤為6-MP，則該不良事件不為肝功能測試結果(LFT)升高。
如請求項12之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每日投與，持續至多12週或至多8週之時間段。
如請求項12至13中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每日投與且最大臨床反應自開始投與起8週實現；或其中該最大臨床反應自開始投與起8週實現。
如請求項12至14中任一項之用途，其中該患者罹患CD且該患者之克隆氏症活動性指數(CDAI)評分為在治療之前約220或220以上，或在治療之前約220至約450。
如請求項12至15中任一項之用途，其中該患者罹患CD且向該患者投與該延遲釋放型醫藥組合物引起臨床反應、CD緩解、黏膜癒合或與投與6-MP之立即釋放型調配物相比改良之副作用概況。
如請求項12至14中任一項之用途，其中該患者罹患UC且向該患者投與該延遲釋放型醫藥組合物引起UC緩解。
如請求項12至16中任一項之用途，其中該患者罹患CD；及其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之CDEIS評分相對於基線減少20%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之發炎性腸病問卷(IBDQ)評分相對於基線增加10點，或相對於基線增加20點；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之干擾素γ含量相對於基線降低10%，或相對於基線降低25%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低2.5%，或相對於基線降低5%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低2.5%，或相對於基線降低5%且投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後導致CRP含量相對於基線較大降低；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之紅血球沈降速率(ESR)相對於基線降低1%，或相對於基線降低2%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之紅血球沈降速率(ESR)相對於基線降低1%，或相對於基線降低2%且投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後導致該患者之ESR相對於基線較大降低；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之CD62+表現相對於基線降低1.0%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者相對於基線增重0.1%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後並未導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%；或其中投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，導致胰臟炎、肝炎或骨髓抑制之發病率降低。
如請求項12至14及17中任一項之用途，其中該患者罹患UC；及其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者相對於基線增重0.1%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後並未導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%；或其中投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，導致胰臟炎、肝炎或骨髓抑制之發病率降低。
如請求項12至19中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物含有40mg至120mg 6-MP、40mg至100mg 6-MP、60mg至80mg 6-MP、80mg 6-MP或120mg 6-MP。
如請求項12至20中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每天投與一次；或其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每天投與一次且該投與為經口投與。
一種6-巰基嘌呤(6-MP)用於製造藥品之用途，該藥品用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且正接受類固醇投與及具有類固醇依賴性的人類患者，其中該藥品為定期向該人類患者輔助投與之延遲釋放型醫藥組合物。
如請求項22之用途，其中該醫藥組合物用於每日投與，持續至多12週或至多8週之時間段。
如請求項22至23中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每日投與且最大臨床反應自開始投與起8週實現；或其中該最大臨床反應自開始投與起8週實現。
如請求項22至24中任一項之用途，其中該類固醇為口服類固醇；其中該類固醇為低劑量口服類固醇；其中該類固醇為潑尼龍；其中該類固醇為潑尼龍且該患者正每天接受15mg潑尼松；其中該類固醇為布地奈德；或其中該類固醇為布地奈德且該患者正每天接受6mg布地奈德。
如請求項22至25中任一項之用途，其中該患者罹患CD且該患者之CDAI評分為在開始投與該延遲釋放型醫藥組合物之前約220或220以上，或在開始投與該延遲釋放型醫藥組合物之前約220至約450。
如請求項22至26中任一項之用途，其中該患者罹患CD且向該患者投與該延遲釋放型醫藥組合物引起臨床反應、CD緩解、黏膜癒合或與投與6-MP之立即釋放型調配物相比改良之副作用概況。
如請求項22至25中任一項之用途，其中該患者罹患UC且向該患者投與該延遲釋放型醫藥組合物引起UC緩解。
如請求項22至27中任一項之用途，其中該患者罹患CD；及其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之CDEIS評分相對於基線減少5%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之發炎性腸病問卷(IBDQ)評分相對於基線增加20點，或相對於基線增加30點；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之干擾素γ含量相對於基線降低10%、相對於基線降低25%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低10%，或相對於基線降低25%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低10%，或相對於基線降低25%且投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後導致該患者之CRP含量相對於基線較大降低；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之紅血球沈降速率(ESR)相對於基線降低1%，或相對於基線降低2%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之紅血球沈降速率(ESR)相對於基線降低1%，或相對於基線降低2%且投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌昤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後使該患者之ESR相對於基線較大降低；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之CD62+表現相對於基線降低1.0%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者相對於基線增重0.1%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後並未導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%；或其中投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，導致胰臟炎、肝炎或骨髓抑制之發病率降低。
如請求項22至25及28中任一項之用途，其中該患者罹患UC；及其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者相對於基線增重0.1%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後並未導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%；或其中投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，導致胰臟炎、肝炎或骨髓抑制之發病率降低。
如請求項22至30中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物含有40mg至120mg 6-MP、40mg至100mg 6-MP、60mg至80mg 6-MP、80mg 6-MP或120mg 6-MP。
如請求項22至31中任一項之用途，其中6-MP之劑量用於每天投與一次；或其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每天投與一次且該投與為經口投與。
如請求項22至32中任一項之用途，其中一定量該延遲釋放型醫藥組合物及一定量該類固醇在合起來時比在單獨投與每一藥劑時更有效治療該患者。
一種6-巰基嘌呤(6-MP)用於製造藥品之用途，該藥品用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且正被投與抗生素的人類患者，其中該藥品為定期向該人類患者輔助投與的延遲釋放型醫藥組合物。
如請求項34之用途，其中該患者罹患CD且投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之CD62+表現相對於基線降低1.0%。
一種6-巰基嘌呤(6-MP)用於製造藥品之用途，該藥品用於治療罹患克隆氏症(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)且正被投與5-胺基水楊酸(5-ASA)的人類患者，其中該藥品為定期向該人類患者輔助投與的延遲釋放型醫藥組合物。
如請求項34或36中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物含有40mg至120mg 6-MP、40mg至100mg 6-MP、60mg至80mg 6-MP、80mg 6-MP或120mg 6-MP。
如請求項34、36或37中任一項之用途，其中該醫藥組合物用於每日投與，持續至多12週或至多8週之時間段。
如請求項34及36至38中任一項之用途，其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每日投與且最大臨床反應自開始投與起8週實現；或其中該最大臨床反應自開始投與起8週實現。
如請求項34及36至39中任一項之用途，其中該患者罹患CD且該患者之CDAI評分為在開始投與該延遲釋放型醫藥組合物之前約220或220以上，或在開始投與該延遲釋放型醫藥組合物之前約220至約450。
如請求項34及36至40中任一項之用途，其中該患者罹患CD且向該患者投與該延遲釋放型醫藥組合物引起臨床反應、CD緩解、黏膜癒合或與投與6-MP之立即釋放型調配物相比改良之副作用概況。
如請求項34及36至39中任一項之用途，其中該患者罹患UC且向該患者投與該延遲釋放型醫藥組合物引起UC緩解。
如請求項34及36至41中任一項之用途，其中該患者罹患CD；及其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之CDEIS評分相對於基線減少20%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之發炎性腸病問卷(IBDQ)評分相對於基線增加20點，或相對於基線增加30點；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之干擾素γ含量相對於基線降低5%，或相對於基線降低15%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低5%，或相對於基線降低15%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之C反應蛋白(CRP)含量相對於基線降低5%，或相對於基線降低15%且投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌昤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後導致該患者之CRP含量相對於基線較大降低；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之紅血球沈降速率(ESR)相對於基線降低1%，或相對於基線降低2%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後使該患者之紅血球沈降速率(ESR)相對於基線降低1%，或相對於基線降低2%且投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，在自開始投與起12週後導致該患者之ESR相對於基線較大降低；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者相對於基線增重0.1%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%且投與該延遲釋放型醫藥組合物與藉由6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物治療相比，在自開始投與起12週後導致WBC計數相對於基線較小降低；或其中投與該延遲釋放型醫藥組合物與藉由6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物治療相比，導致胰臟炎、肝炎或骨髓抑制之發病率降低。
如請求項34、36至39及42中任一項之用途，其中該患者罹患UC；及其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後導致該患者相對於基線增重0.1%；其中投與該延遲釋放型醫藥組合物在自開始投與起12週後並未導致該患者之白血球(WBC)計數相對於基線降低11%；或其中投與該延遲釋放型醫藥組合物與投與6-巰基嘌呤之立即釋放型調配物相比，導致胰臟炎、肝炎或骨髓抑制之發病率降低。
如請求項34至44中任一項之用途，其中6-MP之劑量用於每天投與一次；或其中該延遲釋放型醫藥組合物用於每天投與一次且該投與為經口投與。
如請求項34至45中任一項之用途，其中一定量該延遲釋放型醫藥組合物及一定量該5-ASA或抗生素在合起來時比在單獨投與每一藥劑時更有效治療該患者。